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Desarrollo Farmacéutico y Tecnología

ISSN: 1083-7450 (Impreso) 1097-9867 (En línea) Página principal de la revista:https://www.tandfonline.com/loi/iphd20

Prueba de biodisponibilidad de una suspensión oral de clindamicina

recientemente desarrollada en un modelo porcino pediátrico

Grace A. Goode, Santosh J. Wagh, David J. Irby, Dejian Ma, Richard F. Jacobs,
Gregory L. Kearns y Hassan Almoazen

Para citar este artículo:Grace A. Goode, Santosh J. Wagh, David J. Irby, Dejian Ma, Richard F. Jacobs, Gregory
L. Kearns y Hassan Almoazen (2019) Prueba de biodisponibilidad de una suspensión oral de clindamicina
recientemente desarrollada en un modelo porcino pediátrico, Desarrollo farmacéutico y Tecnología, 24:8,
1038-1043, DOI:10.1080/10837450.2019.1624771

Para enlazar a este artículo:https://doi.org/10.1080/10837450.2019.1624771

Versión de autor aceptada publicada en línea: 28 de mayo

de 2019.
Publicado en línea: 21 de junio de 2019.

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DESARROLLO FARMACÉUTICO Y TECNOLOGÍA 2019,
VOL. 24, núm. 8, 1038–1043
https://doi.org/10.1080/10837450.2019.1624771

BREVE INFORME

Prueba de biodisponibilidad de una suspensión oral de clindamicina recientemente desarrollada en un

modelo porcino pediátrico

gracia a. goodea, Santosh J. Waghb, David J. Irbya, Dejian Mab, Richard F. Jacobsa, Gregory L Kearnsay
Hassan Almoazenb
aInstituto de Investigación Infantil de Arkansas, Little Rock, AR, EE. UU.;bDepartamento de Ciencias Farmacéuticas, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee,
Memphis, TN, EE. UU.

ABSTRACTO HISTORIA DEL ARTÍCULO

Fondo:Se sabe que el sabor y el olor amargos de la clindamicina afectan la adherencia al tratamiento en los niños. Recibido el 8 de enero de 2019

Recientemente, se demostró que una formulación de clindamicina HCl complejada con la resina de intercambio iónico IRP Revisado el 22 de mayo de 2019

Aceptado el 23 de mayo de 2019

69 enmascara el sabor amargo. Debido al beneficio potencial de esta formulación para niños, se realizó un estudio piloto
utilizando un modelo porcino para evaluar su biodisponibilidad relativa.
PALABRAS CLAVE
Métodos:Un diseño de estudio aleatorio cruzado de dos vías usando seis (norte¼6) Se utilizaron lechones machos sanos de
Amberlita IRP 69;
10 a 12 kg para evaluar los perfiles de absorción y los parámetros farmacocinéticos de la clindamicina de la formulación del bioequivalente; clindamicina; resina
complejo de resinato (Prueba) en comparación con una suspensión de referencia comercializada. Se administró una dosis de intercambio iónico;
de 15 mg/kg por vía oral por sonda gástrica a cada lechón seguido de muestras de sangre repetidas durante 12 h. Se formulaciones pediátricas;
produjo un período de lavado de 48 h entre tratamientos. Los datos de concentración plasmática frente al tiempo se farmacocinética; cerdito;
analizaron mediante análisis no compartimental. enmascaramiento del sabor

Resultados:La biodisponibilidad relativa media de la clindamicina de la formulación de resinato fue del 78,8 %. Una prueba t
de Student pareada de dos colas arrojó unap<0.05 paraABC1yTmáximoparámetros Una prueba de dos lados (TOST) sugirió
una diferencia enABC1yCmáximopara la formulación de prueba en comparación con la formulación de referencia de acuerdo
con los criterios de bioequivalencia de la FDA.
Conclusión:La biodisponibilidad de la clindamicina de esta nueva formulación oral respalda la evaluación continua
del fármaco en humanos para posibles aplicaciones pediátricas.

1. Introducción formulación de clindamicina-amberlita según lo determinado en un panel de

La clindamicina es un antibiótico de lincosamida que inhibe la síntesis de
proteínas bacterianas al unirse al ARNr 50S e inhibir la translocación
ribosómica (Johnson2018). La clindamicina se usa para tratar infecciones
por anaerobios, estreptococos y estafilococos (Johnson2018). Ha
experimentado un resurgimiento de su uso en pediatría.
rics como consecuencia de una mayor incidencia de infecciones de la piel
y los tejidos blandos producidas por cepas de meticilina resistentes a la
meticilina.S. aureusen la comunidad (Herigon et al.2010). La
farmacocinética poblacional de la clindamicina se ha descrito
previamente después de la administración oral e intravenosa (Bouazza et
al. 2012). El fármaco tiene una vida media de eliminación plasmática
promedio de 2 a 3 h en adultos y tiene una biodisponibilidad oral
excelente (aproximadamente 85 a 90%). La formulación líquida oral de
clindamicina disponible para uso pediátrico y adulto en los EE. UU. es un
éster de ácido palmítico, que mejora la solubilidad y se escinde casi por
completo en el tracto gastrointestinal para liberar el fármaco libre.
En un intento por obviar las malas propiedades organolépticas de la
suspensión de clindamicina, Alayoubi et al. han desarrollado una nueva
suspensión oral de clindamicina uniendo el fármaco a una resina de
intercambio iónico (Amberlite IRB 69) (Alayoubi et al.2016). Estos autores
han demostrado lain vitropropiedades fisicoquímicas de esta
formulación (por ejemplo, disolución, termoestabilidad) y sus
propiedades reológicas con diversos agentes de suspensión. También
han informado una mayor palatabilidad con el
prueba de sujetos adultos (Alayoubi et al.2016). Hasta la fecha, no se han
completado los estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia de esta nueva
formulación.
Para llenar este vacío de información, elegimos evaluar la
biodisponibilidad relativa de la nueva formulación de clindamicina
utilizando un modelo animal validado. El cerdo se considera el modelo
animal no primate más adecuado para emular al ser humano.
Estructura y función gastrointestinal. Cada segmento del tracto gastrointestinal del
cerdo es similar al de los humanos, al igual que la flora intestinal. Estas similitudes
han dado como resultado que el cerdo sea el modelo preferible para examinar la
absorción de fármacos y el efecto de primer paso intestinal (Kararli1995; Go et al.
2002; Illum et al.2003). Un estudio reciente de los efectos hemodinámicos y
metabólicos de una nueva formulación pediátrica de dobutamina (Mielgo et al.2017)
proporciona evidencia contemporánea de la utilidad del modelo de lechones recién
nacidos como una "herramienta" para facilitar la investigación en farmacología
clínica pediátrica.
A pesar de la amplia disponibilidad de una formulación líquida oral de
clindamicina, la formulación actual no enmascara eficazmente el sabor
amargo inherente del fármaco. Se ha afirmado que el incumplimiento del
tratamiento en niños que toman medicamentos orales ocurre
aproximadamente en un 40 % de las veces debido a la mala palatabilidad
oral (sabor) de las formulaciones líquidas orales. En reconocimiento de
este desafío, tanto la Administración de Alimentos y Medicamentos de
EE. UU. como la Agencia Europea de Medicamentos han fomentado la
compañías a producir "niño amigable", edad apropiada

CONTACTOHassan Almoazen Rm halmoaze@uthsc.edu Departamento de Ciencias Farmacéuticas, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee, 881 Madison Ave,
661, Menfis, TN 38163, EE. UU.
- 2019 Informa UK Limited, cotizando como Taylor & Francis Group

formulaciones de nuevos medicamentos y para evaluar (demostrar) sus
características de palatabilidad y también para demostrar que tienen
biodisponibilidad (es decir, la tasa y el grado de absorción del medicamento
después de la administración oral) similar a las formulaciones sólidas de
medicamentos (tabletas, cápsulas) que están actualmente aprobadas para uso
en adultos. Este estudio evaluó laen vivocaracterísticas de esta nueva
formulación de clindamicina para evaluar la farmacocinética (PK) y la
biodisponibilidad relativa (BA) de la clindamicina después de la administración
oral utilizando un modelo porcino.
2. Materiales y métodos
2.1. drogas
La resina de intercambio iónico Amberlite IRP69 fue donada por
Dow Chemical Company (Midland, MI). El hidrocloruro de
clindamicina monohidrato se adquirió de TCI America (Portland, OR).
Se adquirieron glicerina, Tween 80 y disolvente de acetonitrilo de
grado HPLC de Fisher Chemicals (Pittsburg, PA). La goma de xantano
(XG) y el poloxámero 407 se adquirieron de Gallipot (St. Paul, MN). El
jarabe de arce y el sabor a uva se obtuvieron de LorAnn Oils
(Lansing, MI). La sucralosa se adquirió de Alfa Aesar (Ward Hill, MA).
Cremphor RH 40 se obtuvo de BASF (Mannheim, Alemania). Además,
en este estudio se utilizó agua desionizada Millipore.
2.1.1. Preparación de resinatos de clindamicina
El complejo de clindamicina-resina (resinatos) se preparó mediante un
proceso de un solo lote. Se pesó una alícuota de 225 mg de Amberlite IRP 69 y
se colocó en un frasco de vidrio grande que contenía 86,5 mg de monohidrato
de clorhidrato de clindamicina en agua desionizada. Posteriormente, el frasco
se mezcló y se colocó en un agitador (New Brunswick Scientific, Enfield, CT) a
25-C con 300 rpm durante 3 h. Al final del período de mezcla (3 h), se filtró el
contenido de la jarra. A continuación, el resinato de clindamicina se lavó tres
veces con agua desionizada durante la filtración para eliminar cualquier
fármaco libre que pudiera estar unido de forma suelta a la resina. Finalmente,
el complejo de resinato se recuperó del papel de filtro y se secó durante la
noche en un desecador y se almacenó en un vial de vidrio hermético.
2.1.2. Estimación del contenido de clindamicina después de unirse a
IRP69 La clindamicina en el filtrado se evaluó utilizando el método HPLC
de Mifsud et al. con modificaciones menores (Mifsud et al.2014). En
detalle, 100yol del filtrado se diluyó con agua DI y se inyectó en
Shimadzu HPLC. El instrumento estaba compuesto por una bomba
LC-20AD, un muestreador automático SIL-20AC HT, un horno de columna
CTO-20A, un controlador de sistema CBM-20A y un detector UV SPD
20Av. La separación se llevó a cabo en un Shimadzu C183metrom,
columna analítica de 50-4,6 mm (Shimadzu, Japón). La fase móvil
consistió en tampón de fosfato al 76 %, acetonitrilo al 24 %, donde el pH
se ajustó a 2,8 usando HCL 6N. Un 20yoSe inyectó una muestra en HPLC
a una velocidad de flujo de 1 ml/min y se detectó clindamicina a una
longitud de onda UV de 210 nm. El agua para la fase móvil se obtuvo de
un sistema Millipore y se filtró a través de un filtro de 0.45metrom
membrana de celulosa (Millipore, MA, EE. UU.) y desgasificado al vacío.
2.1.3. Análisis de cuantificación de clindamicina por HPLC
La determinación cuantitativa de clindamicina en muestras de suero se
realizó utilizando el siguiente protocolo basado en el método descrito
por Mifsud et al. (2014) con alguna modificación menor. Una muestra de
suero de 100 l se mezcló con 500 l de acetato de etilo saturado con agua
y se agitó con vórtex durante 30 sy luego se centrifugó a 9000 rpm
durante 15 min. Entonces, 450yoL sobrenadante fue cuidadosamente
DESARROLLO FARMACÉUTICO Y TECNOLOGÍA 1039
se transfirió a otro tubo de plástico y se evaporó a sequedad utilizando
un dispositivo Speedvac. Antes de la medición por HPLC, las muestras se
reconstituyeron con 100yoL solución de fase móvil y 50yoL fue inyectado.
Para las muestras estándar, la solución madre de clindamicina se añadió
al suero blanco y se procesó igual que las muestras desconocidas.
La medición de HPLC se realizó utilizando un sistema Shimadzu HPLC que
incluye bomba LC-20AD, unidad de desgasificación DGU-20A5R, muestreador
automático SIL-20AC HT, horno de columna CTO-20A, detector UV/Vis
SPD-20AV y controlador CBM-20A (Columbia, Estados Unidos). MD, EE. UU.). Se
utilizó el software Shimadzu LabSolutions para la adquisición y el análisis de
datos. La separación se realizó en un Shimadzu C18
columna (50-4,6 mm, 3 mM). La solución de fase móvil consistía en
tampón de fosfato 20 mM (ajustado a pH 2,8 utilizando HCl 6 N) con
acetonitrilo al 25 % (v %). Se utilizó elución isocrática con un caudal
de 1,0 ml/min. La detección se midió a 210 nm y la cuantificación del
cromatograma se calculó en función del área del pico. La curva de
calibración se preparó midiendo 8 muestras estándar a
concentraciones de 0,1, 0,2, 0,3, 0,5, 1, 2, 3 y 5 mg/l.
2.1.4. Preparación de la formulación de suspensión oral de clindamicina
Se añadieron treinta y seis gramos de glicerina a un vaso de precipitados
de 250 ml y se mezclaron con 35 ml de agua desionizada en una placa
magnética. Una pequeña barra agitadora estuvo girando a 400 rpm
durante unos minutos para asegurar una buena mezcla. Se añadió
sucralosa (3,6 g) a la mezcla anterior y se dejó mezclar bien.
Posteriormente, se añadieron a la mezcla 18 g de cremophor RH40 y con
el agitador magnético girando a 800 rpm durante 3-4 min. Luego, se
añadieron 8,4 g de jarabe de arce a la mezcla anterior seguidos de 12 g
de aroma de uva. Después de 5 min de mezclado, se dispersaron 0,24 g
de goma xantana en la mezcla y se aumentó la rotación a 1200 rpm.
Finalmente, se añadieron 7,5 g de resinato para hacer la suspensión final
de clindamicina.
2.2. animales de experimentación
Tras la aprobación del Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales, seis (
norte¼6) cerdos machos adolescentes sanos (Sus scrofa domesticus) En este estudio
se utilizaron pesos de 10 a 12 kg. Solo se eligieron machos para obviar cualquier
diferencia de sexo en la farmacocinética durante la prueba. Los cerdos se pesaron a
su llegada a las instalaciones de investigación animal y el personal completó los
controles de salud, seguido de una aclimatación de 3 días a las instalaciones y al
manejo del personal para asegurar la salud general en general y reducir el estrés
relacionado con la técnica de manejo durante las pruebas. Los cerdos fueron
alimentados con una ración seca comercial para cerdos con libre acceso al agua. El
estado y la vigilancia de la salud se determinaron mediante exámenes clínicos y de
laboratorio al menos dos veces al día para asegurar un aumento de peso y una
ingesta de líquidos normales. Todos los cerdos estuvieron en ayunas 12 h antes de
la cirugía y 4 h después de la operación.
2.2.1. Procedimiento quirúrgico
Todos los animales fueron anestesiados con una mezcla patentada de telazol,
ketamina y xilazina (0,02–0,04 ml/kg) inyectada por vía intramuscular seguida
de la administración de gas isoflurano (3–4 %) mediante inhalación con
mascarilla (Canine Anesthesia Mask, Kent Scientific, Torrington, CT, EE. UU.).
Los cerdos se sometieron a un procedimiento de reducción de la yugular
externa derecha para la colocación de una línea venosa central y un 5-Fr. Se
insertó un catéter en el vaso umbilical (10 cm) y se tunelizó por vía
subcutánea. La línea se utilizó para facilitar el muestreo de sangre repetido.
2.2.2.En vivofase experimental
Después de un período de recuperación postoperatoria de 24 h, cada cerdo
recibió (mediante sonda gástrica oral con un tubo orogástrico de 8 French) un
1040 GA GOODE Y AL.

Dosis oral de 15 mg/kg de la prueba (complejo de clindamicina-amberlita o Todas las muestras se analizaron por duplicado. El AUC de clindamicina para
formulaciones líquidas de clindamicina de referencia (gránulos de clorhidrato cada animal se determinó utilizando un enfoque estándar no compartimental
de palmitato de clindamicina para solución oral USP Pediátrico). Las como se recomienda en la guía aplicable de la FDA sobre determinación de
formulaciones finales contenían 75 mg de clindamicina base por 5 ml de biodisponibilidad.
líquido. Cada dosis fue seguida de una dosis fija volumen (igual al doble del
volumen del tubo) de agua destilada para asegurar la instilación gástrica 2.3. Análisis farmacocinético
completa del artículo de estudio y prevenir la irritación esofágica. El volumen
Los datos de tiempo de concentración obtenidos después de la administración
total de líquido administrado en cada período de dosificación fue de
oral de la prueba (complejo de clindamicina-amberlita) o de las formulaciones
aproximadamente 15 ml (es decir, 5 ml de aguaþartículo de prueba de 10 ml).
líquidas de clindamicina de referencia se analizaron mediante análisis no
compartimental (NCA) utilizando Phoenix WinNonlin 7.0 (Certara LP,
Cada animal tuvo un período de "lavado" de 24 horas entre el final del
Princeton, NJ, EE. UU.). Los parámetros farmacocinéticos estimados fueron el
primer intervalo de muestreo de sangre de 24 horas después de la dosis y la
área bajo la curva desde el momento de la administración hasta el infinito (
administración del segundo artículo de estudio. Después de cada episodio de
ABC1) calculado utilizando la regla logarítmica trapezoidal se basó en los datos
administración del fármaco, a cada cerdo se le extrajo una muestra de sangre
observados, el área bajo la curva desde el momento de la administración
(2,0 ml/muestra) durante un período de 24 horas en los siguientes momentos:
hasta la última concentración medida (ABCúltimo), concentración plasmática
línea base (t¼0 h) y a los 30min, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10 y 12 h tras la administración
máxima aparente (Cmáximo), el tiempo deCmáximo(Tmáximo), y la constante de
del fármaco. El volumen vacío de los catéteres venosos se aspiró antes de la
velocidad de eliminación terminal aparente (kz).
recogida de la muestra analítica y se reinyectó a continuación, seguido de un
enjuague de 2,0 ml de solución salina heparinizada al 1 % después de cada
2.4. análisis estadístico
muestreo para mantener la permeabilidad del catéter.
La cantidad de clindamicina en cada muestra se midió Se calculó la media ± SD así como un intervalo de confianza del
usando un método analítico validado (HPLC) (ver arriba). 95 % para cada parámetro farmacocinético en estudio.

Figura 1.Gráficos de concentración sérica individual de clindamicina en cada cerdo a lo largo del tiempo para la prueba (complejo clindamicina-amberlita) y formulación líquida de clindamicina de
referencia (gránulos de clorhidrato de palmitato de clindamicina para solución oral USP Pediátrico).
 DESARROLLO FARMACÉUTICO Y TECNOLOGÍA 1041

Un estudiante emparejado de dos colastse usó la prueba para comparar la
diferencia en cada parámetro entre la prueba y las formulaciones orales de
referencia para todos los animales. Aa posterioriSe utilizó la prueba de
potencia para evaluar la relevancia de cualquier diferencia estadísticamente
significativa observada en cualquiera de los parámetros farmacocinéticos
evaluados. El porcentaje de biodisponibilidad relativa se calculó con base en la
proporción deABC1para las formulaciones de prueba y de referencia. Se
realizó una prueba de dos lados (TOST) utilizando el software SAS (Statistical
Analysis Software versión 3.7, 2012–2017) para evaluar la bioequivalencia
según la definición de la FDA. La bioequivalencia se determinó si el intervalo
de confianza del 90 % para la relación de mínimos cuadrados geométricos de
prueba/referencia estaba dentro del rango de 0,8 a 1,25 (Departamento de
Salud y Servicios Humanos de EE. UU., Administración de Alimentos y
Medicamentos y Centro para la Evaluación e Investigación de Medicamentos
(CDER)2001).
3. Resultados
Figura 1muestra una curva de concentración sérica-tiempo para las
formulaciones de clindamicina en cada cerdo.Figura 2muestra la curva media
de concentración sérica-tiempo y la SD después de combinar los resultados de
todos los cerdos para las formulaciones de prueba y de referencia. La media ±
DE, así como un intervalo de confianza del 95 % para los parámetros
farmacocinéticos en estudio para las dos formulaciones orales de clindamicina
están entabla 1. Además,pagvalores de dos colas
muestra emparejadatprueba para los parámetros farmacocinéticos en estudio
están contenidos entabla 1.
Se calculó la biodisponibilidad relativa para evaluar la cantidad de
clindamicina de prueba que alcanzó la circulación sistémica en comparación
con la de la formulación oral de clindamicina de referencia (Tabla 2). El
porcentaje de biodisponibilidad relativa media fue del 78,81%. Una muestra
pareada de dos colastSe utilizó la prueba para comparar la diferencia deABC1
entre las formulaciones orales de prueba y de referencia en todos los cerdos.
Esta prueba arrojó unpagvalores de 0,046. Debido a que el porcentaje de
biodisponibilidad relativa en el cerdo 4 fue mucho menor en comparación con
los otros animales, una muestra pareada de Student de dos colastPrueba para
comparar la diferencia deABC1sin elABC1los datos del cerdo 4 arrojaron unpag
valores de 0,092. Aa posterioriprueba de potencia se usó para determinar si la
diferencia observada enABC1fue verdaderamente significativo. La prueba
estimó una potencia igual a 0,65.
Una muestra pareada de dos colastSe utilizó la prueba para comparar la
diferencia deTmáximoentre las dos formulaciones orales, lo que resultó en una
pagvalores de 0,043. Aa posteriorila prueba de potencia arrojó una potencia
de 0,58.
Se utilizó una prueba de dos lados (TOST) para determinar si las dos
formulaciones de clindamicina eran equivalentes según la definición de
la FDA. La razón de la media geométrica paraABC1fue de 0,77 horas
metrog/ml. El intervalo de confianza del 90% paraABC1 fue de 0,64 a 0,93
horasmetrog/ml. Elpagvalores para el límite inferior fue de 0,65 y elpag
valores para el límite superior fue 0,002. Similar

Figura 2.Media y desviación estándar de las concentraciones plasmáticas de clindamicina (metrog/ml) después de la administración de las formulaciones de referencia y de prueba.

Tabla 1.Media, desviación estándar (DE) e intervalo de confianza (IC) del 95 % para los parámetros farmacocinéticos en estudio después de una dosis oral de 15 mg/kg de la prueba
(complejo de clindamicina-amberlita) o de la formulación líquida de clindamicina de referencia (gránulos de clorhidrato de palmitato de clindamicina para uso oral). solución USP
pediátrica).

Referencia clindamicina oral

Pruebe la formulación oral de clindamicina formulación

parámetro PK Unidades Media ± DE IC del 95 % Media ± DE IC del 95 % pagvalor

ABC1 hmetrog/ml 9,21 ± 1,97 7.14–11.28 12,0 ± 2,92 8.93–15.06 0.046

ABCúltimo hmetrog/ml 7,68 ± 1,54 6.06–9.30 10,34 ± 3,04 7.16–13.53 0.073
Tmáximo h 0,67 ± 0,26 0,40–0,94 1,33 ± 0,75 0,54–2,12 0.043
Cmáximo metrog/ml 3,32 ± 0,66 2.63–4.01 3,52 ± 0,76 2.73–4.31 0.621
kz 1/h 0,16 ± 0,03 0,12–0,19 0,18 ± 0,08 0,09–0,27 0.503
Media vida h 4,48 ± 0,78 2.97–6.12 4,14 ± 1,78 0,855–8,04 0.895
paglos valores son aquellos para la comparación de los parámetros respectivos entre las formulaciones de "prueba" y "referencia".
1042 GA GOODE Y AL.

Tabla 2.Comparación del porcentaje de biodisponibilidad relativa en cada cerdo. ABC1para la formulación de referencia sería mayor, provocando que el
PruebaABC1 ReferenciaABC1 % Relativo porcentaje de biodisponibilidad relativa en el cerdo 5 fuera más similar a los
Cerdo (hmetrog/ml) (hmetrog/ml) biodisponibilidad valores observados en los otros animales de la cohorte. Además, una muestra
1 7.52 9.37 80,26% pareada de dos colastprueba que evalúa las diferencias de potencial en Tmáximo
2 11.7 16.4 71,34% arrojó una estadísticamente significativapagvalores de 0,043. La prueba de
3 10.4 12.2 85,25%
potencia tuvo un valor de 0,58. Debido a que la potencia era <0,80, se requiere
4 8.03 14.5 55,38%
5 10.7 9.69 110,42% una muestra más grande para llegar a la conclusión de que en realidad hay
6 6.9 9.83 70,19% una diferencia enTmáximoentre las formulaciones de Prueba y Referencia de
Significar 9,21 ± 1,8 12,0 ± 2,66 78,81% clindamicina.
A pesar de las limitaciones inherentes del pequeño tamaño de la muestra de
nuestra cohorte experimental, llevamos a cabo una evaluación exploratoria de
nuestros datos de biodisponibilidad relativa utilizando los criterios actuales de la
se realizaron comparaciones paraCmáximo. La razón de la media geométrica deC
FDA. Como el intervalo de confianza del 90% paraABC1fue de 0,64 a 0,93 horasmetro
máximofue 0.94yog/ml. El intervalo de confianza del 90% paraCmáximofue de 0,76 a
g/ml y el de la Cmax fue de 0,76 a 1,16yog/ml (es decir, el límite inferior por debajo
1,16yog/ml. ElpagLos valores del límite inferior y superior fueron 0,09 y 0,02,
del rango de la FDA para la bioequivalencia aceptada), nuestros datos sugieren que
respectivamente.
la evaluación de las dos formulaciones de clindamicina puede no ser
verdaderamente equivalente; sin embargo, un tamaño de muestra más grande
4. Discusión podría haber producido potencialmente un resultado diferente basado en la
variabilidad interindividual normal esperada entre animales.
El objetivo general del estudio se logró al determinar laen vivo
El diseño de estudio aleatorio cruzado simple que utilizamos permitió que cada
biodisponibilidad relativa de una nueva formulación oral de clindamicina
animal sirviera como su propio control y, por lo tanto, redujera la variabilidad. Del
complejada con resina de intercambio iónico IRP 69 en un modelo
mismo modo, nuestro uso de solo animales machos adolescentes controló cualquier
porcino pediátrico.
diferencia sexual potencial en la farmacocinética de la clindamicina. Sin embargo, lo
Como se refleja en la información contenida entabla 1, todos los intervalos
que no se pudo controlar fue la variabilidad introducida en los resultados por la
de confianza del 95% para los parámetros farmacocinéticos de interés para la
variabilidad imprevista en la retención de la dosis del fármaco (es decir, emesis
formulación de prueba se superpusieron con los de la formulación de
posterior a la administración). Si bien la advertencia de la pequeña cohorte de
referencia. Sin embargo, el par de dos carastla prueba mostró que ABC1yT
animales en nuestro estudio permanece, los datos para proporcionar la primeraen
máximofueron aparentemente estadísticamente significativamente diferentes
vivoobserve la biodisponibilidad relativa de la nueva formulación de resinato de
conpagvalores de 0,046 y 0,042, respectivamente. Como refleja el a posteriori
clindamicina para administración oral. Estos resultados son suficientes para orientar
evaluación del poder, la relevancia de este hallazgo puede haber sido limitada
el diseño de futuros estudios de bioequivalencia confirmatoria de esta fórmula.
por el número relativamente pequeño de animales en este estudio piloto
inicial.
mulación en animales de experimentación adecuados o potencialmente,
DeFigura 1, parece queTmáximopara los cerdos 3, 5 y 6 son idénticos para las
voluntarios humanos.
formulaciones de prueba y de referencia; sin embargo, en los cerdos 1, 2 y 4,
la formulación de prueba alcanza su punto máximo antes que la formulación
de referencia.Figura 2muestra el área colectiva bajo la curva para las 5. Conclusiones
concentraciones séricas de referencia y de prueba. Esta figura aludía al hecho
Los datos de nuestro estudio piloto de una nueva formulación oral de resinato
de que la DE para las dos formulaciones se superponen en cada momento y,
de clindamicina sugieren que tiene potencial prometedor debido no solo a sus
por lo tanto, es difícil determinar si el AUC es realmente diferente en una
propiedades organolépticas deseables, sino también a su aparente
cohorte de estudio con un tamaño de muestra tan pequeño.
biodisponibilidad relativa en comparación con la formulación de éster de
La biodisponibilidad relativa media de la clindamicina de la formulación de
ácido palmítico disponible comercialmente. Además, la formulación de
prueba fue del 78,81 %. La muestra pareada de dos colastprueba comparó la
resinato es relativamente fácil (y económica) de fabricar. Las propiedades
diferencia enABC1entre las formulaciones orales de prueba y de referencia en todos
deseables de esta formulación justifican su investigación continua en
los cerdos y arrojó un resultado estadísticamente significativo de unpagvalores
humanos, incluidos pacientes pediátricos que podrían beneficiarse de la
equivalentes a 0,046. Cabe destacar que en un animal (cerdo 4) se observó un
formulación del fármaco.
porcentaje mucho más bajo de biodisponibilidad relativa (es decir, 55,4 %) en
comparación con la media de 78,81 %. Debido a que el porcentaje de
biodisponibilidad relativa en el cerdo 4 parecía menor en comparación con otros
Agradecimientos
cerdos, una muestra pareada de dos colastPrueba para comparar la diferencia de
ABC1sin elABC1los datos del cerdo 4 arrojaron unpagvalores de 0,092. Por lo tanto, el Los autores agradecen el apoyo financiero brindado por el
cerdo 4 podría ser un caso atípico. Aa posteriori prueba de potencia se usó para Arkansas Children's Research Institute (ACRI) y los esfuerzos del
determinar si la diferencia observada en ABC1fue verdaderamente significativo. La Sr. Blake Harrison y el personal de la gran ACRI
prueba estimó una potencia igual a 0,65. Por lo tanto, la muestra pareada de dos centro de investigación animal. Apoyo de la Universidad de
colastla prueba corre el riesgo de inferir un error estadístico de tipo II y, por lo Tennessee-Memphis también se reconoce.
tanto, se necesitaría un tamaño de muestra más grande para determinar si los
resultados son realmente significativos estadísticamente.
Declaración de divulgación

Además, la biodisponibilidad relativa del 110,42 % en el cerdo 5 es algo Ninguno de los coautores tiene un conflicto de interés aparente
mayor en comparación con los otros valores; sin embargo, el cerdo 5 vomitó relacionado con los productos utilizados en esta investigación o el
dentro de la primera hora después de la administración de la formulación oral desarrollo del manuscrito.
de referencia, lo que potencialmente puede haber reducido el porcentaje de la
dosis total administrada que se retuvo y estuvo disponible para la conversión
ORCIDO
al fármaco original. Por lo tanto, concluimos que si la dosis completa se
hubiera retenido en este animal, ese Hassan Almoazen http://orcid.org/0000-0001-8059-1637

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