Macrólidos

Mecanismo de acción:

se encuentra dentro del proceso de síntesis de

proteínas, primero se tiene que ensamblar la
subunidad 30S con el RNAm, posteriormente
forma se ensambla con la subunidad 50S y forma
el complejo ribosomal, empieza a reclutar tRNA
que contiene los aminoácidos que se incorporará
a la cadena naciente.

Una vez incorporado el aminoácido, se debe translocar del sitio A al sitio P. Es en la etapa de translocación, donde los
macrólidos bloquean la síntesis de proteínas

Los macrólidos

- Corresponden a macrolactonas
- Poseen en una posición lejana al sitio del éster,
una cetona.
- Tridimensionalmente no es una estructura plana
- En el caso de la Eritromicina, este tiene dos
azucares Cladinosa (azúcar) y Desosamina
(amino azúcar)

En el mecanismo de acción, los macrólidos

afectan a la traslocación en la última etapa.

Tenemos el tRNA posicionado en el sitio A, el

cual esta hacia el centro peptidil-transferasa y al
lado. En el sitio P, se encuentra otro tRNA que
contiene la cadena naciente de péptidos; al
proceder a la translocación, lo que tiene que
ocurrir es que el par de electrones del nitrógeno
del aminoácido presente en el sitio A, ataque
nucleofilicamente al carbonilo para que toda la
cadena se ceda a esta secuencia y luego se
transloque el complejo tRNA del sitio A, hacia el
sitio P.

Los macrólidos presentan un sitio de unión cercano a donde se encuentra la cadena naciente. Cuando la Eritromicina se
ubica en el sitio de unión, el amino azúcar se orienta hacia los nucleótidos de la sub50S anclándose a ella por puentes de
hidrogeno. El resto de la estructura, es decir, la macrolactona, se ubica en la posición donde supuestamente debería ir la
cadena naciente de aminoácidos; este impedimento estérico obliga a que la cadena naciente se distancie hacia la otra
pared, provocando que el aumento de distancia inhiba el proceso de acción del nucleófilo sobre el carbonilo para generar
el alargamiento de la cadena naciente o transferencia de péptidos, por lo tanto al estar el fármaco en esta posición, se
bloquea el proceso de translocación.
Mecanismo de formación de acetales.

Uno de los fenómenos que ocurren con los macrólidos es que el

grupo cetona distanciado del éster, puede ser atacado por sus
hidroxilos adyacentes, en el caso de eritromicina, en condiciones
acidas se promueve el ataque al centro deficiente de electrones
produciendo un cetal.

- Fundamental el medio acido para que se catalice la

reacción y se forme el Cetal, cambiando la estructura molecular
- Cuando se parte de una cetona, como es el caso de las estructuras macrolactonas, se forman cetales.
- Es por este motivo que la administración oral o por el medio gástrico/acido de las macrolactonas no corresponde
porque las macrolactonas son inhibidas por la formación de cetales.

Nomenclatura y enumeración

- El primer átomo corresponderá al oxigeno del Ester y posteriormente el carbono

carbonílico
- En posición 10 está la cetona
- En función a la cantidad de átomos tendremos distintas macrolactonas.

A medida que aumenta el tamaño (número de átomos) las bombas de flujo no las pueden sacar, no las pueden eliminar,
las de 16 átomos cuesta mucho, además que tienen 2 dobles enlaces conjugados aumentando la rigidez y dificultando la
salida. Por lo tanto, estas con mas átomos son mucho mas activas frente a cepas resistentes.
 Macrolactonas 14 átomos
Claritromicina
- En la posición 4, en el OH posee un azúcar
- En la posición 6, contiene el amino azúcar, fundamental
para la unión a los nucleótidos en la sub50S
- En la posición 7, el OH se encuentra metilado, es uno de los
que ataca para formar el cetal en medio acido. Su
metilación es buena estrategia para evitar la formación del
cetal y por lo tanto evitar la inactivación.

Eritromicina
- En la posición 4, en el OH posee un azúcar
- En la posición 6, contiene el amino azúcar, fundamental
para la unión a los nucleótidos en la sub50S
- En la posición 7, se encuentra el OH, por lo tanto en medio
acido se verá afectada la estructura.

Roxitromicina
- En la posición 4, en el OH posee un azúcar
- En la posición 6, contiene el amino azúcar, fundamental
para la unión a los nucleótidos en la sub50S
- El oxígeno de la cetona a distancia, a sido modificada por
un nitrógeno y una cadena extensa; debido a que el par de
electrones del nitrógeno es cedido al doble enlace esta
posición ya no se encuentra deficiente de electrones, por lo
tanto los OH de las posiciones cercanas no pueden atacar
para formar un cetal.

• Poseen el mismo azúcar en posición 4 Cladinosa

• Poseen el mismo aminoazucar Desosamina en posición 6, importante para el anclaje/unión a los nucleótidos de la
subunidad 50 S del ribosoma.
• Claritromicina, tiene un hidroxilo metilado, es una estrategia para evitar la formación de cetal y evitar la
inactivación.
• Eritromicina será afectada significativamente en medio acido
• Roxitromicina, posee una cadena extensa, impidiendo la formación de cetal por el nitrogeno
 Cetólido 14 átomos
Telitromicina
- En posición 4, donde comúnmente se encontraba el azúcar,
aquí encontramos oxidado, una cetona, por lo tanto no es
posible incorporar un azúcar en esta posición. Tenemos un
Cetólido
- En posición 6, contiene el amino azúcar común, el cual es
fundamental para la actividad.
- En posición 7, el OH se encuentra metilado, con el objeto
de evitar el ataque, la generación del cetal y posterior
inactivación.
- Disponemos de una modificación de un anillo carbamato
que se encuentra en la posición 12 y 13. Además se le une
una cadena con 2 sistemas aromáticos con gran volumen.
- En una parte inferior tiene una cadena larga, el cual tiene el
propósito de poder movilizar de una mayor forma la cadena
naciente

Macrolactonas de 15 átomos
Azitromicina
- Remplazo de la cetona en posición 10 por un nitrógeno
(azálido) con pka 10-11 y en medio fisiológico estará
protonado, por lo tanto mejora su solubilidad.
- Los OH, no podrán generar una reacción frente al azálido,
haciéndola menos sensible en medio acido (resistente al
medio acido) que los otros fármacos.

Macrolactonas de 16 átomos
Diacetil-Dimecamicina
- En posición 4, nos encontramos con un OH acetilado, en vez
de un azúcar.
- En posición 6, encontramos un amino azúcar Cladinosa
pero este tiene adicionalmente otro azúcar diacetilado.
- En posición 7 tenemos un aldehído
- En posición 10 tenemos OH acetilado.
- En posición 11 y 13 tenemos dobles enlaces conjugados.
 Espiramicina
- En posición 4 tenemos un OH libre.
- En posición 6 tenemos un amino azúcar unido a otro azúcar.
- En posición 7 tenemos un aldehído
- En posición 10 tenemos un OH unido a un amino azúcar.
- En posición 11 y 13 tenemos dobles enlaces conjugados

Josamicina
- En posición 4 tenemos un OH acetilado o esterificado.
- En posición 6 tenemos un amino azúcar unido a otro azúcar
y esta esterificado.
- En posición 10 tenemos un OH.
- En posición 11 y 13 tenemos dobles enlaces conjugados

• Posición 10, el carbonilo asido reducido a alcohol

o Este se puede encontrar unido a un amino azúcar, esterificado o libre
• En la posición 6, todas poseen al menos 2 azucares (un amino azúcar y otra azúcar)
• En posición 4 podemos encontrar un OH y acetilado.

Grupos voluminosos tienen por finalidad mejorar aún más el

distanciamiento, ya que la cadena naciente tiende a generar una curva y
ocupar un mayor espacio en el bolsillo, por lo tanto estos grupos
voluminosos hacen más espacio efecto el desplazamiento de la cadena
naciente. Por lo que estos fármacos tienen mayor eficiencia en el
bloqueo estérico de la cadena de péptidos naciente.

El amino azúcar posee interacciones con los nucleótidos del ribosoma,

por lo tanto es fundamental esta interacción para posicionar
correctamente el macrólido en su sitio de unió.

Las modificaciones tienen el objetivo de mejorar el desplazamiento de la

cadena de Aa naciente, y por lo tanto mejora la actividad, sin embargo,
no se ha visto significativa mejora en telitromicina en las actividades
anteriores.
Valores de inhibición de distintos factores

- Síntesis de proteínas
- Velocidad de crecimiento
- Viabilidad celular
- Formación de Subunidades

Claritromicina

- Se requieren de 4,6 microgramos/ml para poder

inhibir la viabilidad celular.

Constante de disociación en función a una cepa sensible WT

y una mutante resistente a macrólidos.

- La mutación en el sitio de unión afecta menos a

telitromicina que a eritromicina y claritromicina.

Concentración necesaria para inhibir los ribosomas

Para Telitromicina, con las cepas sensibles, a una concentración de 1nM es posible inhibir al 20% de las cepas sensibles y
con 10nM casi el 80% de estas.

En cambio con eritromicina/claritromicina se requiere una dosis más alta para inhibir el crecimiento de las cepas sensibles
a un mismo porcentaje. El panorama cambia cuando lo observamos en cepas resistentes, la telitromicina posee un 0% de
inhibición a 10 nM, sin embargo para alcanzar un 40% es necesario tener 10µM. En cambio para claritromicina, recién a
los 100 µM obtenemos un 40% de inhibición y ambos fármacos a 100mM poseen actividad de inhibir al 80% de las cepas
resistentes.

Por lo tanto las modificaciones de claritromicina/eritromicina no se observarán a concentraciones elevadas de uso de

estos antibióticos pero hay que considerar los efectos secundarios del uso de estos a dosis altas.
Actividad

Indistintamente del microorganismo, Eritromicina

presenta buena actividad, pero Azitromicina tiene una
menor actividad que Claritromicina y Eritromicina

Sin embargo estas últimas pueden ser afectadas por

medio acido, por los OH formando un cetal/hemicetal

En cambio azitromicina estructuralmente tiene

reemplazado la cetona en 10 por un metil nitrógeno,
impidiendo así cualquier tipo de reacción con los
hidroxilos.

Para microorganismos intracelulares, este tipo de

antibioticos presenta muy buena actividad frente a
organismos intracelulares, independiente del numero
de carbonos que posea la macrolactona. Por lo tanto
la modificacion de azitromicina esta enfocada en
mejorar sus parametros farmacocineticos, haciendose
resistente a la inactivacion por la formacion de cetales.