Fenicoles

Mecanismo de accion:

- Inhiben la síntesis proteica a nivel de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano.

- Compite con otros antibióticos que se unen a la misma subunidad (macrólidos y clindamicina) y por ello no deben
asociarse.
- Inhibe la formación de puentes peptídicos en la cadena en elongación.
- Es posible que también inhiba la síntesis proteica de las células eucarióticas, lo cual explicaría su toxicidad.

Resistencia

La resistencia al cloranfenicol se debe al gen “cat”. Este gen codifica una enzima llamada “cloranfenicol acetiltransferasa”
CATs, que desactiva el cloranfenicol enlazando uno o dos grupos acetilo derivados del acetil-S-Coenzima A, a los grupos
hidroxilo del cloranfenicol. Esta acetilación impide la unión del cloranfenicol al ribosoma bacteriano.

Dentro de la unidad del ribosoma, el Cloranfenicol se ubica en el sitio peptidil transpeptidasa, donde ocurre el ataque
nucleofílico del grupo amino del Aa que viene con el ARNt hacia la cadena naciente, evitando que se produzca la reacción
de alargamiento de cadena.

La molécula se ubica en el sitio P, se acomoda el ARN de transferencia, sin embargo el ARN que trae el aminoácido no
puede enlazarse debido al impedimento estérico por el cloranfenicol.

Cloranfenicol en su sitio de unión

- Interacción por el sistema aromático con otro anillo cercano,

o esta unión pi-pi ayuda a la orientación del fármaco dentro
del sitio de unión.
- El OH, más cercano al benceno, genera dos puentes de hidrogeno.
- El segundo OH, genera más puentes de hidrogeno, lo cual le da
mayor relevancia en el sitio de acción.
- La amida, el nitrógeno y carbonilo presentan interacciones débiles.
- Uno de los halógenos presenta una interacción de puente de los
halógenos.

Modificaciones.

Derivados estudiados modifican el grupo nitro asociado al sistema aromático y se han estudiado modificaciones de la
cadena adyacente a la amida, es decir, modificaciones de halógenos.

Orden de potencia:
1. El más potente posee un grupo nitro y un
trifluorometilo
2. Grupo nitro y un compuesto dihalogenado
(cloranfenicol)
3. Grupo nitro y una eliminación del átomo de cloro.
- La eliminación de un átomo de cloro resta
potencia
4. Grupo nitro y compuestos dibromados
- Reemplazo de los 2 átomos de cloro
reduce la actividad.
5. Nitrógeno y un átomo de cloro y metilo
- Un halógeno y grupo metilo reduce más la
actividad que si se elimina un halógeno y
se deja un hidrogeno
 6. Nitro, y un solo bromo
7. Nitro y dos átomos de flúor
8. Ciano y se mantienen los dos cloros.
9. Nitro y un átomo de flúor
10. Nitro y un átomo de yodo
11. Nitro y un doble sistema isopropílico
- Reemplazo de los dos cloros por metilos
12. Hidrogeno y dicloros
13. Grupo acetilo y mantenemos los dos cloros
- Muy baja actividad.

El grupo electro atractor para el cloranfenicol, seria el

grupo nitro.

Ecuación de Hansch

Relaciona un parámetro fisicoquímico con la actividad biológica

Los parámetros fisicoquímicos estudiados son:

- Lipofilia
o Parábola invertida.
o En el eje X lipofilia (logP), eje Y actividad.
o A medida que la lipofilia aumenta, la actividad disminuye.
o Por lo tanto la lipofilia va en desmedro de la actividad.
- Electrofilia
o Parámetro lineal
o Mayor electrofilia mayor actividad
 Grupo nitro, cambio por un grupo amino, se pierde la actividad.
o El más importante para la actividad, por las interacciones y posicionamiento.
- Polarizabilidad de los sustituyentes
o No tendrá mucha relevancia.

Inactivación enzimática

Considerando que el Cloranfenicol es inactivado

por las enzimas “Cloranfenicol Acetil Transferas”
(CAT), las interacciones, la orientación indica que
es el OH más cercano a los halógenos, de la
cadena radical, el que es acetilado, ya que queda
orientado al grupo acetilo a reemplazar, siendo
esta la primera acetilación y única.

Cuando la CAT actúa, solo acetilara el OH más

alejado. Esto permite explicar el fenómeno de
“diacetilación del cloranfenicol”

La CAT acetila al OH de la cadena radicalaria, por cercanía al OH adyacente, es transferido, quedando nuevamente libre el
OH radical, es una reacción intramolecular, espontanea. Cuando queda libre el OH más cercano a los halógenos, vuelve a
estar disponible para ser acetilada, ocurriendo la diacetilación del fármaco.
Compuestos

• Actividad es menor frente al Cloranfenicol.

• Con una acetilación se reduce la actividad significativamente

Tianfenicol

- Reemplazo del grupo nitro por otro electro atractor, metilsulfona.

- Tianfenicol se diacetila.
- OH puede ser acetilado, el grupo que acetila queda el 2do OH expuesto a la acetilación.
- La CAT nunca podrá acetilar el segundo OH, por la ubicación.

Florfenicol

- Reemplazo del grupo nitro por electroatractor (metilsulfona) y una fluoración del OH de la cadena radicalaria
- la fluoración evita que se acetile, por lo tanto, el fármaco no es afectado por la CAT.