El hemo, una ferroporfirina, es el grupo prostético de moléculas llamadas hemoproteínas.

Entre ellas se encuentran:

 Hemoglobina (85%) → responsable del transporte de O2 en sangre.
 Mioglobina (15%) → molécula de depósito de O2 en el músculo.
 Citocromos (5%) → agentes de transferencia de electrones y diversas enzimas.
 Enzimas → catalasas, peroxidasas, triptófano, pirrolasa, etc.
El hemo está constituido por un ciclo tetrapirrólico derivado de protoporfirina III, con cuatro metilos, dos vinilos y dos
restos propionato. Un átomo de hierro ferroso se une a los nitrógenos de los pirroles.

La hemoglobina es una proteína conjugada formada por una parte proteica, y un grupo prostético:
 Subunidades proteicas: la HB del adulto tiene 4 cadenas polipeptídicas: 2α (141aa) y 2β (146aa)
» Grupo hemo: formado por: unión de un átomo Fe2 y una protoporfirina, sintetizada a partir de: glicina y succil coA
Factores que afectan la afinidad de la HB por el oxígeno:
 Temperatura
 PH y co2- efector Bohr
 2,3 bifosfoglicerato

BIOSÍNTESIS DEL GRUPO HEMO

El adulto sintetiza alrededor de 300mg de hemo por día, en el hígado y en células precursoras de eritrocitos de la médula ósea.

1. Glicina + succinil CoA ⇒ δ amino levulínico (1° compuesto específico).

2. δ amino levulínico ⇒ profobilinógeno (1° compuesto aromático).
3. Porfobilinógeno ⇒ formación de macrociclos (protoporfirina III)
4. Inserción de Fe en el macrociclo ⇒ HEMO.

1. Síntesis de ácido δ-amino levulínico: formado por Succinil-CoA (intermediario del ciclo del ácido cítrico) y Glicina
(proveniente del fondo común de aa libres). La reacción es catalizada por δ-aminolevulinato sintasa (enzima
mitocondrial) que es el principal sitio de control de la síntesis de porfirina. El hemo (producto final) ejerce una acción
alostérica inhibitoria. Además, el hemo, la hemoglobina y otras hemoproteínas, actúan como “correpresores” de la
síntesis, disminuyendo la actividad, ya que la vida media de la enzima es muy corta (1 hora en hígado).
La hipoxia, la eritropoyetina, algunas hormonas esteroides, fármacos (barbitúricos) y alcohol, en cambio, indicen la
síntesis de la enzima.
2. Síntesis del porfobilinógeno: el δ-aminolevulinato debe pasar al citosol para la segunda etapa, catalizada por δ-
aminolevulinato deshidrasa (porfobilinógeno sintasa), que es sensible a metales pesados (plomo), entre otros reactivos
de grupos SH.
El hemo actúa como inhibidor de la porfobilinógeno sintasa, y reprime la síntesis de la enzima.
Dos moléculas de ácido δ-aminolevulínico reaccionan entre sí ⇒ profobilinógeno.
3. Formación de porfirina: 4 moléculas de porfobilinógeno forman el anillo tetrapirrólico de uroporfirinógeno
(tetrapirrilmetano), por acción de la uroporifinógeno sintasa I. A partir del anillo se pueden seguir dos vías: 1) la más
importante, por medio de la uroporfirinógeno sintasa III, se sintetiza el uroporfirinógeno III, precursor del hemo; 2) por
una ciclización espontánea se consigue uroporfirinógeno I (menos importante en la formación de Hemo).
El uroporfirinógeno III es convertido en coproporfirinógeno III, por descarboxilación catalizada por uroporfirinógeno
descarboxilasa.
De aquí en adelante, las transformaciones restantes hasta generar hemo, ocurren dentro de las mitocondrias: el
coproporfirinógeno III debe atravesar la membrana mitocondrial.
Reacciones de oxidación y descarboxilación convierten el coproporfirinógeno III en protoporfirina III.
4. Adición de Fe: La etapa final es la incorporación de hierro ferroso (Fe+2) a la protoporfirina III para formar hemo. La
reacción es catalizada por ferroquelatasa (hemosintasa).
¿Cómo se une el Fe a la protoporfirina III (estructura tetrapirrólica)? El Fe tiene 6 enlaces de coordinación. 4 enlaces se unen con los
nitrógenos de los grupos pirroles. 1 enlace del hierro se une a un grupo amino de uno de los aa de la parte proteica de la
hemoglobina. Y el último enlace queda disponible para unirse al oxígeno ⇒ OXIHEMOGLOBINA (requiere de la presencia de
hierro en su estado ferroso).

PORFIRIAS
Son enfermedades caracterizadas por un aumento de la excreción de porfirinas o sus precursores. Son causadas por
bloqueos en la vía de síntesis de hemo, y pueden ser hereditarias o adquiridas.
Se caracterizan por acumulación de intermediarios de las etapas anteriores a la catalizada por la enzima afectada, y
disminución de los metabolitos de los pasos siguientes. En todas, la producción de hemo está deprimida, lo que estimula
la síntesis de δ-aminolevulinato sintasa y exacerba la acumulación de intermediarios.
Las porfirias hereditarias se distinguen en: eritropoyéticas o hepáticas → según el órgano donde predomine el defecto.
» Porfiria eritropoyética: se debe a la deficiencia de la actividad de la uroporfirinógeno sintasa III. Al bloquearse esta
vía, disminuye producción de uroporfirinógeno III, siendo ahora más abundante el uroporfirinógeno I. Este se
transforma en uroporfirina I, que se encuentra aumentada en sangre, médula ósea, y también se excreta por orina
y por heces → da coloración roja.
Síntoma más importante ⇒ fotosensibilidad cutánea. La uroporfirina I absorbe la radiación ultravioleta en capilares
superficiales, y adquieren un estado excitado que transmite su energía al oxígeno molecular, con producción de
radicales libres. Estos producen en la piel eritema, edema, ampollas, ulceraciones, que dejan cicatrices y
deformaciones severas.
» Porfiria aguda intermitente (hepática): se debe a defectos en la síntesis de uroporfirinógeno I sintasa, por lo que
los compuestos anteriores se acumulan: los pacientes excretan abundante porfobilinógeno y ácido δ-
aminolevulínico, que son incoloros y no generan fotosensibilidad. La orina es de color normal, sin embargo, luego se
oscurece debido a que por exposición al aire y a la luz, el porfobilinógeno forma compuestos coloreados. El cuadro
clínico se caracteriza por cólicos, vómitos y síntomas neuropsiquiátricos.
» Porfiria cutánea tardía: la más común. Se debe a deficiencia de la uroporfirinógeno descarboxilasa. El hígado de
estos pacientes contiene abundantes porfirinas (todos los precursores anteriores, incluyendo el uroporfirinógeno I).
el principal síntoma es la fotosensibilidad cutánea (la misma que en la porfiria eritropoyética), y además las
porfirinas se excretan en orina → color característico (rojo a café en luz natural; rosa a rojo en luz fluorescente).
Son problemas CÍCLICOS ⇒ al disminuir la generación final de hemo, aumenta la producción de sus precursores para
que se sintetice más.
 Las porfirias adquiridas resultan de la acción de agentes tóxicos (plomo y otros metales pesados) que inhiben enzimas
de la vía de síntesis del hemo, en especial aminolevulinato deshidrasa, uroporfirinógeno sintasa y ferroquelatasa.
Se produce un aumento de excreción de δ-aminolevulinato.
Los metales pesados se adhieren a grupos sulfhidrilo

CATABOLISMO DE HEMO
La vida promedio de los glóbulos rojos es de 120 días, y son destruidos en el sistema retículoendotelial (SRE). La
hemoglobina se desdobla: la globina (como todas las proteínas) es hidrolizada en sus aminoácidos constituyentes, los
que son reutilizados en nuevas síntesis. El hemo sufre transformaciones específicas en varias etapas, cumplidas en el
SRE, hígado e intestino.
⤐ Etapas del SER (1): es la fase inicial, que se lleva a cabo en las células del sistema reticuloendotelial, especialmente
hígado, bazo y médula ósea. El sistema hemo-oxigenasa convierte el hierro ferroso en férrico y el carbono del puente
metino-α en monóxido de carbono → abre el anillo tetrapirrólico. La hemooxigenasa permite liberar el hierro presente.
En estas acciones participan el O2 y NADPH.
El producto de estas transformaciones ⇒ biliverdina (pigmento verde) que es reducida por la biliverdina reductasa,
dependiente de NADPH ⇒ bilirrubina (pigmento amarillo-naranja). Es liposoluble, lo que le permite difundir a través de
las membranas celulares.
La producción aprox de este compuesto es de 300mg/día. La bilirrubina formada pasa a sangre circulante.
El hierro se recupera: pasa a Fe3+, se une a la transferrina, que lo transporta a la médula ósea para sintetizar nuevos
compuestos.
⤐ Transporte de la bilirrubina en sangre: al ser liposoluble, se transporta unida a proteínas plasmáticas (+ albúmina). Cada
molécula de albúmina tiene un sitio de alta afinidad y otro de baja afinidad para unir bilirrubina. Aprox 25mg de
bilirrubina se fijan a los sitios de alta afinidad. Cuando la cantidad de pigmento es mayor, el exceso se une laxamente a
los sitios de baja afinidad. Si la concentración de bilirrubina se eleva exageradamente, se saturan los sitios de alta
afinidad, y el excedente es transportado con proteínas.
El hígado del RN, inmaduro, es incapaz de metabolizar eficientemente la bilirrubina. Cuando la hiperbilirrubinemia
alcanza concentraciones superiores a la capacidad de la albúmina para fijarla, escapa hacia las células y puede producir
cuadros tóxicos. El problema se acentúa cuando se suma hemólisis intensa → aumento de hemo a degradar → aumento
de producción de bilirrubina (eritroblastosis).
⤐ Etapa hepática (2): al llegar al hígado, la bilirrubina es separada de la albúmina y penetra en las células por la
bilitranslocasa (transportador de membrana). Dentro de los hepatocitos el pigmento se une a proteínas aceptoras que la
atrapan en el citosol, como la lingandina o proteína Y.
En la célula la bilirrubina es conjugada con moléculas muy polares y convertida en un producto hidrosoluble, apto para
ser excretado y vehiculizado en la bilis. El proceso de conjugación ocurre en el REL; consiste en la adición de restos de
 ácido glucurónico a las cadenas propionato de la bilirrubina. La reacción es catalizada por la bilirrubina-
glucuroniltransferasa (BGT); el dador de ácido glucurónico es uridinadifosfato-glucurónico (UDP-glucurónico). Se forman
mono y diglucurónido de bilirrubina, que son secretados hacia los conductos biliares por transporte activo. El
transportador es MRP-2 (muy sensible a drogas).
En condiciones fisiológicas, toda la bilirrubina secretada en la bilis es conjugada. En el adulto, 70-90% de los pigmentos
biliares corresponde a diglucurónido de bilirrubina, y 7-27% a monoglucurónido.
⤐ Etapa intestinal (3): en el intestino, el glucurónido de bilirrubina es hidrolizado, y la bilirrubina es sometida a la acción
reductora de bacterias anaerobias de la flora intestinal. El producto final es el estercobilinógeno o urobilinógeno
(incoloro) que en un 80% se oxida en el colon ⇒ estercobilina, que se elimina por heces (color-marrón).

⤐ Ciclo enterohepático: el 20% restante del estercobilinógeno, se reabsorbe. La mayor parte, por vía portal, vuelve al
hígado, que los oxida, regenera glucurónidos de bilirrubina y los excreta nuevamente con la bilis hacia el intestino.
⤐ Pigmentos urinarios: una pequeña parte del urobilinógeno llega a riñón y se filtra; luego se oxida a urobilina y se excreta
por orina (color amarillo).

Bilirrubina directa e indirecta:

Bilirrubina directa es diglucurónido de bilirrubina, es decir, el producto soluble en agua formado durante el pasaje del
pigmento por la célula hepática.
Bilirrubina indirecta corresponde al pigmento formado en el SER, aún no conjugado con glucuronato.
En el plasma sanguíneo existe pequeña cantidad de bilirrubina, casi totalmente indirecta, insoluble en medio acuoso,
transportada en unión con albumina. Valores superiores a 1,5mg/dL se consideran anormales ⇒ hiperbilirrubinemia.

ICTERICIA
La bilirrubina pasa a los tejidos y les da el tinte amarillento cuando la bilirrubinemia excede 2-2,5mg/dL. Esto se hace
visible en tegumentos, en especial en la esclerótica.
Según el mecanismo de producción hay 3 tipos principales de ictericia:
⇒ Alteraciones en ictericias hemolíticas (prehepática):
La destrucción exagerada de glóbulos rojos genera mayor cantidad de bilirrubina, que pasa a la sangre
(hiperbilirrubinemia). Allí es transportada unida a la albumina, formando bilirrubina indirecta que no ultrafiltra en el
riñón → en orina no se encuentra bilirrubina a pesar de su exceso en sangre. Existe exceso de oferta de bilirrubina al
hígado, en el cual se produce glucuronidación para dar bilirrubina directa, excretada en la bilis en cantidades mayores
que las normales.
El aumento de glucurónidos de bilirrubina en intestino ⇒ mayor producción de estercobilinógeno e incremento de
pigmentos en materiales fecales, que adquieren coloración intensa. Aumenta también la reabsorción de
estercobilinógeno, a través del sistema porta. Pasa estercobilinógeno a la circulación general y se excreta por orina → la
eliminación renal de urobilinoides está aumentada.
⇒ Alteraciones en ictericias por insuficiencia funcional hepática (hepática):
La producción de bilirrubina indirecta en SRE es normal.
El hígado disminuido en su capacidad funcional, no puede procesar toda la bilirrubina que recibe y sólo parte de ella es
glucuronidada. El remanente de bilirrubina no modificada vuelve a la sangre, lo cual explica el aumento de bilirrubina
indirecta en plasma. Es común la existencia de alteraciones en el parénquima hepático, con reflujo de la bilis hacia
capilares sanguíneos. Esto explica el posible aumento de bilirrubina directa en plasma.
La bilirrubina directa se elimina por riñón → orina de color oscuro. Hay disminución de producción y excreción de bilis al
intestino, lo que reduce la cantidad de urobilinoides en heces y orina.

⇒ Alteraciones en ictericias producidas por obstrucción de las vías biliares (poshepática):

La producción de bilirrubina en SRE y el nivel de bilirrubina indirecta en plasma sanguíneo son normales.
El hígado forma glucurónidos de bilirrubina, pero la obstrucción de las vías biliares no permite su excreción hacia el
intestino. El estancamiento produce alteraciones en los lobulillos hepáticos, hasta dejar pasar bilis a los capilares
sanguíneos. El nivel de bilirrubina en sangre aumenta, principalmente la directa, filtrable en glomérulos renales.
Se excretan glucurónidos de bilirrubina en orina (→ color caoba). Como no llega bilis al intestino, no se forma
estercobilinógeno → heces color gris claro. No hay reabsorción a través del ciclo enterohepático y no se excretan
urobilinoides por orina.

PREHEPÁTICA HEPÁTICA POSTHEPÁTICA

Hemólisis exagerada= lisis GR Produccion Bb indirecta en SER es normal Glucorínido- Bb en hígado
⇓ ⇓ ⇓
↑Bb-indirecta-alb → no filtra en riñón Hígado: ↓ su funcion → no puede prosesar toda No se excreta a intestino por obstrucción
⇓ la Bb. vía biliar
Exceso de oferta Bb en hígado ⇓ ⇓
⇓ Parte Bb se conjuga remanente Bb vuelve a Alteracion estructura lobulillo hepático
> glucorónidos-Bb sangre ⇓
⇓ ⇓ Pasa bilis a los capilares
A bilis en > cantidad ↑ Bb indirecta ⇓
⇓ ⇓ ↑Bb en sangre, ppalmente Bb directa
> producción de estercobilinógeno en MF Es frecuente reflujo de bilis a capilares → ⇓
⇓ aumenta Bb directa A riñon
Heces oscuras ⇓ ⇓
⇓ A riñon → orina color oscuro Orina caoba
> reabsorción estercobilinog en vena porta ⇓ ⇓
⇓ ↓ produccion y excreccion de bilis a intestino Heces gris cclaro
Circulación general ⇓ ⇓
⇓ MF acólica No hay reabsorcion por ciclo entero
Excrec. Urobilinoides en orina (orina color normal) hepático