Linfoma de Hodgkin.

El linfoma de Hodgkin es un conjunto de neoplasias linfoides que se origina

generalmente en un único ganglio o en un grupo ganglionar axial, bien sea
mediastínico, cervical o paraaórtico, se disemina a otros tejidos linfoides
ordenada por contigüidad, la afectación del anillo de Waldeyer, los ganglios
mesentéricos y su presentación extraganglionar son poco frecuentes. Es
el linfoma más asiduo, afecta principalmente a adultos jóvenes o adolescentes
pero también puede presentarse en ancianos, su etiología es desconocida, se
cree que la infección por el virus Epstein Barr puede estimular la formación de
estos linfomas con el tiempo. Tiene buen pronóstico, pueden ser tratados
mediante quimioterapia y radioterapia.

Histología.

El diagnóstico de un linfoma de Hodgkin es histológico; es decir mediante una

biopsia, son características de este las células de Reed - Sternberg, estas son
de gran tamaño, 45 ųm de diámetro con múltiples núcleos o uno solo
acompañado con múltiples lóbulos nucleares, cada uno con un nucléolo a modo
de inclusión de 5 a 7 ųm diámetro, su citoplasma es abundante, claro y se tiñe
de color rosado, con respecto a su muerte celular, estas sufren un proceso de
momificación, pierden volumen y se tornan picnóticas.

Patogenia.

En la mayoría de los casos las Ig de las células Reed - Sternberg sufren una
recombinación y una hipermutación somática, a pesar de tener un mapa
genético de un linfocito B las células Reed - Sternberg no expresan la mayoría
de los genes que son específicos de un linfocito B, esto incluye a los genes de
Ig.

La causa de la recombinación genética masiva de la expresión genética es

desconocida, aunque probablemente sea el resultado de grandes modificaciones
epigenéticas cuya causa es indeterminada.

La activación del factor de transcripción NF - kB es habitual en un linfoma de

Hodgkin clásico, estos son los mecanismos mediante los cuales se puede
producir:

l El NF - kB se activa por la infección del virus Epstein Barr o por otro

mecanismo, de tal forma que existen genes que promueven la
proliferación y supervivencia del linfocito.

l En los tumores VEB+ la activación de NF - kB puede darse como

resultado de mutaciones adquiridas con pérdida de función en sus
reguladores negativos IkB o A20 (proteína 3 inducida por TNF alfa o
TNFAIP3).

l Las células tumorales del virus de Epstein Barr + expresan la proteína 1

latente de membrana (LMP - 1), que es codificada por el genoma del
virus Epstein Barr, el cual envía señales que estimulan el NF - kB.

l La activación de NF - KB por el virus Epstein Barr u otro mecanismo

permite resguardar los linfocitos B del centro germinal que no pueden
presentar las Ig por apoptosis, de esta forma se establece un ambiente
propicio para la adquisición de mutaciones desconocidas para la
formación de las células Reed - Sternberg.

La gran acumulación de células radioactivas en los tejidos afectados por el

linfoma de Hodgkin producen por parte de las células Reed - Sternberg
citoquinas como la IL-5, IL- 10 y M- CSF, quimiocinas como la eotaxina y
además el factor inmunomodulador galectina 1. Una vez que son atraídas las
células reactivas producen factores que contribuyen a la supervivencia y
crecimiento de células tumorales y modifican la respuesta de la célula reactiva.

Algunos factores producidos por las células Reed - Sternberg ocasionan un

estado de inmunodeficiencia por alteración de los linfocitos T colaboradores y
citotóxicos y porque también se encargan de promover la producción de
linfocitos T reguladores.

Subtipos según la clasificación de la Organización Mundial de la

Salud.

l Esclerosis nodular: es la forma más frecuente del linfoma de Hodgkin,

en un 65 - 70%, su característica principal es la presencia de las células Reed -
Sternberg en su variente lacunar y por la presencia de depósitos de colágeno en
bandas que se van a encargar de dividir los ganglios linfáticos afectados en
nódulos circunscritos, el infiltrado del fondo va a estar compuesto por eosinófilos,
macrófagos, linfocitos T y células plasmáticas, subtipo poco relacionado con el
virus Epstein Barr, positivos para factores CD15 y CD30. Por lo general es de
estadio I y II, afecta a hombres y mujeres con la misma frecuencia, se presenta
en ganglios linfáticos supraclaviculares, cervicales bajos y mediastínicos en
jóvenes adultos o adolescentes.

l Celularidad mixta: representa un 20 - 25% de los casos de linfoma de

Hodgkin, los ganglios que se encuentran afectados se observan borrados
difusamente debido a un infiltrado celular heterogéneo que contiene linfocitos T,
células plasmáticas, eosinófilos y macrófagos benignos mezclados con células
Reed - Sternberg y las variantes mononucleares, relacionada en un 70% con el
virus de Epstein Barr, positivos para los factores CD15 y CD30. En un 50%
presentan estadio III y IV, es más frecuente en hombres que en mujeres, en su
mayoría adultos jóvenes.

l Rico en linfocitos: es una forma infrecuente del linfoma de Hodgkin, en

esta los linfocitos reactivos constituyen la mayoría del infiltrado celular, por lo
general los ganglios que se encuentran afectados se observan borrados
difusamente, con nodularidad vaga ya que en ocasiones pueden observarse
folículos residuales de linfocitos B.

Presenta variantes mononucleares y células Reed - Sternberg, está

relacionado en un 40% con el virus Epstein Barr, positivo para los factores CD15,
CD30, es más frecuente en hombres que en mujeres y se observa más en
adultos mayores.

l Con depleción linfocítica: tipo menos frecuente de linfoma de Hodgkin,

está caracterizada por la poca presencia de linfocitos y la abundancia relativa de
células de Reed - Sternberg o de sus variante pleomorfas, el inmunfenotipado es
determinante para su diagnóstico diferencial con el linfoma no Hodgkin.
Presenta variante reticular, relacionado en un 90% con el virus Epstein Barr,
positivo para los factores CD15 y CD30, se presenta con mayor frecuencia en
hombres que en mujeres, sobretodo en ancianos, pacientes VIH+ y en países
subdesarrollados, por lo general se encuentra en estadio avanzado y con
sintomatología sistémica.

l Predominio linfocítico: es una variante no clásica del linfoma de

Hodgkin y representa un 5% de los casos, los ganglios linfáticos que se
encuentran afectados se observan difuminados como consecuencia de un
infiltrado nodular de pequeños linfocitos mezclados con macrófagos, las células
Reed - Sternberg son difíciles de identificar, presenta las variantes linfocítica e
histocítica, cuyo núcleo es multilobulado, por lo que se le denomina como célula
en forma de palomita de maíz, las células plasmáticas y eosinófilos son escasos
o están ausentes. Expresan marcadores CD20 y BCL6, por lo general son
negativas para CD15 y CD30, no se encuentra asociado al virus de Epstein Barr,
frecuente en hombres menores de 35 años, con presencia linfoadenopatías
axilares o cervicales.

Características clínicas.

l Linfoadenopatías no dolorosas: en los pacientes con los subtipos

predominio linfocítico y esclerosis nodular y que se presentan con enfermedad
en estadio I y II, por lo general no tiene manifestaciones sistémicas, los
pacientes en estadio III o IV o con los subtipos de depleción linfocítica o
celularidad mixta presentan además los síntomas B.

l Síntomas B: pérdida de peso inexplicable, fiebre o febrícula vespertina

o nocturna continua por días o semanas, diaforesis nocturna continua por varios
días o semanas. Los pacientes con síntomas B tienen mal pronóstico así
presente solo uno de los síntomas ya que esta sintomatología es indicativa de
enfermedad sistémica; es decir que la patología ya no está localizada en el
ganglio linfático, sino que se ha diseminado, en tal caso su patrón es claro,
primero es ganglionar, luego enfermedad esplénida, enfermedad hepática y por
último afectación de la médula y otros tejidos.

La estadificación del linfoma de Hodgkin va de la mano con un estudio físico,

radiológico del abdomen, tórax y pelvis, acompañados de una biopsia de médula
ósea.

Clasificación de Ann Arbor.

Estadificación clínica del linfoma de Hodgkin y no Hodgkin.

ESTADIO DISTRIBUCIÓN DE LA ENFERMEDAD

I Afectación de una única región de los ganglios linfáticos (I) o
un único órgano o región extralinfática (IE).
II Afectación de dos o más regiones de los ganglios linfáticos al
mismo lado del diafragma, solamente (II) o afectación
localizada de un órgano o región extralinfática (IIE).
III Afectación de regiones del ganglio linfático a ambos lados del
diafragma sin (III) o con (IIIE) afectación localizada de un
órgano o región extralinfática.
IV Afectación difusa de uno o más órganos o regiones
extralinfáticas con o sin afectación linfática.
 A su vez, todos los estadios se dividen según la ausencia (A) o presencia (B)
de los siguientes síntomas: fiebre no explicada, sudores nocturnos profundos
y/o pérdida de peso no explicada mayor a 10% del peso normal del cuerpo.

Linfoma No Hodgkin.

El linfoma no Hodgkin es un grupo heterogéneo de enfermedades malignas

relacionadas con los linfocitos T y B, afecta múltiples ganglios periféricos, se
disemina pero no por contigüidad, altera con frecuencia ganglios mesentéricos y
anillo de Waldeyer y su presentación extraganglionar es muy habitual. Los
linfomas no Hodgkin de células B son los más frecuentes, su etiología es
desconocida pero se cree que puede estar asociado con el virus de Epstein Barr,
a trastornos de inmunidad como: el síndrome de Klinefelter, síndrome de
Chediak Higashi, síndrome de telangiectasia ataxia, síndrome de Wiscott Aldrich,
agammaglobulinemia, hipogammaglobulinemia adquirida, transplante renal,
síndrome de Sjoegren, SIDA, artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico, a
factores ambientales como la exposición a la radiación y asociada al virus
linfotrópico humano de células T tipo 1 (HTLV l).

Subtipos según la clasificación de la Organización Mundial de la

Salud.

TUMOR DE PRECURSORES DE LINFOCITOS B.

l Linfoma/ leucemia linfoblástica de precursores de linfocitos B: los

linfocitos malignos son células inmaduras precursoras, linfoblastos. Se le
conoce como leucemia linfoblástica aguda cuando la proliferación del linfoblasto
B incluye la sangre periférica o médula ósea y como linfoma linfoblástico agudo
cuando la proliferación predomina en los tejidos extramedulares. Es la forma
más común de leucemia en la infancia, niños menores de 6 años. Los
linfoblastos son de tamaño pequeño a mediano con una relación entre el núcleo
y el citoplasma alta, citoplasma granular, cromatina nuclear fina y nucléolos poco
aparentes.

Su diagnóstico se realiza mediante la inmunofenotipificación citométrica, sus

patrones son variables por presentar diferentes etapas se la maduración de la
célula, los Ag iniciales son CD10, CD19 y TdT, de expresar Ig superficiaI no es
considerada neoplasias de células precursoras sino más bien de células B
maduras. Causan neutropenia, anemia y trombocitopenia por proliferar en la
médula ósea, cuando la enfermedad se disemina se puede ver organomegalia y
compromiso del sistema nervioso central, también se puede observar artralgias y
dolor óseo.

TUMORES DE LINFOCITOS B MADUROS.

l Leucemia linfocítica crónica de linfocitos B/ linfoma de linfocitos

pequeños: en su inmunofenotipo y genotipo presentan CD23, CD43, IgD y CD5.
Débil CD20, fuerte BCL2. No existe una alteración citogenética patognomónica
de esta patología. Es una enfermedad asintomática, no es curable, en adultos
de más de 40 años afecta el brazo, hígado, médula ósea y ganglios linfáticos.

l Leucemia prolinfocítica de células B: en su inmunofenotipo y genotipo

expresan fuerte SIg, IgM/D. FMC7, CD79b+, CD23-, CD5-/+. Translocaciones
que afectan 14q32, algunas de ellas t11; 14. Cierto grado desolapamiento con
formas blastoides leucémicas de linfomas del manto, que no ha sido resuelto.
Frecuentes mutaciones de p53. Clínicamente se puede encontrar
esplenomegalia marcada, no presenta linfoadenopatía, presenta linfocitosis,
anemia y trombocitopenia y raro componente M.

l Linfoma linfoplasmocítico: es un tumor que deriva de los linfocitos B y

que tiene una diferenciación plasmocitoide, relacionados con el síndrome de
macroglobulinemía de Waldenström. En su inmunofenotipo y genotipo
presentan a nivel de la superficie y citoplasma IgM, IgG, IgA . CD23 -/+, CD5 -,
CD43+/-.

Es característica de esta la translocación que afecta al gen Pax-5, puede

presentar mutación somática. Enfermedad asintomatica, no curable, entre sus
rasgos clínicos se presenta afectación de ganglios linfáticos, médula ósea y
bazo, característico componente M en el suero y síntomas de hiperviscosidad,
ocasionalmente presenta crioglobulinemia.

l Linfoma de linfocitos B de la zona marginal del bazo: linfoma de

linfocitos pequeños. En su inmunofenotipo y genotipo presenta CD23, CD10,
CD43,CD5, IgD +, Ciclina D1. Alteraciones genéticas múltiples en los
cromosomas 1, 3 y 7. Lo que le diferencia de otras enfermedades
linfoproliferativas es la pérdida de la región 7q31-7q32. Entre sus características
clínicas presenta eplenomegalia, linfocitosis y pancitopenia, es una patología
indolente y no curable.

l Linfocitos Vellosos: presenta en su inmunofenotipo y genotipo CD20+

CD5- CD10-D23- CD11c+ CD25+ FMC7+ CD103+. La inmunotinción con
DBA44 es útil para reconocer las células neoplásicas. Clínicamente los
pacientes adultos presentan pancitopenia, linfocitosis y esplenomegalia, su curso
es asintomático.

l Linfoma folicular: tumor derivado de linfocitos del centro germinal, en

su genotipo e inmunofenotipo se encuentran CD10+, Bcl6+, CD23 -, CD43 -,
CD5 -, IgD-. Se caracteriza por sobreexpresión de la proteína bcl2 secundaria
a t14; 18. Patología que se encuentra diseminada al momento del diagnóstico,
tiene afectación de médula ósea, bazo y ganglionar, es un tumor no curable e
indolente. Puede presentar la variante morfológica de células monocitoides.

l Linfomas de células del manto: tumor derivado de linfocitos vírgenes

del manto, en su inmunofenotipo y genotipo presenta CD23-, CD10-,
CD43+,CD5+, IgD+, bcl6-, CD10-. La presencia de ciclina D1 nuclear es
característica de esta neoplasia. Es una patología diseminada al momento del
diagnóstico, por lo general debuta con afectación ganglionar pero también puede
ser extraganglionar o esplénico, es una patología no curable y moderadamente
agresiva.

l Linfoma de linfocitos B de la zona marginal ganglionar: presenta su

genotipo e inmunofenotipo CD23, CD10, CD43, CD5, IgD, Ciclina D1 y la
ausencia de t(11; 14), o t(14;18). Posee una relativa frecuencia de trisomía 3.
Es una patología ganglionar por lo general contigua con una localización
mucosa, con frecuencia se encuentra asociada al síndrome de Sjögren.

l Linfomas difusos de linfocitos B grandes: grupo de linfomas B

agresivos, puede localizarse a nivel ganglionar y extraganglionar, enfermedades
primarias y secundarias. En su fenotipo B presentan ocasional ausencia de
algún antígeno Pan-B. Puede expresar Bcl6. La presencia de bcl2 es
frecuente el los del tipo ganglionar. Es una enfermedad agresiva y curable, se
presenta en adultos mayores de 50 años pero puede estar presente en niños y
jóvenes. Presenta variantes a nivel extraganglionar, mediastínico, intravascular,
cutáneo, gastrointestinal y citológica.

l Linfoma de Burkitt: es un tumor derivado de células del centro

germinal, tiene una alta tasa de crecimiento secundaria a la expresión de c-myc
derivada de translocaciones afectando a 88q24. Presenta un fenotipo CD20+
CD10+ bcl6+ bcl2- Tdt-. Un criterio para su diagnóstico es la negatividad para
bcl2 y Tdt. Por lo general se manifiesta como enfermedad abdominal con
afectación mesentérica, intestinal y genitourinaria, también puede debutar en
ganglio linfático, por lo general asociados al VIH.

l Mieloma de la células plasmáticas: neoplasia maligna, acompañada

de proteína M en el suero y orina, en su forma primaria la enfermedad se centra
en la médula ósea y puede a ser multifocal. Por lo general expresan al
marcador linfoide B CD79a, a los marcadores de células plasmáticas CD38 y
CD-138 y a la inmunoglobulina citoplasmática monotípica, suelen carecer de
CD19 y son negativas a CD20. Entre sus características clínicas presenta
lesiones óseas líticas e hipercalcemia.
TUMOR DE PRECURSORES DE LINFOCITOS T.

l Linfoma/Leucemia linfoblástica de precursores de linfocitos T:

neoplasias por células T inmaduras, puede observarse a cualquier edad. El
antígeno de la célula T inicial es CD7, seguido por CD2 y CD5. Durante la
diferenciación tímica, las células T se vuelven positivas a CD1a y CD3
citoplasmático (CD3c; CD3e), CD4 y CD-8. La mayoría de los casos de LLA
por célula T son positivos a TdT. Se encuentran comprometidas la sangre y la
médula ósea, leucocitosis, frecuente linfoaedopatías, organomegalia y derrames
pleurales. Con su avance ocurre el compromiso de las vías aéreas centrales o
síndrome de la vena cava superior.

TUMORES DE LINFOCITOS T MADUROS.

l Micosis fungoides y síndrome de Sézary: la micosis fungoides es la

forma más común del linfoma cutáneo primario por células T, está caracterizada
por la infiltración de la epidermis por células T CD4+ malignas con marcados
pliegues nucleares. El síndrome de Sézary se caracteriza por la tríada de
eritrodermia, linfoadenopatía generalizada y presencia de células de linfoma
circulantes en la sangre periférica, células de Sézary. Entre las características
histológicas en la etapa de parches iniciales se observa un infiltrado superficial
similar a una banda o un infiltrado linfoide liquenoide con epidermotropismo, la
etapa diagnóstica de la placa está dada por el epidermotropismo y por núcleos
cerebriformes, los microabscesos de Pautrier se observan en algunos casos.
La micosis fungoides es un linfoma indolente que progresa de forma lenta a lo
largo de los años, a partir de pápulas a placas y a lesiones masivas.
l Linfoma por células grandes anaplásicas: son neoplasias por células
T maduras compuestas por células linfoides pleomórficas grandes, estas
expresan el marcador de activación linfoide CD30 y afectan sitios ganglionares y
extraganglionares, es bimodal; es decir se produce un pico en la juventud y un
segundo pico en las personas mayores. Entre sus características clínicas se
presentan adenopatía central y periférica, compromiso extragangiionar y de la
médula ósea, presentan síntomas B, en particular la fiebre.

l Linfoma angioinmunoblástico de célula T: es un linfoma agresivo, las

células T neoplásicas expresan antígenos de las células T (CD2, CD3, CD5 y
CD7) y CD4. Entre sus características clínicas se encuentran la adenopatía
generalizada, síntomas B, el infiltrado neoplásico de células T expande las
regiones paracorticales de los ganglios linfáticos y se asocia a una proliferación
de venulas de endotelio alto. Evidencia del virus Epstein Barr en las células B
más no en las células T neoplásicas.

l Leucemia/linfoma por célula T del adulto: es causada por el retrovirus

humano HTLV-1. La contraparte normal de la LLT-A es una célula T CD4
activada y madura. Las células tumorales se caracterizan por mostrar un
aspecto similar a una flor y un patrón de reordenamiento en el gen del receptor
de la célula T clonal y son positivas a la clonalidad integrada del HTLV-1. Entre
sus características clínicas se encuentran manifestaciones multiorgánicas,
leucocitosis periférica, hipercalcemia con o sin lesiones óseas líticas y la piel es
la zona de afectación extraganglionar más importante.

l Linfoma T periférico: tumores de diversa morfología, presentan un

fenotipo T maduro, Tdt, CD4+ con muchas variaciones. Frecuentemente expresa
el CD30 y TCRr. Presentan un cuadro clínico complejo que puede llegar a
incluir prutito, eosinofilia o síndrome hemofagocítico, la mayoría de la veces
puede presentar afectación ganglionar, esplénica o de médula ósea.
l Linfoma extraganglionar T/NK: en el genotipo se observan TCR r-.
EBV+ y en el inmunofenotipo se observan CD2+, CD3 superficie-, CD3e+,
CD56+,CD4-, CD8-, TIA1+. Facilita el diagnóstico la demostración de gránulos
citotóxicos y EBER+. Se presenta como una lesión nasal o de la cavidad bucal
pero pueden ser extraganglionar.

l Linfoma T gd hepatoesplénico: tienen un fenotipo CD3+, TIA1+,

TCRdg, hay casos ocasionales de fenotipo TCR ab. Isocromosoma 7q. EBV.
Linfoma más frecuente en adultos jóvenes y adolescentes y es más común en
hombres que en mujeres. Clínicamente presenta hepatoesplenomegalia,
infiltración medular y periférica común. Es agresivo y recurrente.

l Linfoma T intestinal, asociado a enteropatía: presenta un

inmunofenotipo CD3+, CD4-, CD8-/+, CD103+, CD56-/+ con gránulo citotóxicos.
Enfermedad agresiva, clínicamente presenta dolor abdomial, múltiples úlceras
duodenales con o sin perforación.

l Linfoma T subcutáneo tipo paniculítico: es un tumor agresivo de

linfocitos T citotóxicos, que afecta principalmente el panículo adiposo.
Presentan un inmunofenotipo: CD8+, TIA1+, más frecuente TCRab y un genotipo
TCRr. Entre sus características clínicas presentan nódulos cutáneos profundos
con afectación frecuente en las extremidades, tiene baja diseminación
extracutánea, usualmente asociada con el síndrome hemofagocítico.

Clasificación.

Para la estadificación clínica del linfoma no Hodgkin se utiliza la clasificación

de Ann-Arbor modificada por Cotswold, en busqueda de los sitios nodales o
extranodales afectados por la patología lo cual permite diferenciar las etapas
tempranas de las avanzadas.

La clasificación de Lugano es el sistema de estadificación actual utilizado para

los pacientes con linfoma no Hodgkin, está se basa en el sistema de
estadificación de Ann-Arbor.

CLASIFICACIÓN DE LUGANO
ETAPA AFECTACIÓN ESTADO
EXTRAGANGLIONAR
Limitado
I Un ganglio o grupo de Lesiones extraganglionares
ganglios adyacentes. únicas sin afectación
ganglionar.
II Dos o más grupos Etapa I o II por extensión
ganglionares en el mismo lado ganglionar con afectación
del contigua extraganglionar
diafragma. limitada.
II Como los anteriores, con No aplica.
Voluminoso enfermedad “voluminosa”.
Avanzado
III Ganglios en ambos lados del No aplica.
diafragma; ganglios
sobre el diafragma con
afectación del bazo.
IV Afectación adicional no No aplica.
contigua extralinfática.

BIBLIOGRAFÍA

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