CarlosE.RodrguezA.

ESTRSYRESPUESTAINMUNE

Elsistemainmune InterrelacionesSNCysistemainmune Interrelacionessistemaendocrinoysistemainmune IntegracindeSNC,inmuneyendocrino Interrelacinsistemainmuneyconducta

ELAVANCEdelasneurocienciasenlaspasadascuatrodcadas,vinoaponer de relieve que los sistemas endocrino e inmune se ven profundamente afectadosporlosestadosemocionales,yquedemanerainversa,estossistemas puedencambiarelestadoemocional,reeditandoelintersdelosinvestigadores porlasinterrelacionesmentecuerpo. Como resultado del intento por explicar dichas interrelaciones, ha nacido una nuevadisciplina,lapsiconeuroinmunoendocrinologa(PNIE). Lasbasescientficasnecesariasparacomprenderlosmecanismosporloscuales estas interrelaciones son posibles fueron sentadas por las investigaciones de HANS SEYLE. El mdico checo y sus colaboradores demostraron que el hipotlamoylahipfisisjueganunpapelcrucialalcontrolarlaliberacindelas hormonas durante el estrs, particularmente los glucocorticoides, los cuales modulan la funcin inmune. De igual manera, los productos del sistema inmunemodulanelfuncionamientoendocrino. El hipotlamo es la estructura anatmica que coordina la respuesta del organismo al estmulo estresante mediante las secreciones de los rganos endocrinosylaaccindelsistemanerviosoautnomoqueinervalostejidosdel sistema inmune. La biologa molecular, mediante la dilucidacin de los mecanismos implcitos en la transduccin de seales, nos ha permitido entender las mltiples posibilidades del crosstalk celular, que se realiza entre neurotransmisores, hormonas o citokinas. De esta manera el SNC puede producir una respuesta neural, neuronal, endocrina, inmune o emocional; inmediata,mediata;nicaomltipleydiversa. Enelpresentecaptulointentaremosabordarlarelacinexistenteentreestrsy respuesta inmune y describiremos brevemente algunas caractersticas de los sistemasimplicadosysumutuaregulacin. ELSISTEMAINMUNE

El sistema inmune est compuesto por diversos tipos de clulas interdependientesqueenformacolectivaprotegenalorganismodeinfecciones ocasionadas por bacterias, parsitos, hongos o virus y del crecimiento de las clulastumorales. Lafuncinbsicadelsistemainmuneesreconocerloqueespropiodeaquello quenoloesydefenderalorganismodesustanciasextraas.Paracumpliresta funcin recibe informacin del sistema nervioso central (SNC) y el sistema endocrino. El SNC recibe informacin de los rganos sensoriales, de los

sistemasinmuneyendocrinoydeestamaneracontrolayregulasusrespuestas. Asuvez,lafuncindelsistemaendocrinoesrecibirinformacindelcerebroy elsistemainmune,ymediantelasecrecindehormonasregularlaactividadde stos. El cerebro tendra as una funcin triangular dirigida al mantenimiento delahomeostasis,queintegraraestrechamentelostressistemassealados. El organismo posee dos tipos de inmunidad, una innata y otra adquirida. La innata constituye el inventario bsico de los elementos que conforman el organismo desde las etapas tempranas del desarrollo. Est siempre disponible para defenderlo de las amenazas de los invasores extraos e incluye tanto barreras como la piel, las membranas mucosas y el reflejo tusgeno, como sustancias liberadas por los leucocitos, clulas con funcin fagocitaria, macrfagosylamicrogliadelSNC.Tambincontribuyenaladefensaalgunas protenassricasconocidascomoprotenasdelafaseaguda,comolaprotena Creactiva.Estasprotenasseliberanenrespuestaalalesinagudaocasionada portraumaoinfeccin yproducen lisisdelosmicroorganismosoaumentode lafagocitosis. La inmunidad adquirida es ms especfica y se logra ms tarde. Incluye los rganos y clulas inmunes que participan en la inmunidad celular o humoral, comolosanticuerposyelcomplemento. El sistema inmune est constituido por rganos (timo, mdula sea, ndulos linfoides,bazoyalgunasmucosasasociadasaltejidolinfoide),tejidosyclulas. Eltimoylamdulasea,sonlosllamadosrganoslinfoides primarios,en los cuales se produce la diferenciacin de los linfocitos. Los linfocitos maduros pasan por va sangunea al bazo y los ndulos linfoides que son los rganos linfoidessecundarios. En la mdula sea se originan todas las clulas inmunes y se diferencian los linfocitos B. Los linfocitos B maduros tienen receptores antgenoespecficos y sontransportadosporlacirculacinhacialosrganoslinfoidessecundarios. LoslinfocitosTrespondenalosantgenosextraos.Sonproducidoseneltimoa partir de los protimocitos, clulas progenitoras inmaduras que han migrado desdelamdulasea. Losnduloslinfoidesproporcionanunlugarparalafagocitosisylaproduccin de anticuerpos, conectan el sistema linftico con el circulatorio, inducen la proliferacin y diferenciacin de linfocitos, y permiten que circulen nuevamente. Los ndulos linfoides actan como filtros de antgenos. En su interiorseencuentranclulasT,clulasB,clulasdendrticasymacrfagos.

Elbazoeselrganolinfoidesecundariomsgrande.Allseproducelasntesis deanticuerposysuliberacinaltorrentesanguneo. El sistema inmune est compuesto de cinco clases de clulas: linfocitos T, linfocitosB,monocitos,clulasnaturalkillers(NK)ygranulocitos.Durantela invasin de antgenos o la respuesta inflamatoria los diferentes tipos de linfocitospuedenaumentarodisminuir.Laactividaddelasclulasinmunesse mide por la proliferacin de linfocitos, la citotoxicidad de las clulas NK, la fagocitosis y la actividad de neutrfilos y macrfagos, actividades que constituyen marcadores de inflamacin, infeccin y progresin de varias enfermedades. Las clulas T se dividen en dos grupos, fenotpicamente diferentes: las clulas ayudadoras (helper) que corresponde a las llamadas clulas TCD4+ que son coordinadoras de la regulacin inmunolgica y cuya funcin principal es aumentar o potenciar la respuesta inmune mediante la secrecin de factores especializados que activan otras clulas de la lnea blanca y las clulas supresoras(Tkiller)quecomprendeelsubgrupoTCD8+quesonresponsables delamuertedeclulastumoralesyclulasinfectadasporvirusyparsitos.Es necesarioaclararquelasclulasTCD8+desempeanfuncionessimilaresalas NKperosondistintas. Larespuestainmunepuedesercelularohumoral.Larespuestainmunedetipo celular es desempeada por los cinco tipos de leucocitos sealados anteriormente.Loslinfocitosnecesitancomunicarseentresmedianteunaserie de molculas que son codificadas por un grupo de genes llamado el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). As, por ejemplo, el reconocimiento de unantgenoporpartedeloslinfocitosTesunprocesorestringidoporelMHC. Lainmunidadhumoralestdadaporinmunoglobulinasllamadasanticuerpos, que son molculascompuestasdecuatrocadenasdepolipptidos,producidas por los linfocitos B. Existen cinco clases de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM, IgD e IGE) cuya funcin es combinarse con un antgeno e inactivarlo impidiendo de esta manera que las toxinas y microorganismos entren en las clulas. Elsistemadecomplementoestintegradoporungrupodeprotenasdelsuero que actan en cooperacin con el complejo antgenoanticuerpo. La principal fuentedelasprotenasdelcomplementosonloshepatocitosylosmacrfagos. El complemento puede ser activado de dos formas, por el complejo antgeno anticuerpo o por los polisacridos de la pared celular de algunas bacterias o levaduras.

Cuandounanticuerposeuneaunantgenoseactivaelprimercomponentedel complemento,llamadoC1.LuegoseactivanensuordenotroscomponentesC4, C2, C5, C6, C7, C8, C9. Esta activacin lleva a la neutralizacin del virus o la promocindelafagocitosisylisisdelasbacterias. La activacin de las clulas inmunes es regulada posteriormente por pptidos especiales producidos por ellas, llamadas citokinas, que sirven para la comunicacin entre los leucocitos. Los receptores para citokinas estn ampliamente distribuidos en leucocitos, rganos inmunes y neuronas. Cada citokina posee efectos biolgicos diferentes que cambian el comportamiento y funcin de los leucocitos. La citokinas de acuerdo a su origen y funcin se dividen en interleukinas (linfokinas, monokinas), quimokinas, interferones, factorescitotxicosyfactoresinmunomoduladores. Recientemente se han descrito las clulas dendrticas que se originan en la mdula sea y cuya funcin es ms fehaciente que la de los macrfagos; son capacesdecapturarlosantgenosyllevarlosalosrganoslinfoides(timo,bazo y ndulos linfoides) cuando la respuesta inmune se ha iniciado. Las clulas dendrticassonmuydifcilesdeaislar;sinembargo,sehaobservadoqueestas clulas son capaces de capturar grandes cantidades de virus en pacientes infectados por HVI1. Algunos autores, suponen que las clulas dendrticas pueden actuar como reservorio de los virus HIV1 hasta la activacin de las clulasTCD4+. Existe tambin una respuesta autoinmune contra componentes propios del organismoqueoriginalasllamadasenfermedadesautoinmunes.Estarespuesta puedeserdesencadenadapor una infeccinproducidapor unabacteriaconla cualsecompartenalgunosgenesopordrogasqueatacanprotenascomunesa labacteriayelorganismo. INTERRELACIONESSNCYSISTEMAINMUNE El cerebro modula el sistema inmune mediante la inervacin directa o por la accin de neurotransmisores, neuropptidos y hormonas. Las lesiones cerebrales, el estrs, las enfermedades psiquitricas y neurodegenerativas pueden alterar significativamente la sntesis, liberacin y metabolismo de los neurotransmisores y, por lo tanto, alterar la inmunidad celular y humoral. Inversamente, la respuesta inmune e inflamatoria y las enfermedades autoinmunesafectanlasfuncionesdelSNC. Elprincipal nexoentreelcerebro yelsistemainmuneloconstituyeelsistema nerviosoautnomo,simpticoyparasimptico.Eltimoposeeinervacinvagal mediada principalmente por acetilcolina. La conexin del sistema nervioso autnomo simptico (SNS) con los rganos inmunes es principalmente

noradrenrgica. La noradrenalina (NA) interacta con las clulas inmunes del bazo de dos maneras: mediante el contacto directo con los linfocitos y macrfagos del bazo y por difusin directa para unirse a los receptores adrenrgicoslocalizadosenestasclulas. Enlosnduloslinfoides,laNApuedeafectaraloslinfocitosporactivacinde losreceptoresoporlainduccindelaliberacindecitokinasporotrasclulas. Enel hueso,lasfibras noradrenrgicasentranalamdulaacompaandoalas arteriasyallpuedenafectarlahematopoyesisylamigracincelular. Diversos neurotransmisores ejercen sus efectos sobre la funcin inmune. La NA, dopamina (DA) y adrenalina (A) regulan la actividad hipotalmica, en tanto que la serotonina, acetilcolina, GABA y los opiodes controlan la funcin delahipfisis. Durante varios aos se consider que la barrera hematoenceflica (BHE) separabacompletamentealSNCdeotrosrganosysistemasdelaperiferiadel organismo. Ahora se ha probado que cuando se presentan trastornos neuropatolgicoslosleucocitosactivadoscruzanestabarrera.Igualsucedecon lascitokinasproducidasporloslinfocitosquelleganalSNCporvariasvas.En el cerebro existen receptores para estas citokinas que ayudan a su transporte. Adems,lamicrogliaylasneuronaspuedenproducircitokinaslocalmente,las cuales ayudan al desarrollo, diferenciacin, reparacin y envejecimiento del SNC. El SNC responde a la activacin del sistema inmune con un aumento de las concentracionesdelasaminasbigenasenvariasdesusregiones,comolohace frentealestrs.Porelcontrario,eneltimoyelbazosereducelaconcentracin deNAmientrasseaumentaladeDA. El funcionamiento del SNC y la neurotransmisin pueden presentar anormalidades como consecuencia de la alta concentracin de citokinas producidas por los leucocitos en respuesta a la infeccin o durante el proceso inflamatorio.EstoscambiossonproducidosporlaactivacindelcAMPydela proteinkinasa C, aumento de la sntesis de xido ntrico, liberacin de cido araquidnicoycambiosenelflujodelosionesdecalcioypotasio. INTERRELACIONESSISTEMAENDOCRINOYSISTEMAINMUNE La comunicacin entre el sistema endocrino y el sistema inmune se logra por accin de hormonas ycitokinas.Elsistemaendocrinomodulala respuestadel sistema inmune a travs de los receptores hormonales que poseen las clulas inmunes.Alainversa,lostejidosdelsistemaendocrinoposeenreceptorespara citokinas que permiten modificar su actividad. Adems, los leucocitos bajo

condicionesnormalesodeinfeccin,oporactivacindelosneurotransmisores pueden producir diferentes hormonas mientras que las clulas de los tejidos endocrinos en condiciones normales o de estrs pueden producir diferentes citokinas(figura1) FIGURA1 Interrelacionesdelsistemainmuneyendocrino ModificadodeSONG&LEONARD,2000

En el timo se encuentran diferentes hormonas comoACTH, vasopresina (VP), CRH, hormona de crecimiento, hormona luteinizante, hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), hormona estimulante de tirotropina y prolactina. LaCRHesclaveenlamodulacininmunoendocrinadurantelainflamacinyel estrs.EsproducidaaniveldelSNCporelhipotlamoylapituitaria,mientras queanivelperifricoesproducidaporelbazoyalgunasclulasinmunescomo los linfocitos T y los macrfagos, en los sitios que hay inflamacin aguda o crnica. Perifricamente la CRH parece actuar como un mediador proinflamatorioautocrinoyparacrino.Despus dequese unealosreceptores de los leucocitos se produce la activacin del cAMP, lo cual estimula la secrecindeIL1,IL6yACTHporpartedelosmonocitosymacrfagos.

Enlafaseaguda,laCRHinduceaumentodelaquimiotaxisdelosleucocitos,de laproduccin desuperxidoporlasclulasfagocitarias,delaproliferacinde linfocitosBydelaexpresindereceptoresdeIL1.PerosilaCRHseadministra sistmicamenteproduceinmunosupresin. LaACTHenlacirculacinactasobrelasuprarrenalestimulandolasntesisde glucocorticoides. La deficiencia inmune est relacionada con los corticosteroides. Los efectos inmunosupresivos yantiinflamatoriosde losglucocorticoidessondebidosala retroalimentacin negativa de la respuesta inmune e inflamatoria. La hipersecrecindeestashormonaspuedesuprimirlarespuestainmune,inhibir algunas funciones de los linfocitos y granulocitos y reducir, por ejemplo, la proliferacindelinfocitosylafagocitosisdelosneutrfilos.Laadministracin exgenadecorticosteroidesproducemuertedelostimocitosyatrofiadeltimo. Existe evidencia de que las hormonas sexuales tienen un papel en la modulacindelsistemainmune,comoparecesealarlolamayorfrecuenciade enfermedadesautoinmunesenlasmujeres.Elpapelclaveenlamodulacindel sistemainmune,dentrodelashormonassexuales,parecetenerlolaLHRH.Sus agonistas revierten la atrofia del timo y la disminucin de la respuesta linfoproliferativarelacionadaconlaedad,mientrassusantagonistasreducenla linfoproliferacin de leucocitos, el porcentaje de clulas CD4+ y el peso del timo.Los estrgenos agotan los timocitos inmaduros y aumentan la respuesta humoral, mientras la testosterona suprime tanto el desarrollo celular como la produccindeanticuerpos. La hormona de crecimiento y la prolactina estimulan la maduracin y diferenciacin de los timocitos. En pacientes hipofisectomizados se produce hipoplasiadeltimoeinmunodeficienciasevera. El hipotiroidismo inducido por frmacos bloquea completamente la respuesta de las clulas NK que puede ser revertida por la administracin de hormona tiroidea. Loslinfocitosperifricosyotrosleucocitospuedenproducirhormonasdeltipo de ACTH, encefalinas, TSH, hormona de crecimiento, prolactina, pptido intestinalvasoactivo(VIP)yCRH.Susecrecinesreguladaporlosreguladores hipotalmicos de las hormonas hipofisiarias, hecho que apoya la evidencia de unacomunicacinbidireccionalentreelsistemainmuneyelsistemaendocrino. INTEGRACINDESNC,INMUNEYENDOCRINO Una conducta o un estresor pueden estimular la corteza cerebral y el sistema lmbicoproduciendolaliberacindeNA,DA,serotonina,acetilcolina,GABAy

otros neurotransmisores, as como la secrecin de CRH, el cual activa la inervacin simptica del ncleo paraventricular (NPV) del hipotlamo. Esta inervacin controla los patrones rtmicos de la secrecin de pptidos neuroendocrinosdelejehipotlamohipfisisadrenal(HHA). La CRH secretada por el hipotlamo estimula en la hipfisis la liberacin de ACTH, hormona que estimula en la corteza suprarrenal la produccin de glucocorticoides. Los glucocorticoides se unen a sus receptores en las clulas inmunes suprimiendo la funcin inmune. Adems, los rganos inmunes y los leucocitos pueden producir glucocorticoides que ejercen un efecto de retroalimentacinsobrelasuprarrenalylahipfisis. LascitokinasliberadasporlosleucocitosalacirculacinatraviesanlaBHEpara unirsealosreceptoresdecitokinasenelcerebro,hipotlamoehipfisis.LaIL1 es el pptido con mayor capacidad de estimular la liberacin de CRH en el hipotlamo. De esta forma el sistema inmune modula la neurotransmisin, la conductaylasecrecinhormonal. Lamodulacinejercidaporelsistemainmunesobrelosneurotransmisores,la CRH y otras hormonas no es debida solamente a la accin de los glucocorticoides. En los diferentes tipos de leucocitos se han encontrado receptores para neurotransmisores, CRH y otras hormonas. Los neurotransmisoresylaCRHliberadosporelSNC,ylashormonasproducidas por la hipfisis al entrar al torrente sanguneo se pueden combinar con estos receptoresymodularlarespuestainmune,tantocelularcomohumoral. LaNAylaCRHproducidosporelNPVpuedenmodificarlaactividaddelSNS incrementando la liberacin de NA y neuropptido Y (NPY). La inervacin simpticadelosrganoslinfoidesyendocrinos(glndulasuprarrenal)permite quelaNAyelNPYsepuedanunirasusreceptoresenloslinfocitos,clulasNK yadrenalesyregularlasfuncionesendocrinaseinmunes. INTERRELACINSISTEMAINMUNEYCONDUCTA Cuandolaspersonasseenfermanpresentanunaseriedesntomasinespecficos, como debilidad, malestar, incapacidad para concentrarse, hipersomnia, anorexia, disminucin de la actividad y prdida de inters por las actividades diarias. A este sndrome se le denomina conducta de enfermo, que es el resultado del proceso de debilitamiento que se presenta durante la infeccin. Investigacionesrecienteshanestablecidoqueestossntomassonelresultadode la accin directa del sistema inmune sobre el SNC, como consecuencia de la accindelascitokinasquealteranlaneurotransmisinymodulanlasfunciones endocrinasy,origina,porende,cambioscomportamentalesycognoscitivos.

Existe evidencia de que a travs del condicionamiento conductual se puede modularlarespuestainmune.Porejemplo,utilizandounsaborcomoestmulo condicionante unido a una sustancia con actividad fisiolgica, estmulo no condicionante, durante repetidas ocasiones, se logra que la reexposicin al estmulo condicionante slo desencadene la respuesta fisiolgica, y una conductaaversivafrentealsaborutilizadocomocondicionante. LECTURASSELECCIONADAS DEITOST.F.H.,GASPARYJ.F.P. Teorias Psiconeuroinmunolgicas Implicaes Clnicas. Psiquiatra Biolgica, 1996;4(3):12736. FEASTERD.J.,GOODKINK.,BLANEYN.T.,ETAL. LongitudinalPsychoneuroimmunologicRelationshipsintheNaturalHistoryof HIV1 Infection: The StressorSupportCoping Model. In: Psychoneuroimmunology.Stress,MentalDisorders,andHealth.GOODKINK., VisserA.P.(Ed).AmericanPsychiatricPress,Inc.WashingtonD.C.,2000. IRONSONG.,ANTONIM.H.,SCHNEIDERMANN.,ETAL. Stress Management and Psychosocial Predictors of Disease Course in HIV1 Infection. In: Psychoneuroimmunology. Stress, Mental Disorders, and Health. GOODKINK.,VISSERA.P.(Ed).American PsychiatricPress,Inc.Washington D.C.,2000. LINNEMAYERP.A. Theimmunesystem.Anoverview.SeatleTreatmentEducationProject,1993. KELLERS.E.,SCHLEIFERS.J.,BARTLETTJ.A.,ETAL. Stress,Depression,Immunity,andHealth.In:Psychoneuroimmunology.Stress, Mental Disorders, and Health. GOODKIN K., VISSER A.P. (Ed). American PsychiatricPress,Inc.WashingtonD.C.,2000. SONGC.,LEONARDB.E. FundamentalsofPsychoneuroimmunology.JohnWiley&SonsLtd.Chichester, 2000.

JorgeTllezVargas