Coordinador:

Mg MC Manrique Hinojosa, Javier

Integrantes:
MC Álvarez Rodríguez, Luis A.
MC Dunstan Yataco, Jorge
MC Galarreta Zegarra, José
MC Núñez Butrón, María T.
MC Pezoa Villanueva, Gabriela
MC Poquioma Rojas, Eber
MC Ramos Flores, Marcy
Lic. Obs. Carmen Núñez Terán
Lic. Enf. Úrsula Ordóñez Pérez
 Proceso de
Carcinogénesis
mamaria
Mg. MC. Javier E. Manrique Hinojosa
Coordinador: Escuela de Excelencia en Prevención de
Cáncer de Mama
Funciones celulares alteradas en Proceso
de Carcinogénesis

Regulación Genética y/o

Epigenética

1.- Proliferación Celular

2.- Diferenciación Celular
3.- Muerte celular
programada
4.- Adhesión intercelular
5.- Angiogénesis
6.- Migración
7.- Metástasis
8.- Telomerasa
 Características de las células
transformadas:

• Generación autónoma de señales mitogénicas.

• Insensibilidad a señales (control de crecimiento).
• Resistencia a la apoptosis.
• Replicación ilimitada.
• Perdida de Diferenciación.
• Capacidad angiogénica.
• Capacidad de infiltración (invasión).
• Posibilidad de producir metástasis.
 Proceso
de
Carcinogénesis
 BASES GENÉTICAS DEL CÁNCER

• Predisposición familiar.
• Anomalías cromosómicas en las células
tumorales.
• Relación entre alteración en reparación del
DNA y la aparición del cáncer.
• Asociación entre carcinogénesis y mutagénesis.
Genes de transformación:
• Oncogenes
• Genes de supresión tumoral
• Genes de mutación

Mecanismos de activación de oncogenes.

• Activación por mutación
• Activación por translocación
• Activación por amplificación
Oncogen Neoplasia Asociada
c-erb-B2 Cáncer de Mama y Ovario
Algunas Leucemias y
ras
carcinomas
c-sis Gliomas
c-abl Leucemia Mieloide Crónica
c-myc Linfomas
BRCA 1-2 Cáncer de Mama y Ovario
APC Adenocarcinoma de Colon
Neurofibromas y
NF-1
Neurofibrosarcomas
Retinoblastoma, Osteosarcoma,
Rb Carcinoma a células pequeñas
de Pulmón
p53 Algunos carcinomas
Leucemia Linfocítica Crónica ,
bcl-2
Linfoma
 Causas y mecanismos
de la
Transformación tumoral
- Proceso complejo y multifactorial.
- Alteración del DNA por diversos
agentes y se produce el primer
daño del material genético evento
que se denomina INICIACIÓN.
- Este daño se transmite en el
proceso de división celular
(teoría clonal), se denomina
PROMOCIÓN.
- El daño va aumentando en
severidad y se produce el tumor
(origen clonal del cáncer), este
evento se denomina PROGRESIÓN.
 Alteración
Genética

Hereditario
5 - 10%

Estilos de vida / Factores Hormonales 90%

 Factores de Riesgo Modificables
- Tabaquismo
- Inactividad Física
- Dietas No Saludables
- Riesgo Ocupacional
- Exposición prolongada a la RUV
- Prevención Primaria:
Vacunación

Cultura Preventiva
 Carcinógenos químicos

Hidrocarburos aromáticos policíclicos:

por combustión de la materia orgánica,
existen 75 sustancias químicas carcinógenos
clase A, el más conocido es el CIGARRILLO.

Agentes alquilantes: fármacos de QT

(ciclosfosfamida, cisplatinos, busulfán, etc)
.
Aminas aromáticas y colorantes azo:
tumores de hígado y vejiga.

Nitrosaminas: tumores T.G.I.

Metales: níquel, plomo, cadmio, asbesto, etc.

 Carcinógenos físicos

Radiación ultravioleta: exposición

solar y relación con diversos
tumores de piel.

Radiación ionizante: explosiones

nucleares y relación con
leucemias, carcinomas de mama y
tiroides.

Cuerpos extraños: implantación de

materiales inertes o diversas
fibras.
 Carcinógenos Biológicos

1. HTLV-1: retrovirus RNA, Leucemias de Células T.

2. PVH : virus DNA, Cáncer de Cérvix.
3. VHB (DNA) y VHC (RNA): Hepatocarcinoma.
4. Virus de Epstein-Barr: virus DNA, Linfoma y
Carcinoma Nasofaríngeo.
5. Herpes virus tipo 8: virus DNA, Sarcoma de
Kaposi epidémico.
6. Helicobacter Phylori: Cáncer Gástrico
Carcinogénesis
Estrogénica de
la Mama

“Betsabe con la carta de David”

Rembrandt
 Cáncer de Mama

Normal Hiperplasia atípica Carcinoma in situ Carcinoma infiltrante

Evolución lenta : 8 – 10 años

 Cáncer de Mama
Factores de Riesgo
Mayor de 65 años (x17)
Radiación de la zona (x4)
Historia familiar (x2-4)
Falta de ejercicio (x2-4)
Obesidad post-menopausia (x2)
Ingesta excesiva de alcohol (x2)
Alteración del medio hormonal
Alteración del medio
Hormonal
Menarquia temprana (x1.6)
Menopausia Tardía (x2)
Nuligesta o embarazo después de
los 30 años.
Estrógeno perinatal alto (x4)
Exceso de IGF-1 circulante (x7)
Exposición a Xeno-estrogenos (?
X7)
 Factores de riesgo
asociados al Cáncer de Mama

Ciclos ovulatorios = estrógeno

Menarca precoz
Menopausia tardía
Esterilidad
Nuliparidad
Lactancia escasa o nula
Cáncer de Mama y Hormonas
(historia de tres siglos)

1889 Albert Schizinger sugiere

que la extirpación de los ovarios
podría atrofiar el Cáncer mama
inoperable.

1896 George Beatson introduce la

ovariectomia para el tratamiento
del Cáncer de Mama avanzado.

1900 Beatson y Boyd la

ovariectomia provoca regresión de
un tercio de los canceres de mama.
 Estradiol
(17β)-estra-1,3,5(10)-
triene-3,17-diol
 FACTORES ASOCIADOS AL
DESARROLLO DEL CÁNCER DE MAMA

Se pueden categorizar en:

MITOGÉNICOS.- estimulan la
proliferación, desarrollo y
crecimiento tumoral

GENOTÓXICOS.- producen
daño del ácido
desoxirribonucleico (ADN)
 Paradigma “Standard”

• Estrógenos y posiblemente la progesterona :

“Afectan la tasa de división celular y se manifiesta en el

riesgo de cáncer de mama al ocasionar proliferación de las
células epiteliales mamarias. Las células en proliferación
son susceptibles de errores genéticos durante la replicación
del DNA, estos errores llevan a un fenotipo maligno”.
(Feigelson and Henderson, Carcinogénesis, 17:2279-84, 1996)
Multiplicación de errores de Mutaciones debidas a agentes
replicación del ADN químicos, radiaciones,…

Alteración de genes supresores,

oncogenes o de reparación del ADN

Aberraciones Cromosómicas

Acumulación critica de alteraciones genómicas

CANCER

Estrógenos = multiplicación celular

 La proliferación celular inducida por los estrógenos
tiene un rol importante en el proceso de
carcinogénesis, recientes evidencias soportan
pasos complementarios en los que también
estarían involucrados:
Genotoxicidad directa e indirecta originada por los
metabolitos del estrógeno, ejm. 4-OHE2
Indirectos: daño oxidativo del DNA vía ciclo
Redox ROS
Directo: Aductos Estrógeno-Quinona DNA

Efecto Protector: Probable Inhibición del crecimiento

inducido por 2-methoxicathecol
estrógeno, apoptosis y anti-angiogenesis
Paradigma Modificado
 E2

Metabolismo E2 Receptor Estrogenico E2

Metabolismo Genómico No Genómico Mitocondrial

Oxidativo
(Transcripcional) (2do. Mensajero) (Transcripcional)

16alfa OH E2 2-0H E1, 2-OH E2

4-OH E1, 4-OH E2

Expresión Génica
Unión covalente Quinones de 4-OH E1
alterada
con proteínas y
y 4-OH E2
DNA

Incremento de proliferación celular

Aductos y daño
oxidativo del DNA Perdida de la apoptosis
Ligando

Receptor

Estrógeno-Receptor

Dimerización
Acoplamiento a ERE

Proceso de
Transcripción
Receptores Estrogénicos (alfa y beta)
Estructura
ER Binding Sites

ER Co-factors
El RE es activado por el estrógeno o por Factores de Crecimiento que incrementan la actividad de
Proteínas Kinasas que condicionarían la fosforilación de diferentes sitios del receptor molecular. El
receptor activado seria el responsable de los efectos transcripcionales.
En el caso de la señalización estrogénica no nuclear, el receptor estrogénico de membrana celular
esta localizado en invaginaciones o cavidades en la membrana celular. Esta actividad esta unida a
la señalización mediada por la Proteína Kinasa con Actividad Mitogénica (MAP-K), resultando en
un rápido efecto no nuclear.
 METABOLISMO ESTROGENICO

Sitios de metabolismo oxidativo de estradiol por enzimas citocromo P450 dependientes de

NADPH. La mayoría de los pasos del metabolismo de estradiol se hacen en el hígado.
Metabolitos hidroxilados y keto de 17b-estradiol
(estradiol) y estrona.
 Metabolitos hidroxilados y
keto de 17b-estradiol (estradiol) y estrona
METABOLISMO ESTROGÉNICO
CATECOLESTROGENOS
OXIDACIÓN DE CATECOLESTROGENOS
 Metabolismo Oxidatívo de los Estrogenos mediado
por la via de las catecoles.

2-Metoxi-catecol
estrógeno
Aductos
COMT Glutation de DNA
estables
conjugado
2,3-Catecol
P-450 GSTAnion
Oxigeno 2,3-Quinona
P-450 Superoxido
E1 y E2 p450s Semiquinonas
P-450
3,4-Quinona
3,4-Catecol GST
Glutation
conjugado
Aductos
COMT
Depurinizantes
de DNA
4-Methoxy catecol-
estrógeno Cavalieri et al.
El ciclo del metabolismo redox de 4-hidroxiestradiol es
catalizado por la enzima citocromo P450.

Daño al DNA, proteínas, lípidos, etc.

Mediado por Radicales Libres
ADUCTOS ESTABLES
ADUCTOS DEPURINIZANTES
 SITIOS
APURINICOS
ST (sulfotransferasa)

GT (glucuronosiltransferasa)

EAT (estrógeno aciltransferasa;

para la formación de esteres
de ácidos grasos)

17b-HSD (17beta-hidroxi- esteroide

dehidrogenasa)

COMT (catechol-O-metil- transferasa)

P450 (citocromo P450).

 Estrógeno

Hipótesis de trabajo:
¿ Los Polimorfismos en las vías relacionadas
con el estrógeno pueden influenciar en el
riesgo del cáncer de mama, modificando la
exposición al estrógeno o la respuesta celular
a la exposición ?.
 Propiedades de los estrógenos
Carcinogénesis en órganos susceptibles
Metabolismo oxidativo estrogénico
Per oxidación lipídica y formación de oxidantes
Daño Genéticos Factores Genéticos

Aductos de ADN Factores de Transcripción (AP-1)

Oxidación de bases ADN Factores de Crecimiento (TGF- )
Aldehídos derivados de lípidos- Oncogenes ( c-myc, bcl-2)
Aductos de ADN Genes de acción rápida ( c-fos, c-jun)

Crecimiento de células epiteliales ( ) y diferenciación celular ( )

Incremento de respuesta inmune por macrófagos
• Proliferación
• Activación
• Secreción de (cytokinas, ROS, RNS)
• Función ( Procesamiento de Antígenos y presencia de antígenos en células T)
Rol del Metabolismo
Estrógenico en
Cáncer
• Identificar pacientes nuevas de alta riesgo para Cáncer
de Mama
• Otros: cancer de próstata, leucémia, tumores
olfatorios y Enfermedad de Parkinson
• Identificar pacientes con Cáncer de Mama y alto riesgo
para recurrencia
• Modificar el riesgo vía modificación del balance en el
metabolismo estrogénico
• Futuro: biomarcadores “pre-mamografía”

Test de Metabolismo Estrogénico

 Quinonas de Catecol Estrógeno y
Aductos de DNA

• Estrógenos Endógenos tienen acción carcinogénica via

formación de quinonas de catecolestrógenos, los que
reaccionan con el DNA formando aductos DNA-
estrógeno depurinizantes.
• Las mutaciones resultantes de estos aductos llevarian a
una transformación celular y la iniciación de el Cáncer
de Mama.
• Independientemente del status de ER
• Mecanismo: volumen de sitios ADN "Apurínico" lleva a las
enzimas de reparación del ADN a cometer errores, lo que
lleva a polimorfismos de nucleótido único (SNP)
 Conclusión
• No hay ensayos de intervención con manipulación
del metabolismo del estrógeno en pacientes con
cáncer de mama activo.
• Estudios epidemiológicos sugieren que los
vegetales cruciferos y los donantes de metilo
disminuyen el riesgo de cancer de mama
• Estudios In vitro muestran efectos anticancerosos
de brassica (coliflor, brocoli, col de bruselas, etc..)
• Riesgo de no acción vs. acción?
• Nuevos potenciadores de metilación
• Inhibición del Cyp 1B1