2° semestre 2017

Enfrentamiento
como médico a la
resistencia a
antibióticos
Dr. Alejando Aguayo Reyes

Wladimir Cruces Durán

Lucas Ortiz Baltierra
 Enfrentamiento como médico a la resistencia a antibióticos

Aspectos generales
Resistencia es un fenómeno natural, existe desde principio de los siglos, se da muchas veces porque
bacterias tienen plasticidad genética tremenda, tienen una sola copia de cada gen, se altera un gen
se expresa inmediatamente.

El fenómeno de antibiosis que vemos en la placa ocurre siempre en la naturaleza, hay bacterias que
secretan compuestos que afecta a su competidor por ejemplo, una guerra biológica continúa.

Hay dos tipos de resistencia; la intrínseca o insusceptibilidad y la adquirida (a través de transferencia

horizontal de genes). Las insusceptibles son las que habitualmente carecen de sitio blanco o
expresan constitucionalmente un mecanismo de resistencia; por ejemplo Mycoplasma no tiene
pared celular entonces es resistente a betalactamicos, Chlamydia lo mismo; otro ejemplo
Stenotrophomonas maltophilia sintetiza meta-B-lactamasas por lo que son resistentes a
carbapenémicos. Enteroccocus faecalis o faescium tienen PBP que son estructuralmente distintas y
no se fijan a cefalosporinas entonces TODOS los enterococos son resistentes a cefalosporinas,
porque sí, también unen menos a carbapenémicos; en la práctica unen menos cefalosporinas,
después vienen carbapenémicos y finalmente unen penicilinas por eso habitualmente son
susceptibles a penicilinas los E. faecalis y dejan de serlo a través de la adquisición de genes, pero en
la práctica son resistentes a cefalosporinas y
carbapenémicos.

Lo otro es lo adquirido, era susceptible pero adquirió

algo. Aquí hay un ejemplo de mutación, el triplete
puede cambiar con otro aminoácido que le da una
característica distinta, puede cambiar la estructura
de la proteína, el típico ejemplo de esto es la
mutación de la ARN polimerasa que puede pasar en
la TBC y eso genera resistencia a rifampicina, por qué
muta? Porque la polimerasa se equivoca.

Y lo otro es que adquirió un elemento genético

nuevo, no porque mutó, por ejemplo S. aureus
resistente a Meticilina; era suceptible, adquirió un casset cromosómico en lo que se llama
transferencia horizontal de genes. Un enterococo faecium que se vuelve resistente a vancomicina;
adquirió un transposón que viene en un plásmido que es el gen van que se volvió resistente a
vancomicina. Una E. coli que no era BLEE adquirió el plásmido de la BLEE y pasó a ser resistente a
cefalosporina de 1, 2, 3 y 4ta generación.

“Vivimos bajo la presión selectiva de los antibióticos”, los AB SELECCIONAN, no inducen, seleccionan
la resistencia. El modelo de cuello de botella, por ejemplo la presencia de un tusunami o dinosaurios
cuando caen meteoritos o sea viene un estrés, y ese estrés para las bacterias es el antibiótico y
sobreviven sólo las aptas que tienen el mecanismo de resistencia a ese AB.

Hay correlación directa entre uso de AB y selección, mientras más se usa un AB más se seleccionan
bacterias, por eso cada vez que sale un AB al tiempo salen bacterias resistentes porque se
seleccionó. De dónde se seleccionan? En la naturaleza, pero a nosotros lo que nos incumbe es en el

Wladimir Cruces Durán Lucas Ortiz Baltierra

1
 Enfrentamiento como médico a la resistencia a antibióticos

ser humano y en medicina veterinaria. Uno ve

más selección y resistencia en UCI porque hay
más densidad de uso de antibiótico por paciente
VS en la comunidad que igual hay resistencia pero
está menos concentrado. Todos usamos mal los
antibióticos, la idea es que los aprendan a usar
bien. No sólo se usan mal en medicina humana o
veterinaria, sino también toneladas en
agricultura (China, EEUU y Brasil), dónde se
describió primero la resistencia a colistin? En
China. El 80% de los AB se les da a los chanchos,
las vacas, los salmones, muchos de los AB que se dan con fines productivos son importantes en
humanos y puede haber reacciones cruzadas. Hay muchos AB que son químicamente muy estables
como el cloranfenicol, imagínense cómo eso se disemina en las corrientes marinas, una presión
selectiva sobre nuestro planeta.

Cada vez hay menos descripción de AB, y las que se han descrito son nuevas moléculas pero de
familias que ya conocemos, no son nuevos mecanismos de acción; el último gran mecanismo de
acción es la vancomicina que es un glicopéptido que salió el 2001, se une a la membrana y genera
poros de potasio y se fuga potasio por ahí, es una muerte súper elegante. El linezolid hace inhibición
ribosomal, colistin es algo que estaba antes. Por qué esto? Porque es mucho más rentable tratar la
diabetes.

Hay una paradoja entonces entre la descripción de resistencia y la descripción de nuevas moléculas.

La resistencia implica mayor morbimortalidad y mayor costo.

Estas son las categorías de resistencia de

Magiorakos et al.

MDR es resistente a al menos 1 agente de 3

familias que habitualmente era susceptible, o
sea que adquirió resistencia.

XDR (extremadamente resistente), el agente

clásico aquí es el Acinetobacter baumanni que es sólo susceptible a colistin y a tigeciclina.

PDR (pan droga resistente) es resistente a todo, hay A. baumanni resistente a todo, se muere la
persona.

Wladimir Cruces Durán Lucas Ortiz Baltierra

2
 Enfrentamiento como médico a la resistencia a antibióticos

Hay 4 grandes mecanismos de

resistencia descritos:

1.- Inactivación, o sea enzimas que

hidrolizan el antibiótico como
betalactamasas, enzimas que
modifican el antibiótico como
enzimas modificadoras de
aminoglicósidos.

2.- Bombas de expulsión

3.- Modificación del sitio blanco

que habitualmente son los GRAM +

4.- Impermeabilidad

Lo más importante son las

inactivaciones a GRAM -, o sea
enzimas, y modificación del sitio
blanco en los GRAM +

En los mecanismos de adquisición de resistencia uno

generalmente sólo se acuerda de la conjugación,
pero existen otros; transducción que es a través de
un fago, y transformación que es captar ADN libre. A
baumanni es una esponja genética.

Wladimir Cruces Durán Lucas Ortiz Baltierra

3
 Enfrentamiento como médico a la resistencia a antibióticos

Recuerden que esto es un integrón, que integra

genes a través de una estructura genética a través de
una enzima que se llama integrasa, es una enzima
que integra mecanismos de resistencia en la misma
estructura genética. Lo otro es que tú puedes dar un
antibiótico de una clase y estas seleccionando para
otra, por ejemplo lo primero ahí es VIM que es una
betalactamasa y al lado tiene una enzima
modificadora de aminoglicosidos, tú al darle un
betalactámico no sólo seleccionaras resistencia a betalactamicos sino que harás resistencia cruzada,
la co-selección.

Patógenos relevantes en clínica

Este acrónimo ve las bacterias patógenas relevantes en clínica: ESCAPE; Enterococcus faescium
(habitualmente resistente a vancomicina), S. aureus (resistente a meticilina), Clostridium difficile
como problema hospitalario en general, A. baumanni (XDR o PDR), Pseudomonas aureuginosa y
enterobacteriaceas (como E. coli o klebsiella).

Antes era una K que incluía Klebsiella, pero se cambió por C para clostridium.

Wladimir Cruces Durán Lucas Ortiz Baltierra

4
 Enfrentamiento como médico a la resistencia a antibióticos

Este es un Staphylo sensible a todo, o sea es SAMS. Aquí no informan la penicilina porque tu asumes
que es resistente, el 90-95 % de las cepas son productoras de penicilinasas, en la práctica no se
considera alternativa terapéutica, por eso los británicos introdujeron el 59 la meticilina, que es una
droga más grande, a continuación la comparación:

Meticilina y cloxacilina son penicilinas antiestafilocócicas. En la meticilina hay dos grupos Metoxi (di
metoxi benzoil), es más grande tiene dos metilos. Son más grandes por lo que la penicilinasa no es
capaz de hidrolizarlos.

Esto es súper relevante, un

S. aureus suceptible a
penicilinas
antiestafilocócicas, un
grupo control, aquí
comparan dos cepas una
tratada con cloxa VS vanco,
el que alcanza más rápido el
límite de recuento viable es
la cloxa, si tengo un Staphylo
suceptible no es mejor
vanco que cloxa, es un tema
de espectro, la vancomicina
lo que hace es cubrir al
meticilino-resistente.

Wladimir Cruces Durán Lucas Ortiz Baltierra

5
 Enfrentamiento como médico a la resistencia a antibióticos

Este es un staphylo resistente a meticilina, es el clásico Clon Chileno-cordobés. Es meticilino

resistente por lo tanto tiene resistencia a todos los betalactámicos, tiene susceptibilidad a linezolind,
rifampicina, tetraciclina, a cotrimoxazol y a vanco,
eso es lo clásico. Entonces si es meticilino resistente
será resistente a todos los betalactámicos EXCEPTO
a cefalosporinas de 5ta generación que no tenemos;
y habitualmente el hospitalario es resistente a clinda
y a macrólidos. Este es el fenotipo MLSb (resistente
a macrólidos, lincosamidas y streptograminins del
grupo B (que este último no tenemos).

¿Por qué se genera la Meticilino-Resistencia?

El gen mecA codifica para una PBP que es la PBP2a

que es estructuralmente distinta, porque tiene el
sitio activo de la transpeptidasa más estrecho, y al ser esto más estrecho no se puede unir bien al
betalactámico, o sea, la resistencia a la meticilina tiene una base estructural porque la PBP2a tiene
el sitio activo más chico.

¿Por qué se da el fenotipo MLSb en Staphilo hospitalario? Acuérdense que tanto macrólidos como
lincosamidas son de acción ribosomal, entonces lo
que se describe en los staphylos es que tienen ese gen
que es el erm que codifica una enzima que es
metilasa, o sea metilan, y metilan el ribosoma y lo
modifican, cambia la estructura y cambia la afinidad
por su sitio blanco. Este es el clásico staphylo
hospitalario nuestro, el pan de cada día.

Wladimir Cruces Durán Lucas Ortiz Baltierra

6
 Enfrentamiento como médico a la resistencia a antibióticos

Staphylococcus aureus heterorresistente a vancomicina

Este es meticilino-resistente, resistente a clinda y a eritromicina, o sea MLSb; miren la vancomicina,

es susceptible pero tiene una CIM de 2, en el límite, casi todos los staphylo tienen 0,5 o 1; o sea
cuando ustedes ven un SAMR necesariamente tienen que verle la CIM a la vancomicina, cuando es

Wladimir Cruces Durán Lucas Ortiz Baltierra

7
 Enfrentamiento como médico a la resistencia a antibióticos

2 tú tienes que sospechar que sea un hetero-VISA (debes confirmarlo con otros métodos, pero aquí
lo sospechas), o sea es un resistente a meticilina de fenotipo hetero-VISA, heterorresistente a
vancocimina, y esto significa que esos staphylos sintetizaron una gran cantidad de di-péptidos D-
Alanina-D-Alanina y atrapan la vancomicina en la periferia; la de arriba en la imagen es la normal, la
vancomicina llega a la membrana, en la de abajo sintetizó una gran cantidad y engrosó la pared,
esto se ha descrito en Chile.

En la imagen se ve un SAMS, un hetero-

VISA y uno VISA, gran cantidad de
péptidos D-alanina-D-alanina.

Lo importante del hetero-VISA es que a

pesar de que cae en lo susceptible a
vancomicina está en el límite, esos se
tratan con linezolid.

Este estafilo es resistente a meticilina miren: cloxacilina R pero en este caso es clinda y eritro
susceptible. Este es el clásico ejemplo del SAMR adquirido en la comunidad.

Wladimir Cruces Durán Lucas Ortiz Baltierra

8
 Enfrentamiento como médico a la resistencia a antibióticos

Entonces recordar: Antes de los 90 la mayoría SAMR adquiridos en el intrahospitalario. Después del
90 comenzaron a describirse (primero en Australia) los SAMR adquiridos en la comunidad.

En Chile SI tenemos casos de SAMR adquiridos en la comunidad, desde el año 2007

aproximadamente, tras lo cual se instaló un programa de vigilancia en el ISP y los laboratorios
cuando tienen un caso sospechoso deben informarlo.

En la práctica: Si tenemos una infección por Estáfilos adquirida en la comunidad debemos tratarlo
con cloxacilina, es una rareza que nos encontremos con un SAMR de la comunidad, a diferencia de
EEUU.

Wladimir Cruces Durán Lucas Ortiz Baltierra

9
 Enfrentamiento como médico a la resistencia a antibióticos

Enterococcus faecalis

Habitualmente se comporta “buena onda” y es susceptible a ampicilina y por ende, penicilinas.

TODOS los enterococos son resistentes a aminoglicosidos. Lo que se informa es su potencial como
agente sinérgico.

En este caso este enterococo tiene un ALTO nivel de resistencia. Esto quiere decir que ni siquiera
puedo usar un aminoglicosido como efecto sinérgico. Nunca se les vaya a ocurrir TRATAR un
enterococo con un aminoglicosido, en los antibiogramas solo se informa el efecto sinérgico, ya que
por definición son resistentes a aminoglicósidos. En patologías graves como por ejemplo
endocarditis se suelen utilizar aminoglicósidos en el tratamiento como sinérgico, pero en este caso
no nos serviría de nada. Esto es el SYN.

Wladimir Cruces Durán Lucas Ortiz Baltierra

10
 Enfrentamiento como médico a la resistencia a antibióticos

Ahí están los aminoglicósidos ¿Se dan cuenta que dice baja captación? Pues bien, todos los
enterococos captan poco aminoglucósidos por lo tanto tienen un nivel basal de resistencia. ¿Cuándo
tienen un alto nivel de resistencia? Cuando adquieren una enzima que modifica aminoglucósidos ->
esto es súper interesante ya que este enzima LE AGREGA un grupo al aminoglicosido entonces
cambia la estructura del antibiótico y pierde la afinidad por su sitio blanco.

Este fue un mecanismo de resistencia de alto nivel de ENTEROCOCO

Wladimir Cruces Durán Lucas Ortiz Baltierra

11
 Enfrentamiento como médico a la resistencia a antibióticos

Este es un enterococo faecium habitualmente resistente a ampicilina, a diferencia del faecalis.

Entonces, en este caso es resistente a ampicilina, estreptomicina SIN R (o sea no puedo usarlo como
sinergia), gentamicina SIN S (o sea, no es que vaya a usarlo para TRATAR este enterococo, pero SI lo
pudiera usar como sinergia) y en este caso no solo es resistente a ampi sino que es resistente a
vancomicina y a teicoplanin. Cuando un enterococo es resistente a banco y teico se llama fenotipo
VanA.

Wladimir Cruces Durán Lucas Ortiz Baltierra

12
 Enfrentamiento como médico a la resistencia a antibióticos

Este es el mecanismo por el cual es resistente a ampicilina, y es porque expresa una nueva PBP
llamada PBP5 que tiene una BAJA afinidad por los betalactámicos.

Wladimir Cruces Durán Lucas Ortiz Baltierra

13
 Enfrentamiento como médico a la resistencia a antibióticos

Y la resistencia a vancomicina es el sistema dos componentes que en la práctica modifican dipeptido

terminal del n acetil murámico. Esto lo dibujamos: el n acetil murámico con 5 aminoácidos cuyos 2
terminales son D-alanina D-alanina. Este es el sitio blanco de la vancomicina, ahí se unen e impiden
la transpeptidación. ¿Es parecido a los betalactámicos? Sí, pero el betalactámico inhibe a la enzima
en cambio la vancomicina se “mete” entremedio. Al cambiar el dipéptido terminal D alanina D
alanina por D alanina D lactato ya NO se une la vancomicina. Este es el mecanismo de acción del
enterococo a vanco.

Bueno este es un enterococo faecium resistente a vanco pero susceptible a teico. Esto se llama
enterococo fenotipo VanB

Wladimir Cruces Durán Lucas Ortiz Baltierra

14
 Enfrentamiento como médico a la resistencia a antibióticos

Esta pudiera ser una infección por E. Coli comunitaria porque solo tiene resistencia a ampicilina,
cefadrina y cefuroxima, es decir resistencia a aminopenicilinas y a cefalosporinas de 1ra y 2da
generación. Esto es habitualmente producido por una enzima llamada betalactamasas parentales o
de amlio espectro (que NO es lo mismo que expectro extendido).

Entonces miren estas son las betalactamasas de amplio espectro que clásicamente hidrolizan
penicilinas, aminopenicilinas y cefalosporinas de 1ra y 2da generación. También se llaman
parentales. Son resistencias adquiridas

Wladimir Cruces Durán Lucas Ortiz Baltierra

15
 Enfrentamiento como médico a la resistencia a antibióticos

Y la resistencia a ciprofloxacino habitualmente es por mutación del sitio blanco. Aquí está la
molécula de la quinolona que forma complejo con la girasa (enzima que va abriendo el DNA) y con
el ADN. Entonces se muta la girasa y altera la estructura de los sitios de acción de la quinolona
entonces genera resistencia. Esto es mutación del sitio blanco. También hay otras como bombas de
expulsión o plasmídicos pero son menos relevantes.

Wladimir Cruces Durán Lucas Ortiz Baltierra

16
 Enfrentamiento como médico a la resistencia a antibióticos

Esto es una Klebsiella resistente a ceftazidima y cefotaxima. Probablemente esta sea una Klebsiella
blee. ¿Cuál es el sello? La hidrólisis de cefalosporinas de 3ra generación. Lo que pasa es que hubo
mutaciones en las betalactamasas previas, en las de amplio espectro llamadas “parentales”, que
vendrían a ser padre y madre de las de expectro extendido. Mutó, se abrió el sitio activo y ahora
pueden lisar moléculas voluminosamente más grandes.

Actualmente en Chile predomina la BLEE CTX-M (no la TEM).

Wladimir Cruces Durán Lucas Ortiz Baltierra

17
 Enfrentamiento como médico a la resistencia a antibióticos

Klebsiella pneumoniae resistente a ertapenem, intermedio a meropenem y susceptible a imipenem.

Además tiene Carba NP (-) es decir NO es productor de carbapenemasas. En este caso no es por
betalactamas. Se produce porque se muta la porina -> entra poco antibiótico, y lo poco que entra
es hidrolizado por las betalactamasas. ¿Por qué se altera más el ertapenem que el meropenem?
Porque es más grande. El imipenem es el más pequeño

Wladimir Cruces Durán Lucas Ortiz Baltierra

18
 Enfrentamiento como médico a la resistencia a antibióticos

En este caso es resistente a erta, mero e imipenem con carba NP (+). O sea es resistenre a
carbapenémicos y el test fenotípico dio (+) porque se hidrolizo el imipenem, se acidificó del medio
y viró de color. Acuerdense que la KPC se activó por primera vez el 2012. Esto es una realidad, está
concentrado principalmente en Santiago y Temuco, pero nosotros no estamos ajenos, ya hubo casos
acá en Concepción. Este que les muestro fue el primer caso de enterobacter productora de KPC, sin
contacto con otros centros. ¿Por qué es tan mala la KPC? Porque está en segmentos genéticos
móviles, esa es la preocupación. Por ejemplo está en un plásmido y este se puede transferir por
transferencia horizontal a una bacteria previamente KPC (-) y ahora será KPC (+) or conjugación, eso
es lo relevante.

Wladimir Cruces Durán Lucas Ortiz Baltierra

19
 Enfrentamiento como médico a la resistencia a antibióticos

Lo importante de enterobacter es que a veces es sensible a cefalosporina de 3ra generación pero

pueden desarrollar resistencia a betalactámicos. Estos enterobacter general cefalosporinasas
llamadas amp-C que son inducibles. En ausencia de ATB el amp-C esta “guardado”, en presencia del
ATB se produce amp-C. Por eso el mensaje es NO dejar ceftriaxona aunque sea sensible, ya que
estaremos induciendo la resistencia. Hay que ver sensibilidad a ciprofloxacino ya que este es el ARB
de elección en enterobacter. Hay que asumir que todos los enterobacter son amp-C inducibles.

Por eso todas estas SPACE HAY que tratar de dejarles cipro salvo excepciones como la P de
pseudomonas en las que hay que dejar ceftazidima y el acinetobacter que se deja sulbactam.

Pseudomonas sensible a ceftazidima = usar ceftazidima -> Acordarse de que la cefta GANA
pseudomonas pero pierde cocaceas gram (+). Es por eso que la ceftazidima NO puede ser un
esquema empírico en neumonía adquirida en la comunidad -> la ceftazidima NO cubre neumococo.

Pseudomonas resistente a ceftazidima y resistente a carbapenemicos (no informa ertapenem

porque pseudomonas es intrínsecamente resistente a ertapenem) ¿Cuál es el mecanismo de
resistencia de pseudomonas a carbapenemicos? Asociación de bombas de expulsión e
impermeabilidad o sea, entra poco a la célula y lo poco que entra la bomba lo tira hacia afuera.

Acinetobacter suceptible a sulbactam -> DARLE SULBACTAM

Wladimir Cruces Durán Lucas Ortiz Baltierra

20