Revista de Neuro-Psiquiatria 2001; 64: 199-204 GENETICA DE LAS ENFERMEDADES MENTALES Por MARIA 1. QUIROGA DE MICHELENA* RESUMEN El Proyecto Genoma Humano esté identificando genes relacionados con tas enfermedades mentales. El riesgo de una enfermedad mental es mayor en los que tienen familiares con patologia psiquidtrica. Generalmente los trastornos mentales no son determinados por una mutacin nica ni un gen espectfico; sino que su herencia es poligénica y multifactorial. Varios genes asociados a los trastornos mentales corresponden a receptores cerebrales de neurotransmisores 0 enzimas que intervienen en el metabolismo de éstos. Actualmente no existe ningiin andlisis clinico que pueda indicar quiénes van a desarrollar una psicosis. Las alieraciones cromosdmicas como el XXY, XY¥ y el X fragil Se relacionan a trastornos mentales. La delecién 22g se asocia a malformaciones del corazén, la cara, el paladar y otras partes del cuerpo, y a problemas psiquidtricos tales como retardo mental, déficit de atencidn/hiperactividad, autismo, depresiOn, ansiedad y esquizofrenia. De 2 a 3% de los esquizofrénicos tienen 22q- y 25-60% de los adultos con 22q- presentan esquizofrenia, trastorno esquizoafective, personalidad esquizoide 0 trastorno bipolar. El conocimiento de las mutaciones génicas causaré una revolucién terapéutica con la aparicién de medicamentos “a la medida” de cada individuo dirigidos a neuralizar el efecto bioguimico de la mutacién que tendrdn una funcién preventiva mds que curativa, SUMMARY The Human Genome Project is identifying genes related to mental diseases. The risk of a mental disorder is greater in those that have relatives with psychiatric pathology. Generally mental disorders are not determined by a single mutation or a specific gene; but their inheritance is polygenic and multifactorial. Several genes associated with mental disorders correspond to neurotransmitter cerebral receptors or enzymes that metabolise these substances. Currently there ts not a clinical analysis that can indicate who is going to develop a psychosis. Chromosome alterations like XXY, XYY and fragile X are related fo mental disorders; 22g deletion is associated with malformations in heart, ‘face, palate and others parts of the body, and with psychiatric problems such as mental + Profesra Principal, Foeukad de Modicins: Insite de Gaulle, Unwersicad Perusna Cayetxo Herat200 MARIA |. QUIROGA DE MICHELENA retardation, attention deficit/hyperactivity, autism, depression, anxiety and schizophrenia. Between 2 and 3% of schizophrenics have 22q- and 25.60% of the adults with 22q- present schizophrenia, schizoaffective disorder, schizoid personality or bipolar disorder, The knowledge of the gene mutations will cause a therapeutic revolution with the apparition of specific drugs for each patient directed to neutralize the biochemical effect of the mutation that will have a preventive rather than a curative function PALABRAS-CLAVE Genética, trastornos mentales, esquizofrenia, delectén 22q- Key woaos Genetics, mental disorders, schizophrenia, 22q deletion. Actualmente es indudable que la predisponentes, situados en diferentes esquizofrenia, la enfermedad bipolar y ‘cromosomas, asi como probablemente facto- otras patologias psiquidtricas tienen una ‘eS ambientales desencadenantes para que base genética importante. Esto esté demos- _se dé la enfermedad. trado por los estudios en mellizos y gemelos, asi como en hermanos adopta- Se conocen varias decenas de genes dos. que influyen en la ocurrencia de esquizofrenia y otras psicosis; cada uno de El Proyecto Genoma Humano, que estos genes (que presenta una mutacién 0 esté cambiando répidamente la cara de la un determinado polimorfismo) constituye medicina actual, esti identificando genes un “alelo de riesgo” cuyo efecto no es relacionados con las enfermedades men- suficientemente importante para causar la tales y ofreciendo una explicacion a enfermedad por sf mismo, pero sumado a hechos conocidos en relacién @ estas otros “alelos de riesgo” y a determinadas enfermedades. Es sabido que el riesgo dé condiciones ambientales, puede condicio- padecer una enfermedad mental esti nar una determinada patologta. En otras incrementado en quienes tienen familiares con patologia psiquidtrica. En una familia en la que hay esquizofrenia, la probabil dad de que un familiar de primer grado tenga también el cuadro es cercana a 10%, pero si se usa una definicién mucho mas laxa, como personalidad esquizoide, la probabilidad parece ser mucho més alta, cerca del 25%. Esto se relaciona con la existencia de genes predisponentes que en diferentes dosis_ 0 combinaciones pueden causar patologia “menor”. palabras, lo que se hereda es la predisposi- cidn, no la enfermedad. Varios de los genes involucrados cofresponden a re- ceptores cerebrales de dopamina 0 de otros neurotransmisores, 0 a enzimas que intervienen en el metabolismo de dichas sustancias. En otros, fa funcién es ain desconocida Aparte de la herencia multifactorial, es indudable que en algunas familias se observan miltiples afectados en varias ge- La gran mayorfa de las veces, las neraciones, correspondiendo a herencia enfermedades mentales no son determina- dominate con penetrancia incompleta. A das por una mutacién Gnica ni un gen veces, la poca definicién clinica de tos especifico, mas bien la herencia es cuadros y la aparente ausencia de enferme- poligénica y multifactorial, es decir, se dad cuando Ia presentacién es tardia requiere la Combinacién de muchos genes pueden evar a errores en cuanto a laGENETICA DE LAS ENFERMEDADES MENTALES 201 evaluacién de la forma de herencia en una determinada familia. Estas caracteristicas tipifican a las enfermedades mentales como genéticamen- te heterogéneas: el mismo fenotipo puede ser causado por diferentes genes. La heterogeneidad genética hace que los estudios publicados a menudo parezcan contradictorios, ya que determinados inves- tigadores encuentran ligamiento de determi nada enfermedad mental con ciertaregin del ADN en un niimero de familias, y posterior- mente otros no encuentran ese mismo dato; esto se debe a que la enfermedad en algunas familias es causada por unos genes y en otras, por otros distintos. Todos estos estudios de identifica- cidn, secuenciacién y ligamiento de genes son trabajos de investigaciGn; no existe actualmente ningiin andlisis clinico que pueda indicar, dentro de una determinada qué personas tienen predisposi- cidn a esquizofrenia, o quienes van a hacer un cuadro psicatico, Ademas de los cuadros, generalmen- te de determinacién multifactorial, en los que la psicosis es el tinico simtoma, existen varias enfermedades genéticas mende- Jianas como la Corea de Huntington, o el sindrome de Lesch-Nyhan, en las que la patologia psiquidtrica es una mds de muchas manifestaciones. En las alteraciones de cromosomas sexuales como XXY (Klinefelter), XYY y otros hay también mayor incidencia de trastornos psicdticos y de alteraciones conductuales, lo mismo que sucede en el sindrome de X fragil. TABLAL CARACTERISTICAS DEL SINDROME 22 q- Coraz6n: Malformacién del troncocono. Facies: Levemente dismérfica (hendidura palpebral estrecha, nariz psiquidtrico Fenotipo bulbosa, boca pequefia y cara alargada) fisico Paladar: Hendido 0 con incompetencia velofaringea y voz nasal. Otros: Talla corta, dedos delgados, defecto inmunolégico ¢ hipocalcemia Fenotipo _| CT alrededor de 70, 1a mitad tiene retardo mental (leve); 1a otra mitad, psicolégico/ | inteligencia normal o fronteriza Problemas de lenguaje, aprendizaje y conducta. Déficit de atencién/hiperactividad. Desérdenes pervasivos del desarrollo, autismo. De adultos: depresiOn, fobia social, ansiedad y esquizofrenia; 25-60% de los adultos con 229- presentan esquizotrenia, trastorno esquizoafectivo, personalidad esquizoide 0 trastorno bipolar. 2-3% de los esquizofrénicos tienen 22q- Esquizofrenia + 2 anomalias adicionales (cardiaca, facial, del paladar 0 aprendizaje) : >50% tienen 224-. El consejo genético es importante en estos casos.202 MARIA 1. QUIROGA DE MICHELENA La microdelecién 22q constituye un caso que debe mencionarse separadamen- te, Esta entidad ha podido ser tipificada en los tltimos afios gracias a los avances de la genética molecular que ha permitido identificar una delecion (pérdida de_un segmento) tan pequefia que es invisible al microscopio, en elbrazo largo del cromosoma 22, em pacientes con manifestaciones clinicas muy variadas que se muestran en la tabla 1. Las alteraciones psicolégicas y Psiquidtricas son pare de este cuadro genético, que tiene una incidencia estimada en 1/4500 y que se conoce también como rome velocardiofacial (VCF) 0 sfndrome de DiGeorge. Las enfermedades mentales mues- tran también heterogeneidad clinica, ya que entidades fenotipicamente diferentes como la esquizofrenia y otras psicosis, asi como el autisino, el deficit de atencién/ hiperactividad y otros desérdenes del desarrollo aparentemente pueden ser con- dicionados por [as mismas mutaciones genéticas; es decir que, desde el punto de vista genético, no habrfa realmente diferen- cias etiolégicas entre todos estos cua- dros. Esto es sugerido por la observacién frecuente de genealogias donde coexisten estas diferentes patologias en distintos miembros de una familia, indicando que variaciones en las dosis 0 combinaciones de estos genes pueden predisponer a uno u otto trastorno. Es por eso que al hacer la historia clinica del paciente psiquiditrico debe imterrogarse sobre Ia existencia de otros familiares con manifestaciones patolégi- cas, incluyendo trastornos de conducta y aprendizaje, adicciones, personalidad anor- mal, etc. Debe también examinarse al paciente buscando rasgos dismérficos 0 anomalfas “menores”. Cuando se encuen- tra dismorfia, alteraciones del desarrollo, anomalias de la pigmentaci6n 0 coexisten- cia de retardo mental, se sugiere una evaluacién cromosémica que, junto con el anilisis de la genealogia, puede contribuir al esclarecimiento de la etiologia de la enfermedad mental en ese paciente en particular y facilitar el consejo genético a los familiares cercanos. Si bien por ahora es imposible predecir mediante exémenes de laboratorio la predisposici6n de alguien a sufrir de una enfermedad mental, los impresionantes adelantos det Proyecto Genoma Humano permiten avizorar el dia en que cada uno de nosotros pueda conocer las caracterfsticas de su propio genoma, entonces podremos modificar nuestro “estilo de vida” para prevenir aquellas enfermedades a las que estamos genéticamente predispuestos, La terapia génica propiamente dicha, entendi- da como manipulacién de ADN_ para reemplazar el alelo “inconveniente”, es de dificil apticacién para las enfermedades complejas y poligénicas. Sin embargo, el conocimiento de las mutaciones génicas relacionadas y, consecuentemente, de la proteina faltante 0 defectuosa causard toda tuna revolucién terapéutica: los medicamen- tos “a la medida” de cada individuo estardn dirigidos a neutralizaz el efecto bioquimico de la mutacién y tendrén una funcisin preventiva mds que curativa Esta medicina predictiva y preventi- va, basada en la individualidad es la del futuro, que esperamos no sea tan lejano, Su aplicacién requerira la modificacién de tuna serie de aspectos legales y sociales, y planteard cuestionamientos éticos que de- berdn ser resueltos progresivamente.GENETICA DE LAS ENFERMEDADES MENTALES 203 BIBLIOGRAFIA Alta VM, Liu J. Knowles JA, Terwilliger JD, Baluzar R, Grunn A. Loth JE, Kanyas K, Lerer B, Endicott J, Wang Z, Peachaszadeh G, Gilliam TC, Baron M. A comprehensive linkage analysis of chromosome 21922 supports prior evidenes for a ‘putative bipolar affective disorder locus, Am. Hun Genet 1999; 64: 210-217. 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