ARTICULO 3 - FARMACO - PDF Tarducuiso

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Revisiones avanzadas de entrega de medicamentos 174 (2021) 337–347
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Revisiones avanzadas de administración de medicamentos
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El papel del sexo como variable biológica en la eficacia y toxicidad de
la nanomedicina terapéutica
Shahriar Sharifi a,1 , Julio Caracciolo b,1 B B
, Daniela Pozzo , luca digiacomo , Jennifer Swann
w
,
d,e,f, , Morteza Mahmoudi a,g,
Heike E. DaldrupLink
aDepartamento de Radiología y Programa de Salud de Precisión, Universidad Estatal de Michigan, MI, EE. UU. bDepartamento de
Medicina Molecular, Universidad Sapienza de Roma, Italia cDepartamento de Ciencias Biológicas,
Universidad de Lehigh, Pensilvania, EE. UU. dDepartamento de Radiología, Imágenes
Moleculares Pediátricas, Programa de Imágenes Moleculares de Stanford , Universidad de Stanford, CA, EE. UU. eDepartamento de Pediatría, Hematología/Oncología Pediátrica,
Hospital Infantil Lucile Packard, Universidad de Stanford, CA, EE. UU.
F
Instituto del Cáncer de Stanford, Universidad de Stanford, CA, EE. UU.
gramo
Mary Horrigan Connors Center for Women's Health and Gender Biology, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, MA, EE. UU.
información del artículo abstracto
Historial del artículo: Machos y hembras tienen diferencias fisiológicas, hormonales y genéticas que pueden causar diferentes respuestas a los tratamientos
Recibido el 21 de febrero de 2021
medicinales. El papel del sexo en la farmacocinética y farmacodinámica de los fármacos está bien establecido en la literatura. Sin embargo,
Revisado el 19 de abril de 2021
los investigadores aún tienen que considerar de manera sólida y consistente el impacto de las diferencias sexuales en la farmacocinética
Aceptado el 29 de abril de 2021
y la farmacodinámica de las formulaciones de nanomedicina al diseñar terapias de nanomedicina y/o construir ensayos clínicos. En esta
Disponible en línea el 4 de mayo de 2021
revisión, destacamos las diferencias fisiológicas y anatómicas entre sexos y discutimos cómo estas diferencias pueden influir en la eficacia
terapéutica, los efectos secundarios y la seguridad en la administración de fármacos de los productos de nanomedicina. Una comprensión
Palabras clave:
nanomedicina
profunda de los efectos del sexo en los agentes de administración de fármacos basados en nanotecnología mejorará considerablemente
el proceso de evaluación de riesgos, lo que dará como resultado formulaciones más seguras, traducción clínica exitosa y eficacias
Respuesta específica del sexo
eficacia terapéutica terapéuticas mejoradas para ambos sexos.
2021 Elsevier BV Todos los derechos reservados.
Contenido
1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338

1.1. Género contra Vie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338
2. Importancia del uso de productos de nanomedicina específicos para el sexo en la salud humana. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338
3. Sexo en ensayos clínicos de productos de nanomedicina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338
3.1. Importantes diferencias de sexo en nanomedicina 3.2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339
Absorción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339
3.2.1. Distribución. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341
3.3. Metabolismo 3.4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342
Eliminación 3.5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342
Diferencias sexuales en la toxicidad de las nanopartículas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342
3.6. Las enfermedades modifican las respuestas específicas del sexo a las NP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343
terapéuticas 3.7. Desafíos asociados con la traducción de hallazgos estratificados por sexo de aplicaciones preclínicas a aplicaciones clínicas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344
4. Conclusión y perspectiva de futuro. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344
Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345
Autores correspondientes en: Departamento de Radiología, Imágenes Moleculares Pediátricas, Programa de Imágenes Moleculares en Stanford, Universidad de Stanford, CA, EE. UU. (HE Daldrup
Link) y Departamento de Radiología y Programa de Salud de Precisión, Universidad Estatal de Michigan, MI, EE. UU. (M. Mahmoudi).
Direcciones de correo electrónico: HEDaldrupLink@stanford.edu (SE DaldrupLink), mahmou22@msu.edu (M. Mahmoudi). 1 Estos autores contribuyeron por igual.
https://doi.org/10.1016/j.addr.2021.04.028 0169409X/ 2021
Elsevier BV Todos los derechos reservados.
S. Sharifi, G. Caracciolo, D. Pozzi et al. Revisiones avanzadas de entrega de medicamentos 174 (2021) 337–347
1. Introducción identificándose a sí mismo como hombre o mujer (a menos que se indique lo
contrario). Cuando corresponda, incluimos los resultados de estudios de laboratorio
Como seres sexuales, los humanos se reproducen recombinando sus genes, de animales identificados como machos o hembras a través de la inspección visual
uniendo los de dos sexos diferentes: machos y hembras. Un hombre típico tiene de sus genitales y/o análisis genéticos. Género se refiere a las características
cromosomas sexuales XY y una mujer típica tiene cromosomas XX. Sin embargo, socialmente construidas de mujeres y hombres, tales como normas, roles y
las personas pueden tener XXY, XYY, X, XXX y otras combinaciones de cromosomas, relaciones de y entre grupos de mujeres y hombres. Si bien el concepto de identidad
lo que puede resultar en una variedad de características sexuales. También es sexual humana, o género, se ha ampliado para incluir a aquellos que están fuera de
posible que algunas personas con cromosomas XX desarrollen sistemas reproductivos la normativa tradicional de la genética, los estudios de las diferencias relacionadas
típicamente masculinos, mientras que algunas personas con cromosomas XY con el género en cuanto a la farmacocinética y la eficacia de la nanomedicina están
desarrollen sistemas reproductivos típicamente femeninos. Por lo tanto, el sexo fuera del alcance de esta revisión. Observamos que muchos participantes de ensayos
biológico debe verse como un espectro, con una variedad de fenotipos anatómicos, clínicos que se identifican a sí mismos como hombres o mujeres pueden no conocer
fisiológicos y conductuales [1]. Las diferencias sexuales en humanos se han su composición cromosómica [21].
estudiado en una variedad de campos desde diferentes perspectivas [27]. Si bien Si bien la influencia de las características de género es igualmente importante y
algunas de estas diferencias pueden no afectar la función del cuerpo humano, otras puede afectar la seguridad y la eficacia terapéutica de los productos de nanomedicina,
pueden afectar la salud y la longevidad humana. La Ley de Revitalización de los este concepto está fuera del alcance de nuestra revisión.
Institutos Nacionales de Salud (NIH) de 1993 instruyó a los NIH a establecer pautas
para la inclusión de mujeres y minorías como sujetos en la investigación clínica, con
2. Importancia del uso de productos de nanomedicina específicos para el sexo en la
el objetivo de promover la igualdad de género en la investigación clínica y dilucidar salud humana
las diferencias relacionadas con el sexo en la salud humana y enfermedad. Sin
embargo, más de un cuarto de siglo después, los análisis sistemáticos estratificados
La nanomedicina incluye varios nanomateriales, como las NP, para el diagnóstico,
por sexo siguen siendo escasos [8].
tratamiento y seguimiento de diversas enfermedades, incluido el cáncer. A medida
que las nanomedicinas ganan fuerza, existe la necesidad de comprender su
En el campo del tratamiento farmacológico y la administración de fármacos, comportamiento en el contexto de las diferencias sexuales.
múltiples investigadores han descubierto diferencias sexuales que influyen en la
Por ejemplo, recientemente descubrimos que dosis iguales de NP no experimentan
farmacodinámica y la farmacocinética y, en consecuencia, en la eficacia y toxicidad
la misma captación y tráfico intracelular en hombres y mujeres [18]. En la última
de los fármacos [912]. El número limitado de solicitudes de nuevos fármacos en
década, hemos identificado más de 20 requisitos nuevos y previamente subestimados
investigación que han incluido análisis de datos estratificados por sexo han
para nanomedicinas exitosas, incluidas las coronas de proteínas NP específicas de
demostrado que la farmacocinética masculina y femenina difieren en al menos un 40
enfermedades, que posteriormente han sido validadas por otros [22].
% [13]. Sin embargo, no se han establecido recomendaciones de dosificación
diferencial para acomodar estas diferencias. En 2011, Beery y Zucker informaron
Los sexos masculino y femenino se definen por las diferencias anatómicas y
que menos del 20 % de la investigación básica en ciencias biomédicas utiliza tanto
fisiológicas del sistema reproductivo. Más allá del sistema reproductivo, también se
animales machos como hembras y un gran porcentaje de artículos ni siquiera indica
han identificado diferencias sexuales a nivel celular y genético. Los machos y las
el sexo de los animales empleados [14] .
hembras tienen genomas parcialmente diferentes, y esto no se limita simplemente
al número de genes, sino que también incluye variaciones en la activación de genes
Históricamente, las mujeres han estado subrepresentadas en la investigación
y el comportamiento de expresión de genes. Por ejemplo, los hombres tienen varias
biomédica y esto ha afectado drásticamente nuestra comprensión de cómo los
docenas de genes ubicados en el cromosoma Y que están ausentes en las mujeres.
factores biológicos basados en el sexo afectan la salud humana [15]. Como siempre,
Además, el 15 % de los genes ligados al cromosoma X tienen un mayor potencial de
desde 2016, los NIH han requerido formalmente a los investigadores que incluyan el
expresión en las mujeres que en los hombres. Las hembras tienen un 10% adicional
sexo como una variable biológica en el diseño, análisis e informe de su estudio.
de genes que muestran una inactivación heterogénea de X, mientras que los machos
expresan solo una copia. Finalmente, dado que la inactivación del cromosoma X es
Durante las últimas décadas, un amplio trabajo se ha centrado en el desarrollo
un proceso aleatorio, las hembras son modelos de mosaico en lo que respecta a la
de nanomedicina para aplicaciones de administración de fármacos con los objetivos
expresión génica ligada al cromosoma X [23]. Estas diferencias genéticas entre
centrales de i) administrar fármacos en el lugar deseado del cuerpo y ii) reducir los
machos y hembras pueden influir en procesos bioquímicos o fisiológicos que son
efectos secundarios de los fármacos tóxicos [16] . Aunque varios aspectos de la
esenciales para determinar las diferencias sexuales. Relevante para esta revisión,
nanomedicina para aplicaciones de administración de fármacos se han estudiado en
estas diferencias genéticas y los comportamientos celulares resultantes son los
detalle [16], existen datos limitados desglosados por sexo con respecto a la
principales factores impulsores que influyen en la absorción de NP, la interacción de
nanomedicina. Esta falta de enfoque en el sexo es a pesar de los resultados recientes
las NP con la membrana celular y la internalización y toxicidad de NP. Por ejemplo,
que revelan que la fisiología sexual puede afectar significativamente la identidad
recientemente demostramos que las diferencias de sexo en el citoesqueleto, que
biológica [17], también conocida como "proteína/corona biomolecular" [es decir, la
pueden haberse originado a partir de diferencias genéticas entre las células (p. ej.,
capa de biomoléculas que se forma sobre interacción con fluidos biológicos, que
estructuras de actina y microtúbulos, organización y distribución en las células)
influye fuertemente en el destino biológico de las nanopartículas (NP)], y la absorción
pueden influir en la captación de NP celular, lo que da como resultado diferencias de
celular de NP [18].
más del doble entre células humanas masculinas y femeninas, dependiendo del
Otras revisiones han descrito las posibles aplicaciones de la nanomedicina en la
tejido de origen [24]. El tema de las diferencias de sexo en las células debe
salud de la mujer (p. ej., salud mental, salud sexual, medicina reproductiva, oncología,
abordarse de manera sistemática, y los estudios futuros deben llenar este vacío de
afecciones relacionadas con la menopausia y demencia) [19] y las posibles
conocimiento e investigar las diferencias de sexo en las respuestas de la enfermedad
funciones de la fisiología sexual en la identidad biológica de las NP . y sus
a las NP terapéuticas.
interacciones con los biosistemas [20]. Por lo tanto, aquí nos centramos en el papel
del sexo en la seguridad y eficacia terapéutica de la nanomedicina para aplicaciones
de administración de fármacos.
3. Sexo en ensayos clínicos de productos de nanomedicina
Según la base de datos ClinicalTrials.gov, 415 ensayos clínicos han investigado
1.1. Género contra Vie productos de nanomedicina. Los ensayos clínicos en curso y completados incluyen
9 (4 completados) que se encuentran en la Fase 1 temprana, 157 (60 completados)
En esta revisión, "diferencias sexuales" se refiere a las variaciones encontradas en la Fase 1, 208 (68 completados) en la Fase 2, 31 (10 completados) en la Fase 3
en estudios que compararon grupos experimentales de humanos y 10 (3 completado) en la Fase 4. Los 41
338
los ensayos clínicos completados con resultados identificados involucraron a 851 3.2. Absorción
hombres y 1870 mujeres. De estos, el tipo de fármaco más común investigado
fueron los fármacos quimioterapéuticos (Fig. 1a). Cabe destacar que el desarrollo El primer paso para que un fármaco o producto nanoformulado llegue a su sitio
de NP en ensayos clínicos estuvo mucho más orientado a fines terapéuticos que a de acción es su absorción. La absorción del fármaco depende tanto del fármaco
aplicaciones de diagnóstico (Fig. 1b), y globalmente una gran parte de los ensayos como de su vía de administración. Los productos medicinales y las nanoformulaciones
involucraron estudios no estratificados (Fig. 1c). De hecho, 21 estudios se se pueden administrar a través de varias vías, incluidas la oral, rectal, vaginal o
estratificaron por sexo porque se referían a patologías que se encuentran dérmica. Dado que las rutas más comunes de administración de NP son la
principalmente en mujeres, como el cáncer de mama o el cáncer de ovario. De los administración intravenosa y, en menor medida, la administración oral, nos
20 estudios restantes en los que participaron 851 hombres y 430 mujeres, ninguno centramos principalmente en estos dos enfoques. La composición y la motilidad del
proporcionó resultados/indicaciones estratificados por sexo. fluido gástrico son algunos de los principales factores que afectan la eficacia de los
tratamientos administrados por vía oral. Varios investigadores han observado
diferencias basadas en el sexo en la composición y motilidad del fluido gástrico
3.1. Importantes diferencias de sexo en nanomedicina [29,30]; por ejemplo, los estudios han demostrado que los tiempos de vaciado
medio gástrico para sólidos y líquidos son, en promedio, significativamente más
Las variaciones anatómicas y fisiológicas importantes entre hombres y mujeres rápidos en hombres que en mujeres [30]. Las observaciones anteriores atribuyeron
para aplicaciones de administración de fármacos se resumen en la Fig. 2 [2528]. esta diferencia a i) una fase de retraso sustancialmente prolongada y ii) una
Estas variaciones específicas del sexo tienen la capacidad de alterar la forma en reducción considerable de la pendiente terminal [31].
que un organismo vivo procesa las sustancias químicas, como los compuestos de
las drogas. Aquí, usamos el modelo ADME (absorción, distribución, metabolismo Los investigadores también han investigado el papel de las hormonas sexuales
y excreción) para describir la disposición de un compuesto no medicinal dentro de femeninas, los receptores de hormonas gástricas y el óxido nítrico en la motilidad
un ser humano. gástrica. En ratas hembra, por ejemplo, disminución de la frecuencia de contracción y
Higo. 1. Gráficos circulares que muestran los resultados de los ensayos clínicos basados en nanomedicina. Se consultó ClinicalTrials.gov, una base de datos de estudios clínicos respaldados por fondos públicos y privados en todo el mundo,
con una combinación de los términos "nanopartículas", "estudio de intervención (es decir, ensayo clínico)" y "estudios con resultados". ' sin restricción en otros criterios de elegibilidad, como etapa de reclutamiento, fase de estudio, tipo de
financiador, ubicación o edad y sexo del paciente. En el Panel a, los 41 ensayos clínicos completados se clasificaron distinguiendo las NP cargadas de fármacos quimioterapéuticos de los nanomateriales sensibles al desencadenante y la
estratificación por sexo. El panel b muestra que el mayor porcentaje de NP en ensayos clínicos se han desarrollado para aplicaciones terapéuticas. El panel c muestra que menos de la mitad de los ensayos clínicos se estratificaron por sexo.
339
Higo. 2. Resumen de las variaciones anatómicas y fisiológicas entre hombres y mujeres que son importantes para las aplicaciones de administración de fármacos. Estas diferencias afectan los cuatro pasos principales por los que pasan los
nanomedicamentos administrados: absorción, distribución, metabolismo y eliminación. Hay algunas diferencias en el funcionamiento del sistema gastrointestinal en hombres y mujeres. Por ejemplo, el tiempo de vaciado medio gástrico tanto
para sólidos como para líquidos es significativamente más rápido en los hombres que en las mujeres. Las hormonas sexuales femeninas, los receptores de hormonas gástricas y el óxido nítrico tienen efectos sobre la motilidad gástrica, lo
que probablemente resulte en una disminución de la frecuencia de las contracciones y un vaciado gástrico lento, como se ha observado en ratas. La diferencia de composición dependiente del sexo influye en la distribución de formulaciones
farmacológicas o no medicinales. Por ejemplo, los machos y las hembras tienen una distribución total de agua distinta, así como una distribución de músculo y grasa. Esto da como resultado diferentes perfiles de distribución y tiempos de
retención de fármacos hidrofílicos e hidrofóbicos en hombres y mujeres, provocando una mayor concentración plasmática y una mayor sensibilidad en las mujeres. Otras diferencias en anatomía y fisiología, como diferencias en tamaño y
flujo sanguíneo en varios órganos, también contribuyen a un perfil de distribución distintivo en hombres y mujeres. Las diferencias de sexo en las fases del metabolismo 0 (entrada en las células), I (introducción de un grupo reactivo), II
(conjugación con fracciones polares) y III (exportación) también afectan la duración e intensidad de las acciones farmacológicas de los nanomateriales, especialmente a través de la actividad dependiente del sexo de la superfamilia de
enzimas P450. Los machos y las hembras también tienen diferentes GFR y flujos sanguíneos renales, tras la normalización del peso corporal. Sin embargo, los cambios en los fluidos corporales como resultado de condiciones específicas de
la mujer, como el embarazo, junto con alteraciones en la eliminación del fármaco, podrían cambiar la concentración plasmática y el metabolismo hepático durante el embarazo en las mujeres. La ilustración fue creada con BioRender.com.
el vaciamiento gástrico lento, en comparación con los hombres, se asoció fase folicular cuando los niveles de estrógeno son altos [33]. Los
con niveles altos de progesterona y bajos de estradiol [32]. Otro estudio mecanismos precisos responsables de estas diferencias no se entienden
encontró que la motilidad gastrointestinal es más baja en las mujeres durante el completamente, pero la evidencia acumulada indica que el sexo femenino
340
las hormonas pueden relajar las células del músculo gástrico a través de un mayor sensibilidad en las mujeres que en los hombres; este efecto es más
mecanismo dependiente del óxido nítrico [34]. En las mujeres diabéticas, existe significativo para duraciones a corto plazo [51].
una fuerte correlación entre la disfunción de las neuronas nitrérgicas gástricas Otras medidas, como el peso corporal total, la masa muscular, el porcentaje
y la patogénesis de la gastroparesia inducida por la diabetes (es decir, una de grasa, el tamaño de los órganos, el volumen plasmático y el gasto cardíaco,
condición de vaciado gástrico anormal) [35]. A pesar de esta fuerte evidencia también desempeñan un papel fundamental en la distribución y la
de tiempos significativos de semivaciado gástrico específico del sexo, no se han farmacocinética de los nanomedicamentos [52]. Por ejemplo, los estudios han
informado diferencias en la dosificación o el momento de los estudios de demostrado que las diferencias específicas del sexo en el tamaño, la forma, la
imágenes con medicamentos relacionados, incluido el ferumoxsil (Lumirem fisiología, la señalización hormonal y la función inmunitaria respiratoria del tejido
[36] o Gas troMARK [37 ] ) . pulmonar pueden influir en la adsorción de NP, la eficacia terapéutica y los
Dado que la disolución de los fármacos administrados por vía oral en el efectos adversos en el pulmón [5359] . Otras diferencias informadas podrían
líquido gástrico depende del tiempo de transporte y del perfil de pH del líquido tener una relación más compleja con el sexo. Por ejemplo, las diferencias en la
gástrico, el efecto de una comida sobre la absorción de un fármaco será más distribución de fármacos lipofílicos (p. ej., benzodiazepinas, diazepam,
pronunciado en una mujer que en un hombre, especialmente en el caso de nitrazepam y clordiazepóxido) se han relacionado con las diferencias de sexo
medicamentos como como felodipina, ampicilina, risedronato o tetraciclina, que entre hombres y mujeres, mientras que la variable subyacente podría ser el
deben tomarse con el estómago vacío [38]. La mayoría de los fármacos se índice de masa corporal y la relación grasamúsculo general, que podría ser
encuentran en forma de ácido o base débil; por lo tanto, las diferencias en el pH alta o baja en ambos sexos [60]. Si bien deben reconocerse importantes
y la acidez en hombres y mujeres podrían afectar potencialmente la absorción diferencias relacionadas con el sexo en la biodistribución y la eficacia de los
del fármaco, especialmente para los sistemas de administración de fármacos fármacos, las variables subyacentes deben considerarse cuidadosamente para
sensibles al pH [39]. Los sistemas de administración de nanofármacos sensibles proporcionar estimaciones personalizadas de los efectos de los fármacos a lo largo del espe
al pH utilizan una variedad de mecanismos, como enlaces químicos lábiles a La prescripción de dosis ajustadas al peso corporal y/o al área de superficie
los ácidos o liberación selectiva de fármacos en un ambiente ácido al hacer corporal de terapias biomoleculares ya está establecida en la práctica clínica
reaccionar las NP que contienen iones de bicarbonato con ácidos y generar [61,62].
burbujas de dióxido de carbono, lo que hace que las NP exploten y liberar su Siguiendo la circulación sistémica de las NP recubiertas de corona que
carga útil [40]. Por lo tanto, es plausible que existan claras diferencias de sexo define/dirige sus interacciones con los biosistemas (p. ej., el sistema inmunitario
en el perfil de liberación de las NP sensibles al pH administradas por vía oral o [63,64]), las NP se distribuyen en varios órganos, incluidos los pulmones, el
las formulaciones entéricas que están diseñadas para prevenir o retrasar la hígado, el bazo y los órganos reproductivos. Los estudios han demostrado que
disolución o desintegración del medicamento en el entorno gástrico. De hecho, las NP pueden cruzar las barreras protectoras de los órganos de una manera
un estudio encontró que la absorción de la aspirina con cubierta entérica está que depende de sus características fisicoquímicas y biológicas, variaciones en
relacionada con el género y se ve más afectada por el consumo de alimentos las barreras biológicas, como diferencias en la interrupción de la neovasculatura,
en las mujeres que en los hombres [41]. el historial de tratamiento y las condiciones de salud subyacentes (los detalles
están disponibles en artículos de revisión recientes [16 ] .sesenta y cinco]). Sin
3.2.1. Distribución embargo, los roles críticos de las diferencias sexuales, que son más profundas,
Para una administración de fármacos segura y eficaz, las NP deben tener en la biodistribución de NP se han estudiado poco en estudios preclínicos. Por
un largo tiempo de permanencia en la sangre. Este paso esencial permite que ejemplo, las NP (p. ej., la plata) tienen una biodistribución específica del sexo
los nanomedicamentos específicos lleguen al sitio de interés y entreguen sus en tejidos vitales como el riñón, el pulmón y el cerebro en modelos animales
cargas útiles. El tiempo de residencia en la sangre de las NP depende en gran [66,67]. Se han informado diferencias basadas en el sexo en el deterioro de la
medida de las propiedades fisicoquímicas de las NP y de su identidad biológica barrera hematoencefálica (BBB) en una amplia gama de modelos de
(es decir, la composición de la corona de proteínas). Por ejemplo, la variación enfermedades/lesiones neurológicas [68]. Como otro ejemplo, un estudio
de tamaño de los nanoportadores/NP afecta su tiempo de residencia en la informó un perfil temporal dependiente del sexo de la interrupción de BBB en
sangre [4244]: los riñones eliminan las NP con diámetros inferiores a 10 nm un modelo preclínico de ratón con lesión cerebral traumática (TBI), que causó
inmediatamente, mientras que las NP con diámetros superiores a 100 nm son varias acumulaciones de NP en el tejido cerebral [67] . Más específicamente, el
rápidamente fagocitadas por macrófagos en el sistema reticuloendotelial. y las estudio demostró que los ratones macho, después de 24 h de TBI, exhibieron
NP de más de 200 nm inducen respuestas inmunitarias [45,46]. menos acumulación de NP y marcador macromolecular que los ratones hembra,
Por lo tanto, desde un punto de vista fisicoquímico, las NP dentro del rango de lo que demuestra diferencias dependientes del sexo en la permeabilidad de la
tamaño de 10 a 100 nm tendrían más posibilidades de un tiempo de circulación BHE [67] .
prolongado, independientemente del sexo del receptor. Sin embargo, el sexo Las variaciones específicas del sexo en la biodistribución de NP pueden
puede afectar significativamente la identidad biológica de las NP y, por lo tanto, afectar significativamente la eficacia terapéutica y la toxicidad. Un buen ejemplo
puede afectar drásticamente su tiempo de circulación y biodistribución [17]. Las es el riñón, que se ve afectado por la toxicidad de las NP debido a su función
variaciones significativas en la identidad biológica masculina y femenina de las de eliminación de desechos metabólicos en el cuerpo humano.
NP se derivan principalmente de diferencias sustanciales en la composición del Debido a esta pronunciada susceptibilidad a la toxicidad inducida por NP, la
plasma entre sexos [47]. Por ejemplo, en promedio, los hombres exhiben acumulación renal ha sido objeto de muchas investigaciones. Como ejemplo, el
niveles más altos de testosterona circulante en comparación con las mujeres uso extensivo de NP de plata por sus propiedades antibacterianas ha motivado
[48,49]. Los detalles sobre las diferencias de proteínas plasmáticas entre investigaciones sobre su toxicidad in vivo.
hombres y mujeres y sus efectos sobre la identidad biológica de las NP están Los estudios han encontrado que las diferencias relacionadas con el sexo
disponibles en nuestro reciente artículo de revisión [20]. producen disparidades importantes en la nanotoxicidad de las NP de plata. La
Otro tema importante que puede afectar la identidad biológica de las NP en administración de NP de plata por ingestión oral o inhalación a ratas Sprague
el fluido biológico masculino y femenino son las diferencias de sexo en la Dawley resultó en concentraciones de plata relacionadas con el género en las
distribución total del agua, así como en el fluido intracelular y extracelular, con regiones renales con una acumulación dos veces menor en los riñones
un promedio de 60 a 63 % de agua en el hombre adulto humano promedio y un masculinos en comparación con los femeninos [69] . Posteriormente, los
promedio de 63 % de agua en el adulto humano promedio. hembra que tiene mismos autores informaron una biodistribución similar de NP de plata en ratas
aproximadamente 5255% de agua [50]. Además de la identidad biológica de Fischer 344 [70]. Un estudio más reciente encontró que las alteraciones
las NP, esta distribución de agua específica por sexo puede afectar el volumen, relacionadas con el sexo en la acumulación de NP de plata en los riñones de
las dosis y la sensibilidad de los tratamientos. Aunque no existen datos sólidos ratas SpragueDawley están relacionadas con la regulación hormonal en el
sobre la influencia de la distribución del agua en la eficacia de las NP (según el riñón [71]. Un informe reciente cuestionó esta sugerencia y concluyó que la
conocimiento de los autores), los fármacos solubles en agua (p. ej., vecuronio, mayor acumulación de NP de plata en ratas hembra no está controlada por las
rocuronio y pancuronio) muestran ~20–30 % hormonas ováricas, sino que probablemente se deba a la menor tasa de eliminación de las h
341
ejemplo de los efectos específicos del sexo de las NP en los órganos, las NP de oro (p. ej., glutatión Stransferasas) [86]. Se necesitan más estudios para dilucidar si esta
causan mayores cantidades de infección y toxicidad hepática grave en ratones macho, interacción es específica del sexo y contribuye a las discrepancias de género en la
mientras que las hembras presentan una mayor toxicidad renal [73]. farmacocinética de los fármacos cargados en nanoportadores.
3.3. Metabolismo Fase III: esta fase implica la eliminación de xenobióticos y metabolitos de las
células mediante transportadores de xenobióticos en el hígado y el intestino. Voss et
La descomposición metabólica de fármacos a través de sistemas enzimáticos al. estudió la influencia de diferentes NP de óxido de hierro representativos en el
especializados afecta a la nanomedicina a través de la conjugación, oxidación, metabolismo xenobiótico de las células HepaRG [87]. Las NP tuvieron cambios
reducción e hidrólisis. La tasa de metabolismo afecta la duración e intensidad de la sistemáticos en la estructura química y cristalina, el tamaño y la forma, y se
acción farmacológica del nanomaterial. El metabolismo de los fármacos incluye las administraron a las células a la misma concentración de 50 mg Fe/mL. Estos autores
fases 0 (entrada en las células), I (introducción de un grupo reactivo), II (conjugación encontraron que varias enzimas CYP estaban reguladas a la baja por algunas pero
con fracciones polares) y III (exportación). no todas las NP de óxido de hierro, en el ARNm, la expresión de proteínas y el nivel
de actividad.
Fase 0: aunque existe una gran cantidad de información sobre la interacción de
los fármacos con la familia de enzimas P450 (CYP), la interacción de los 3.4. Eliminación
nanotransportadores con estas proteínas de membrana es un tema relativamente
nuevo. Cuando las NP alcanzan la membrana celular, pueden interactuar con los Además de la biotransformación, que ocurre en el hígado y afecta el metabolismo
componentes de la membrana plasmática o la matriz extracelular y entrar en la célula de los fármacos, la eliminación de los fármacos a través de la depuración renal
a través de diversos mecanismos, como la fagocitosis, la endocitosis mediada por también influye en la farmacocinética. Aunque la tasa de filtración glomerular (TFG) y
clatrina, la endocitosis dependiente de caveolas y la endocitosis independiente de el flujo sanguíneo renal son mayores en los hombres que en las mujeres, lo que da
clatrina/caveolas [74] . ]. Si bien este proceso puede facilitar la interlineación de como resultado una depuración más lenta del fármaco en las mujeres, no hay
células NP, las propias NP pueden interferir y alterar la función de las isoenzimas diferencias tras la normalización del peso corporal [9,62,88] . Sin embargo, durante el
CYP. En humanos, la superfamilia de enzimas P450 se encuentra en la membrana embarazo hay un aumento del 50% al 85% en el flujo plasmático renal efectivo y un
interna de las mitocondrias o en el retículo endoplásmico de las células [75]. Por lo aumento de aproximadamente el 50% en la TFG [89]. Los cambios en los fluidos
tanto, tras la internalización de las NP cargadas con fármacos en las células, las NP corporales y en el volumen de distribución durante el embarazo, junto con las
interactuarán con estos orgánulos. Por ejemplo, Choi et al. demostraron que las NP alteraciones en la depuración del fármaco, podrían modificar la concentración
de oro de 40 nm de tamaño y las NP recubiertas con polietilenimina ramificada de 80 plasmática y el metabolismo hepático. Esto es especialmente importante ya que los
nm de tamaño podían cambiar la expresión génica e inhibir sustancialmente las xenobióticos terapéuticos pueden atravesar la placenta y causar toxicidad al feto.
actividades catalíticas de CYP1A2, CYP2C9 y CYP3A4 [76] . Estos hallazgos han sido corroborados por estudios de toxicidad de NP de plata en
un modelo de rata.
Fase I: la superfamilia de enzimas CYP450 es responsable de metabolizar entre Al igual que los humanos, las ratas tienen diferencias sexuales sustanciales en el
el 70 y el 80 % de todos los fármacos prescritos hasta la fecha [77], incluidos los suministro de sangre renal y la actividad renal, ya que las hembras tienen un tamaño
esteroides, los ácidos grasos y otras moléculas farmacológicas [78]. Se han descrito corporal más pequeño que los machos, con el riñón femenino aproximadamente la
diferencias relacionadas con el sexo en el metabolismo hepático de varios fármacos mitad del tamaño del riñón masculino [90,91] . Kim et al. informaron una acumulación
[79]. Por ejemplo, los hombres tienen niveles más altos de actividad de alcohol dependiente del género de NP de plata administradas por vía oral en ratas, con
deshidrogenasa que las mujeres, lo que ayuda a metabolizar el alcohol más riñones femeninos que tenían dos veces más NP de plata en comparación con los
rápidamente y reduce su absorción [80]. La actividad dependiente del sexo de las riñones masculinos [92]. Además, los estudios han informado diferencias relacionadas
enzimas CYP también puede afectar el destino metabólico de las formulaciones de con el género en la farmacocinética de las NP de plata con respecto a los pulmones
nanomedicina. Por ejemplo, CYP1A y CYP2E1 tienen mayor actividad en hombres, y los riñones después de la inyección intravenosa. En algunas investigaciones, las
mientras que CYP3A tiene mayor actividad en mujeres. Esto afecta el metabolismo ratas macho SpragueDawley exhibieron una acumulación reducida de NP de plata
de los nanomedicamentos. Strojny et al. mostró que las NP de diamante, el óxido de en el riñón y mostraron hiperplasia del conducto biliar hepático con respecto a las
grafeno o las NP de grafito interfieren con tres isoformas de CYP, CYP1A2, CYP2D6 hembras [56,93,94]. En contraste con los datos de acumulación, las hembras tratadas
y CYP3A4 CYP, lo que podría alterar el metabolismo del fármaco [81]. Este estudio con NP de plata demostraron una disfunción renal más baja que los machos, como lo
utilizó hepatocitos humanos criopreservados combinados o líneas celulares indican la basofilia tubular y la proteína en la orina. Sin embargo, solo los machos
comerciales y no consideró el sexo de las células empleadas. Dado que las mostraron genes regulados al alza relacionados con el metabolismo xenobiótico en
actividades de algunos miembros de la familia de enzimas P450 dependen del sexo los riñones [95], lo que puede ayudar a dilucidar las alteraciones en la eliminación y
(por ejemplo, CYP3A4 F > M), es plausible una alteración dependiente del sexo del acumulación renal.
metabolismo de los fármacos en los sistemas de nanoportadores [76] . Por lo tanto,
aunque los cambios hormonales endógenos dan como resultado variaciones en la
expresión y actividad de las isoenzimas CYP en las mujeres, que actúan como la 3.5. Diferencias sexuales en la toxicidad de las nanopartículas
causa principal del metabolismo de los fármacos dependientes del sexo, la interacción
de las NP con las isoenzimas CYP también puede cambiar su función. Las NP se han estudiado ampliamente para el diagnóstico y la terapia de
enfermedades, y una de las preocupaciones más críticas es su toxicidad in vivo. En
la última década, los investigadores han estudiado en profundidad las bases
Aunque el metabolismo de fase I ocurre principalmente en el hígado, otros tejidos moleculares de la toxicidad que producen las NP en el cuerpo humano [96]. Se ha
(p. ej., intestino, riñón o piel) también pueden contribuir al metabolismo de fármacos postulado que las diferencias sexuales en hormonas y enzimas metabólicas pueden
de fase I de manera específica según el sexo [8284] . Por ejemplo, sondear el efecto afectar la toxicidad de las NP. Las hembras pueden ser más sensibles a la toxicidad
de las NP de plata en los intestinos y el hígado de peces cebra machos y hembras causada por las NP y estos eventos son de naturaleza más adversa, lo que puede
adultos indicó respuestas específicas del sexo [85]. Específicamente, los hígados de conducir a una sobredosis [97]. Además, este aspecto puede influir significativamente
los machos de pez cebra fueron más sensibles a las NP de plata que los de las en las capacidades reproductivas y el desarrollo fetal en las distintas edades
hembras debido a las variaciones específicas del sexo en el metabolismo de los gestacionales [98]. Estas diferencias pueden modularse aún más por condiciones
lípidos hepáticos. Además, las NP podrían interrumpir la Na/KATPasa y los sistemas transitorias en las mujeres, como la menstruación o el embarazo, en las que los
antioxidantes en el intestino. niveles de hormonas sexuales y algunos metabolitos se alteran de manera cíclica.
Fase II: En esta fase, los compuestos modificados se conjugan a compuestos Uno de los principales mecanismos de nanotoxicidad es la directa
polares catalizados principalmente a través de enzimas transferasas.
342
asociación de las NPs en la membrana celular. Este proceso puede dañar ducción Los efectos adversos de las NP en el sistema reproductivo a nivel celular,
irreversiblemente la membrana plasmática o desencadenar vías de señalización hormonal y de órganos se muestran en la Fig. 3.
que, a su vez, crean daños irreversibles en la célula. Un segundo mecanismo está En conclusión, si bien nuestra comprensión del papel del sexo en la
relacionado con la disolución de NPs que liberan componentes capaces de nanotoxicología de las NP aún está emergiendo, los resultados hasta el momento
inhabilitar el funcionamiento de enzimas y otras moléculas fisiológicamente indican que esto puede ser fundamental para el desarrollo de productos de
relevantes o de intercalarse en el ADN de las células dando lugar a la apoptosis. nanomedicina estratificados por sexo.
El daño a las enzimas y/o al material genético de las células también está
determinado por el estrés oxidativo causado por la generación de especies reactivas 3.6. Las enfermedades cambian las respuestas específicas del sexo a las NP terapéuticas
de oxígeno. Estos mecanismos, individualmente o en combinación, pueden
impactar significativamente en la salud de un individuo que entra en contacto con La aparición y progresión de enfermedades puede alterar notablemente la
NP y, por lo tanto, son objeto de un intenso estudio. Las diferencias fisiológicas y identidad biológica y el destino de las NP. Por ejemplo, los estudios han demostrado
hormonales dependientes del sexo también afectan los mecanismos de toxicidad. que el plasma de individuos sanos y pacientes con diversas enfermedades (p. ej.,
Por ejemplo, las propias NP pueden modificar los niveles de hormonas sexuales, cánceres, sepsis y trastornos neurodegenerativos) produce diferentes perfiles de
incluso alterando el comportamiento sexual [99]. Sin embargo, los resultados sobre corona de proteínas en NP idénticas [107113] . También está bien documentado
el efecto de las NP sobre las hormonas sexuales han sido inconsistentes, y esta que las enfermedades pueden causar variaciones específicas del sexo nuevas y/o
inconsistencia se ha relacionado con cambios no controlados en las propiedades elevar las existentes en los niveles fisiológicos moleculares, celulares y tisulares
físicoquímicas de las NP y posiblemente con un efecto diferente en el hipotálamo [27,114]. En el cáncer, por ejemplo, el sexo influye de manera crítica en la
y la hipófisis. A pesar de esto, solo hay unos pocos estudios que han informado incidencia de tumores, el crecimiento de tumores, los fenotipos celulares y
resultados estratificados por sexo sobre la toxicidad de las NP. Por ejemplo, un moleculares y la eficacia terapéutica [115117].
estudio exploró recientemente el papel de las diferencias de sexo en la toxicidad Las diferencias sexuales se relacionan con variaciones genéticas, como la
hepática de las NP de TiO2 después de una exposición oral subcrónica [100]. Para reactivación anormal de genes ligados al cromosoma X [118], diferencias en la
ello, se administraron NP de TiO2 a ratas SpragueDawley diariamente durante 3 duplicación/deleción de segmentos en los cromosomas X/Y [116], diferencias en
meses. Se detectaron diferencias de sexo considerables en respuesta a NP de genes mutados en tumores [119], factor de transcripción patrones de unión [117],
TiO2 con mayor toxicidad hepática en ratas hembra y se atribuyeron a diversos y funciones específicas de sexo de las hormonas [120123]. Estas importantes
niveles de formas indirectas de toxicidad, como respuestas inflamatorias y estrés variaciones específicas del sexo contribuyen a la considerable diferencia en las
oxidativo. Cuando las ratas se expusieron a NP de TiO2 y glucosa excesiva, se tasas de incidencia de cáncer, la mortalidad y las respuestas al tratamiento
observaron desequilibrios dependientes del sexo en la homeostasis de la glucosa terapéutico en hombres y mujeres [25,27]. Por ejemplo, las neoplasias malignas
en sangre en ratas. Los estudios también han investigado la biocompatibilidad hematológicas y los cánceres de vejiga, colon, piel, hígado y cerebro son más
dependiente del sexo de las NP de titanato de lantano (LT NP) en ratones albinos comunes en hombres que en mujeres [124,125].
[101]. Después de un tratamiento de 29 días con LT NP, los ratones macho Además, los estudios han demostrado que hombres y mujeres responden de
exhibieron niveles más altos de superóxido dismutasa (SOD) en los riñones y manera diferente a los tratamientos contra el cáncer [27,126128].
malondialdehído en los pulmones, y niveles reducidos de triglicéridos en el suero. Las diferencias específicas de sexo en enfermedades (p. ej., cánceres) y sus
Por el contrario, los ratones hembra mostraron mayores niveles de SOD en el efectos sobre la identidad biológica de las NP sugieren fuertemente la necesidad
corazón, los riñones y el hígado. Shvedova y sus colegas mostraron inflamación de considerar el sexo en el desarrollo y la administración de nanomedicina.
dependiente del sexo, estrés oxidativo y otras respuestas pulmonares cuando se Además del papel específico del sexo de la enfermedad en la identidad biológica
expuso a ratas macho y hembra a nanocristales de celulosa respirables. de las NP, estudios recientes han revelado que el sexo tiene efectos significativos
en las características del microambiente tumoral (TME) y las poblaciones de células
inmunitarias, la activación y las terapias (p. ej., macrófagos y T células) [25,28,114].
Los tumores existen dentro de una red altamente desorganizada de colágeno con
En particular, la exposición a CNC respirable causó más inflamación pulmonar y alta presión intersticial e incluyen células inmunitarias, fibroblastos, células
daño al tejido pulmonar en ratones hembras que en ratones machos [102]. inflamatorias derivadas de la médula ósea, linfocitos, moléculas de señalización y
la matriz extracelular. Este TME denso dificulta la difusión de NP [129]. Casi todos
Las diferencias sexuales se definen por las diferencias en los sistemas los estudios de acumulación, penetración y distribución de tumores NP se centran
reproductivos. El sistema reproductivo de los hombres incluye la próstata, los en la profundidad de penetración y distribución después de salir de los vasos
testículos, el escroto y el pene. El sistema reproductor femenino incluye la vagina, sanguíneos. Más específicamente, la literatura actual se centra principalmente en
el útero, los ovarios, los labios mayores, los labios menores y el clítoris. la acumulación y distribución intratumoral de NP sin considerar las coronas de
Aproximadamente del 1 al 1,5% de los niños nacen con características proteínas.
intersexuales, con variaciones en las características sexuales mencionadas
anteriormente, incluidos los cromosomas, las gónadas y los genitales. La exposición El conocimiento es limitado con respecto a cómo el sexo y el estadio de la
a NP puede causar toxicidad crítica ya sea durante el desarrollo del sistema enfermedad afectan la composición de la corona de proteínas de las NP y, a su
reproductivo en el embarazo o después de la exposición a adultos. Las NP pueden vez, cómo la composición de la corona de proteínas masculina, femenina y
tener efectos tóxicos o perjudiciales en el sistema reproductivo a nivel celular específica de la enfermedad afecta la acumulación de NP en los tumores y la
(células germinales y otras células), hormonales, moleculares y niveles de expresión distribución intratumoral. Por lo tanto, sabemos poco sobre i) cómo el sexo celular
génica, así como en el comportamiento sexual [99] . La mayoría de los estudios afecta la estructura de TME y el entorno bioquímico; ii) cómo el cáncer y el sexo
han demostrado que las NP pueden ser tóxicas para los espermatozoides, lo que afectan los perfiles de corona de proteína NP en el TME; y iii) cómo estos perfiles
reduce la cantidad y la calidad de los espermatozoides, como la motilidad o la afectan la distribución del tumor NP. Además, los modelos animales machos y
viabilidad, aunque algunos de estos cambios pueden ser reversibles [103,104] . De hembras deben imitar, al menos parcialmente, las diferencias observadas en los
manera similar, se ha informado que las NP como el TiO2 cambian la morfología casos humanos. Por ejemplo, para comprender mejor el papel específico del sexo
de los folículos y afectan negativamente su actividad [105]. Las NP también pueden de las NP en el cáncer de pulmón, los investigadores deberían usar cepas
afectar los niveles de testosterona, la hormona estimulante del folículo (FSH), la animales que representen una mortalidad más rápida en las hembras que en los
hormona luteinizante (LH) o el estradiol (E2) tanto en hombres como en mujeres. machos. Por ejemplo, los ratones transgénicos KRasG12DLA/+; Trp53 R172HDg
Por ejemplo, Li et al. demostraron que la exposición prenatal de ratas macho a desarrolla tumores pulmonares con una penetración del 100 % y sufre metástasis
gases de escape diésel ricos en NP da como resultado una alteración endocrina en los ganglios linfáticos, la pleura y el hígado, con una mediana de supervivencia
después del nacimiento y la supresión de la función testicular [106]. De manera de 266 días y los machos sobreviven mucho más que las hembras, con un 50 %
similar, las NP de níquel pueden interferir con las hormonas FSH, LH y E2 en ratas de muerte para las hembras y los machos entre ~240 y ~280 días, respectivamente [130].
adultas, lo que afecta negativamente a las reproducciones. Estas preguntas deben abordarse con firmeza en el futuro.
343
Higo. 3. Efectos adversos de las NP en órganos y moléculas de células reproductivas. Reimpreso con permiso de la ref. [99].
desarrollo de nanomedicina. Dicho conocimiento contribuiría a comprender Muchas diferencias dependientes del sexo a nivel molecular, celular o tisular se
significativamente el diseño de NP específicas de sexo y enfermedad con la distribución atribuyen a los niveles hormonales. Aunque machos y hembras tienen las mismas
tumoral deseada (en cáncer) y la mayor eficacia posible. hormonas, su concentración e interacciones con otros tejidos difieren. Las principales
diferencias entre hombres y mujeres derivan de las hormonas [135]. Sin embargo, se
necesita más investigación para diferenciar las disparidades sexuales observadas que
surgen de las diferencias intrínsecas entre hombres y mujeres y las que están
3.7. Desafíos asociados con la traducción de hallazgos estratificados por sexo de
mediadas por hormonas. El diseño de tales experimentos será difícil ya que la
aplicaciones preclínicas a aplicaciones clínicas
exposición hormonal en humanos y modelos animales comienza desde el período
temprano de gestación [136,137]. Nuestras técnicas actuales de cultivo de células de
Uno de los primeros pasos en el diseño de un estudio estratificado por sexo es
alquiler se basan principalmente en la suposición de que las células son asexuales y
utilizar experimentos in vitro con células de sexo conocido. Sin embargo, en muchas
líneas celulares comerciales, se desconoce el sexo de las células o las células solo que la composición y las formulaciones no son específicas del sexo. Por ejemplo, la
mayoría de los medios de cultivo celular contienen suero que en la mayoría de los
están disponibles como líneas celulares masculinas o femeninas [131]. La célula
casos contiene esteroides sexuales. Además, un componente común de los medios
cultivada ha desempeñado un papel fundamental en la expansión de nuestra
de cultivo celular, el rojo fenol (indicador de pH), es estrogénico y puede alterar las
comprensión de las vías bioquímicas, la expresión génica y los procesos celulares;
respuestas celulares [138].
sin embargo, en muchos estudios no se ha considerado el papel del sexo.
Aunque en algunos casos es evidente que las células se derivaron de pacientes
En 1993, el NIH ordenó la inscripción de mujeres en ensayos clínicos en humanos.
masculinos o femeninos, como las células epiteliales del cuello uterino o las células de
En 2001, el Instituto de Medicina publicó un importante informe que destacaba la
la próstata, en muchas otras líneas de tejidos no reproductivos, como la piel, los
importancia del sexo como variable en estudios humanos y experimentales. En 2014,
huesos o la sangre, el sexo celular no es un parámetro estándar. que se informa [132].
el NIH anunció que se asegurará de que los investigadores consideren el sexo como
La presencia del cromosoma Y es un factor importante, ya que puede contribuir a las
diferencias sexuales inherentes en la función celular, la señalización, las vías de tráfico una variable biológica en la investigación preclínica financiada por el NIH [139,140].
Sin embargo, pocos investigadores han seguido estas sugerencias, especialmente en
y la bioquímica. La evidencia emergente sugiere que los genes de los cromosomas
los campos de la nanomedicina y los biomateriales [140]. Un nuevo estudio que analizó
sexuales pueden tener un papel importante en el desarrollo natural o incluso en el
303 artículos en revistas de biomateriales reveló que solo el 3,7% de los estudios
desarrollo de enfermedades. Por ejemplo, las neuronas cultivadas derivadas de fetos
informaron el sexo de las células utilizadas [141]. Por lo tanto, aunque se han
de rata macho y hembra muestran comportamientos distintos en la captación de
establecido las políticas y pautas básicas para incluir el sexo como una variable lógica
dopamina, con células femeninas que tienen el doble de captación de dopamina en
biológica en el desarrollo de fármacos y estudios biológicos, el proceso no se ha
comparación con los machos.
Otros estudios han demostrado que las células cerebrales murinas XY y XX tienen adoptado de manera consistente o total. Muchas razones pueden contribuir a estas
disparidades, incluida la suposición de que los resultados obtenidos de los hombres
diferentes fenotipos y, por lo tanto, los genes de los cromosomas sexuales pueden
se pueden traducir a las mujeres, o que el ciclo hormonal aumentará la complejidad
afectar la diferenciación sexual del cerebro [133]. En otro estudio, Lee et al. identificó
y la variación de los datos. Estos problemas son aún más frecuentes en el campo de
el papel del gen SRY ubicado en el cromosoma Y en la progresión de la enfermedad
la nanomedicina, que ya sufre de una eficacia traslacional deficiente debido a la
de Parkinson en hombres y mujeres y concluyó que esta diferencia se debe a la
sexualidad complejidad de los datos y la dependencia crítica de su eficacia de la farmacocinética,
la distribución tisular, las interacciones celulares y la liberación en el sitio objetivo
diferencias genéticas [134]. Uno de los grandes desafíos en los estudios relacionados
[142 ] .
con el sexo es la falta de líneas celulares bien establecidas. Los frecuentes pases
celulares dan como resultado la pérdida del cromosoma Y. Por ejemplo, la organización
ATTC ha informado que más de 100 células masculinas han perdido su cromosoma Y,
lo que lleva a resultados de amelogenina únicamente en el cromosoma X durante el
análisis de rutina [132]. Los estudios actuales que evalúan el papel del sexo como 4. Conclusión y perspectiva de futuro
variable biológica utilizan células primarias. Sin embargo, para obtener datos no
sesgados, se deben comparar otras características del donante, como la edad, la raza Comprender el sexo como un factor crítico para la nanomedicina puede permitir a
o el estado de salud. los investigadores desarrollar métodos más seguros y eficientes
344
tecnologías de nanomedicina diagnósticas/terapéuticas específicas del sexo. Vali, JM Kinsella, J. Presley, K. Xu, PCM. Yang, M. Mahmoudi, Efecto del sexo celular en la
absorción de nanopartículas: el factor pasado por alto en la interfaz nanobio, ACS Nano 12
Los científicos deberían continuar investigando el papel del sexo del receptor (2018) 2253–2266.
en varios tipos de NP que se encuentran actualmente en desarrollo en varios [25] A. Clocchiatti, E. Cora, Y. Zhang, GP Dotto, Dimorfismo sexual en el cáncer, Nat.
laboratorios. En este artículo de revisión, brindamos una descripción general Rdo. Cáncer 16 (2016) 330–339.
[26] G. Rosano, B. Lewis, S. Agewall, S. Wassmann, C. Vitale, H. Schmidt, H. Drexel, A. Patak, C.
de las diferencias relacionadas con el sexo en la entrega, biodistribución, TorpPedersen, KP Kjeldsen, Diferencias de género en el efecto de fármacos cardiovasculares:
eficacia y toxicidad de los nanomateriales. Si bien brindamos datos sobre el documento de posición del Grupo de Trabajo de Farmacología y Farmacoterapia de la ESC,
sexo en términos de una clasificación binaria, es importante reconocer que Eur. Corazón J. 36 (2015) 2677– 2680.
habrá condiciones intermedias que también pueden afectar la farmacocinética
[27] JB Rubin, JS Lagas, L. Broestl, J. Sponagel, N. Rockwell, G. Rhee, SF Rosen, S.
y la farmacodinámica de los nanomateriales, incluidas las transiciones Chen, RS Klein, P. Imoukhuede, Diferencias sexuales en los mecanismos del cáncer, Biol.
basadas en la edad, condiciones verdaderamente intermedias, como en los Sexo Dif. 11 (2020) 1–29.
[28] Y. Ye, Y. Jing, L. Li, GB Mills, L. Diao, H. Liu, L. Han, Diferencias moleculares asociadas al sexo
estados intersexuales, y hombres/mujeres estudia terapias hormonales, que
para la inmunoterapia contra el cáncer, Nat. común 11 (2020) 1–8.
deben tenerse en cuenta para proporcionar protocolos de terapia [29] A. Lindahl, A.L. Ungell, L. Knutson, H. Lennernäs, Caracterización de fluidos del estómago y
personalizados para el paciente con eficacias maximizadas y toxicidades yeyuno proximal en hombres y mujeres, Pharm. Res. 14 (1997) 497–502.
minimizadas. La generación de información específica del sexo puede
[30] FL Datz, PE Christian, J. Moore, Diferencias relacionadas con el género en el vaciamiento
mejorar el diseño de ensayos clínicos para acelerar el desarrollo de productos gástrico, J. Nucl. Med.: Apagado. publ. Soc. núcleo Medicina. 28 (1987) 1204–1207.
de nanomedicina basados en el sexo. [31] R. Bennink, M. Peeters, V. Van den Maegdenbergh, B. Geypens, P. Rutgeerts, M. De Roo, L.
Mortelmans, Comparison of total and compartmental gastric emptying and antral motility
between healthy men and women, Yo r. J. Nucl.
Referencias Medicina. 25 (1998) 1293–1299.
[32] JF Matos, MF Americo, YK Sinzato, GT Volpato, LA Corá, MFF Calabresi, RB Oliveira, DC
Damasceno, JRA Miranda, Rol de las hormonas sexuales en la motilidad gastrointestinal en
[1] C. Ainsworth, Sexo redefinido, Nature 518 (2015) 288–291.
ratas gestantes y no gestantes, World J.
[2] DC Geary, Male, Female: The Evolution of Human Sex Differences, Asociación Americana de
Gastroenterol. 22 (2016) 5761.
Psicología, 2010.
[33] Np Aytug˘, A. Gi_ral, Ne I_ meryüz, FY Enç, N. Beki_ rog˘lu, Gl Aktas, NsB
[3] B. Pawlowski, R. Atwal, R. Dunbar, Diferencias sexuales en el comportamiento diario de toma de
Ulusoy, Influencia del género en el complejo motor migratorio yeyunal, Am. j.
riesgos en humanos, Evolut. psicol. 6 (2008), 147470490800600104.
Physiol.Gastrointest. Fisiol hepático. 280 (2001) G25–G263.
[4] Z. WiesenfeldHallin, Diferencias sexuales en la percepción del dolor, Gend. Medicina. 2 (2005)
137–145. [34] OA AlShboul, MS Nazzal, AG Mustafa, AN AlDwairi, MA Alqudah, A.
Abu Omar, MA Alfaqih, MI Alsalem, El estrógeno relaja las células del músculo gástrico a
[5] E. Jazin, L. Cahill, Diferencias sexuales en la neurociencia molecular: de las moscas de la fruta a
través de un mecanismo dependiente del monofosfato de guanosina cíclica y del óxido nítrico :
humanos, Nat. Rdo. Neurosci. 11 (2010) 9–17.
un efecto diferencial asociado con el sexo, Exp. terapia Medicina. 16 (2018) 1685–1692.
[6] L.V. Kuo, W. Paulus, MA Nitsche, Diferencias sexuales en la neuroplasticidad cortical en
humanos, NeuroReport 17 (2006) 1703–1707.
[35] JB Furness, El sistema nervioso entérico, Wiley Online Library, 2006. [36] http://
[7] J. Lasselin, M. Lekander, J. Axelsson, B. Karshikoff, Diferencias sexuales en cómo la inflamación
www.shijiebiaopin.net/upload/product/201481321502822.pdf. [37] http://www.amagpharma.com/
afecta el comportamiento: lo que podemos aprender de los modelos inflamatorios experimentales
documents/products/pdfs/gastromark_insert.
en humanos, Front. neuroendocrinol. 50 (2018) 91–106.
pdf.
[8] SE Geller, AR Koch, P. Roesch, A. Filut, E. Hallgren, M. Carnes, Cuanto más cambian las cosas,
[38] H. Whitley, W. Lindsey, Diferencias basadas en el sexo en la actividad de las drogas, Am. fam.
más permanecen igual: un estudio para evaluar el cumplimiento de la inclusión y evaluación de
mujeres y minorías en ensayos controlados aleatorios, Acad. Medicina. 93 (2018). Médico 80 (2009) 1254–1258.
[39] BJ Pleuvry, Factores que afectan la absorción y distribución de fármacos, Anestesia
Medicina de Cuidados Intensivos 6 (2005) 135–138.
[9] B. Meibohm, I. Beierle, H. Derendorf, ¿Qué tan importantes son las diferencias de género en la
[40] J. Liu, Y. Huang, A. Kumar, A. Tan, S. Jin, A. Mozhi, X.J. Liang, Nanosistemas sensibles al pH
farmacocinética?, Clin Pharmacokinet. 41 (2002) 329–342.
para la administración de fármacos en la terapia del cáncer, Biotechnol. Adv. 32 (2014) 693–
[10] T. Sakuma, Y. Kawasaki, K. Jarukamjorn, N. Nemoto, Diferencias sexuales de la enzima
710.
metabolizadora de fármacos: expresión predominante femenina de isoformas del citocromo
[41] P. Mojaverian, ML Rocci Jr., DP Conner, WB Abrams, PH Vlasses, Efecto de los alimentos en la
P450 3A humano y de ratón, J. Health Sci. 55 (2009) 325–337.
absorción de aspirina con cubierta entérica: correlación con el tiempo de residencia gástrica,
[11] JB Schwartz, La influencia del sexo en la farmacocinética, Clin. farmacocinética. 42 (2003) 107–
Clin. Farmacol. El r. 41 (1987) 11–17.
121.
[42] S. Zhang, H. Gao, G. Bao, Principios físicos de nanopartículas celulares
[12] OP Soldin, DR Mattison, Diferencias sexuales en farmacocinética y farmacodinámica, Clin.
endocitosis, ACS Nano 9 (2015) 8655–8671.
farmacocinética. 48 (2009) 143–157.
[43] A. Sukhanova, S. Bozrova, P. Sokolov, M. Berestovoy, A. Karaulov, I. Nabiev, Dependencia de
[13] GD Anderson, Diferencias sexuales y raciales en la respuesta farmacológica: ¿dónde están las
el pruebas? la toxicidad de las nanopartículas en sus propiedades físicas y químicas, Nanoscale Res.
Farmacogenética, farmacocinética y farmacodinámica, J.
Letón. 13 (2018), 44–44.
Women's Health 14 (2005) 19–29.
[44] MJ Mitchell, MM Billingsley, RM Haley, ME Wechsler, NA Peppas, R.
[14] AK Beery, I. Zucker, Sex bias in neuroscience and biomedical research,
Langer, Ingeniería de nanopartículas de precisión para la administración de fármacos, Nat. Rdo.
Neurosci. biocomportamiento Rdo. 35 (2011) 565–572.
Descubrimiento de drogas (2020).
[15] KA Liu, NA Dipietro Mager, Participación de la mujer en los ensayos clínicos: perspectiva
[45] N. Hoshyar, S. Gray, H. Han, G. Bao, El efecto del tamaño de las nanopartículas en la
histórica e implicaciones futuras, Práctica de Farmacia (Granada) 14 (2016).
farmacocinética in vivo y la interacción celular, Nanomedicine (Londres, Inglaterra) 11 (2016)
673–692.
[16] MJ Mitchell, MM Billingsley, RM Haley, ME Wechsler, NA Peppas, R.
[46] B. Kong, JH Seog, LM Graham, SB Lee, Consideraciones experimentales sobre la citotoxicidad
Langer, Ingeniería de nanopartículas de precisión para la administración de fármacos, Nat. Rdo.
de las nanopartículas, Nanomedicine (Londres, Inglaterra) 6 (2011) 929–941 .
Descubrimiento de fármacos (2020) 1–24.
[17] Y. Hayashi, T. Miclaus, S. Murugadoss, M. Takamiya, C. Scavenius, K. Kjaer Sorensen, JJ
[47] CC Silliman, M. Dzieciatkowska, EE Moore, MR Kelher, A. Banerjee, X.
Enghild, U. Strähle, C. Oxvig, C. Weiss, Identidades biológicas femeninas versus masculinas
Liang, KJ Land, KC Hansen, Análisis proteómicos del plasma humano: Venus versus Mars,
de las nanopartículas determinar la interacción con las células inmunes en los peces, Environ.
Transfusion 52 (2012) 417–424.
ciencia Nano 4 (2017) 895–906.
[48] E. Vulpis, F. Cecere, R. Molfetta, A. Soriani, C. Fionda, G. Peruzzi, G. Caracciolo, S. Palchetti, L.
[18] V. Serpooshan, S. Sheibani, P. Pushparaj, M. Wojcik, AY Jang, MR Santoso, J.
Masuelli, L. Simonelli, U. D'Oro , MP Abruzzese, MT Petrucci, MR Ricciardi, R. Paolini, M.
H. Jang, H. Huang, R. SafaviSohi, N. Haghjoo, Efecto del sexo celular en la absorción
Cippitelli, A. Santoni, A. Zingoni, El estrés genotóxico modula la liberación de exosomas de
de nanopartículas: el factor pasado por alto en la interfaz nanobio, ACS Nano 12 (2018)
células de mieloma múltiple capaces de activar la producción de citoquinas de células NK:
2253–2266.
papel de HSP70/TLR2 /Eje NF kB, OncoImmunology 6 (2017) e1279372.
[19] O. LloydParry, C. Downing, E. Aleisaei, C. Jones, K. Coward, Aplicaciones de la
nanomedicina en la salud de la mujer: estado del arte, Int. J. Nanomed. 13 (2018) 1963.
[49] una. DW Frayer, MH Wolpoff, Dimorfismo sexual, Ann. Rdo. antropopol. 14 (1985) 429–473.
[20] M. Hajipour, H. Aghaverdi, V. Serpooshan, H. Vali, S. Sheibani, M. Mahmoudi, Sex as a
[50] PE Watson, ID Watson, RD Batt, Volúmenes de agua corporal total para hombres y mujeres
important factor in nanomedicine, Nature, Communications (2021), https://doi.org/ 10.1038/
adultos estimados a partir de mediciones antropométricas simples, Am. j.
s41467021232309.
clínica nutritivo 33 (1980) 27–39.
[21] https://medlineplus.gov/genetics/condition/androgeninsensitivity
[51] H. Pleym, O. Spigset, E. Kharasch, O. Dale, Diferencias de género en los efectos de las
síndrome/.
drogas: implicaciones para los anestesiólogos, Acta Anaesthesiol. escanear 47 (2003)
[22] M. Mahmoudi, Depuración de interfaces nanobiológicas: estrategias sistemáticas para
241–259.
acelerar la traducción clínica de las nanotecnologías, Trends Biotechnol. 36 (2018) 755–
[52] C. Corbo, R. Molinaro, M. Tabatabaei, OC Farokhzad, M. Mahmoudi, Corona de proteína
769.
personalizada en nanopartículas y sus implicaciones clínicas, Biomater. ciencia 5 (2017)
[23] SS Richardson, Sexos, especies y genomas: por qué los machos y las hembras no son
378–387.
como los humanos y los chimpancés, Biol. Filosofía 25 (2010) 823–841.
[53] H. Qiao, W. Liu, H. Gu, D. Wang, Y. Wang, Transporte y deposición de nanopartículas en
[24] V. Serpooshan, S. Sheibani, P. Pushparaj, M. Wojcik, AY Jang, MR Santoso, J.
el sistema respiratorio por inhalación, J. Nanomater. 2015 (2015).
H. Jang, H. Huang, R. SafaviSohi, N. Haghjoo, H. Nejadnik, H. Aghaverdi, H.
345
[54] JL Ray, P. Fletcher, R. Burmeister, A. Holian, El papel del sexo en la inflamación y las [80] L. Chrostek, W. Jelski, M. Szmitkowski, Z. Puchalski, Diferencias relacionadas con el género
lesiones inducidas por partículas, Wiley Interdiscip. Rdo. nanomed. en la actividad hepática de las isoenzimas de alcohol deshidrogenasa y aldehído
Nanobiotecnología. 12 (2020) y 1589. deshidrogenasa en humanos, J. Clin. Laboratorio. Anal. 17 (2003) 93–96.
[55] K. Jacobs, S. Kligerman, Enfermedades pulmonares mediadas por inmunidad, seminarios en [81] B. Strojny, E. Sawosz, M. Grodzik, S. Jaworski, J. Szczepaniak, M. Sosnowska, M. Wierzbicki,
Ultrasonido, CT y MRI, Elsevier, 2019, pp. 213–228. M. Kutwin, S. Orlin´ska, A. Chwalibog, Nanoestructuras de diamante, grafeno el óxido y el
[56] KS Song, JH Sung, JH Ji, JH Lee, JS Lee, HR Ryu, JK Lee, YH Chung, HM grafito inhiben las enzimas CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4 y regulan a la baja sus genes en
Park, BS Shin, Recuperación de la inflamación pulmonar inducida por exposición a las células hepáticas, Int. J. Nanomed. 13 (2018) 8561–8575.
nanopartículas de plata y cambios en la función pulmonar en ratas Sprague Dawley,
Nanotoxicología 7 (2013) 169–180. [82] CK Svensson, Biotransformación de fármacos en la piel humana, Drug Metab.
[57] HH Gustafson, D. HoltCasper, DW Grainger, H. Ghandehari, Captación de nanopartículas: el Acuerdo 37 (2009) 247–253.
problema de los fagocitos, Nano Today 10 (2015) 487–510. [83] KE Thummel, Instintos intestinales: CYP3A4 y metabolismo intestinal de fármacos, J. Clin.
[58] A. Keselman, X. Fang, PB White, NM Heller, la señalización de estrógenos contribuye a las Invertir. 117 (2007) 3173–3176.
diferencias sexuales en la polarización de los macrófagos durante el asma, J. Immunol. 199 [84] KM Knights, A. Rowland, JO Miners, Metabolismo renal de fármacos en humanos: el potencial
(2017) 1573–1583. de interacciones fármacoendobióticas que involucran el citocromo P450 (CYP) y la UDP
[59] Y. Zhang, L. Mikhaylova, L. Kobzik, AV Fedulov, Deterioro de la captación macrofágica de glucuronosiltransferasa (UGT), Br. J. Clin. Farmacol. 76 (2013) 587–602.
partículas ambientales de TiO2 mediada por estrógenos para explicar el efecto inflamatorio
del TiO2 en las vías respiratorias durante el embarazo, J. [85] S. Bao, W. Tang, T. Fang, Toxicidad específica de órganos y dependiente del sexo de las
inmunotoxicol. 12 (2015) 81–91. nanopartículas de plata en hígados e intestinos de pez cebra adulto, Chemosphere 249
[60] F. Kristjánsson, SB Thorsteinsson, Disposición de alprazolam en voluntarios humanos. (2020) 126172.
Diferencias entre géneros, Acta pharmaceutica Nordica 3 (1991) 249–250. [86] OA Almazroo, MK Miah, R. Venkataramanan, Metabolismo de fármacos en el hígado, Clin.
Vivir Dis. 21 (2017) 1–20.
[61] ML Chen, SC Lee, MJ Ng, DJ Schuirmann, LJ Lesko, RL Williams, Análisis farmacocinético [87] L. Voss, K. Yilmaz, L. Burkard, J. Vidmar, V. Stock, U. Hoffmann, O. Pötz, HS
de ensayos de bioequivalencia: Implicaciones para cuestiones relacionadas con el sexo en Hammer, M. Peiser, A. Braeuning, Impacto de las nanopartículas de óxido de hierro en el
farmacología clínica y biofarmacéutica, Clin. metabolismo xenobiótico en células HepaRG, Arch. Toxicol. 94 (2020) 4023–4035.
Farmacol. El r. 68 (2000) 510–521. [88] UB Berg, Diferencias en la disminución de la TFG con la edad entre hombres y mujeres.
[62] OP Soldin, SH Chung, DR Mattison, Diferencias sexuales en la disposición de drogas, J. Datos de referencia sobre aclaramientos de inulina y HAP en posibles donantes de riñón,
biomedicina Biotecnología. 2011 (2011). Nephrol. Marcar. Transpl.: Desactivado. publ. Yo r. Marcar. Asociación de Trasplantes
[63] F. Giulimondi, L. Digiacomo, D. Pozzi, S. Palchetti, E. Vulpis, AL Capriotti, RZ Asociación Renal Europea 21 (2006) 2577–2582.
Chiozzi, A. Laganà, H. Amenitsch, L. Masuelli, G. Peruzzi, M. Mahmoudi, I. [89] JM Davison, W. Dunlop, hemodinámica renal y función tubular normal
Screpanti, A. Zingoni, G. Caracciolo, La interacción de la proteína corona y las células embarazo humano, Riñón Int. 18 (1980) 152–161.
inmunitarias controla la residencia en la sangre de los liposomas, Nat. común 10 (2019) 3686. [90] I. Sabolic´, AR Asif, WE Budach, C. Wanke, A. Bahn, G. Burckhardt, Diferencias de género
[64] ZJ Deng, M. Liang, M. Monteiro, I. Toth, RF Minchin, El despliegue de fibrinógeno inducido en la función renal, Pflügers Archiv. Europeo J. Physiol. 455 (2007) 397.
por nanopartículas promueve la inflamación y la activación del receptor Mac1 , Nat.
nanotecnología 6 (2011) 39–44. [91] Q. Li, AA McDonough, HE Layton, AT Layton, Implicaciones funcionales del dimorfismo sexual
[65] MA Miller, S. Gadde, C. Pfirschke, C. Engblom, MM Sprachman, RH Kohler, KS Yang, AM de los patrones de transporte a lo largo del túbulo proximal de rata: modelado y análisis,
Laughney, G. Wojtkiewicz, N. Kamaly, Predicción de la eficacia de la nanomedicina Am. J. Physiol. Fisiol renal. 315 (2018) F692–
terapéutica usando una nanopartícula de resonancia magnética complementaria, ciencia F700.
Traducir Medicina. 7 (2015) 314ra183–314ra183. [92] YS Kim, JS Kim, HS Cho, DS Rha, JM Kim, JD Park, BS Choi, R. Lim, HK
[66] Y. Xue, S. Zhang, Y. Huang, T. Zhang, X. Liu, Y. Hu, Z. Zhang, M. Tang, Efectos tóxicos Chang, YH Chung, IH Kwon, J. Jeong, BS Han, IJ Yu, Toxicidad oral de veintiocho días ,
agudos y biocinética relacionada con el género de las nanopartículas de plata después de genotoxicidad y distribución tisular relacionada con el género de nanopartículas de plata en
una inyección intravenosa en ratones, J. Appl. Toxicol. 32 (2012) 890–899. ratas SpragueDawley, Toxicol por inhalación. 20 (2008) 575–583.
[67] VN Bharadwaj, C. Copeland, E. Mathew, J. Newbern, TR Anderson, J. Lifshitz, VD Kodibagkar, [93] JH Sung, JH Ji, JD Park, JU Yoon, DS Kim, KS Jeon, MY Song, J. Jeong, BS
SE Stabenfeldt, Entrega de macromoléculas y nanopartículas dependientes del sexo en Han, JH Han, Toxicidad por inhalación subcrónica de nanopartículas de plata, Toxicol.
lesiones cerebrales experimentales, Tissue Eng. Parte A 26 (2020) 688–701. ciencia 108 (2009) 452–461.
[94] MS Dong, J.Y. Choi, JH Sung, JS Kim, KS Song, HR Ryu, JH Lee, IS Bang, K. An, HM Park,
[68] T. Wood, E. Nance, Ingeniería dirigida por enfermedades para intervenciones de tratamiento Perfiles de expresión génica de riñones de ratas SpragueDawley después de una exposición
impulsadas por la fisiología en trastornos neurológicos, APL Bioeng 3 (2019), 040901– por inhalación de 12 semanas a nanopartículas de plata, Toxicol.
040901. mecánico Métodos 23 (2013) 437–448.
[69] YS Kim, JS Kim, HS Cho, DS Rha, JM Kim, JD Park, BS Choi, R. Lim, HK [95] K.T. Kim, HW Lee, H.O. Lee, HJ Song, S. Shin, H. Kim, Y. Shin, D.H. Nam, B.
Chang, YH Chung, Toxicidad oral de veintiocho días, genotoxicidad y distribución tisular C. Jeong, DG Kirsch, Aplicación de la secuenciación de ARN de una sola célula para
relacionada con el género de nanopartículas de plata en ratas SpragueDawley, Toxicol por optimizar una estrategia terapéutica combinatoria en el carcinoma metastásico de células
inhalación. 20 (2008) 575–583. renales, Genome Biol. 17 (2016) 1–17.
[70] W.Y. Kim, J. Kim, JD Park, HY Ryu, IJ Yu, Estudio histológico de diferencias de género en la [96] P. Ganguly, A. Breen, SC Pillai, Toxicidad de los nanomateriales: exposición, vías, evaluación
acumulación de nanopartículas de plata en riñones de ratas Fischer 344 , J. Toxicol. Reinar. y avances recientes, ACS Biomater. ciencia Ing. 4 (2018) 2237–2275.
Salud, Parte A 72 (2009) 1279–1284.
[71] MD Boudreau, MS Imam, AM Paredes, MS Bryant, CK Cunningham, RP [97] D. Putignano, D. Bruzzese, V. Orlando, D. Fiorentino, A. Tettamanti, E.
Felton, MY Jones, KJ Davis, GR Olson, Efectos diferenciales de las nanopartículas de plata y Menditto, Diferencias en el consumo de drogas entre hombres y mujeres: un estudio
los iones de plata sobre la acumulación, distribución y toxicidad tisular en la rata Sprague transversal italiano , BMC Women's Health 17 (2017) 1–7.
Dawley después de la administración oral diaria por sonda durante 13 semanas, Toxicol. [98] RD Brohi, L. Wang, HS Talpur, D. Wu, FA Khan, D. Bhattarai, Z.U. Rehman, F. Farmanullah,
ciencia 150 (2016) 131–160. L.J. Huo, Toxicidad de las nanopartículas en el sistema reproductivo en modelos animales:
[72] JH Lee, YS Kim, JH Sung, JK Kim, JS Choi, JD Park, EM Faustman, B. una revisión, Frente. Farmacol. 8 (2017) 606.
Kelman, La acumulación específica de sexo de nanopartículas de plata en riñones de rata no [99] R. Wang, B. Song, J. Wu, Y. Zhang, A. Chen, L. Shao, Posibles efectos adversos de las
está regulada por la hormona ovárica sino que la eliminación está limitada, NanoImpact 20 nanopartículas en el sistema reproductivo, Int. J. Nanomed. 13 (2018) 8487.
(2020) 100255. [100] Z. Chen, D. Zhou, S. Zhou, G. Jia, Diferencia de género en la toxicidad hepática de las
[73] J. Chen, H. Wang, W. Long, X. Shen, D. Wu, S.S. Song, Y.M. Sol, P.X. Lee, s. nanopartículas de dióxido de titanio después de la exposición oral subcrónica en ratas
Fan, F. Fan, Diferencias sexuales en la toxicidad de nanopartículas de oro recubiertas de Sprague Dawley, J. Appl. Toxicol. 39 (2019) 807–819.
polietilenglicol en ratones, Int. J. Nanomed. 8 (2013) 2409. [101] IN Akram, S. Akhtar, G. Khadija, MM Awais, M. Latif, A. Noreen, M. Mobeen, F. Sajjad, Z. Sardar,
[74] S. Behzadi, V. Serpooshan, W. Tao, MA Hamaly, MY Alkawareek, CE S. Iqbal, Síntesis, caracterización y biocompatibilidad del titanato de lantano nanopartículas en
Dreaden, D. Brown, AM Alkilany, OC Farokhzad, M. Mahmoudi, Captación celular de ratones albinos de una manera específica de sexo, NaunynSchmiedeberg's Arch. Farmacol.
nanopartículas: viaje dentro de la célula, Chem. Soc. Rdo. 46 (2017) (2020) 1–13.
4218–4244. [102] AA Shvedova, ER Kisin, N. Yanamala, MT Farcas, AL Menas, A. Williams, P.
[75] JW Park, JR Reed, LM BrignacHuber, WL Backes, las proteínas del sistema citocromo P450 M. Fournier, JS Reynolds, DW Gutkin, A. Star, RS Reiner, S. Halappanavar, VE Kagan,
residen en diferentes regiones del retículo endoplásmico, Biochem. J. 464 (2014) 241–249. Diferencias de género en las respuestas pulmonares murinas provocadas por nanocristales de
celulosa, Part. Fibra Toxicol. 13 (2016) 28.
[76] K. Choi, JE Riviere, NA MonteiroRiviere, Modulación de corona proteica de la captación de [103] Y. Bai, Y. Zhang, J. Zhang, Q. Mu, W. Zhang, ER Butch, SE Snyder, B. Yan, Las administraciones
hepatocitos y mecanismos moleculares de toxicidad de nanopartículas de oro, Nanotoxicología repetidas de nanotubos de carbono en ratones macho causan daños testiculares reversibles
11 (2017) 64–75. que afectan la fertilidad, Nat . nanotecnología 5 (2010) 683–689.
[77] UM Zanger, M. Schwab, Enzimas del citocromo P450 en el metabolismo de fármacos: regulación
de la expresión génica, actividades enzimáticas e impacto de la variación genética, Pharmacol. [104] U. Taylor, A. Barchanski, W. Garrels, S. Klein, W. Kues, S. Barcikowski, D. Rath, Toxicidad
El r. 138 (2013) 103–141. de las nanopartículas de oro en células somáticas y reproductivas, Adv. Exp.
[78] AM McDonnell, CH Dang, Revisión básica del sistema del citocromo p450, J. Medicina. Biol. 733 (2012) 125–133.
Adv. Practica oncol. 4 (2013) 263–268. [105] G. Gao, Y. Ze, B. Li, X. Zhao, T. Zhang, L. Sheng, R. Hu, S. Gui, X. Sang, Q. Sun, J.
[79] ME Morris, HJ Lee, LM Predko, Diferencias de género en el transporte de membrana de Cheng, Z. Cheng, L. Wang, M. Tang, F. Hong, Disfunción ovárica y características genéticas
compuestos endógenos y exógenos, Pharmacol. Rdo. 55 (2003) 229–240. expresadas en ratones hembra causadas por exposición prolongada a nanopartículas de
dióxido de titanio, J. Hazard. Mate. 243 (2012) 19–27.
346
[106] C. Li, S. Taneda, K. Taya, G. Watanabe, X. Li, Y. Fujitani, T. Nakajima, AK [123] Z. Kabir, GN Connolly, L. Clancy, ¿Diferencias sexuales en los tipos de células del cáncer de pulmón?
Suzuki, Efectos de la exposición en el útero a gases de escape diésel ricos en nanopartículas sobre Un estudio epidemiológico en Irlanda, Ulster Med. J.77 (2008) 31.
la función testicular en ratas macho inmaduras, Toxicol. Letón. 185 (2009) 1–8. [124] MB Cook, KA McGlynn, SS Devesa, ND Freedman, WF Anderson, Disparidades sexuales en la
[107] MJ Hajipour, S. Laurent, A. Aghaie, F. Rezaee, M. Mahmoudi, Coronas de proteínas personalizadas: mortalidad y supervivencia por cáncer, Cancer Epidemiol. Prevenir.
un factor "clave" en la nanobiointerfaz, Biomater. ciencia 2 (2014) 1210–1221. biomarca. 20 (2011) 1629–1637.
[125] RL Siegel, KD Miller, A. Jemal, Estadísticas del cáncer, 2017, CA: A Cancer J. Clin. 67 (2017) 730.
[108] MJ Hajipour, J. Raheb, O. Akhavan, S. Arjmand, O. Mashinchian, M. Rahman, M. Abdolahad, V.
Serpooshan, S. Laurent, M. Mahmoudi, La proteína corona específica de la enfermedad [126] L. Mervic, El curso temporal y el patrón de metástasis del melanoma cutáneo difieren entre hombres
personalizada influye en la impacto terapéutico del óxido de grafeno, Nanoscale 7 (2015) 8978– y mujeres, PLoS ONE 7 (2012) e32955.
8994. [127] SK Pal, A. Hurria, Impacto de la edad, el sexo y la comorbilidad en el tratamiento del cáncer y la
[109] G. Caracciolo, R. SafaviSohi, R. Malekzadeh, H. Poustchi, M. Vasighi, RZ progresión de la enfermedad, J. Clin. oncol. 28 (2010) 4086–4093.
Chiozzi, AL Capriotti, A. Laganà, M. Hajipour, M. Di Domenico, Las matrices de sensores de [128] F. Rampen, Melanoma maligno: diferencias sexuales en la supervivencia después de la evidencia de
corona de proteínas específicas de enfermedades pueden tener capacidad de detección de metástasis a distancia, Br. J. Cancer 42 (1980) 5257.
enfermedades, Nanoscale Horiz. 4 (2019) 1063–1076. [129] RK Jain, T. Stylianopoulos, Entrega de nanomedicina a tumores sólidos, Nat.
[110] L. Papafilippou, A. Claxton, P. Dark, K. Kostarelos, M. Hadjidemetriou, Nanoherramientas para el Rdo. clínica oncol. 7 (2010) 653–664.
diagnóstico y tratamiento de la sepsis, Adv. Materia Sanitaria. 10 (2021) 2001378. [130] S. Zheng, A. ElNaggar, E. Kim, J. Kurie, G. Lozano, Un modelo genético de ratón para el cáncer de
pulmón metastásico con diferencias de género en la supervivencia, Oncogene 26 (2007) 6896–
[111] M. Hadjidemetriou, Z. AlAhmady, M. Mazza, RF Collins, K. Dawson, K. 6904.
Kostarelos, Biomolécula corona in vivo alrededor de vesículas a nanoescala de bicapa lipídica que [131] C. Tannenbaum, D. Day, Edad y sexo en el desarrollo y prueba de fármacos para
circulan por la sangre, utilizadas clínicamente y dirigidas a anticuerpos, ACS Nano 9 (2015) 8142– adultos, Pharmacol. Res. 121 (2017) 83–93.
8156. [132] K. Shah, CE McCormack, NA Bradbury, ¿Conoces el sexo de tus células?, Am. J. Physiol. Fisiol
[112] MJ Hajipour, F. Ghasemi, H. Aghaverdi, M. Raoufi, U. Linne, F. Atyabi, I. Celular. 306 (2014) C3–C18.
Nabipour, M. Azhdarzadeh, H. Derakhshankhah, A. Lotfabadi, Detección de la enfermedad de [133] LL Carruth, I. Reisert, AP Arnold, Los genes de los cromosomas sexuales afectan directamente la
Alzheimer y la esclerosis múltiple mediante interfaces nanobiológicas, J. diferenciación sexual del cerebro, Nat. Neurosci. 5 (2002) 933–934.
enfermedad de Alzheimer 59 (2017) 1187–1202. [134] J. Lee, P. PinaresGarcia, H. Loke, S. Ham, E. Vilain, VR Harley, Neuroprotección específica del sexo
[113] KA Dawson, Y. Yan, Comprensión actual de la identidad biológica a nanoescala y perspectivas por inhibición del gen del cromosoma Y, <em>SRY</em>, en la enfermedad de Parkinson
futuras, Nat. nanotecnología (2021). experimental, Proc. nacional académico ciencia 116 (2019) 16577– 16582.
[114] F. Conforti, L. Pala, V. Bagnardi, G. Viale, T. De Pas, E. Pagan, R. Gelber, A.
Goldhirsch, Diferencias basadas en el sexo de la carga mutacional del tumor y la inflamación de [135] R. Lauretta, M. Sansone, A. Sansone, F. Romanelli, M. Appetechia, Género en enfermedades
células T del microambiente tumoral, Ann. oncol. 30 (2019) 653–655. endocrinas: papel de las hormonas gonadales sexuales, Int. J. Endocrinol. 2018 (2018) 4847376.
[115] AP Arnold, CM Disteche, Desigualdad sexual en la célula cancerosa, Cancer Res. 78 (2018) 5504– [136] PJ O'Shaughnessy, PA Fowler, Desarrollo de los testículos fetales humanos, Ann.
5505. Endocrinol. 75 (2014) 48–53.
[116] CH Li, S. Haider, Y.J. Shiah, K. Thai, PC Boutros, Diferencias sexuales en los genes impulsores del [137] PJ O'Shaughnessy, PA Fowler, Endocrinología de los testículos fetales de mamíferos, Reproducción
cáncer y biomarcadores, Cancer Res. 78 (2018) 5527–5537. (Cambridge, Inglaterra) 141 (2011) 37–46.
[117] CM LopesRamos, ML Kuijjer, S. Ogino, CS Fuchs, DL DeMeo, K. Glass, J. [138] F. MauvaisJarvis, AP Arnold, K. Reue, Una guía para el diseño de estudios preclínicos sobre
Quackenbush, el análisis de la red reguladora de genes identifica diferencias relacionadas con el diferencias sexuales en el metabolismo, Cell Metab. 25 (2017) 1216–1230.
sexo en el metabolismo de los fármacos contra el cáncer de colon, Cancer Res. 78 (2018) 5538– [139] JA Clayton, Estudiando ambos sexos: un principio rector para la biomedicina, FASEB J. 30 (2016)
5547. 519–524.
[118] R. Chaligné, E. Heard, Inactivación del cromosoma X en el desarrollo y [140] S. Comité del Instituto de Medicina sobre la Comprensión de la Biología de, D.
cáncer, FEBS Lett. 588 (2014) 2514–2522. Género, Colección de las Academias Nacionales: Informes financiados por los Institutos Nacionales
[119] A. Dunford, DM Weinstock, V. Savova, SE Schumacher, JP Cleary, A. Yoda, TJ Sullivan, JM Hess, de Salud, en: TM Wizemann, ML Pardue (Eds.) Exploring the Biological Contributions to Human
AA Gimelbrant, R. Beroukhim, Los genes supresores de tumores que escapan de la inactivación de Health: Does Sex Matter?, National Academies Press (US) Copyright 2001 by the National Academia
X contribuyen al cáncer sesgo sexual, Nat. de Ciencias.
Gineta. 49 (2017) 10. Todos los derechos reservados., Washington (DC), 2001.
[120] JS Donington, YL Colson, Sexo y diferencias de género en el pulmón de células no pequeñas [141] BD James, P. Guerin, JB Allen, Hablemos de sexo: el sexo biológico no se informa en los
Cáncer, Semin. Cardiovasc torácico. Cirugía Elsevier (2011) 137–145. estudios de biomateriales, Adv. Materia Sanitaria. 10 (2021) 2001034.
[121] MA Carey, JW Card, JW Voltz, SJ Arbes Jr, DR Germolec, KS Korach, DC
Zeldin, Todo se trata de sexo: género, desarrollo pulmonar y enfermedad pulmonar, [142] JM Metselaar, T. Lammers, Desafíos en la traducción clínica de la nanomedicina,
Endocrinol Trends. metab. 18 (2007) 308–313. Drug Deliv Transl Res 10 (2020) 721–725.
[122] R. Siegiel, K. Miller, A. Jemal, Estadísticas del cáncer, CA Cancer J. Clin. 67 (2017)
(2017) 7–30.
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