ESCUELA DE

ENFERMERÍA
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE 5-HIDROXITRPTAMINA (5-HT ó SEROTONINA)

¿QUÉ ES LA SEROTONINA? PRINCIPALES SITIOS DE ACCIÓN

La Serotonina (5-HT ó 5-hidroxitriptamina) es una sustancia conocida por más de • TGI: regulación de la motilidad GI (almacenados, biosintetizados y secretados
50 años: por células enterocromafines y plaquetas)
• Efector en diversos tipos de músculo liso. • Plaquetas: vasoconstricción y agregación.
• Que promueve la agregación plaquetaria (con vasoconstricción) • Aparato Cardiovascular (CV)
• Neurotransmisor en el SNC. • SNC
• Conducta
DISTRIBUCIÓN EN EL ORGANISMO • Ciclo del sueño y vigilia
• Gran concentración en las células enterocromafines del TGI. • Agresividad e impulsividad
• Plaquetas • Ansiedad y depresión.
• Regiones específicas del SNC
• Presente en animales y vegetales (analogía química con varias sustancias AGONISTAS DEL RECEPTOR DE 5-HT
alucinógenas). Buspirona (“Buspar”): Agonista selectivo del receptor 5-HT-1A, originando una
nueva clase de medicamentos contra la ansiedad.
IMPORTANCIA
• Implicada en la regulación de diversos procesos fisiológicos y también en su mal Sumatriptán (“Imitrex, Adracon”): Agonista selectivo del receptor 5-HT-1D para
funcionamiento, faltando conocer má sobresus sitios precisos y los modos de tratar crisis agudas de migraña como resultado de constricción de los vasos san-
acción. guíneos intracraneales.
• Las dificultades provienen más por el gran número de subtipos de receptores de
la 5-HT, definidos al principio por medios farmacológicos y que se confirmaron Cisaprida (“Propulsid, Gastromed, Plexus”: Agonista selectivo del receptor 5-HT
por clonación del cDNA. -4 para transtornos del tubo digestivo (procinético, gastrocinético).
• Sin embargo, este desarrollo de la biología molecular permite hoy una gran
investigación en la búsqueda de fármacos más específicos. LSD (Dietilamida del ácido lisérgico): Alucinógeno sintético, derivado del ácido
• La MELATONINA es un derivado muy cercano de la 5-HT en el organismo. lisérgico del cornezuelo de centeno. Antagonista no selectivo de la 5-HT. En reali-
dad es agonista de los receptores cerebrales de 5-HT. El LSD imita a los autorre-
BIOSÍNTESIS Y METABOLISMO ceptores 5-HT y 5-HT-1A. Actúa también como agonista parcial o completo de 5-
La biosíntesis ocurre en 2 HT-2A y 5-HT-2C
etapas a partir del TRIFTO-
FANO (AA esencial), por ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE 5-HT
acción de la triftofano Las propiedades de los antagonistas del receptor de 5-HT varían también amplia-
hidroxilasa y de la descar- mente. Veamos algunos ejemplos:
boxilasa de AA aromático.
• Alcaloides del Cornezuelo de Centeno y análogos tienden a ser antagonistas
La 5-HT se metaboliza por la
inespecíficos de la 5-HT. Algunos, como la metergolina tiene preferencia por
MAO-A
miembros de la familia de receptores 5-HT-2.
Existen 2 isoenzimas de la
• Antagonistas selectivos de receptores 5-HT-2A/2C y 5-HT-3: sin tener rela-
MAO, A y B. La clorgilina
ción estructural. La ketanserina (“Sufrexal”) es prototipo de antagonistas de
es inhibidor selectivo de la
receptores 5-HT-2A y menos sobre 5-HT-2C, además tiene gran afinidad por los
MAO-A, la selegilina
receptores α1-adrenérgicos e histaminérgicos H-1; tiene aplicación como antihi-
(“Eldepryl”) es inhibidor
pertensivo, posiblemente por su acción adrenérgica. También inhibe la agrega-
selectivo de la MAO-B.
ción plaquetaria. Un análogo químico, la ritanserina es antagonista más selecti-
La MAO-A metaboliza prefe-
vo de 5-HT-2A y 5-HT-2C, con baja afinidad por receptores α1-adrenérgicos. El
rentemente 5-HT y NE,
ondansetrón (“Zofran, Espasevit, Modifical”) antagonista prototipo del recep-
mientras que la MAO-B la β-
tor 5-HT-3, es eficaz para tratar la nausea por la quimioterapia (antiemético).
feniletilamina y bencilamina.
• Clozapina (“Clozaril, Leponex, Refraxol”), antagonista de receptores 5-HT-
Las neuronas tienen MAO-A
2A/2C, representa una nueva clase de fármacos antipsicóticos atípicos, con
y B en la membrana exterior
menor incidencia de efectos extrapiramidales y mayor eficacia para reducir los
de la mitocondria, mientras
síntomas negativos de la esquizofrenia. También, tiene gran afinidad por subti-
que las plaquetas tienen
pos de receptores de la dopamina (DA).
princialmente MAO-B.
• Risperidona (“Risperdal, Denoral, Nivelan”), antagonista potente de los recep-
tores 5_HT-2A y D-2. Dosis bajas atenúan los síntomas negativos de la esquizo-
RECEPTORES
frenia, con baja incidencia de efectos extrapiramidales adversos. Este tipo res-
El Esquema de Clasificación
ponde a una estrategia reciente de diseño de fármacos antiesquizofrénicos
actual propone 7 subfami-
atípicos adicionales que consiste en combinar en la misma molécula las accio-
lias de receptores de 5-HT:
nes de bloqueo de los receptores 5-HT-2A/2C y de la dopamina: D-2.
• 5-HT-1A
• Metisergida (“Sansert”), es un análogo de la LSD y metilergonovina. Bloquea a
• 5-HT-1B (ó 5-HT-1Db)
los receptores 5-HT-2A y 5-HT-2C, por eso inhibe los efectos vasoconstrictores y
• 5-HT-1D
presores de la 5-HT y en diversos tipos de músculo liso extravascular. No es
• 5-HT-1E
selectivo por que interacciona también con los receptores 5-HT-1. Se le emplea
• 5-HT-1F (ó 5-HT-1Eb)
en el tratamiento profiláctico de la migraña y otras cefalalgias vasculares. Carece
• 5-HT-2A (receptor D)
de beneficios cuando se le administra durante la crisis de jaqueca o de migrañas
• 5-HT-2B
agudas.
• 5-HT-2C
• Ciproheptadina (“Periactin”), es un antihistamínico H-1 eficaz, pero también
• 5-HT-3 (receptor M)
posee importante actividad de bloqueo del receptor 5-HT-2 en el músculo liso y
• 5-HT-4
además genera actividad anticolinérgica débil y sus propiedades depresivas
• 5-HT-5A
centrales son leves. Se le aplica como antihistamínico, para contrarrestar los
• 5-HT-5B
efectos sexuales de los inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT como
• 5-HT-6
fluoxetina y sertralina, en el síndrome de vaciamiento rápido debido a gastrecto-
• 5-HT-7
mía, en la hipermotilidad intestinal de los carcinoides y en la profilaxia de la
jaqueca o migraña. En el Perú se le ha promocionado para estimular el apetito
Todos los receptores, excepto 5-HT-3, funcionan acoplados a la Proteína G, con 7
de los niños, por eso se ha observado aumento de peso y aceleración del creci-
segmentos con el N terminal externo y el C terminal interno. El receptor 5-HT-3 es
miento en niños, que atribuye a una interferencia con la regulación de la secre-
un canal de iones para Na+ y K+ (parecido al receptor colinérgico nicotínico).
ción de hormona del crecimiento. También produce somnolencia.

Apuntes de FARMACOLOGÍA - Q.F. Jorge Ruiz Dávila, M.Sc., Dr. E. - Enfermería Página 34
Cuadro 11-1. SUBTIPOS DE RECEPTORES DE SEROTONINA
FAMILIAS ESTRUCTURALES

5-HT1, 5-HT2A, 5-HT4-7 5-HT3

Receptor acoplado a proteína G Canal de iones de compuerta de 5-HT

SUBTIPO ESTRUCTURA SEÑAL DE LOCALIZACIÓN FUNCIÓN AGONISTA ANTAGONISMO

GÉNICA TRANSDUCCIÓN SELECTIVO SELECTIVO

5-HT1A Sin intrones Inhibición de la AC Núcleos del rafe Autorreceptor 8-OH-DPAT WAY 100135
Hipocampo

5-HT1B Sin intrones Inhibición de la AC Subículo Autorreceptor - -

(ó 5-HT1Dβ) Sustancia negra

5-HT1D Sin intrones Inhibición de la AC Vasos sanguíneos craneales Vasoconstricción Sumatriptán -

5-HT1E Sin intrones Inhibición de la AC Corteza - - -

Cuerpo estriado

5-HT1F (ó 5-HT1Eβ) Sin intrones Inhibición de la AC Encéfalo y periferia - - -

5-HT2A Intrones Activación de la PLC Plaquetas Agregación de plaquetas α-Metil-5HT.DOI Ketanserina

(receptor D) Músculo liso Contracción LY53857
Corteza cerebral Excitación neuronal MDL 100,907

5-HT2B Intrones Activación de la PLC Fondo gástrico Contracción α-Metil-5HT.DOI LY53857

5-HT2C Intrones Activación de la PLC Plexo coroideo - α-Metil-5HT.DOI LY53857

Mesulergina

5-HT3 Intrones Canal de iones operado por el Nervios periféricos Excitación neuronal 2-Metil-5-HT Ondansetrón
(receptor M) ligando Área postrema Tropisetrón

5-HT4 Intrones Activación de la AC Hipocampo Excitación neuronal Renzaprida GR 113808

Tubo digestivo

5-HT5A Intrones Inhibición de AC Hipocampo Se ignora - -

5-HT5B Intrones Se ignora - - -

5-HT6 Intrones Activación de la AC Cuerpo estriado Se ignora - -

5-HT7 Intrones Activación de la AC Hipotálamo Se ignora - -

Intestino

AC, ciclasa de adenililo (adenylyl ciclase); PLC, fosfolipasa C (phospholipase C); 8-OH-DPAT; 8-hidroxi-(2-N,N-dipropilamino)-tetralina; DOI, 1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenilo)isopropilamina

Fig. 11-3. Dos clases de autorreceptores de la 5-HT

con localizaciones diferenciales. Los autorreceptores 5
-HT1A somatodendríticos disminuyen la rapidez de
activación (estimulación) de las células del rafe cuando Lesión
las activa la 5-HT liberada desde las colaterales axonia- vascular
nas de la misma neurona o de las neuronas adyacentes.
El subtipo de receptor del autorreceptor presináptico de Receptor
las terminaciones axonianas del encéfalo anterior tiene Receptor 5-HT1
propiedades farmacológicas distintas y se ha clasificado Agregación
5-HT2A Liberación endotelial
como 5-HT1D (en el ser humano) o 5-HT1B (en los roedo-
de plaquetas de óxido nítrico, etc
res). Este receptor regula la liberación de 5-HT. Se
Agregación inicial
indican también los receptores 5-HT1 postsinápticos.
de plaquetas
acelerada
Cuadro 11-2. ALGUNAS ACCIONES DE LA 5-HT EN EL TUBO DIGESTIVO (Ach = acetilcolina) VASODILATACIÓN
SITIO REACCIÓN RECEPTOR Liberación
de 5-HT
Células enterocromafines Liberación de 5-HT 5-HT3 Receptor
Inhibición de la liberación de 5-HT 5-HT4 TROMBO 5-HT2A
Células ganglionares intestinales (Presinápticas) Liberación de Ach 5-HT4
Inhibición de la liberación de Ach 5-HT1P, 5-HT1A VASOCONSTRICCIÓN
Células ganglionares intestinales (Postsinápticas) Despolarización rápida 5-HT3
Despolarización lenta 5-HT1P HEMOSTASIA
Músculo liso intestinal Contracción 5-HT2A OCLUSIÓN VASCULAR
Músculo liso del fondo gástrico Contracción 5-HT2B
Músculo liso del esófago Contracción 5-HT4
Fig. 11-4. Representación esquemática de las influencias locales de
la 5-HT de las plaquetas. La agregación desencadena la liberación de 5-
Cuadro 11-4. FÁRMACOS SERONINÉRGICOS: ACCIONES PRIMARIAS Y APLICACIONES CLÍNICAS HT almacenada en las plaquetas. Las acciones locales de la 5-HT inclu-
RECEPTOR ACCIÓN EJEMPLOS DE FÁRMACOS TRANSTORNO CLÍNICO yen retroalimentación sobre las plaquetas (cambios de forma y acelera-
ción del agrupamiento), mediadas por interacción con los receptores 5-
5-HT1A Agonista parcial Buspirona, ipsaperona Ansiedad, depresión HT2A de plaquetas, estimulación de la producción de NO mediada por
5-HT1D Agonista Sumatriptán Migraña receptores tipo de los 5-HT1 sobre el endotelio vascular, y contracción del
5-HT2A / 5-HT2C Antagonista Metisergida, trazodona, Migraña, depresión, esquizofrenia músculo liso vascular mediada por receptores 5-HT2A. Estas influencias
risperidona, ketanserina actúan coordinadas con otros muchos mediadores (que no se ilustran)
5-HT3 Antagonista Ondansetrón Emesis inducida por quimioterapia para promover la formación del trombo y la hemostasia. Consúltese el
5-HT4 Agonista Cisaprida Transtornos gastrointestinales capítulo 54 respecto a detalles de la adherencia y agregación de las
Transportador de 5-HT Inhibidor Fluoxetina, sertralina Depresión, transtorno obsesivo- plaquetas y los factores que contribuyen a la formación de trombos y a la
compulsivo, transtorno de pánico, fobia coagulación de la sangre.
social, transtorno de estrés postraumático

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