DEFECTO DE LA FUMARASA

La deficiencia de fumarasa también denominada deficiencia de fumarato

hidratasa o aciduria fumarica, es una enfermedad rara del metabolismo,
autosómica, que cursa con hipotonía, hiperlactacidemia y convulsiones. El
diagnóstico basado en pruebas de laboratorio debe realizarse con precaución
ya que la mayoría de enfermedades relacionadas con el metabolismo
presentan la misma sintomatología: hipotonía, convulsiones y acidemia láctica
y pirúvica, es una alteración que afecta principalmente el sistema nervioso en
especial al cerebro.

Los signos y síntomas de esta enfermedad son:

-Microcefalia
-Estructura anormal del cerebro
-Retraso grave del desarrollo
-Hipotonia
-Retraso en el crecimiento

Algunas personas con esta alteración tienen rasgos faciales inusuales los
cuales son:
-Prominencia frontal
-Orejas de implantación baja
-Micrognatia
-Hipertelorismo ocular
-Puente nasal hundido

Adicionalmente los individuos afectados pueden padecer

hepatoesplenomegalia, policetimia y leucopenia en la infacia, lo curioso es que
en general las personas que padecen esta enfermedad suelen sobrevivir solo
unos pocos meses, en algunos casos suelen vivir hasta el comienzo de la edad
adulta.

La deficiencia de Fumarasa es debido a mutaciones en el gen FH (Fumarato

hidratasa) que se encuentra situado en el brazo largo del cromosoma 1. Este
gen codifica la enzima fumarasa (también conocida como fumarato hidratasa)
esta proteína participa en una importante serie de reacciones conocidas como
el ciclo del acido cítrico o ciclo de Krebs, que permiten que las células utilicen el
oxigeno y generen energía.

Especificamente la fumarasa ayuda a transformar una molecula llamada

fumarato a una molecula llamada malato.

Se han identificado mas de 20 mutaciones en el gen fumarato hidratasa en las

personas con deficiencia de fumarasa. La mayoría de estas mutaciones
reemplazan aminoácidos en La enzima fumarasa.

Estos cambios suelen alterar la capacidad de la enzima para ayudar a convertir

fumarato a malato, interfiriendo con la reacción de esta función en el ciclo del
acido cítrico. Un deterioro del proceso que genera energías para las células es
particularmente dañino para las células en el cerebro en desarrollo, lo que da
lugar a los signos y síntomas de la deficiencia de fumarasa.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo quiere decir

que ambas copias del gen en cada celula deben tener las mutaciones para que
se exprese la alteración.

Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tiene una
copia del gen mutado, que por lo general no muestran signos y síntomas de la
enfermedad. Sin embargo las personas con una copia mutada del gen FH en
cada celula incluidos los padres del individuo con deficiencia de fumarasa
tienden a desarrollar leiomiomas en la piel y en las mujeres el utero también
tienen un mayor riesgo de cáncer de riñon. Esta enfermedad se conoce como
leiomiomatosis hereditaria y cáncer de células renales.

El tratamiento farmacológico y nutricional del déficit de fumarasa es esencial

para la buena evolución del paciente, pero es necesario que se realicen más
estudios para entender con profundidad el mecanismo de los errores
congénitos del metabolismo. Los equipos multidisciplinares permiten manejar la
enfermedad desde distintos puntos de vista clínicos para un diagnóstico
correcto y poder decidir el tratamiento adecuado con precisión.

 Objetivo: predecir computacionalmente, los posibles cambios estructurales de

la proteína fumarato hidratasa relacionados con la mutación en el gen FH que
causa el síndrome HLRCC, así como la posible implicación de estos cambios
en el metabolismo celular.

 Metodología: se realizaron análisis estructurales de la proteína fumarato

hidratasa (En Bogotá) que contiene la mutación. Posteriormente, se realizó la
simulación de la interacción molecular de la proteína junto con sus sustratos
utilizando el programa Auto Dock Vina. Posteriormente, en base a la
reconstrucción metabólica humana.
Mediante el paquete de análisis COBRA Toolbox, Se modelaron
computacionalmente las posibles implicaciones a nivel metabólico de diferentes
escenarios de actividad enzimática de la fumarato hidratasa. 

Resultados: De acuerdo a los resultados obtenidos por la simulación de

interacción molecular, se encontraron valores de energías de -4.5 y -4.4
obtenidos para la proteína silvestre y mutada con fumarato respectivamente y -
4.8 y -4.4 para la proteína silvestre y mutada con malato respectivamente.
No se encontraron diferencias significativas entre los valores energéticos
obtenidos en ninguno de los casos. De esta forma, nuestros resultados
sugieren que la mutación en el gen FH podría tener su efecto entonces, al
imposibilitar la oligomerización de la proteína durante el establecimiento de
puentes de hidrógeno, y de esta forma se inhibiría la formación del sitio activo.
 En cuanto a las implicaciones a nivel metabólico de la posible inhibición de la
formación del sitio activo, nuestros resultados sugieren un aumento en la
reacción de la biomasa, lo que podría sugerir un mecanismo relacionado con el
cáncer y el crecimiento tumoral. Además, se encontró una baja producción de
la enzima cardiolipina, que genera una alta producción de especies reactivas
de oxígeno; además, se encontró un aumento en el flujo de la enzima
tiorredoxina reducida desde el citoplasma hacia la mitocondria, implicado en la
disminución de la cascada de señalización de la apoptosis.
Bibliografía
1- https://revistaseug.ugr.es/index.php/ars/article/view/22369
2- https://www.ivami.com/es/pruebas-geneticas-mutaciones-de-
genes-humanos-enfermedades-neoplasias-y-farmacogenetica/
1348-pruebas-geneticas-fumarasa-deficiencia-d
3- https://repositorio.unal.edu.co/handle/unal/68891