Distefano 2021

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DOI: 10.1002/ejp.1727
ARTÍCULO ORIGINAL
Efectividad y tolerabilidad en el mundo real de carbamazepina y
oxcarbazepina en 354 pacientes con neuralgia del trigémino
Julia Di Stéfano1 | Gianfranco De Stéfano1 | Caterina Leona1 | Andrea Di Lionardo1 |
Giuseppe Di Pietro1 | Emanuele Sgro1 | Cristina Mollica2 | Giorgio Cruccu1 |
andrea truini1
1
Departamento de Neurociencia Humana,
Abstracto
Universidad Sapienza, Roma, Italia
2 Antecedentes: se acepta ampliamente que la carbamazepina y la oxcarbazepina son altamente efectivas
Dipartimento di Metodi e Modelli per
l'Economia, il Territorio e la Finanza, en el tratamiento a largo plazo de la neuralgia del trigémino. Sin embargo, la tolerabilidad de estos
Universidad Sapienza, Roma, Italia
fármacos en las diferentes etiologías de la neuralgia del trigémino sigue siendo incierta.
indeterminado.
Correspondencia
Andrea Truini, Departamento de Métodos: En este estudio retrospectivo del mundo real, evaluamos la eficacia y la tolerabilidad de la
Neurociencia Humana, Universidad Sapienza,
carbamazepina y la oxcarbazepina en una gran cohorte de pacientes con neuralgia del trigémino clásica
Roma, Viale dell'Università 30, 00185 Roma, Italia.
Correo electrónico: andrea.truini@uniroma1.it (254 pacientes), secundaria (60 pacientes) e idiopática (40 pacientes). Analizamos los datos mediante
un análisis de puntaje de propensión para tener en cuenta el sesgo de selección; Las frecuencias de los
efectos secundarios asociados con carbamazepina y oxcar bazepina se calcularon ajustando los datos
con la probabilidad inversa de la ponderación del tratamiento.
Resultados: La proporción inicial de respondedores fue del 88,3% con carbamazepina y del 90,9% con
oxcarbazepina. El número de pacientes refractarios fue significativamente mayor en las formas idiopática
(15%) y secundaria (27%) que en la neuralgia del trigémino clásica (6%; p < 0,05). En 53 pacientes
tratados con carbamazepina (29,6 %) y en 22 tratados con oxcarbazepina (12,6 %), los efectos
secundarios importantes provocaron la interrupción del tratamiento o la reducción de la dosis a un nivel
insatisfactorio. Los efectos secundarios ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes tratados con
carbamazepina (43,6 %) que con oxcarbazepina (30,3 %, p < 0,0001). La frecuencia de abandono del
tratamiento fue mayor en pacientes con formas secundarias e idiopáticas que en aquellos con neuralgia
del trigémino clásica (p < 0,05).
Conclusiones: Nuestro estudio del mundo real muestra que la carbamazepina y la oxcarbazepina son
efectivas en la mayoría de los pacientes con neuralgia del trigémino; sin embargo, los efectos secundarios
siguen siendo un problema importante, particularmente en pacientes con neuralgia del trigémino
secundaria e idiopática.
Importancia: aunque la carbamazepina y la oxcarbazepina son eficaces en la mayoría de los pacientes
con neuralgia del trigémino, sus efectos secundarios siguen siendo un problema importante, por lo que
es necesario desarrollar fármacos mejor tolerados.
1064 | © 2021 Federación Europea del Dolor EFIC® wileyonlinelibrary.com/journal/ejp Eur J Dolor. 2021;25:1064–1071.

DI STEFANO et al. | 1065
1 | FONDO
La neuralgia del trigémino (TN) es una afección de dolor neuropático
representativa caracterizada por dolor recurrente, unilateral y paroxístico
similar a una descarga eléctrica, provocado por estímulos sensoriales
inocuos (Bendtsen et al., 2019). La TN se distingue como clásica, por
una compresión neurovascular con cambios anatómicos de la raíz del
trigémino; secundaria, por enfermedad neurológica importante, más
frecuentemente esclerosis múltiple (EM) o tumores benignos del
ángulo pontocerebeloso; e idiopática, es decir, de etiología desconocida
(Bendtsen et al., 2019). Independientemente de la etiología, el
mecanismo clave que subyace al dolor paroxístico en la NT es la
desmielinización focal de los aferentes primarios del trigémino cerca
de la entrada de la raíz del trigémino en la protuberancia, lo que hace
que los axones mielinizados se vuelvan hiperexcitables y aumente su
susceptibilidad a la excitación ectópica, la transmisión efáptica. y
descarga de alta frecuencia (Cruccu et al., 2020). De acuerdo con este
mecanismo fisiopatológico, los bloqueadores de los canales de sodio
dependientes de la frecuencia y activados por voltaje son candidatos
ideales para reducir la descarga de alta frecuencia que causa el dolor
similar a una descarga eléctrica (Cruccu et al., 2020). En consecuencia, FIGURA 1 Diagrama de flujo de los pacientes incluidos en el análisis
las directrices de la Academia Europea de Neurología (EAN) sobre NT
(Bendtsen et al., 2019) indican que la carbamazepina (CBZ) y la excluido. Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional
oxcarbazepina (OXC) son los fármacos de primera línea para el local (ref: 874/12).
tratamiento a largo plazo de la NT. Su acción da como resultado la Después de haber analizado las historias clínicas de 376 pacientes
estabilización de las membranas neuronales hiperexcitadas y la consecutivos, se excluyeron cuatro pacientes por anomalías bilaterales
inhibición de los disparos repetitivos. Aunque CBZ y OXC son eficaces del reflejo del trigémino en ausencia de anomalías en la RM, sugestivas
en el tratamiento a largo plazo de la neuralgia del trigémino, la de neuropatía trigeminal idiopática (Cruccu et al., 2014), y 18 pacientes
tolerabilidad de estos fármacos sigue siendo motivo de controversia por a un seguimiento de menos de 1 año. Por lo tanto, se incluyeron
(Besi et al., 2015; Di Stefano et al., 2014). En este estudio retrospectivo 354 pacientes con diagnóstico definitivo de clásico (254 pacientes),
del mundo real, nuestro objetivo fue evaluar la eficacia y la tolerabilidad secundario (60 pacientes) o idiopático (40 pacientes)
de CBZ y OXC en una gran cohorte de pacientes con TN clásica,
secundaria e idiopática. TN (125 hombres, mediana de edad 66 años, rango 2989 años).
La TN secundaria se relacionó con enfermedades neurológicas
importantes, incluida la EM (51 pacientes), los tumores benignos de la
fosa posterior (cuatro pacientes), la arteria cerebelosa superior y el
eurisma (un paciente) y la arteria megadolicobasilar (cuatro pacientes;
2 | MÉTODOS Figura 1; Tabla 1) . En nuestros pacientes el tiempo medio de retraso
entre el inicio de la enfermedad y la primera visita en nuestro centro de
Dos clínicos (GDS, GDeS) seleccionaron retrospectivamente las dolor neuropático fue de 1,8 años.
historias clínicas de 376 pacientes consecutivos con diagnóstico Los exámenes clínicos se programaron al menos una vez al
definitivo de NT que acudieron a nuestro centro por dolor neuropático mes durante la titulación del fármaco hasta que se produjo una reducción
entre junio de 2013 y enero de 2020 y que fueron tratados con CBZ u significativa del dolor. Posteriormente, programamos los exámenes
OXC. El principal criterio de inclusión fue un diagnóstico de TN clásica, clínicos cada 46 meses, a menos que ocurrieran efectos secundarios
secundaria e idiopática de acuerdo con la última versión de la importantes o exacerbaciones agudas. Se instruyó a los pacientes para
Clasificación Internacional de Cefalea que redujeran la dosis del fármaco durante las fases de remisión y
(ICHD) criterios (Clasificación de dolores de cabeza, 2018). ajustaran la dosis de acuerdo con su carga de dolor. Entre las visitas
El diagnóstico de TN fue confirmado por al menos dos médicos. programadas, los pacientes podían llamar al personal médico con
El diagnóstico de NT secundaria se basó en anomalías en las pruebas preguntas sobre el ajuste de la dosis, los efectos secundarios o los
del reflejo del trigémino y resonancias magnéticas con especificaciones resultados de los análisis de sangre. Cuatro médicos participaron en el examen clínico
optimizadas para la identificación de la etiología de la NT (Bendtsen et ción (AT, GC, GDP, ES), tres en las pruebas neurofisiológicas (GDS,
al., 2019; Cruccu et al., 2020; Maarbjerg et al., 2015). CL, ADL) y uno en la resonancia magnética (GDeS).
Los pacientes con un período de seguimiento inferior a un año fueron Características demográficas y clínicas, incluido el fármaco.
DI STEFANO et al.
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TABLA 1 Características demográficas y clínicas
TN clásico TN secundario idiopático
Variable (254/354) (60/354) TN (40/354)
Mujer 162 (64) 36 (60) 31 (78)
Hombres 92 (36) 24 (40) 9 (22)
TN del lado derecho 179 (70) 27 (45) 23 (58)
TN del lado izquierdo 75 (30) 29 (48) 17 (42)
TN bilateral — —
4 (7)
V1participación 75 (30) 25 (42) 13 (33)
V2participación 193 (76) 49 (82) 29 (73)
V3participación 147 (58) 47 (78) 19 (48)
Edad de inicio 62 (38–89) 47,5 (29–76) 63 (35–80)
Nota: Todas las variables, excepto la edad de inicio, se expresan en valores absolutos y (%). La edad de inicio se expresa en años como
mediana y rango.
la respuesta y los efectos secundarios se recopilaron sistemáticamente TABLA 2 Características demográficas y TN en pacientes tratados con CBZ
mediante un cuestionario estructurado específico (Di Stefano et al., 2018). y OXC
Centramos el análisis en la eficacia y la tolerabilidad de CBZ y OXC
Grupo CBZ grupo OXC
en todo el grupo y en las tres etiologías de NT. Analizamos el porcentaje Variable (179/354) (175/354) pag*
de pacientes respondedores y refractarios y la aparición de efectos
Mujer 118 (66) 111 (63) .66
secundarios.
Edad 65 (29–89) 69 (36–89) .02
Se consideró que los pacientes respondieron sobre la base de una
Duración de la enfermedad 4 (1–33) 5 (1–40) .85
reducción del dolor de al menos un 30 % y la voluntad de continuar con el fármaco.
Estas variables no se calcularon utilizando el número de cómputo diario TN clásico 126 (70) 128 (73) .64
dedicado y la intensidad de los paroxismos, sino que reflejaron la impresión TN secundario 31 (17) 29 (17) .89
global de los pacientes y la voluntad de continuar con el fármaco en un NT idiopática 22 (12) 18 (10) .62
entorno del mundo real. Los efectos secundarios se clasificaron como
Nota: Todas las variables, excepto la edad y la duración de la enfermedad, se expresan en
menores o mayores. Los efectos secundarios menores incluyeron efectos valores absolutos y (%).
no deseados que los pacientes consideraron tolerables y que no tenían La edad y la duración de la enfermedad se expresan en años como mediana y (rango).
implicaciones de seguridad significativas, que se manejaron con un ajuste *Comparaciones analizadas con la prueba exacta de Fisher y la prueba de MannWhitney.
de dosis sin un impacto significativo en el control del dolor. Los principales
efectos secundarios consistieron en efectos no deseados que provocaron
abandonos o reducción de la dosis a un nivel insatisfactorio. con un modelo de regresión logística (Austin, 2011), incluyendo las
variables: sexo, edad, duración de la enfermedad y etiología de la NT.
El análisis estadístico se realizó utilizando el entorno estadístico R, versión
4.0.3 (R Core Team, 2020).
2.1 | análisis estadístico
Se utilizaron estadísticas descriptivas para evaluar la frecuencia de los 3 | RESULTADOS
efectos secundarios. Para comparar datos categóricos, utilizamos la prueba
exacta de Fisher. La distribución de datos se evaluó con la prueba de De los 354 pacientes incluidos en el estudio, 179 fueron tratados con CBZ
normalidad de ShapiroWilk. Dado que la edad y la duración de la y los 175 restantes con OXC (Figura 1). En todos los pacientes, estos
enfermedad tienen una distribución no normal, para comparar estas fármacos fueron la primera prescripción para la neuralgia del trigémino.
variables continuas utilizamos la prueba de MannWhitney. Se consideró En 78 pacientes (22%) el tratamiento con CBZ u OXC fue iniciado por el
estadísticamente significativo un valor de p < 0,05. En los 354 pacientes no médico general.
faltaba ninguna variable. Los pacientes tratados con CBZ y OXC no difirieron en TN
Para tener en cuenta adecuadamente un posible sesgo de selección etiología, sexo y duración de la enfermedad (p > 0,05; tabla 2).
de los datos de la vida real observados, también se ha realizado un análisis Los pacientes tratados con CBZ eran más jóvenes que los tratados con
de puntaje de propensión. Específicamente, las frecuencias de los efectos OXC (mediana de edad 65 vs. 69, p = 0,02). Todos los 354 pacientes
secundarios asociados a CBZ y OXC se calcularon ajustando con la incluidos fueron tratados con un solo medicamento (CBZ u OXC); sin
probabilidad inversa de la ponderación del tratamiento (IPTW). El IPTW se embargo, en ocho pacientes también combinamos un fármaco adicional
obtuvo a partir de los puntajes de propensión estimados durante el curso de la enfermedad (en cinco pacientes
añadimos pregabalina por dolor continuo concomitante y en tres pacientes CBZ que en el grupo OXC (p < 0,0001; la Tabla 3 muestra los eventos
añadimos lamotrigina 200 mg por mal control del dolor). La mediana de adversos relacionados con CBZ y OXC después del análisis de puntaje
la dosis de CBZ fue de 600 mg (rango 2001200 mg, IQR 400) en TN de propensión con probabilidad inversa de ponderación del tratamiento).
clásica, secundaria e idiopática; la dosis mediana de OXC en los tres La frecuencia de los efectos secundarios fue similar entre los
grupos fue de 1200 mg (rango 3001800 mg IQR 300), 1200 mg pacientes con NT clásica, secundaria e idiopática; sin embargo, la
(6001800 mg IQR 450) y 900 mg (rango 6001800 mg IQR 300), frecuencia de efectos secundarios importantes que provocaron la
respectivamente. interrupción del tratamiento o la reducción de la dosis a un nivel
insatisfactorio fue mayor en pacientes con NT idiopática (33 %) y NT
La proporción inicial de respondedores a CBZ fue del 88,3%, con una secundaria (30 %) que en pacientes con NT clásica (17 %; p < 0,000) .
mediana de dosis de 800 mg (rango 2001200 mg, IQR 200); la proporción 05; Cuadros 4 y 5). Diez pacientes con EM desarrollaron efectos
de respondedores OXC fue del 90,9%, con una mediana de dosis de 900 secundarios intolerables, incluyendo somnolencia, desequilibrio y mareos,
mg (rango 3001.800 mg, IQR 300). Se desarrolló resistencia tardía en lo que provocó la interrupción del tratamiento o la reducción de la dosis
nueve pacientes (siete tratados con CBZ y dos con OXC) después de un a un nivel insatisfactorio.
período medio de siete años. La proporción inicial de respondedores En los 354 pacientes incluidos en el estudio, los efectos secundarios
CBZ y OXC fue mayor en pacientes con NT clásica (94%) que en más frecuentes consistieron en depresión del sistema nervioso central e
pacientes con NT secundaria (73%) e idiopática (85%; p < 0,05 ). incluyeron somnolencia, desequilibrio y mareos. Estos efectos secundarios
fueron más frecuentes en los pacientes tratados con CBZ que en los
De los 51 pacientes con TN relacionada con la EM, once pacientes tratados con OXC (p < 0,001; tabla 3). En 31 pacientes tratados con CBZ
(22%) eran refractarios a CBZ u OXC. (17,3 %) y en diez pacientes tratados con OXC (5,7 %), estos efectos
De los 179 pacientes tratados con CBZ, 78 (43,6%) informaron secundarios del sistema nervioso central, frecuentemente en combinación,
efectos secundarios durante un período medio de 8,5 meses. De los 175 dieron como resultado la interrupción del tratamiento o la reducción de la
pacientes tratados con OXC, 53 (30,3%) refirieron efectos secundarios dosis a un nivel insatisfactorio.
durante un período medio de 12 meses (Figura 2). Los efectos Se detectó hiponatremia en siete pacientes tratados con CBZ (dosis
secundarios fueron importantes y provocaron la interrupción del media 650 mg) y en 16 pacientes tratados con OXC (dosis media 600
tratamiento o la reducción de la dosis a un nivel insatisfactorio en 53 mg) durante el primer mes de tratamiento. En tres pacientes tratados
pacientes tratados con CBZ (29,6 %) y en 22 pacientes tratados con con CBZ y en ocho con OXC, la hiponatremia provocó la interrupción del
tratamiento.
OXC (12,6 %; Figura 1). La incidencia de abandono fue significativamente mayor
en el
Ocurrió erupción cutánea en 10 pacientes (ocho tratados con CBZ y
dos con OXC), dentro de los primeros dos días de tratamiento.
En cuatro pacientes tratados con CBZ y OXC durante el curso de la
enfermedad, se documentó una reactividad cruzada. La erupción cutánea
no fue grave ni se asoció con fiebre u otros síntomas sistémicos en
ninguno de estos pacientes.
De los 179 pacientes tratados con CBZ, 16 tenían transaminasas
elevadas o gammaglutamil transferasa (GGT; dosis media 800 mg), uno
tenía anemia (dosis 600 mg), uno leucopenia (dosis 600 mg) y uno
trombocitopenia (dosis 1000 miligramos). De los 175 pacientes tratados
con OXC, siete tenían transaminasas o GGT elevadas (dosis media 900
mg).
Se detectó trombocitopenia en un paciente (dosis de 1200 mg). La
disminución del recuento de células sanguíneas ocurrió dentro de las
primeras tres semanas de tratamiento.
De los 53 pacientes que suspendieron el tratamiento con CBZ, 33 se
cambiaron a OXC. El nuevo tratamiento fue efectivo.
y más tolerable en el 75% de estos pacientes.
Doce pacientes informaron que el dolor empeoraba con el tiempo
(siete pacientes con NT clásica, tres con secundaria y dos con TN
idiopática).
FIGURA 2 Tolerabilidad a carbamazepina (CBZ) y oxcarbazepina (OXC)
De los 46 pacientes refractarios a CBZ u OXC y de los 50 que
en pacientes con neuralgia del trigémino. Eje Y: porcentaje de pacientes
que interrumpieron el tratamiento inicial debido a eventos adversos. interrumpieron la medicación por efectos secundarios intolerables, 41
Eje X: motivos de abandono. Los histogramas informan las frecuencias de los fueron derivados a cirugía y 19 se perdieron en el seguimiento. En los
efectos secundarios asociados con CBZ y OXC calculados ajustando con 36 pacientes restantes, el dolor se manejó con
la probabilidad inversa de la ponderación del tratamiento
DI STEFANO et al.
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TABLA 3 Eventos adversos relacionados
ZCB (n = 179) OXC (n = 175)
con carbamazepina y oxcarbazepina después del
Abandonar Abandonar análisis de puntaje de propensión con

Acontecimiento adverso EA (IPTW) (IPTW) EA (IPTW) (IPTW) probabilidad inversa de ponderación del tratamiento
Somnolencia 17,3 (16,6) 11,2 (10,3) 9.7 (10.1) 4 (4,0)

Desequilibrar 10,6 (10,5) 7.3 (7.2) 7.4 (7.6) 3.4 (3.3)
Mareo 8.4 (8.9) 5.6 (5.9) 1.7 (1.6) 0,6 (0,5)
hiponatremia 3.9 (3.7) 1.7 (1.6) 9.1 (8.9) 4.6 (4.2)
Disfunción hepática 8,9 (9,0) 5.6 (5.7) 4 (3,8) 1.7 (1.6)

Anemia —
0,6 (0,6) 0,6 (0,6) —
—
leucopenia 0,6 (0,6) 0,6 (0,6) —
Trombocitopenia 0,6 (0,7) 0,6 (0,6) 0,6 (0,5) 0,6 (0,5)

reacción de la piel 4.5 (4.7) 4.5 (4.7) 1.1 (1.0) 1.1 (1.0)
Nota: Todos los datos se informan como frecuencias de toda la muestra CBZ y OXC.
Abreviaturas: AA, eventos adversos; CBZ, carbamazepina; IPTW: ponderación inversa de la probabilidad de tratamiento;
OXC, oxcarbazepina.
Clásico Secundario idiopático
con carbamazepina en neuralgia del trigémino
Total Total Gota Total clásica (126 pacientes), secundaria (31
Acontecimiento adverso AE Abandonar AE afuera AE Abandonar pacientes) e idiopática (22 pacientes)
Somnolencia 17 (13,5) 9 (7,1) 5 (16,1) 3 (9,7) 9 (40,9) 7 (31,8)

Desequilibrar 8 (6,3) 6 (4,8) 3 (9,7) 1 (3,2) 8 (36,3) 6 (27,3)
Mareo 11 (8,7) 7 (5,6) 2 (6,5) 2 (6,5) 2 (9,1) 1 (4,5)

hiponatremia 3 (2.4) 1 (0,8) 3 (9,7) 2 (6,5) 1 (4,5)
Disfunción hepática 9 (7.1) 5 (4,0) 4 (12,9) 3 (9,7) 3 (13,6) 2 (9,1)

Anemia —
1 (0,8) 1 (0,8) — — —
—
leucopenia 1 (0,8) 1 (0,8) — — —
Trombocitopenia — — — — 1 (4,5) 1 (4,5)

reacción de la piel 4 (3.2) 4 (3.2) 3 (9,7) 3 (9,7) 1 (4,5) 1 (4,5)
Nota: Todas las variables se expresan en valores absolutos y (%).
Abreviatura: EA, eventos adversos.
medicamentos de segunda línea, incluidos lamotrigina, gabapentina y En nuestra cohorte de pacientes, los efectos secundarios más
pregabalina. frecuentes de CBZ y OXC afectaron al sistema nervioso central,
incluidos somnolencia, desequilibrio y mareos, que pueden ser
complicaciones incapacitantes graves en los ancianos. Los efectos
4 | DISCUSIÓN adversos de estos fármacos sobre el sistema nervioso central exigen
el desarrollo de bloqueadores de los canales de sodio nuevos, más
Nuestro estudio retrospectivo del mundo real en una gran cohorte de selectivos y tolerables. El desarrollo de bloqueadores de los canales de
pacientes con un diagnóstico definitivo de TN demostró que CBZ y OXC, sodio selectivos de subtipo también está respaldado por la asociación
aunque extremadamente efectivos, produjeron efectos secundarios recientemente descubierta entre TN y variantes raras en genes que
intolerables en una proporción considerable de pacientes. En nuestro codifican canales de sodio dependientes de voltaje (Bennett et al., 2019;
estudio, los principales efectos secundarios provocaron la interrupción Di Stefano et al., 2020). Vixotrigina, un nuevo bloqueador de los
del tratamiento o la reducción de la dosis a un nivel insatisfactorio en canales de sodio dependiente del voltaje y la frecuencia, selectivo para
aproximadamente el 30 % de los pacientes tratados con CBZ y en el 13 el subtipo del canal de sodio 1.7 (Nav1.7), está actualmente en
% de los pacientes tratados con OXC. En pacientes con NT idiopática y desarrollo (Zakrzewska et al., 2017).
secundaria, la frecuencia de refractariedad y de suspensión del fármaco Se detectó hiponatremia en 16 pacientes tratados con OXC y en
debido a efectos secundarios importantes fue mayor que en pacientes siete tratados con CBZ. Aunque este efecto secundario se controló con
con NT clásica. una reducción de la dosis en algunos pacientes, un
Clásico Secundario idiopático
con la oxcarbazepina en NT clásica (128
pacientes), secundaria (29 pacientes) e Total Total Total
idiopática (18 pacientes) Acontecimiento adverso AE Abandonar AE Abandonar AE Abandonar
Somnolencia 15 (11,7) 7 (5,5) 1 (3,7) 1 (3,4) 1 (5.6) —

Desequilibrar 12 (9,4) 6 (4,7) — — 1 (5.6) —
Mareo 2 (1.6) 1 (0,8) — — 1 (5.6) —
hiponatremia 13 (10,2) 7 (5,5) 1 (3,7) — 2 (11,1) 1 (5,6)

Disfunción hepática 6 (4,7) 3 (2,3) — — 1 (5.6) —
Anemia — — — — — —
leucopenia — — — — — —
Trombocitopenia 1 (0,8) 1 (0,8) — — — —
reacción de la piel 2 (1.6) 2 (1,6) — — — —
Nota: Todas las variables se expresan en valores absolutos y (%).
Abreviatura: EA, eventos adversos.
una proporción significativa de pacientes interrumpió el tratamiento y unos pocos revisión y metaanálisis sobre la tolerabilidad de los fármacos antiepilépticos en
casos necesitaron tratamiento hospitalario. Nuestros datos, por lo tanto, respaldan pacientes con epilepsia (Campos et al., 2016). El mejor perfil de seguridad
la evidencia previa de que la hiponatremia es un problema importante en el también puede depender de las propiedades farmacocinéticas de los dos
tratamiento de la NT, especialmente en pacientes de edad avanzada, lo que fármacos. CBZ es un potente inductor de CYP3A4 y otros sistemas de enzimas
requiere un control del sodio sérico (Di Stefano et al., 2014). oxidativas en el hígado y también puede aumentar la actividad de la glucuronil
Tres pacientes tratados con CBZ y uno tratado con OXC incurrieron en una transferasa, lo que lleva a una serie de interacciones farmacológicas clínicamente
caída clínicamente sin importancia en el conteo de células sanguíneas que relevantes. OXC es un cetoanálogo de CBZ que se convierte rápidamente en su
requirió un examen de conteo sanguíneo completo cada tres o cuatro meses metabolito 10monohidroxi farmacológicamente activo débilmente en la inducción
durante el tratamiento. de enzimas hepáticas. Esto conduce a una disminución del potencial de
La erupción cutánea ocurrió en diez pacientes dentro de los primeros dos interacciones farmacológicas (Martínez et al., 2006).
días de tratamiento. Las manifestaciones cutáneas de hipersensibilidad son las
reacciones idiosincrásicas más comunes a estos fármacos antiepilépticos, con Nuestro estudio proporciona el hallazgo no informado previamente de una
un alto grado de reactividad cruzada entre los fármacos antiepilépticos aromáticos mayor frecuencia de refractariedad al tratamiento en pacientes con TN idiopática
(40 %–80 %; Błaszczyk et al., 2015). Estas reacciones van desde urticaria leve y y secundaria que en pacientes con TN clásica. Este hallazgo puede sugerir que
erupciones maculopapulares hasta reacciones cutáneas a medicamentos más en la TN idiopática y secundaria mecanismos adicionales distintos a las
graves y potencialmente mortales con eosinofilia y síntomas sistémicos. Los descargas de alta frecuencia de los axones mielinizados hiperexcitables podrían
portadores de los alelos HLAB*1502, HLA*3101 y HLA*1511 del antígeno contribuir y reducir la eficacia de los bloqueadores de los canales de sodio
leucocitario humano (HLA), especialmente los de ascendencia asiática, han controlados por voltaje.
demostrado una predisposición a desarrollar el síndrome de StevensJohnson/
necrólisis epidérmica tóxica (Chen et al. ., 2017). De los 51 pacientes con EM, 21 fueron refractarios a los medicamentos de
primera línea o desarrollaron efectos secundarios intolerables que resultaron en
la interrupción del tratamiento. Los efectos secundarios de CBZ y OXC pueden
Nuestros hallazgos sobre los efectos secundarios están en línea con un simular la exacerbación de la enfermedad, y la aparición repentina o el
estudio anterior que investigó las opiniones de los consumidores sobre el empeoramiento de los síntomas comunes de la EM pueden tratarse erróneamente
tratamiento de la TN mediante un cuestionario autoadministrado distribuido a 133 con esteroides intravenosos (Di Stefano et al., 2019; Putzki et al., 2009;
pacientes y 21 médicos que asistieron a reuniones de grupos de apoyo nacionales Ramsaransing et al., 2000). ).
en los EE. UU. y el Reino Unido (Besi et al., 2015) . Todos los pacientes En nuestra cohorte, solo un pequeño subconjunto de pacientes informó que
informaron al menos un efecto secundario. Si bien los médicos subestimaron la el dolor empeoraba con el tiempo. Este hallazgo, en línea con un estudio
cantidad de efectos secundarios, ambos grupos coincidieron en que los efectos prospectivo reciente que incluyó a 186 pacientes (Heinskou et al., 2019), sugiere
secundarios más comunes y desagradables involucraban el sistema central. que la NT no es un trastorno invariablemente progresivo y que el dolor empeora
sistema nervioso (por ejemplo, somnolencia, desequilibrio, mareos). con el tiempo solo en unos pocos pacientes.
Nuestro estudio mostró que los efectos secundarios fueron más frecuentes
en los pacientes tratados con CBZ que en los tratados con OXC. Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. Este estudio amplía la recogida
De hecho, la mayoría de los pacientes que cambiaron a OXC después de la de datos de un estudio retrospectivo previamente publicado que incluía pacientes
suspensión de CBZ debido a efectos secundarios importantes no sufrieron que visitaron nuestro centro desde enero de 2000 hasta junio de 2013 (Di Stefano
et al., 2014). Sin embargo, en
efectos secundarios importantes con OXC. Este hallazgo está en línea con una sistemática
DI STEFANO et al.
1070 |
este estudio incluimos una cohorte de pacientes más grande y Besi, E., Boniface, DR, Cregg, R. y Zakrzewska, JM (2015).
Comparación de la tolerabilidad y los síntomas adversos de la oxcarbazepina
utilizamos un cuestionario estructurado (Di Stefano et al., 2018). Otra
y la carbamazepina en el tratamiento de la neuralgia del trigémino y las
limitación de nuestro estudio se refiere a la recopilación retrospectiva
cefaleas neuralgiformes mediante el perfil de eventos adversos de Liverpool
de datos, lo que puede afectar la confiabilidad de nuestros hallazgos.
(AEP). The Journal of Headache and Pain, 16, 563.
Sin embargo, creemos que el diseño de nuestro estudio limitó el riesgo Błaszczyk, B., Lasoń, W. y Czuczwar, SJ (2015). Fármacos antiepilépticos y
de sesgo asociado con la recopilación retrospectiva de datos. Se reacciones cutáneas adversas: una actualización. Informes farmacológicos,
incluyeron pacientes consecutivos, evitando así el sesgo de selección. 67, 426–434.
Recopilamos sistemáticamente datos demográficos y clínicos mediante Campos, MS, Ayres, LR, Morelo, MR, Marques, FA y Pereira, LR (2016). Eficacia
un cuestionario específico estructurado (Di Stefano et al., 2018). La y tolerabilidad de los fármacos antiepilépticos en pacientes con epilepsia focal:
revisión sistemática y metanálisis de red. Farmacoterapia, 36, 1255–1271.
consistencia y precisión de estas medidas, informadas en las historias
clínicas de cada paciente consecutivo, probablemente no se vieron
Chen, CB, Hsiao, YH, Wu, T., Hsih, MS, Tassaneeyakul, W. y Jorns, TP (2017).
afectadas por la clasificación errónea y el sesgo de información. Riesgo y asociación de HLA con reacciones adversas cutáneas inducidas
por pino oxcarbaze en asiáticos. Neurología, 88, 78–86.
Cruccu, G., Di Stefano, G. y Truini, A. (2020). Neuralgia trigeminal.
5 | CONCLUSIONES Revista de Medicina de Nueva Inglaterra, 383, 754–762.
Cruccu, G., Pennisi, EM, Antonini, G., Biasiotta, A., Di Stefano, G., La Cesa, S.,
Leone, C., Raffa, S., Sommer, C., & Truini, A. (2014).
Nuestro estudio retrospectivo del mundo real en una gran cohorte de
Neuropatía sensorial aislada del trigémino (TISN) y síndrome FOSMN: a
pacientes con TN indica que CBZ y OXC, aunque son efectivos, tienen
pesar de un curso de enfermedad diferente, ¿comparten mecanismos
un perfil de tolerabilidad deficiente, particularmente en pacientes con fisiopatológicos comunes? BMC Neurología, 14, 248.
TN idiopática y secundaria. El principal problema es el impacto de Di Stefano, G., La Cesa, S., Truini, A., & Cruccu, G. (2014). Historia natural y
estos fármacos en el sistema nervioso central, lo que provoca resultado de 200 pacientes ambulatorios con neuralgia del trigémino clásica
somnolencia, desequilibrio y mareos con el consiguiente abandono o tratados con carbamazepina u oxcarbazepina en un centro terciario para el
reducción de la dosis a un nivel insatisfactorio. Si bien la mayoría de dolor neuropático. The Journal of Headache and Pain, 15, 34. https://doi.org/
10.1186/112923771534
los estudios disponibles en la literatura se han centrado en la
Di Stefano, G., Maarbjerg, S., Nurmikko, T., Truini, A. y Cruccu, G. (2018).
tolerabilidad de CBZ y OXC en pacientes epilépticos predominantemente
Desencadenante de la neuralgia del trigémino. Cefalalgia, 38, 1049–1056.
jóvenes, nuestro estudio analizó la tolerabilidad de estos fármacos
antiepilépticos en una población de mayor edad. Di Stefano, G., Maarbjerg, S. y Truini, A. (2019). Gia neural del trigémino
secundaria a esclerosis múltiple: del cuadro clínico a las opciones de
CONFLICTO DE INTERESES tratamiento. The Journal of Headache and Pain, 20, 20.
Andrea Truini recibió honorarios por consultoría o pago por Di Stefano, G., Yuan, JH, Cruccu, G., Waxman, SG, DibHajj, S.
conferencias de Sigma Tau IFR, Angelini, Grunenthal, Pfizer y Eliem D. y Truini, A. (2020). Neuralgia familiar del trigémino: un estudio clínico
sistémico con una pantalla genómica del electrogenisoma neuronal.
Therapeutics. Giorgio Cruccu recibió honorarios por consultoría de
Cefalalgia, 40, 767–777. https://doi.org/10.1177/03331 02419897623
Alfasigma, Angelini, Biogen y Grunenthal. Los demás autores no
tienen conflictos que declarar.
Comité de Clasificación de Cefaleas de la International Headache
Sociedad (IHS). (2018). La clasificación internacional de las cefaleas.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR Cefalalgia, 38, 1–211.
Todos los autores contribuyeron a la recopilación de datos. G Di Heinskou, TB, Maarbjerg, S., Wolfram, F., Rochat, P., Brennum, J., Olesen, J. y
Stefano, A Truini y C Mollica analizaron los datos y prepararon el Bendtsen, L. (2019). Pronóstico favorable de la neuralgia del trigémino cuando
se inscribe en un programa de manejo multidisciplinario: un estudio
manuscrito del texto. Todos los autores discutieron los resultados y
prospectivo de la vida real de dos años. The Journal of Headache and Pain,
comentaron el manuscrito.
20(1). https://doi.org/10.1186/s1019 401909734
REFERENCIAS
Maarbjerg, S., Wolfram, F., Gozalov, A., Olesen, J. y Bendtsen, L.
Austin, ordenador personal (2011). Una introducción a los métodos de puntaje de (2015). Importancia del contacto neurovascular en la neuralgia del trigémino
propensión para reducir los efectos de confusión en estudios observacionales. clásica. Cerebro, 138, 311–319. https://doi.org/10.1093/brain/ awu349
Investigación conductual multivariante, 46, 399–424.
Bendtsen, L., Zakrzewska, JM, Abbott, J., Braschinsky, M., Di Stefano, G., Donnet, Martínez, W., Ingenito, A., Blakeslee, M., Barkley, GL, McCague, K. y D'Souza, J.
A., Eide, PK, Leal, PRL, Maarbjerg, S., May, A., Nurmikko, T., Obermann, M., (2006). Eficacia, seguridad y tolerabilidad de la monoterapia con pino
Jensen, TS y Cruccu, G. oxcarbaze. Epilepsia y comportamiento, 9, 448456.
(2019). Guía de la Academia Europea de Neurología sobre la neuralgia del Putzki, N., Pfriem, A., Limmroth, V., Yaldizli, O., Tettenborn, B., Diener, HC y
trigémino. Revista Europea de Neurología, 26, 831–849. Katsarava, Z. (2009). Prevalencia de migraña, cefalea tensional y neuralgia
Bennett, DL, Clark, AJ, Huang, J., Waxman, SG y DibHajj, SD del trigémino en la esclerosis múltiple. Revista Europea de Neurología, 16,
(2019). El papel de los canales de sodio dependientes de voltaje en la señalización del dolor. 262–267. https://doi. org/10.1111/j.14681331.2008.02406.x
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Ramsaransing, G., Zwanikken, C. y De Keyser, J. (2000). Empeoramiento
de los síntomas de la esclerosis múltiple asociados con la carbamazepina.
BMJ, 22, 320–1113. Cómo citar este artículo: Di Stefano G, De Stefano G,
Zakrzewska, JM, Palmer, J., Morisset, V., Giblin, GMP, Obermann, M., Ettlin, Leone C, et al. Efectividad y tolerabilidad en
DA, Cruccu, G., Bendtsen, L., Estacion, M., Derjean, D., Waxman, SG ,
el mundo real de carbamazepina y oxcarbazepina
Layton, G., Gunn, K. y Tate, S. (2017). Seguridad y eficacia de un
en 354 pacientes con neuralgia del trigémino. Eur J
bloqueador de canales de sodio selectivo Nav1.7 en pacientes con
Dolor. 2021;25:1064–1071. https://doi.org/10.1002/ejp.1727
neuralgia del trigémino: un ensayo de fase 2a de retiro aleatorizado,
doble ciego, controlado con placebo. El

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1064 | © 2021 Federación Europea del Dolor ­ EFIC® wileyonlinelibrary.com/journal/ejp Eur J Dolor. 2021;25:1064–1071.

Mujer 162 (64) 36 (60) 31 (78)

Hombres 92 (36) 24 (40) 9 (22)

TN del lado derecho 179 (70) 27 (45) 23 (58)

TN del lado izquierdo 75 (30) 29 (48) 17 (42)

V1­participación 75 (30) 25 (42) 13 (33)

V2­participación 193 (76) 49 (82) 29 (73)

V3­participación 147 (58) 47 (78) 19 (48)

Edad de inicio 62 (38–89) 47,5 (29–76) 63 (35–80)

dedicado y la intensidad de los paroxismos, sino que reflejaron la impresión TN secundario 31 (17) 29 (17) .89

global de los pacientes y la voluntad de continuar con el fármaco en un NT idiopática 22 (12) 18 (10) .62

Abandonar Abandonar análisis de puntaje de propensión con

Somnolencia 17,3 (16,6) 11,2 (10,3) 9.7 (10.1) 4 (4,0)

hiponatremia 3.9 (3.7) 1.7 (1.6) 9.1 (8.9) 4.6 (4.2)

Disfunción hepática 8,9 (9,0) 5.6 (5.7) 4 (3,8) 1.7 (1.6)

Trombocitopenia 0,6 (0,7) 0,6 (0,6) 0,6 (0,5) 0,6 (0,5)

Somnolencia 17 (13,5) 9 (7,1) 5 (16,1) 3 (9,7) 9 (40,9) 7 (31,8)

Disfunción hepática 9 (7.1) 5 (4,0) 4 (12,9) 3 (9,7) 3 (13,6) 2 (9,1)

Trombocitopenia — — — — 1 (4,5) 1 (4,5)

Somnolencia 15 (11,7) 7 (5,5) 1 (3,7) 1 (3,4) 1 (5.6) —

hiponatremia 13 (10,2) 7 (5,5) 1 (3,7) — 2 (11,1) 1 (5,6)

leucopenia — — — — — —

Trombocitopenia 1 (0,8) 1 (0,8) — — — —

reacción de la piel 2 (1.6) 2 (1,6) — — — —

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1064 | © 2021 Federación Europea del Dolor EFIC® wileyonlinelibrary.com/journal/ejp Eur J Dolor. 2021;25:1064–1071.

V1participación 75 (30) 25 (42) 13 (33)

V2participación 193 (76) 49 (82) 29 (73)

V3participación 147 (58) 47 (78) 19 (48)