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Bases biológicas
de las c é l u l a s sanguíneas
Clifford Lowe/1, MD, PhD
La inmunología estudia los diferentes mecanismos lan la proliferación, migración o realización de fun
mediante los cuales el cuerpo se defiende de agentes ciones específicas de las células e incluso su muerte,
infecciosos y otras sustancias extrañas en su ambien
te. Definida de modo amplio, la inmunología cubre
muchas líneas de defensa, incluso las barreras físicas HEMATOPOYESIS
como piel, sustancias químicas protectoras en la san
gre y en los líquidos tisulares, y las reacciones fisioló Orígenes de las células en sangre
gicas de los tejidos a la lesión o a la infección. Pero y médula ósea
con mucho, las estrategias de defensa más elaboradas,
dinámicas y eficaces se realizan por las células que El proceso mediante el cual las células sanguíneas cre
han evolucionado adquiriendo capacidades especia cen, se dividen y diferencian en la médula ósea, se
lizadas para reconocer y eliminar sustancias y organis llama hematopoyesis. Se producen tres clases genera
mos en potencia perjudiciales. Algunas de estas células les de células: 1) los eritrocitos (glóbulos rojos) que
defensoras circulan de manera continua por todo el tienen la función del transporte del oxígeno; 2) las
cuerpo en busca de invasores extraños; otras son cen plaquetas, cuya función consiste en el control de la
tinelas estacionados a la espera en tejidos sólidos o en hemorragia, y 3) los leucocitos (glóbulos blancos), cuya
superficies corporales. Debido a las funciones centra mayor parte esta implicada en la respuesta celular del
les que desempeñan en la defensa del huésped, estas huésped. Todas estas clases se derivan en última ins
células son el objetivo principal de la inmunología tancia de un fondo común de células progenitoras
contemporánea y el tema primordial de este libro. hematopoyéticas pluripotenciales (HSC; del inglés,
En la práctica todas las células defensoras espe- hematopoietic stem cells) que residen en la médula
1 cializadas tienen dos cosas en común: pasan cuando ósea y tienen la capacidad singular, bajo las condicio
5 menos parte de sus vidas en el torrente circulatorio y nes apropiadas, de dar origen a todos los tipos distin
i son derivados finales de células producidas en la m é - tos de células sanguíneas maduras. Las HSC son células
dula ósea. Por tanto, este capítulo comienza con la de autorrenovación; cuando proliferan, algunas de
consideración de los procesos implicados en la forma sus células hijas permanecen como HSC, de tal mane
1. ción y maduración de las células en la médula ósea, la ra que e! fondo común de células progenitoras no se
.¡ cual es uno de los sitios más prolíficos de replicación agota.
celular en el cuerpo humano, y uno que es indispensa Sin embargo, las otras hijas de las HSC pueden,
l ble para la salud y aun para la supervivencia. Esto cada una de ellas, comprometerse a varias vías de dife
proporciona la oportunidad de presentar muchos de renciación que conducen a la producción de uno o más
los tipos celulares individuales implicados en la de- grupos específicos de células sanguíneas (figura 1-1).
1 fensa del huésped, así como varios tipos de los facto Una vía clásica incluye varios tipos de división celular
res reguladores que gobiernan sus vidas. También se (cinco o más) y evoluciona en etapas, en cada una de
l examinan los mecanismos moleculares fundamenta las cuales las células adquieren progresivamente carac
lil les mediante los cuales las células reciben señales de terísticas de . un tipo particular de célula madura y al
; sus ambientes y la manera en que estas señales contro- mismo tiempo pierden la capacidad de formar cuales-
o
3
4 • Inmunología básica y clínica ( Capítulo 1)
- Eritrocito
(Q)
/ := • • •
• • Plaquetas
••••
•
p ® ®-
n�ielo- \ /.Megacariocito
.
Basófilo
eritr�e / / �----•
®
Célula cebada
Progenitor
mleloide
Eoslnófilo
NeutrofllO
Célula progenitora
hematopoyétlca
Progenitor granuloclto
monoclto Monocito
Linfocito a
0
Célula progenitora
Cé l u l a N K
llnf�e
Linfocito T
Figura 1;..1_ Panorama é&quémlltico de la hematopoyesls que destaca las vías eritrc>lde, mieloide y linfoide. Esta presentación
muy slmpllficada-omité'muoho8 tipos celulares kltermedioineconocldos én cada vra. Todas las células que se presentan se
desarrollan hasta la madurez en la médula ósea con excepción de los linfocitos T, los cuales se desarrollan a partir de
progenitores derivados de la médula ósea que migran al timo (capítulo 3). Se considera que existe una célula progenitora
linfoide común, para los linfocitos T y B y para las células asesinas naturales (NK). Las células dendríticas surgen tanto de
líneas mieloióes como linfoides.

Bases biológicas de las células sanguineas • 5
quiera otras (compromiso). Como la progresión a lo la anemia. Además, muchos leucocitos maduros, en
largo de esta vía está acoplada a la división celular, las particular neutrófilos, se almacenan en la médula ósea
formas más maduras exceden en número considerable a antes de liberarse a la corriente circulatoria. Este fon
sus precursoras menos diferenciadas. No obstante, al do común de almacenamiento, que representa normal
diferenciarse las células, declina su capacidad de repli mente de 1 O a 20% de todas las células de la médula
cación y autorrenovación. De hecho, la mayor parte de ósea, proporciona una reserva de células defensivas
los tipos de células hematopoyéticas pierde totalmente maduras que se puede movilizar rápido en casos de
su capacidad de replicación para cuando maduran por necesidad. Por tanto, la hematopoyesis de la médula
completo, por lo cual se dice que están diferenciadas ósea se controla de manera precisa a varios niveles
terminalmente. Así, en términos generales, las células con el propósito de: 1) mantener un fondo común dis
menos diferenciadas en una vía dada son raras, pero se ponible de HSC; 2) regular la asignación, prolifera
replican activamente, mientras que las células maduras ción y diferenciación de las células en todas las etapas
son más abundantes, pero con nula capacidad para la de cada vía hematopoyética, y 3) modular la activi
mitosis. dad de cada vía en respuesta a las demandas fisiológi
La descendencia de las HSC se compromete desde cas. Como se observará, gran parte de esta regulación
el inicio a una de las tres vías de diferenciación princi se logra por medio de interacciones físicas de las célu
pales (o líneas) las cuales producen eritrocitos, linfoci las hematopoyéticas con otras y con factores solubles
tos o células mieloides de manera respectiva Las células en los tejidos circundantes.
más primitivas en cada línea, llamadas progenitoras
comprometidas con la línea, no se pueden identificar Ontogenia de la hematopoyesls
morfológicamente; sin embargo, puede inferirse su exis
tencia y algunas de sus propiedades con base en su Las HSC se originan en el mesodermo del saco vitelino
capacidad para generar tipos particulares de células durante las primeras semanas de la vida embrionaria
maduras en los sistemas de análisis biológico (véase des (figura 1-2). En el transcurso de dos meses después de
pués). El desarrollo del eritrocito no se tratará en este la concepción, gran parte de las células HSC han mi
libro y no se considera más, pero tanto las células míe grado al hígado fetal y es en ese sitio donde se produce
loides como los linfocitos son críticos para la defensa la mayor parte de la hematopoyesis durante el desarro
del huésped. Las células maduras de la línea mieloide* llo fetal. La mayor parte de la hematopoyesis embrio
incluyen: neutrófilos, monocitos, células cebadas, eosi naria y fetal se dedica a la producción de eritrocitos; la
nófilos, basófilos y megacariocitos (las células produc producción de plaquetas se observa por primera vez a
toras de las plaquetas). Todas estas células descienden los tres meses de la gestación y los leucocitos no apare
de un progenitor mieloide común a través de una serie cen sino hasta el quinto mes. Más adelante en la gesta
de etapas intermedias, de estas células sólo una, la pro ción las HSC comienzan a colonizar las cavidades de
genitora de granulocitos-monocitos (precursora tanto
de neutrófilos como de monocitos) se presenta en la
figura 1 - 1 . Las células maduras de la línea linfocítica Fetal Adulto
incluyen: linfocitos B, T y posiblemente las células ase-
.á sinas naturales (NK; del inglés, natural killer); el desa Saco vitelino
:e rrollo y funciones de estos tres tipos celulares se exponen Esqueleto
§ de manera muy detallada en los capítulos siguientes. del eje corporal

11
Juntas, las líneas mieloide y linfoide representan casi �
. 60 y 15% de todas las células de la médula ósea, respec
tivamente; el resto son precursores eritroides.

1
·lii Cantidades importantes de células sanguíneas lE
•J maduras se producen a diario en la médula ósea, pero <D
.s::.
j la velocidad de producción de cada tipo celular se
�
LL controla de manera precisa y responde a las demandas :!2
.2:
fisiológicas. Por ejemplo, la producción de leucocitos

�
con frecuencia aumenta de manera notable durante
1
las infecciones sistémicas, mientras la producción de
eritrocitos se puede incrementar como una reacción a

1
iil 1 3 5 7 10 20 30 40 50
Meses Años
Nacimiento
* El término mieloide significa "de la médula ósea". Como
1 un grupo, las células de la línea rnieloide son las más abun Figura 1-2. Localización tisular de la hematopoyesis en diver
o
dantes en la médula ósea. sas fases del desarrollo prenatal y posnatal en los humanos.
L" - J __ . . . ·- - 1 , ,_ '- - ! - .. - - '"'-- ! - --
la médula ósea en desarrollo a través del esqueleto, el líneas hematopoyéticas posibles. Inicialmente se pu
cual contiene una .red de células epiteliales (llamada rificaron de ratones como una subpoblación diminuta
estroma de la médula ósea) que proporcionan el am de células de la médula ósea capaz de reconstituir por
biente necesario para el crecimiento y la diferencia completo la médula ósea de otros ratones cuyas pro
ción de las HSC y de sus descendientes. Hacia el pias médulas óseas se habían destruido por mutaciones
momento del nacimiento prácticamente todo el espa hereditarias o por radiación. Aunque desde luego no
cio medular está ocupado por células hematopoyéticas pueden realizarse experimentos semejantes en huma
en desarrollo, lo cual proporciona al recién nacido casi nos, desde entonces se han identificado presuntas HSC
la misma capacidad hematopoyética que la de sus pro humanas las cuales, bajo ciertas condiciones, tienen la
genitores adultos. La actividad hematopoyética en los capacidad de repoblar las médulas óseas de ratones.
huesos largos declina con el avance de la edad, de ma Las HSC humanas expresan una proteína de su
nera tal que después de la pubertad la hematopoyesis perficie característica, CD34. * Aun cuando CD34 no
está considerablemente circunscrita al esqueleto del es exclusiva de las HSC (también se expresa en las
eje corporal, o sea la pelvis, esternón, costillas, vérte células del endotelio vascular) y su función se desco
bras y cráneo. Sin embargo, si la médula ósea se lesiona noce (probablemente participa en la adhesión célula-
por infección o malignidad, puede restablecerse la he
matopoyesis en el hígado y en el bazo de un adulto y

* Muchas de las proteínas de superficie celular relevantes en
mantener el abastecimiento de células sanguíneas.
inmunología son referidas con las iniciales CD (grupo de
diferenciación, del término en inglés cluster of differen

Crecimiento y diferenciación tiation) seguidas por un número de identificación único.
de las células hematopoyéticas Este sistema de nomenclatura CD originalmente se utilizó
para las proteínas de membrana o complejos de proteínas
La comprensión de la hematopoyesis ha progresado que se podrían identificar mediante sus propiedades físicas
(p. ej., peso molecular) o por medio de otros rasgos, pero

considerablemente en los últimos años con el aisla
cuyas funciones biológicas aún no se habían determinado.
miento y la caracterización de las HSC y la identifica
La mayoría de las proteínas CD no se relacionan entre sí, ni
ción de muchos de los factores que influyen sobre la
estructural ni funcionalmente. La nomenclatura CD se utili
producción y la diferenciación de los progenitores asig
za con más frecuencia para proteínas expresadas en células
nados a la línea (figura 1-3). Las HSC se definen, en
hematopoyéticas, aun cuando muchas de ellas se expresan
teoría, por sus capacidades para autorrenovarse durante en uno o más tipos celulares no hematopoyéticos. En el
el transcurso de la vida y dar origen a progenitores asig Apéndice aparece una lista parcial de proteínas que pertene
nados que pueden diferenciarse a lo largo de todas las cen al sistema CD.
HSC
SCF, IL-6, I L - 1 1 , ligando Fit-3
Progenitores
pluripotenciales
IL-3
Progenitores{
asignados
Células
mieloides
maduras
Figura 1-3. Proliferación y diferenciación de células en la línea mieloide. Las células tempranas tienen la capacidad de
autorrenovarse y proliferar; las células posteriores están destinadas sólo a la diferenciación. A la derecha se indican las
citocinas requeridas para la supervivencia y evolución a través de cada etapa. Abreviaturas: HSC = factor de células
progenitoras; IL = interelucina; G-CSF= factor estimulante de las colonias de granulocitos; GM-CSF = factor estimulante de
las colonias de granulocitos y monocitos.

Bases biológicas de las células sanguíneas • 7
célula), CD34 es de gran utilidad para reconocer y
aislar HSC. Las HSC purificadas generalmente care
cen también de proteínas de superficie, como CD38,

75%deHSC
que suelen hallarse en células maduras de la médula en G0
ósea; por tanto puede decirse que las HSC son co34+
CD38-. Las HSC constituyen sólo 0.01 % del total de
células de la médula ósea en el adulto, aunque son
más abundantes en hígado fetal y sangre del cordón
umbilical. En los adultos, las HSC pueden ser induci

25% de HSC
das para que abandonen la médula ósea e ingresen a la
en G,
circulación periférica a través de ciertos tratamientos
hormonales; estas HSC circulantes "movilizadas" se
estudian de manera exhaustiva para utilizarse en el
transplante clínico de médula ósea.
Las HSC son células pequeñas aún no descritas /

morfológicamente y que poseen núcleos redondos y Autorrenovación Apoptosis
Asignación de
citoplasma escaso. Varían notablemente en cuanto a su una línea celular
capacidad para proliferar y diferenciarse en células he
matopoyéticas maduras (figura 1-4). En un momento
dado, alrededor de 25% de las HSC progresan activa Regreso l

a la reserva Diferenciación
mente mediante mitosis, aunque a velocidades muy
de HSC a líneas celulares
variables -las HSC de la médula ósea adulta prolife en reposo específicas
ran lentamente, en el hígado fetal lo hacen de manera
muy rápida-. Todo el reservorio (pool) humano de

Figura 1-4. Crecimiento y diferenciación de células progeni
HSC probablemente se renueva en varios meses. Pues
toras hematopoyéticas (HSC). Las células se encuentran
to que el número total de HSC del organismo normal
normalmente inactivas en términos de mitosis (es decir, se
mente permanece constante, una porción de sus células encuentran en fase G0 del ciclo celular), pero entran en mito
hijas se debe someter a diferenciación y convertirse así sis (a través de la fase G 1) con cierta frecuencia cuando se
someten a la influencia de citocinas u otros estímulos del

a tipos celulares maduros. Aún se desconocen los facto
medio. Las células que ingresan al ciclo tienen tres destinos
res que controlan esta "decisión" de compromiso de
potenciales finales: autorreplicación, diferenciación o muerte
linaje celular para cada HSC en particular; sin embar
(apoptosls). En los ratones, apenas 25% de las HSC se
go, queda claro que tanto la autorreplicación de las encuentran normalmente dentro del ciclo celular en cual
HSC como su capacidad para producir células diferen quier momento. Cada una de ellas dura alrededor de 3 a 6
días dentro del ciclo; es así que la población completa de

ciadas dependen de factores de crecimiento hormona
HSC cumple con su ciclo celular cada 60 días. No se cono
les llamados citocinas; éstas conforman un grupo
cen los porcentajes exactos de células en ciclo que sufren
diverso de polipéptidos, secretadas tanto por células autorrenovación, diferenciación o muerte.
hematopoyéticas como por células no hematopoyéti
cas. Muchas citocinas ejercen efectos específicos sobre
f el crecimiento, diferenciación, supervivencia o función
5 de las células sanguíneas. Existen diferentes clases de ción. Esta opción -muerte celular o apoptosis- se
l1
¡
· citocinas (capítulo 10); la mayor parte de aquéllas co- encuentra disponible para todos los tipos de células
nocidas como reguladoras de la hematopoyesis perte hematopoyéticas y se tratará más adelante.
., necen a subgrupos denominados factores estimulantes Para la medicina clínica tendría un gran valor el
-5 de colonias (CSF; del inglés, colony-stimulating fac acceso a un entendimiento mucho más completo de la
·I tors) o a las interleucinas. Las citocinas que tienen la biología de las HSC; muchos estados patológicos (p.
j capacidad para regular a las HSC incluyen al factor de ej., leucemia o SIDA) implican un daño a la médula
u.. crecimiento de células progenitoras (SCF; del inglés, ósea y alteraciones de la homeostasis de las HSC, como
stem cell growth factor), ligando Flt3, interleucinas 6 sucede en muchos tipos de quimioterapia contra el
(IL-6) y 1 1 (IL-11 ). Éstas y otras citocinas se producen cáncer. Más aún, la capacidad para introducir genes
1
en las células hematopoyéticas y del estroma de la mé nuevos de manera permanente en las HSC -aunque
dula ósea como respuesta a estímulos ambientales (p. todavía no se practica- podría ser más adelante un
1
iil ej., anemia o infección) y cuyo objetivo es regular la medio de terapia génica para curar trastornos heredi
proliferación y diferenciación de las HSC. Además de tarios. De hecho, la esperanza para desarrollar esta te
la autorreplicación o compromiso de linaje celular (di rapia génica ya orienta una gran parte de la
1 ferenciación), las HSC cuentan con una tercera opción investigación científica actual dentro del campo de la
@
para mantener números totales constantes de su pobla- biología de las HSC.

Los progenitores asignados a la línea, tos descen a citocinas solubles similares a hormonas, éste en reali
dientes de las HSC, se definen como aquellas células dad no es el caso en absoluto. Es más preciso considerar
cuyos descendientes incluyen algunos tipos de células la médula ósea como un tejido sólido en el cual se
sanguíneas maduras, pero no todos ellos. Con frecuen desarrollan diferentes tipos de células hematopoyéti
cia se subclasifican ya sea como "progenitores comple cas en sitios fisiológicos distintos. Estos microarnbien
tamente asignados", que dan origen a sólo un tipo tes son visibles en cortes histológicos de la médula
celular particular, o "progenitores multipotenciales", ósea, los cuales muestran un aspecto de parches de
que pueden generar dos o más. Un ejemplo de estas focos microscópicos, cada uno dedicado a la produc
últimas es el progenitor de granulocitos y monocitos, ción de un tipo celular particular (Figura 1-5). El mi
que da origen tanto a neutrófilos como a monocitos croarnbiente de la médula ósea se establece y mantiene
(figura 1-1). Como estos progenitores proliferan con por las células del estroma medular. Dentro de cada
facilidad en cultivos de tejidos son comparativamente microarnbiente el contacto de las células entre sí con
fáciles de estudiar experimentalmente, y es con base en proteínas y otras sustancias que constituyen la ma
estos cultivos de células que se ha obtenido la mayor triz extracelular (MEC) facilita considerablemente
parte del conocimiento de las células progenitoras hu la división y diferenciación celular.
manas. Por ejemplo, cuando una población mixta de La fisiología de estos microambientes de la mé
células de la médula ósea se cultiva como una suspen dula ósea se puede estudiar en sistemas artificiales,
sión en agar o algún otro medio semisólido, en presen llamados cultivos a largo plazo de la médula ósea
cia de citocinas específicas, unas cuantas proliferan para
producir colonias multicelulares pequeñas constitui
das por uno o más tipos de células maduras. Tales expe
rimentos se llaman análisis de formación de colonias
y las propias progenitoras a menudo se conocen como
unidades formadoras de colonias (CFU; del inglés,
colonyforming units). Con el uso de estos análisis se ha
observado que citocinas individuales promueven el
crecimiento de tipos específicos de progenitoras; por
ejemplo, un CSF llamado eritropoyetina (EPO) aumen
ta la producción de colonias de eritrocitos; la interlcu
cina-5 (JL-5) favorece a las colonias de eosinófilos; y el
GM-CSF promueve colonias que contienen tanto neu
trófilos como macrófagos (ya sea de poblaciones de
HSC o mixtas de médula ósea).
Las progenitoras de todos los tipos representan
juntas menos de 1 % de las células de la médula ósea,
y las progenitoras por completo asignadas son más
abundantes que las variedades multipotentes. Aun
que son raras en comparación, estas progenitoras de la
médula ósea son las células originaria,,; de las diversas
variedades comunes de cáncer conocidas como leu
cemias --que son poblaciones malignas de leucocitos
provenientes de una línea hematopoyética particular
que inundan las cavidades de la médula ósea y la san
gre periférica, y resultan de la proliferación excesiva
de los descendientes de una célula fundadora única.
La mayor parte de los tipos de células maduras en la
médula ósea, a pesar de su mayor abundancia, no pue
de dar origen a leucemias, en parte debido a la pérdida
de su capacidad de proliferar.
A
Figura 1-5. Microambiente de la médula ósea. A: Variacio
nes regionales en la actividad hematopoyética demostradas

INTERACCIONES CELULARES
por histología. Este corte de una porción de una cavidad
EN LA MÉDULA ÓSEA
medular, teñido con hematoxilina y eoslna, muestra una zona
de células rrueloides predominantes (fechas oscuras) flan

Aunque es común imaginarse que la hematopoyesis se
queada en un lado por una trabécula de hueso (TH) y, por el
realiza en un ambiente líquido que semeja a la sangre, otro por una zona predominante en células eritroides (fle
con progenitoras que responden de manera importante chas claras). (Contribución de Susan Atwater) (continua).
Bases biológicas de las células sanguineas • 9
·--
k¡'l.l!- ..�;J'1"!"l'l'i-.l ',·

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l-�,-
Zona HSC
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----- Moléculas
Proteínas de la MEC
de adhesión
(integrinas, <l4�1.
[ti CD34, CD44, ect.)

._,., L.
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I L - 3 .,,,..----
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zona
de expansión
Zona
erltrolde
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� mlelolde
t
§
8 e
1 Figure 1--6. (Continuación.) B: Modelo del establecimiento de microambientes medulares. Las células progenitoras hematopo
Í yéticas (HSC) pluripotenciales autorrenovadoras y los progenitores asignados a una línea, se sitúan en nichos medulares
basados en la expresión de moléculas de adhesión de superficies como las integrinas, CD34 y CD44. Distintas regiones de la
i médula actúan como nichos para la expansión de las células mieloides o eritroides basada en la expresión de citocinas unidas
a la superficie celular (p. ej., factor 1 estimulante de caloñas [CSF-1] o factor 1 de célula progenitora [SCF-1]) en células
estrométlcas, o debido al depósito localizado de tales citocinas en la matriz extraceli.rlar (MEC).
t
1 (CLPMO), en los cuales crecen células progenitoras ficas sino también de un grupo de macromoléculas de la
hematopoyéticas en combinación con células del es superficie celular, conocido como moléculas de adhe
troma medular, componentes de la MEC y otros facto sión, las cuales permiten que tipos distintos de células
l res. Las condiciones de estos cultivos se pueden utilizar se adhieran de manera estable entre sí o a la MEC. Entre
11
para dar soporte al crecimiento y diferenciación soste los tipos principales de moléculas adhesivas en las
nido de las células ya sea mieloides o linfoides. Los células progenitoras hematopoyéticas se encuentran
1 estudios realizados con estos cultivos demuestran que integrinas, selectinas y diversas variedades de CD44.
o
la hematopoyesis no sólo depende de citocinas especí- Cada una de estas clases reconoce y se fija a ligandos
JO • Inmunología básica y clínica ( Capítulo 1)
específicos que se presentan ya sea en las células del nera firme al estroma de la médula ósea y son las res
estroma de la médula ósea o en la MEC (cuadro 1-1 ). ponsables del secuestro de las células progenitoras en
Las integrinas son un grupo de proteínas hetero los microambientes apropiados de la médula ósea. Por
diméricas, cada una constituida por polipéptidos de ejemplo, cuando se administran a mandriles molécu
cadena a y 13. Hay al menos 1 7 cadenas a distintas y 8 las que interfieren con el enlace por la cadena 13 1 de la
13 de integrinas, y se pueden relacionar en diversas integrina, se liberan cantidades grandes de progenito
combinaciones para producir dímeros con propieda res hematopoyéticos de la médula ósea a la circula
des de unión específicos que se expresan en tipos ce- ción periférica. El contacto de una integrina con su
1 ulares distintos. Por ejemplo, los progenitores ligando también transmite una señal al interior de la
hematopoyéticos se expresan principalmente en dí célula que expresa integrina, y esta señal puede esti
meros a.4131 y a.5131. Las integrinas se fijan a una di mular directamente su crecimiento u otras activida
versidad de proteínas de la MEC, así como a las des. Como resultado, los reactivos que bloquean in
moléculas de adhesión no integrina, como la molécu vitro el enlace del ligando por cadenas de integrina
la de adhesión de célula vascular 1 (VCAM-1; del a.4 o 13 1 , provocan que los progenitores no sólo se
ingles, vascular cell adhesion molecule 1) localizada disocien del estroma sino también cesen su prolifera
en la superficie de la célula del estroma. Estas interac ción; a las integrinas 13 1 también se les implica en
ciones permiten que los progenitores se fijen de ma- dirigir la migración de las HSC desde el mesénquima
del saco vitelino al interior del hígado fetal durante la
embriogénesis y, subsecuentemente, de las HSC del
hígado fetal a la médula ósea. Las selectinas son una

Cuadro 1-1. Proteínas de adhesión
clase de proteínas de adhesión que reconocen resi
seleccionadas y sus llgandos
duos de oligosacáridos específicos llamados mucinas
Proteína de Ligando•
las cuales se muestran sobre las glucoproteínas de la
adhetlón, prlnclpelN
superficie celular. El término mucina se refiere a cual
lntegrlnas MEC y proteínas de· superficie quier proteína glucosilada de manera intensa formada
celular
por un polipéptido alargado que contiene muchos re
Familia�1
siduos de serina y treonina los cuales actúan como
a 1 � 1 , a2�1; Colágenas, laminina
a6P1 sitios de enlace para las cadenas laterales de los carbo
a4p1, a5P1 Fibronectina, colágena, hidratos. El nombre de selectinas deriva del término
laminina, VCAM-1
lectina, que se refiere a toda proteína que se fijan a
Familia P2
grupos azúcar específicos; así, éstas son tan sólo uno
alp2 Fibrinógeno, ICAM-1, ICAM-2
de los muchos tipos diferentes de proteínas lectinas.
aMP2 Fibrinógeno, ICAM-1, proteína
de complemento C3b Estas selectinas se unen principalmente a residuos de
aXP2 Fibrlnógeno azúcar en las cadenas laterales de la mucina, aunque

Familia P3
también pueden contribuir a reconocer las caracterís
avp3 Vitronecitina, trombospondina,
ticas del armazón del polipéptido. Un ejemplo de una
osteopontina
1
mucina es el marcador CD34 de la superficie de HSC
Selectinas Residuos de carbohidratos que se
que actúa como un principal ligando para la L selecti
encuentran en varias mucinas
de superficie celular y otras mo na, que se encuentra en todos los leucocitos maduros.
léculas (Como se mencionó previamente, CD34 se localiza

L-selectina CD34, GlyCAM-1, MAdCAM-1 y
en ciertas células no hematopoyéticas, incluyendo
otras
2 endotelio vascular y estroma, así como también en las
E-selectina CLA
P-selectlna PSGL-1 HSC). Las células progenitoras y el estroma de la mé
3 dula ósea expresan varias combinaciones de selecti

CD44 Acido hialurónico, cólágena,
fibronectlna nas y mucinas, las cuales median las interacciones de
célula a célula. La importancia de estas interacciones

Abreviaturas: MEC = matriz extracelular; VCAM-1 ; molécula de ad
hesión celular vascular 1 ; ICAM-1, ICAM-2 = moléculas de adhesión mediadas por carbohidratos se ilustra en el hallazgo
intracelular 1 y 2; GlyCAM-1 = molécula glucosilada de adhesión de de que la adición de oligosacáridos sintéticos (que
célula 1 ; PSGL-1 = ligando de glucoproteína de selectina,P1.
interferirían de manera competitiva con el enlace) a
1
Los liganctos de selectina incluidos aquí son las mucínas prinéipa
les y otras macromóléculas que llevan modificaciones específicas

los CLPMO inhiben con firmeza la división y diferen
de carbohidratos reconocidas por cada selectina y que actúan ciación celular hematopoyética.
como sus ligandos fisiológicos principales in 1/ÍVO.
La proteína CD44 de la superficie celular puede
2
CLA denota una familia no ble!) caracterizada de proteínas de
presentarse en diversas variedades que difieren en sus
superlicie en linfocitos cutáneos.
9
Se producen múltiplesisoformas de CD44, con afinidades variables regiones extracelulares de enlace del ligando (y por
para diferentes ligandos, por las opciones de splicing altemlivo de tanto en sus especificidades de fijación) como resul
rTff-lA
tado de las opciones splicing alternativo del RNA.
Las células hematopoyéticas progenitoras expresan que estas citocinas unidas a la membrana pueden tener
la variedad más trunca del CD44, la cual une al ácido una actividad biológica mucho mayor sobre los pro
hialurónico, un glucosaminoglucano abundante que genitores hematopoyéticos que las variedades secreta
se encuentra en la MEC. Los compuestos que interfie das, presuntamente debido a que la concentración
ren con este enlace bloquean la proliferación de las eficaz de la citocina es mucho mayor en la superficie
células hematopoyéticas en los CLPMO. de la célula del estroma. Además, los contactos adhesi
Por tanto, una amplia variedad de interacciones vos fuertes entre los dos tipos de células prolongan la
adhesivas, tanto de célula a célula y de célula a MEC, interacción mucho más débil de una citocina unida a
es crítica para la hematopoyesis. Pueden observarse la membrana y su receptor en la célula hematopoyéti
interacciones anormales de los progenitores hemato ca. De modo similar, la IL-3, el GM-CSF y otras citoci
poyéticos y los componentes de la MEC o las células nas se fijan de manera fuerte a glucosaminoglucanos y
del estroma, en muchas enfermedades que incluyen otros componentes de la MEC, lo cual las inmoviliza,
una hematopoyesis anormal. Por ejemplo, las células aumenta sus concentraciones locales y lleva a un gra
malignas en ciertos tipos de leucemias, en particular do máximo su disponibilidad para las células hemato
las originadas en células mieloides, con frecuencia poyéticas. Es posible que la secreción localizada de
muestran una adhesión significativamente disminui citocinas de las células del estroma a la MEC desem
da a las proteínas de la MEC y a las células del estro peñe una función en delinear microambientes especí
ma. Por lo contrario, las células del estroma de los ficos dentro de la médula ósea.
pacientes con leucemia producen citocinas y compo
nentes proteínicos de la MEC anormales.

CITOCINAS HEMATOPOYÉTICAS
Como se tratará en los capítulos 2 y 3, todas estas
Y SUS RECEPTORES
moléculas de adhesión -selectinas, integrinas y CD44-
también contribuyen a la guía de migración de las célu

Efectos de las citocinas
las hematopoyéticas maduras en todo el organismo.
en la hematopoyesis
Además de proporcionar las moléculas adhesivas
y la MEC apropiadas para las células progenitoras, las Los progenitores hematopoyéticos dependen de una
células del estroma de la médula ósea también sinteti diversidad de citocinas para controlar su crecimiento y
zan y expresan una cantidad abundante de las citoci diferenciación. Éstas incluyen tipos distintos de CSF e
nas necesarias para la proliferación hematopoyética ínterleucinas; de los cuales cada uno actúa sobre tipos
(cuadro 1-2). Algunas de éstas no sólo se secretan sino celulares específicos para promover o inhibir tipos par
también se expresan como proteínas enlazadas a mem ticulares de respuestas. En el capítulo 1 O se presenta
brana que permanecen unidas a la superficie de la cé una exposición detallada de citocinas individuales; por
lula del estroma. Gran parte de la evidencia sugiere el momento, se atiende a los principios generales de la
1
Cuadro 1-2. Efectos es� de las citocln8$ hematopoyéticas sobre las principales líneas celulares
Progenitores afectados Cltoclna Fuente prlnclpal
Multllíneas
Eritroide, mieloide, megacarioclto IL-3 Linfocitos T · activados

§
Mieloide, megacariocito GM-CSF Células estromáticas, macrófagos activados
8l
Con restricción de líneas
Granulocito G°CSF Células estromáticas, macrófagos activados
Monocito M-CSF (= CSF - 1 ) Células estromáticas, células endoteliales,

1 macrófagos activados
·5
Eosinófilos IL-5 Linfocitos T activados, células cebadas
Eritrolde EPO Epitelio del riñón
f
u.
Megacariocito TPO Células estromáticas, hígado
LinfQide IL-2 Linfocitos T activados
Slnérglcos
Todas las lineas SCF Células estromáticas, células endoteliales, hepatocitos

1 IL-6 Fibroblastos, células endoteliales, células
estromáticas, macrófagos activados
1 IL-1 Prácticamente todos los tipos celulares
111
Ligando Fit-3 Células estromáticas
Abreviaturas: IL = interleucinS:; GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos; G-CSF = factor estimulante de colonias
de granulocltos; M-CSF = factor estimulante de colonias de monocltos; EPO = erltropoyetina; TPO = trornoopoyetma: SCF = factor de células
i progenitoras (células tallo).
o 1
Las propiedades de la mayor parte de estas cltocinas se considera detaüadamenta en el capítulo 1 O.
acción de la citocina según se ilustra por sus efectos en citocinas apropiadas para esa línea. En otras palabras,
la hematopoyesis. las citocinas no dirigen a las células a una vía particular
En términos generales, las citocinas que influyen sino, en vez de esto, actúan como factores de crecimien
sobre la hematopoyesis se pueden dividir en tres cate to específico de una línea y factores de supervivencia.
gorías (cuadro 1-2): 1) las que actúan sobre progenito Por tanto, cuando se priva a las células progenitoras
res multipotenciales, 2) las que actúan sobre progenitores de una citocina esencial, éstas dejan de crecer y a
asignados a una línea y 3) las que tienen poco efecto en menudo mueren; realizan activamente suicidio me
sí, pero aumentan o inhiben en grado muy notable los diante un proceso llamado apoptosis (véase después).
efectos de las citocinas precedentes. Sin embargo, estas Por otra parte, los progenitores manipulados genéti
divisiones no son absolutas, y muchas citocinas pue camente de manera tal que no puedan sufrir apoptosis
den asignarse de manera apropiada a más de una cate continúan su crecimiento y diferenciación a lo largo
goría. Por ejemplo, el GM-CSF da soporte a la de una línea particular, aun cuando se retire la citoci
proliferación tanto de progenitores multipotenciales na, lo cual implica que el estímulo de diferenciación
como de precursores asignados a la formación de mo de cada célula está programado en forma intrínseca.
nocitos. De manera similar, la trombopoyetina (TPO) El concepto de que el compromiso de línea celular es
contribuye al crecimiento y supervivencia de las HSC, un proceso estocástico (es decir, azaroso) y que una
aunque también promueve la formación de plaquetas. función principal de las citocinas es promover la su
Ciertas citocinas se pueden sustituir entre sí; por ejem pervivencia, más que inducir la diferenciación celu
plo, la administración de dosis grandes ya sea de IL-3 o lar, explica el porqué tantas citocinas parecen utilizar
GM-CSF pueden sostener la proliferación de las HSC muy pocas vías de transducción de señales, tal como
in vitro. Por tanto, es importante reconocer que los efec se describirá en la siguiente sección.
tos de las citocinas a menudo son redundantes o se so
breponen unos con otros. Además, muchas; cítocinas Receptores de cltoclnas

que influyen la hematopoyesis también pueden afectar y transducción de las señales
las funciones de las células sanguíneas completamente
diferenciadas. El GM-CSF, por ejemplo, es un regula Las funciones sobrepuestas de las citocinas reflejan en
dor importante de las actividades defensoras de los neu gran medida las propiedades de los receptores de la
trófilos maduros (capítulo 2). De manera similar, la superficie celular a los cuales se unen. Todos los recep
interleucina-2 (IL-2) promueve el desarrollo de los lin tores de citocinas funcionan como complejos multi
focitos, y también el de muchas de sus funciones pro proteínicos constituidos por dos o más polipéptidos
tectoras (capítulos 3 y 4). integrados a la membrana llamados subunidades (figu
En vista de esta complejidad es mejor considerar ra 1-6). Una subunidad clásica de polipéptido tiene un
que las citocinas actúan en una red interactiva de co dominio extracelular participante en el enlace de la
laboración. Esto hace difícil (y a veces conduce a error) citocina, una región transmembranal y un dominio in
asignar funciones únicas a cualquier citocina indivi tracelular (llamado también cola citoplásmica) impli
dual, en particular en el huésped sano. Sin embargo, cado en la transducción de la señal, la cual consiste en
se tienen indicios sobre los efectos predominantes de los eventos moleculares que transmiten señales al inte
las citocinas por los experimentos en animales gené rior de la célula e inducen respuestas celulares específi
ticamente modificados para carecer de una citocina cas cuando el receptor une a su ligando de citocina
particular. En la mayor parte de los casos estos estu apropiado. Algunos receptores (tales como EPO-R) ac
dios muestran que la ausencia de una o varias citoci túan como homodímeros de un solo tipo de subunidad;
nas tiene un efecto mínimo sobre el desarrollo de las otros (p. ej., GM-CSFR; del inglés, GM-CSF receptors)
células hematopoyéticas, pero a menudo un efecto funcionan como heterodímeros y aun otros (por ejem
más pronunciado en la función del leucocito maduro. plo, IL-2R) como heterotrímeros. En general, aunque
Por ejemplo, los ratones deficientes en GM-CSF mues las unidades preformadas están presentes sobre la su
tran disminuciones sólo de orden menor en la produc perficie celular en todo momento, no se ensamblan en
ción de células mieloides, pero los neutrófilos que un complejo receptor completo hasta que se une la ci
producen son disfuncionales. tocina apropiada. Es el ensamble dependiente del li
Aunque durante mucho tiempo se consideró que gando del complejo receptor lo que inicia los eventos
citocinas específicas actuaban al inducir a las HSC y a intracelulares en la transducción de la señal.
los progenitores a diferenciarse a lo largo de cierta La mayor parte de los receptores de citocina per
vía, la evidencia favorece hoy día otro punto de vista. tenece a una familia de proteínas llamada familia del
En vez de esto, parece que cada célula está predis receptor de hematopoyetina. Todos los miembros
puesta intrínsecamente hacia una u otra línea (elegida de esta familia tienen varias características en común
en apariencia al azar), pero es incapaz de proliferar, o que incluyen dominios extracelulares los cuales com
aun de sobrevivir, a menos que estén presentes las parten residuos comunes de aminoácidos en posicio-
Familia de ..-ptores de tlroslna clnasa Fsmllls de receptoret de hematopoyetlna
Dominios Cadena ex Cadena ex Cadena ye
de cinasa (específica) (específica) (compartida)
Cadena�
(específica)
Cadena �c
(compartida)
IL-3R
CSF-1R Eritropoyetina-R IL-SR
SCF-R Trombopoyetina-R GM-CSFR IL-2R
Figura 1-6. Familias de receptores de citocina. El receptor de la familia de tirosina cinasa se caracteriza por la presencia de
dominios de tirosina clnasa (cuadrángulos de color) dentro de la porción intracelular de la proteína receptora. Los
receptores de hematopoyetina carecen de dominios de tirosina cinasa, pero las regiones extracelulares comparten resi
duos conservados de cisterna (lftHNls (ITU(#UIS} y la secuencia motivo TrpSerXTrpSer {líneas delgadas), en las cuales X
es cualquier aminoácido. Los receptores de hematopoyetina pueden constituirse por 1 , 2 o 3 cadenas de polipéptidos. Al pie
se presentan ejemplos de cada tipo receptor. Abreviaturas: CSF = factor estimulante de colonias; SCF = factor de células
progenitoras; IL = interleucina; GM-CSFR = factor R estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos.
nes clave y que se pliegan en una estructura tridimen ción, ya sea en la tirosina o en las serinas y treoninas,
sional similar constituida por 14 tiras � antiparalelas. es un mecanismo común de regulación de la función
Cada receptor está constituido por una cadena a y proteínica; de hecho, muchas de las PTK deben auto
una �; la cadena a determina la especificidad de en- fosforilarse antes de volverse activas. Cuando una ci
lace de la citocina, pero también se requiere la cade tocina se une, las subunidades componentes de su re
t na � para una afinidad máxima en el enlace. Los ceptor se aproximan físicamente entre sí, junto con su
: receptores triméricos, como el IL-2R, también pue- PTK relacionada en el citoplasma. Los agrupamien
den incluir una subunidad y. Como se muestra en la tos de PTK permiten que estas enzimas se fosforilen y
figura 1--6, muchos de estos receptores comparten activen entre sí, así como a otras proteínas en el cito
¡.
subunidades; por ejemplo, IL-3R, IL-SR y GM-CSFR plasma. Esta activación de la PTK es el primer paso en
·i utilizan una cadena � común. Estas subunidades com la transducción de la señal citoplásmica por todos los
·
! partidas son causantes en parte de las funciones so receptores conocidos de citocina. Es interesante que
j brepuestas de muchas citocinas, pues permiten que los pocos receptores de citocína (CSF-IR y SCF-R)
LL receptores con diferentes especificidades de ligando no pertenecientes a la familia de receptores de hema
desencadenen eventos de señalización idénticos den topoyetina usan una estrategia un poco distinta
1 tro de una célula. para alcanzar el mismo resultado: las subunidades de
Unida de manera no covalente a la cola citoplás estos receptores tienen actividad enzimática PTK in
] mica de la mayor parte de las subunidades receptoras trínseca en sus dominios citoplásmicos, y estos re
¡¡¡ de hematopoyetina se encuentra una enzima citoplás- ceptores PTK se activan de manera similar cuando se
mica con actividad de proteína tirosina cinasa (PTK; aproximan las subunidades. En cada caso el enlace
del inglés, protein tyrosine kinase), o sea, una proteí- del ligando hace que las subunidades del receptor de
1 na con la capacidad de catalizar la fosforilación de los citocina se relacionen entre sí, lo cual desencadena la
o
residuos de tirosina en otras proteínas. La fosforila- actividad de la PTK en el citoplasma e inicia la trans-
ducción de la señal. Como se expondrá en capítulos que promueven la migración y la función de las célu
ulteriores, este mismo principio también se aplica a las hematopoyéticas.
otros tipos de receptores de la superficie celular. De hecho, la vía Ras es mucho más complicada
La secuencia de eventos que se produce después que lo que podría sugerir la explicación anterior. Por
de la activación de la PTK y conduce a respuestas celu ejemplo, hay cuando menos tres formas distintas de
lares específicas varían entre distintas citocinas, recep MAPK que se expresan por varios tejidos. La activi
tores y tipos celulares. Quizá las vías de señalización dad de componentes individuales de la vía Ras tam
mejor caracterizadas son las que afectan a la prolifera bién puede aumentarse o inhibirse por otros factores
ción celular o modulan la transcripción de genes parti de señalización en las células. Además, la señaliza
culares. Después del inicio de la actividad de la PTK ción a través de la vía Ras también puede afectar las
muchas de estas señales se transmiten por lo común al funciones celulares sin importar la vía de la MAPK.
núcleo a través de tres vías principales, llamadas vía Entender cómo es que todas estas complejas interac
dependiente de Ras, vía Jak-Stat y vía del factor nu ciones resultan en respuestas celulares específicas es
clearKB(NF-KB) (figura l-7). objeto de intensa investigación.
Vía de señalización Vía de señalización Jak/Stat
dependiente de Ras
Quizá el adelanto reciente más excitante en el campo
La vía dependiente de Ras puede desencadenarse por del señalización por la citocina ha sido la dilucida
diversos receptores de citocina, así como por ciertas ción de la vía Jak/Stat. La familia de la cinasa Janus
moléculas de adhesión y por otros receptores de su (Jak) consta de cuatro enzimas conocidas (Jakl, Jak2,
perficie, cuando entran en contacto con los ligandos Jak3 y Tyk2), cada una de las cuales se relaciona de
apropiados. El señalización en esta vía se puede ini modo específico con las colas citoplásmicas de una o
ciar por proteínas citosólicas llamadas cinasas de la más subunidades receptoras de citocina. Por ejemplo,
familia Src, cuyo nombre se debe a que éstas tienen la IL-2R se relaciona tanto con Jakl como con Jak3,
regiones de homología de .secuencía con la oncopro mismas que unen sus subunidades a y y, de modo
teína Src. Estas cinasas similares a Src contienen do respectivo. El enlace de la citocina aproxima a las
minios de proteínas e s p e c i a li z a d o s llamados subunidades del receptor y permite que las proteínas
dominios de SH2 (por región 2 de homología de Src ), Jak se fosforilen y activen entre sí. Los sustratos pri
los cuales les permiten fijar otras proteínas que con marios de los Jak activados son una familia de facto
tienen residuos fosforilados de tirosina. Cuando un res de transcripción llamados proteínas Stat (del inglés,
receptor de citocina une al ligando, las subunidades signal transducers and activators of transcription, o
del receptor se fosforilan y pueden unirse de inmedia transductores de la señal y activadores de transcrip
to por una cinasa de la familia Src. Esta interacción ción). Las proteínas Stat contienen dominios SH2 y
conduce al enlace de otras proteínas citoplásmicas, por tanto se reclutan a la vecindad de un receptor ac
de tal manera que en la cara interior de la membrana tivado cuando sus cinasas se vuelven activas. Como
celular se forma un complejo de señalización de com consecuencia los factores Stat se fosforilan y esto hace
ponentes múltiples. Este complejo activa luego pro que se dimericen y enseguida se transladen al interior
teínas de la familia Ras, cada una de las cuales tiene del núcleo, donde actúan para promover directamente
actividad intrínseca de GTPasa. El paso de trifosfato la expresión de genes específicos. Hay cuando menos
de guanosina (GTP; del inglés, guanosine triphos siete proteínas Stat conocidas (llamadas Statl a Stat7),
phate) a difosfato de guanosina (GDP; del inglés, gua cada una de las cuales actúa sobre genes distintos. No
nosine diphosphate) por las proteínas de la familia existe evidencia de que alguna Jak individual actúe
Ras induce un cambio estructural que de algún modo preferencialmente sobre una Stat particular. Por tanto,
desencadena la activación de la cinasa Raf (vía de los genes activados en respuesta a una citocina dada
interacción directa de GTP-Ras con Raf). Esto, a su son determinados principalmente por la combinación
vez, activa las proteincinasas llamadas Mek y a la de subunidades receptoras y los factores Stat expresa
proteincinasa relacionada con mitosis (MAPK; del dos por la célula respondente.
inglés, mitosis-associated protein kinase), que se fos Estudios recientes revelaron otro enigma dentro
forilan y activan entre sí en secuencia. Una vez activa de la complejidad de la vía de señalización Jak/Stat.
la MAPK migra al interior del núcleo donde fosforila Una clase de proteínas conocidas como supresores de
a las proteínas reguladoras de la transcripción contro la señalización mediada por citocinas (SOCS; del in
ladoras de genes específicos. Entre los efectos de la glés, suppressors of cytokine signaling), parecen blo
activación de MAPK se encuentra el aumento de la quear esta vía al fijarse e inhibir directamente las cinasas
proliferación celular (véase después), activación de Jak. Existen hasta el momento ocho proteínas SOCS,
genes y cambios en la organización citoesquelética algunas de las cuales (como SOCS 1) parecen inhibir
Cina
Proteínas
sas
adaptadoras
de la
TNFR
familia
Src
CSF-1 R
Jak-1 Jak-1
IL-2R
Vía
Ras
Vía
j Vía
NF ,B
0 Jak/Stat
l
Di mero
l Stat
0
p
�Fa t, n
00
Citoplasma
1 Núcleo
Cambios en la expresión del gen
i
• Figura 1-7. Vías dependientes de Ras, Jak/Stat y factor nuclear (NF)-KB de la transducción de la señal intracelular. En cada
caso la fijación de ligando a los receptores de la superticie celular causa ollgomenzación y activación de las tirosma cinasas
i involucradas (flechas). En la vía Ras, las señales comunicadas a través de las cmaeas de la familia. Src y una diversidad de
proteínas adaptadoras (como Grb-2, que no se muestran) actúan al activar la proteína Ras GTPasa, que se ancla en la cara
interior de la membrana plasmática de grupos acil grasosos {líneas onduladas). La vía de Ras continúa luego a través de la
activación secuencial de otras cinasas (incluyendo Raf, Mek y proteína cinasa relacionada con mitosis [MAPK]) y al fina!
1 conduce a fosfori/ación de factores de transcripción en er núcleo. La vía de Jak/Stat se inicia con fosforilación de las proteínas
Stat citoplásmicas, l
o cual hace que estas proteínas se dimericen, se trasladen al «usnor de/ núcleo y regulen l
a expresión del
] gen al unirse al DNA. La activación de la cmasa Jak se inhibe por la acción de supresores de proteínas de la familia de
¡¡¡ señalización mediada por citocinas (SOCS). La activación de NF-KB se muestra aquí como una consecuencia de la estimu
laci ón del factor de nec rosis tumora l (TNF)a.. E l tratamiento de c élulas con TNF a. conduce a la i
tr merizac ón i del receptor de
TNF a y a su unión con una gran va riedad de prote nas í adaptadoras ( n i cluyendo TR AD, TR AF y R I P ) . Este comple o j act vai una
lleva fosforilación egradación 1-KB i i i NF-KB l NF-KB

1 vía que a la y d de perm tiendo asi la m grac ón de hacia e núcleo. La vía
@ también es i
act vada por muchos otros es tímulos, todos ellos funcionando de manera i i
s m lar a través de 1-1'8.
todos los miembros de la familia Jak, en tanto que otras damente. Los dímeros NF-KB son entonces liberados y
ejercen efectos más limitados. Los animales que gené se desplazan hacia el núcleo, donde se fijan y activan
ticamente carecen de SOCS 1 responden de manera ex a genes específicos, los cuales, dependiendo del tipo
cesiva a las citocinas, lo cual conlleva a la aparición de celular involucrado y otros factores, tienen la capaci
enfermedades inflamatorias y muerte temprana. La po dad para inducir la proliferación celular, la activación
sibilidad de que mutaciones inactivadoras de las pro de funciones celulares particulares o apoptosis. Mu
temas SOCS en progenitores de la médula ósea pudieran chos mecanismos de defensa del organismo humano
conducir a cáncer de la línea celular hematopoyética es se controla a través de la vía NF-KB, lo cual la hace un
un área de enorme interés científico. blanco para la terapia farmacológica de trastornos in
Es tentador vislumbrar que uno de los eventos más flamatorios e inmunitarios. De hecho, los antiinflarna
tempranos en la asignación a una línea por un progeni torios clásicos, los corticosteroides, actúan en parte,
tor hematopoyético pueda ser la expresión de subuni incrementando la síntesis de proteínas 1-KB, que a su
dades de receptor y proteínas Stat que permitan su vez suprimen la actividad de las NF-KB.
respuesta a citocinas específicas de líneas. Por tanto, la
redundancia de la función de la citocina refleja el he
cho de que distintas citocinas se fijan a receptores de CONTROL DE LA P R O LI F E R A C I Ó N

estructuras similares los cuales activan a los mismos Y SUPERVIVENCIA CELULARES
tipos de moléculas de señalización. Esto explica por
qué la ausencia de una o de varias citocinas tiene un Ciclo celular

efecto mínimo sobre la hematopoyesis in vivo. Más
aún, si el modelo estocástico de asignación de una Un efecto final de muchas citocinas, proteínas de la
cinea celular resulta correcto, entonces sólo serían ne MEC e interacciones de célula a célula, consiste en
cesarias muy pocas vías de señalización, ya que las influir sobre la velocidad a la cual se dividen las célu
citocinas, todas de manera individual, producen el mis las hematopoyéticas. La secuencia de eventos que se
mo efecto, y es así como las citocinas ayudan a la sub produce en una célula durante cada ciclo de mitosis
sistencia de las células progenitoras en vías de se conoce como ciclo celular y se divide de manera
desarrollo. En contraste, como muchas citocinas seña tradicional en cuatro fases (figura 1-8), designadas
lan a través de subunidades receptoras y vías de señali G 1 , S (cuando se produce la síntesis del DNA), G yM
2
zación comunes, puede predecirse que la pérdida de (mitosis, cuando la célula de hecho se divide). Se con
una subunidad particular o cinasa de señalización ten sidera que las células que cesan de dividirse (de mane
dría un efecto mucho más profundo. Éste es en realidad ra temporal o permanente) están en una fase de reposo
el caso: en los ratones que tienen mutaciones en Jak3, y llamada G 1 • La evolución ordenada de una fase a la
tanto en humanos como en ratones con mutaciones en siguiente se coordina por un conjunto completo de
la cadena y de IL-2R, estos defectos genéticos pertur proteínas, y las señales celulares que controlan la di
ban la señalización por muchas citocinas a la vez y visión celular lo hacen al modular las actividades de
resultan en deficiencias profundas de la hematopoye estas proteínas.
sis y en las funciones de defensa celular. La regulación del ciclo celular se realiza princi
palmente en los puntos de transición, o límites, entre
La vía de la señalización NF-KB las distintas fases. Cada uno de estos límites actúa como
un punto de verificación: deben cubrirse requerimien
Una tercera vía principal de señalización involucra a tos específicos (tales como terminación de la síntesis o
proteínas relacionadas con NF-KB, éste fue identifica la reparación del DNA) antes de que la célula pueda
do por primera vez como un factor de transcripción pasar a través del punto de verificación de una fase a la
nuclear requerido para la expresión de genes específi siguiente. En los mamíferos la mayor parte de las varia
cos en los linfocitos B. Ahora se sabe que la familia ciones en el tiempo del ciclo celular se debe a la varia
NF-KB incluye cinco factores de transcripción relacio ción en la duración de G1 y el punto de verificación
nados entre sí y que controlan toda una batería de res G1/S está estrechamente regulado. Hay tres clases prin
puestas celulares a las citocinas y otros estímulos del cipales de proteínas implicadas directamente en la re
medio. Las proteínas NF-KB existen como dímeros (ya gulación del punto de verificación: 1 ) las ciclinas,
sea heterodímeros situados entre diferentes proteínas cuyas concentraciones aumentan y disminuyen en fa
NF-KB o como homodímeros) y que normalmente se ses específicas del ciclo; 2) las cinasas dependientes
encuentran en un estado inactivo dentro del citoplas de ciclina (CDK; del inglés, cyclin-dependent kina
ma unidas a proteínas inhibidoras llamadas en conjun ses), una clase de cinasas de serinatreonina que regu
to familia 1-KB. Muchos tipos de estímulos inician las lan la actividad de la ciclina por fosforilación, y 3) los
cascadas de señalización que llevan a la fosforilación inhibidores de CDK (CDKI; del inglés, CDK inhibi
de las proteínas 1-KB para después ser degradadas rápi- tors), que inactivan a las CDK.
Factores de crecimiento
de citocinas
/
...
I
', ! (±) Rb-E2F R b --@
I '� Ciclínas \ f
i Go
-il: .• '· - � � E2F � Síntesis del DNA
Complejo
\ G ciclina/CDK'\_ r:
1
\
�
p21 CDKI
M s p53 .._ Daño del DNA
"
Figura 1--8. Ciclo celular. Este esquema ilustra de los factores moleculares que influyen sobre la transición G1/S. Abrevia
turas: CDK = clnasa dependiente de cicilina; CDKI = inhibidor de COK; cabezas de flechas afiladas = activación; cabezas de
flechas romanas = inhibición.
Hay cuando menos siete ciclinas y COK distintas, presión de los COKI llamados p l 5 y p 1 8 , mismos que
cada una de las cuales actúa en fases distintas del ciclo. inactivan al complejo ciclinaD/CDK6 y evitar el in
Las concentraciones intracelulares de ciclinas específi greso a la fase S.
cas responden, en parte, a estímulos externos; por ejem La progresión a través de G1 también se caracte
plo, el CSF-1 actúa en células de la línea del monocito riza por la acumulación de otros factores de transcrip
al aumentar la expresión de las ciclinas requeridas para ción que incluyen a las proteínas Fos, Jun y c-Myc,
la evolución a través del punto de verificación de G1/S. las cuales presuntamente actúan en otros genes re
Al aumentar las concentraciones de ciclina durante una queridos para la replicación del ONA. Como es el
fase dada, forman un complejo con la COK correspon caso en las proteínas E2F, varios de estos factores se
diente; esto activa a las COK, que luego fosforilan otros regulan por relación con otras proteínas. Por ejem
sustratos los cuales permiten el avance a través del pun- pló, la proteína c-Myc debe dimerizarse con otra pro
jj to de verificación. En las células hematopoyéticas, por teína, llamada Max, con el propósito de fijar el ONA
� ejemplo, una de las especies predominantes acumula y promover la expresión de genes; no obstante, en
¡ da durante 01 es el complejo ciclinaD/CDK6, cuyo vez de esto Max puede formar dímeros con otras pro
sustrato primario es la proteína nuclear de retinoblasto teínas que antagonizan la actividad de Myc/Max y
ma (Rb ). El Rb existe de ordinario en forma de comple hace más lenta la progresión del ciclo celular. Por
l.
jo con factores de transcripción de la familia E2F. tanto, se requiere un equilibrio crucial de la activi
·i Cuando el complejo ciclinaD/COK6 hiperfosforila al dad de ciclina/COK y factor de transcripción para la
·
l Rb, las proteínas E2F se disocian de éste y en su lugar progresión de G 1 a S. Si no se logra este equilibrio, la
j unen y activan genes específicos, como los codifican célula deja de dividirse y pasa ya sea a un estado de
LL tes de la ONA polimerasa y de la timidina sintetasa, reposo G0 o muere por apoptosis (véase después). En
requeridos para la síntesis de ONA y, por tanto, para algunas circunstancias el estado 00 se conserva por
1 ingresar a la fase S. una gr� expresión de CDKI.
Otras señales pueden inhibir la progresión del ci- Varios otros factores también pueden inhibir la
clo celular al inducir a los COKI. Los COKI son molé progresión a través de los límites 0 1 /S. Uno de los más
J
ill culas pequeñas que reciben nombres en relación con importantes es el daño del ONA, que se produce hasta
f sus pesos moleculares, los cuales se fijan e inhiben com- cierto grado bajo condiciones normales, pero aumen
1 piejos específicos de ciclina/COK. En las células he- ta de modo considerable por radiación ultravioleta o
o matopoyéticas, por ejemplo, la citocina llamada factor y, y por muchos de los quimioterapéuticos que se em
de crecimiento transformador B (TGF �) induce la ex- plean para tratar el cáncer. La integridad del ON A ero-
18 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 1)
rnosómico se controla de manera continua a través de de la forma de muerte celular accidental, descontro
un mecanismo desconocido que implica a una proteí lada llamada necrosis, donde la célula agonizante
na llamada p53. Cuando existe daño del DNA, la p53 generalmente se edernatiza y después explota, pro
induce directamente a un CDKI llamado p21, que blo duciendo así más daño al diseminar su contenido a
quea la progresión de G1/S hasta que se repara el daño. las células vecinas.
Este proceso ayuda a asegurar que no se replicarán y Los procesos bioquímicos que tienen lugar du
pasarán a células hijas las mutaciones causadas por el rante la fase final ("ejecución") de la apoptosis se cree
daño. Las células con mutaciones en p53 manifiestan que son muy similares en todos los tipos celulares.
una inestabilidad genómica extrema (o sea, acumulan Quizás el más importante es la activación de protea
múltiples mutaciones) y tienen una grave tendencia a sas citoplásmicas llamadas caspasas, las cuales se dis
volverse malignas. De hecho, las mutaciones p53 son tinguen de otras proteasas porque contienen una
un factor importante en el desarrollo de una gran va cisteína esencial en sus sitios activos, y porque ade
riedad de cáncer en humanos. más muestran predilección por cortar sus proteínas
blanco en residuos aspartato particulares. Las caspa
Muerte celular programada sas se expresan normalmente en el citoplasma bajo la
forma de grandes precursores inactivos, conocidos
Bajo ciertas condiciones las células responden con el corno procaspasas, pero que después se activarán al
suicidio a señales ambientales o internas, fenómeno ser cortadas proteolíticarnente, casi siempre por otras
conocido corno muerte celular programada o apopto caspasas. Esto permite que una caspasa active a otra
sis. Estas muertes programadas son en extremo comu en una cascada proteolítica autoarnplificadora. Se han
nes en muchos tipos celulares, y de hecho son esenciales identificado más de diez caspasas humanas diferen
paramantener poblaciones celulares estables pues ase tes, al menos cinco de las cuales se activan durante la
guran que la tasa de producción de nuevas células esté apoptosis. Algunas otras, incluyendo las caspasas 8 y
equilibrada con un índice igual de muerte celular. Esto 9, poseen grandes prodominios que pueden interactuar
es en particular verdadero en el sistema hematopoyéti con proteínas reguladoras específicas; éstas suelen ser
co, donde se generan grandes cantidades de nuevas las primeras caspasas activadas durante una respuesta
células cada día, pero las muertes programadas tam apoptótica, en tanto que aquellas con prodominios más
bién son intensas para dar forma y mantenimiento a cortos, corno las 3, 6 y 7, porIo general, se activan
otros tejidos, corno en el caso de la resorción de la cuando la cascada se encuentra más avanzada.
yema de la cola y las membranas digitales durante la Además de lisarse unas a otras, las caspasas acti
ernbriogénesis, en la selección de conexiones nervio vadas atacan directamente otras proteínas celulares,
sas y en la regresión del epitelio mamario después de la produciendo así muchos de los rasgos característicos
lactancia. La apoptosis también tiene función de de de la muerte apoptótica. Por ejemplo, éstas rompen
fensa: las células infectadas por un virus u otro patóge proteínas estructurales de la matriz nuclear y del ci
no intracelular pueden matarse a sí mismas, a menudo toesqueleto, esto causa colapso de núcleo y citoplas
después de haber sido instruidas a hacerlo por otras ma. Proteínas requeridas para la adhesión celular
células del huésped lo cual ayuda a limitar la propaga también son descompuestas por caspasas, lo cual oca
ción de la infección. siona que la célula se separe de sus vecinas, sea rodea
En todas estas situaciones la muerte celular pro da por el medio y así sea más fácil de fagocitar. Las
gramada se produce a través del proceso llamado apop caspasas activan de manera proteolítica una endonu
tosis. Una célula en apoptosis muestra cambios cleasa celular que después ataca y degrada el DNA
morfológicos característicos; en el transcurso de va cromosómico, y además simultáneamente destruyen
rias horas se retrae en forma general al compactarse su enzimas reparadoras de DNA que pudieran, en otras
núcleo y citoplasma; desaparecen microvellosidades situaciones, limitar el daño. Numerosas moléculas de
así corno su apariencia superficial; se desprenden frag señalización, reguladores del ciclo celular y factores
mentos de citoplasma de su superficie, corno "pelliz de transcripción sufren degradación, mermando así
cados" (fenómeno llamado vesiculación); se condensa las funciones vitales de la célula. La importancia de
la cromatina nuclear y las endonucleasas celulares rom las caspasas corno ejecutores celulares se confirma me
pen al DNA en segmentos. Al final, la célula se desinte diante el hallazgo de que aquellos fármacos que inhi
gra en trozos pequeños (llamados cuerpos apoptóticos) ben estas enzimas son capaces de prevenir por completo
los cuales se engloban y digieren rápido por las célu la apoptosis en estudios de laboratorio. Quizás por esta
las adyacentes. Todo esto sucede de una manera tan razón, la células humanas codifican al menos cuatro
eficaz que muy pocas células muertas se pueden iden proteínas interrelacionadas, llamadas inhibidores de
tificar a través del microscopio, aun en tejidos donde apoptosis (IAP; del inglés, inhibitors of apoptosis),
el índice de apoptosis es extremadamente alto. Estos que pueden fijarse e inhibir directamente a las caspa
suicidios inconspicuos y ordenados difieren mucho sas; su participación fisiológica aún no se define con
claridad. Esta misma estrategia utilizan algunos pox colas citoplásmicas después se unen a proteínas adap
virus y herpesvirus, los cuales codifican proteínas in tadoras específicas localizadas en el citoplasma (figu
hibidoras de caspasas con el fin de evitar que las células ra 1-9); estos adaptadores más tarde se unen y activan
mfectadas experimenten apoptosis. a la procaspasa-8 que, a su vez, desencadenará el resto
Las procaspasas necesarias para el suicidio celu de la cascada de caspasas y conducirá a una apoptosis
lar siempre están listas para trabajar y se pueden acti rápida. (¡En algunos casos, las células bajo estrés ex
var a través de varias señales emitidas desde el interior presan tanto Fas como FasL en sus superficies y de esta
o exterior de la célula. Un receptor importante de seña manera desencadenan su propia muerte!) La unión de
les de muerte es una proteína de superficie llamada TNFa a través del receptor de TNF puede, de la misma
Fas (o CD95). Muchas células expresan Fas cuando se manera, inducir la activación de caspasas, así como la
encuentran propensas al suicidio, ya que Fas posibili activación de la vía NF-KB, como se describió previa
ta su destrucción por otras células que expresan una mente. Incluso un enfoque más directo es utilizado por
proteína de superficie denominada ligando de Fas linfocitos especializados con el objeto de destruir cé
(FasL). El contacto con una célula portadora de FasL lulas infectadas con virus. Estos linfocitos se fijan a la
ocasiona el hacinamiento de los receptores Fas, cuyas célula blanco, crean aperturas diminutas en su superfi-
Células
Fas bajo estrés
ses
d
80\ l Citocromo AIF
� c
! Caspasa-2 Caspasa-a l
Señalización
NF-KB �Caspasa-/ 3
...,. �:pasa-9
_
f Caspasa-6 Caspasa-7
5
18
I + + \
Otros sustratos
1
t
t
i
t
Apoptosis - ___,
1 Figura 1-9. Vías de señalización-apoptosis. El contacto entre células de respuesta y TNFu o Fasl resulta en la trimeriza
clón de los receptores respectivos y en la unión con proteínas adaptadoras citoplásmicas para así formar un complejo de
señalización en la membrana; éste producirá la activación de caspasas. Nótese que muchas de las proteínas adaptadoras
1
son las mismas implicadas en la señalización mediada por TNFu siempre que ésta lleve a la activación de NF-1eB o de
11
caspasas. Sin embargo, algunas de estas proteínas adaptadoras (p. ej. RAIDD) poseen dominios específicos para el
reconocimiento de proteínas (llamados dominios de activación/reconocimiento de caspasas o dominios CARO; del Inglés,
caspase activatlon/recognition domains) que permiten su fijación a, y activaclón subsecuente de, ciertas caspasas. La
1 activación de las caspasas distales también se logra mediante la liberación de citocromo e por parte de las mitocondrias;
o
estos organelos también tienen como blanco de acción la familia Bcl-2 de las proteínas reguladoras apoptóticas.
20 • Inmunología básica y clínica ( Capítulo [)
cie y secretan en su citoplasma una proteasa llamada te la formación de heterodímeros), de tal manera que la
granzima B, la cual lisa y activa múltiples caspasas, tendencia general a que una célula sufra apoptosis pa
causando así apoptosis (capítulo 9). rece determinarse por los niveles relativos a los cuales
Las mitocondrias desempeñan una función clave expresa las proteínas de cada clase.
en muchas respuestas apoptóticas, incluyendo aque Los mecanismos mediante los cuales las proteí
llas inducidas por la inhibición o falta de citocinas o nas relacionadas con Bcl-2 promueven o inhiben la
mediante radiación y. Las anomalías de la función mi apoptosis no son conocidos. Sus estructuras recuer
tocondrial se presentan de manera temprana, incluyen dan a las de ciertas proteínas que forman poros en
do la liberación de proteínas específicas desde el interior bacterias; y tanto Bax como Bcl-2, han sido observa
de estos organelos hacia el citoplasma celular. El meca das formando canales iónicos en membranas artifi
nismo de esta liberación es incierto, aunque se sabe que cailes, con propiedades muy similares. Bax y Bid
no requiere la rotura de la membrana mitocondrial. Una normalmente habitan en el citosol, aunque se movili
de estas proteínas liberadas es el cltocromo c, un com zan hacia las mitocondrias después de la estimulación
ponente de la cadena de transporte de electrones que, al apoptótica, cuando estos organelos desencadenan la
entrar al citoplasma, activa con gran potencia la casca liberación de citocromo c en el citoplasma. Por el con
da de caspasas. El citocromo c produce este efecto al trario, Bcl-2 antagoniza esta liberación, y BclXL pue
unirse con una proteína citosólica formando así un com de interferir con la activación de la caspasa 9 mediada
plejo que activa a la caspasa-9. Una segunda proteína por el citocromo c. También parece ser que algunas
liberada, llamada factor inductor de apoptosís (AIF; citocinas regulan la expresión de miembros de la fa
del inglés, apoptosis-inducing factor), es capaz de in milia Bcl-2. Por ejemplo, el retiro de una citocina
ducir colapso nuclear, desintegración cromosómica y particular puede conducir a una disminución en la
otros signos de apoptosis a través de vías desconocidas expresión de Bcl-2 en algunos progenitores hemato
que no requieren la acción de las caspasas. El AIF tam poyéticos lo cual deja a estas células vulnerables a
bién causa que el lípido fosfatidilserina, normalmen los efectos sin oposición de Bax. Ciertos virus tam
te presente en la cara interna de la membrana plasmática, bién manipulan la expresión de estas proteínas; por
quede expuesta en la superficie celular; esta modifica ejemplo, el de Epstein-Barr no sólo codifica a la pro
ción de la organización de lípidos de superficie pro teína similar a Bcl-2 por sí mismo sino también acti
mueve el engullimiento de la célula agonizante y va de manera específica la expresión de Bcl-2 celular
representa uno de los signos más tempranos de apop y así evita que la célula infectada realice apoptosis.
tosis. Algunas células apoptósicas también muestran Además, la apoptosis en las células hematopoyé
evidencia de daño causado por especies oxígeno reac ticas se relaciona estrechamente con el ciclo celular.
tivas, las cuales son productos tóxicos intermedios del Muchas células hematopoyéticas citocinodependien
metabolismo aeróbico mitocondrial; no obstante, no tes deben pasar a través de la fase G1 del ciclo celular
queda claro si tal daño es esencial para el proceso de antes de iniciar la apoptosis después de la supresión
apoptosis. de la citocina. En el proceso estas células acumulan
Las vías mitocondriales de apoptosis se encuen proteínas específicas a G¡, como c-Myc, que pueden,
tran estrictamente controladas por una familia de pro paradójicamente, desempeñar una función en el ini
teínas citoplásmicas relacionadas con la oncoproteína cio de la muerte celular bajo estas condiciones. Otro
humana Bcl-2 (capítulo 7). Se han identificado miem regulador crítico del ciclo celular, p53, también está
bros de la familia Bcl-2 en células de mamíferos, virus y dirigido a apoptosis; si el daño del DNA que desenca
otros microorganismos (cuadro 1-3). La mayor parte dena el paro del ciclo celular dependiente de p53 (véa-
son proteínas de membrana integrales que se relacio
nan con organelos en toda la extensión del citoplasma,
incluso el retículo endoplásmico, mitocondria, envol

1
Cuadro 1-3. Proteínas de la famllla Bcl-2
tura nuclear exterior y membrana plasmática interior.
Todos los miembros de la Bcl-2 comparten secuencias Inhiben la apoptosls Promueven
de aminoácido conservadas y tienden a autodimerizar la apoptosls
se y con otros. Sin embargo, es notable el hecho de que Bcl-2 Bax
están en dos categorías con efectos biológicos opues BclXL BclX8
Mcl-1 Bak
tos; cuando se expresan de manera individual dentro
A-1 Bik
de células, algunas de estas proteínas (como una Bax)
Bhrf-1 (virus de Epstein-Barr) Bad
inducen o promueven activamente la apoptosis, mien p35 (baculovlrus)
tras que otras (como Bcl-2) la inhiben y hacen a las Ced-9 (nematodo)
células resistentes a un conjunto de estímulos que por 1

Cada una de estas protefnas se expresa por células de mamfferos
otra parte desencadenarían la muerte celular. Estas dos a menos que se indique otra cosa, BctXL y BclXs son productos
de los spliclng ahematlvo de un solo gen.

clases de proteínas antagonizan entre sí (quizá median-
se antes) no puede repararse de manera oportuna, el estímulos externos modulan las actividades de los fac
p53 inicia la apoptosis (posiblemente mediante la in tores de la transcripción de los factores reguladores
ducción de Bax) y, por tanto, elimina a la célula lesio del ciclo celular y de otras proteínas intracelulares
nada para beneficio del huésped. que determinan si la célula prolifera, se diferencia o
muere. Estos mecanismos son esenciales para el con
trol no sólo de la producción de células sanguíneas
CONCLUSIÓN sino también de los mecanismos de defensa practica
dos por las células sanguíneas maduras. De hecho,
La regulación de la hematopoyesis refleja los efectos muchas de estas mismas respuestas de señalización
individuales y combinados de factores solubles e in también controlan aspectos de la división y la dife
teracciones de célula a célula directas en la médula renciación celulares en células no hematopoyéticas.
ósea. Al activar vías de transducción de las señales Por tanto, muchos de los temas delineados aquí se
específicas dentro de las células en desarrollo, estos encontrarán en capítulos subsecuentes.
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i
o
2
I n m u n i d a d innata
Tristram G. Parslow, MD, PhD, & Dorothy F. Bainton, MD
El cuerpo humano dispone de muchas estrategias para cionales más o menos distintos, con base en si la re
protegerse. La primera línea de defensa la proporcio sistencia (inmunidad) que confieren contra un pató
nan barreras físicas, como la piel, las cuales cubren la geno particular está presente desde "siempre" o si, en
superficie corporal y evitan el ingreso de microorga cambio, se desarrolla únicamente después de estable
nismos y otros agentes que pueden ser dañinos para cer contacto con el patógeno. La inmunidad innata
los tejidos subyacentes. Además de ser estructuralmen (o natural) se refiere a todas las medidas de resisten
te impermeables, estas barreras a menudo poseen ca cia congénitas que se activan y operan desde la pri
racterísticas especializadas que les ayudan a repeler a mera vez que el cuerpo se enfrenta a un patógeno; no
los organismos invasores extraños; por ejemplo, el requiere de un encuentro o exposición previa a tal
ácido láctico y otras sustancias contenidas en el sudor agente, ni tampoco se modifica significativamente con
mantienen la superficie de la epidermis en un pH áci exposiciones repetidas al patógeno durante toda la vida
do, lo cual contribuye a prevenir la colonización de de un individuo. La inmunidad adquirida se refiere
bacterias y otros microorganismos. De manera simi a la resistencia del cuerpo humano que en el primer
lar, epitelios muy delicados que delimitan a los tractos contacto con un patógeno nuevo es débil o ausente,
respiratorio y digestivo se encuentran cubiertos por pero que se incrementa sustancialmente con las expo
una capa protectora de moco fluyente, el cual tiene la siciones subsecuentes al mismo patógeno específico.
capacidad para atrapar, disolver y eliminar sustancias Los sistemas inmunes innato y adquirido se com
extrañas. Aun cuando estas barreras físicas son relati ponen, cada uno, de numerosos elementos que tienen
vamente estáticas, a menudo se refuerzan en cierto la capacidad para llevar a cabo diferentes funciones pro
grado cuando así se necesita: una epidermis irritada tectoras. Algunos de estos elementos son células espe
de manera crónica puede engrosarse para formar una cializadas que tienen la habilidad para reconocer,
callosidad y protegerse, así como el tracto respiratorio secuestrar y eliminar varios tipos de microorganismos
realiza grandes esfuerzos para limpiarse y deshacerse o sustancias dañinas; las defensas suministradas por ta
j de la producción copiosa de moco que generalmente les células se conocen en conjunto como inmunidad
·§ se presenta durante episodios de resfriado o en aque- mediada por células o inmunidad celular. El resto de
18 llos sujetos que sufren alergias como la "fiebre del los componentes son macromoléculas solubles (gene
heno". La importancia de estas defensas físicas se hace ralmente proteínas) que circulan en la sangre y en el
evidente aún más en personas que carecen de tales líquido extracelular, haciendo a estos fluidos (alguna
l.
medidas de protección; por ejemplo, los pacientes vez llamados humores corporales) inhóspitos para los
i quemados tienen un riesgo mucho más alto para desa organismos invasores extraños, aun en ausencia de to
-l rrollar diversos tipos de infecciones debido a la pérdi dos los tipos de células defensoras; las defensas de este
j da de la barrera cutánea. tipo, libres de células, se denominan inmunidad hu
Siempre que un patógeno (es decir, cualquier mi moral.
croorganismo con la capacidad para causar daño a te La inmunidad innata y la inmunidad adquirida
1 jidos o enfermedad) logra superar las barreras de participan en la defensa del huésped; ambos sistemas
superficie y penetra el cuerpo humano, inevitablemen- son esenciales para preservar la salud. Generalmente,
1 te se enfrenta a una cascada de diversos factores que los dos tipos de inmunidad actúan de manera coordi
iil vigilan los tejidos internos. Generalmente, estas de nada y suelen depender una de la otra para generar sus
l fensas internas se han agrupado en dos sistemas fun- efectos máximos; es decir, no son completamente in-
111
@
23
dependientes. Las acciones de un sistema con frecuen

Cuadro 2-1. Macromoléculas
cia influyen sobre el otro, y ciertos tipos celulares in 1
específicas de patógeno
dividuales o proteínas humorales específicas son
fundamentales para el desempeño de ambos sistemas. Macromoléculas Fuentes
De los dos, el sistema de inmunidad adquirida es el Peptidoglucano Paredes celulares
bacterianas
que más atención ha recibido durante losúltímos años;
Lipopolisacárido (LPS) Paredes celulares de
de hecho, témiinos como "inmunología", "respuesta
bacterias gramnegativas
inmune", y algunos otros, hacen referencia principal Ácido lipoteicoico Paredes celulares de
mente a la inmunidad adquirida. En esta obra, este mis bacterias grampositivas
mo énfasis se percibirá, ya que la mayoría de los Péptidos con Bacterias
N-formilmetionilo
capítulos siguientes se enfocan en las células y las pro
Glucolípidos distintivos Micobacterias
teínas que median la inmunidad adquirida. No obs
Mananos Levaduras, micobacterías
tante, cada vez es mayor el reconocimiento de que el DNA con CpG
2
no metilada Bacterias
sistema inmune innato es esencial para la salud huma ANA de doble cadena Ciertos virus
na, no sólo por sus funciones propias, sino también 1

Únicamente se enlistaron ejemplos selectos representativos.
2
por su capacidad para activar y regular la inmunidad Denota la secuencia citocina-guanosina de las bases dinucleótidas
en el DNA; en este contexto, la base citocina generalmente se en

adquirida. Comenzaremos entonces por describir las
cuentra metilada en organismos eucariotas, mas no en bacterias.
capacidades y las limitaciones del sistema inmune in
nato, con el propósito de entender de qué manera fun
ciona como el guardián del cuerpo humano, y se
considerará por qué este sistema por sí solo no podría un microorganismo bajo una disposición espacial re
proporcionar la protección suficiente contra muchos petitiva. Debido a que tales macromoléculas se pre
tipos de patógenos. sentan de manera repetida, tanto en grupos diferentes
de patógenos como en cada patógeno individual, a
estos blancos o sustratos de la inmunidad innata en
PROTEÍNAS HUMORALES ocasiones se les denomina patrones moleculares es
DE LA INMUNIDAD INNATA pecíficos de patógenos, y a las proteínas del huésped
que los reconocen se les podría denominar como mo
La resistencia innata del cuerpo contra muchos pató léculas reconocedoras de patrones. A través del reco
genos la proporcionan enzimas y otras proteínas del nocimiento de estos patrones comunes, las proteínas
torrente circulatorio y líquidos tisulares. Estas proteí del huésped son capaces de suministrar una protec
nas son los efectores (es decir, los agentes activos) de ción relativamente inespecífica contra un espectro
la inmunidad innata humoral, y comparten rasgos co amplio de patógenos. Esta estrategia es muy eficien
munes, los cuales también son características del sis te, ya que habilita al sistema innato para reconocer de
tema inmune innato global. La primera de tales inmediato a muchos patógenos como sustancias quí
características es que dichas proteínas se expresan micamente extrañas, incluso si nunca antes el cuerpo
continuamente durante toda la vida, sin importar si los hubiera enfrentado; también contribuye a mini
sus efectos protectores se requieren o no en un mo mizar el riesgo de que estas proteínas pudieran atacar
mento determinado; segunda, aun cuando muchas de de manera inadvertida a los tejidos huéspedes. La ca
estas proteínas se pueden producir en grandes canti pacidad para reconocer y responder a carbohidratos,
dades durante periodos de mayor necesidad, sus pro lípidos o ácidos nucleicos distintivos también es una
piedades intrínsecas (p. ej., especificidad de sustrato propiedad clave que distingue al sistema inmune in
y afinidad para la unión) nunca se modifican. Las ca nato del sistema adquirido, porque, como se verá en
racterísticas de estas proteínas fueron modeladas por los capítulos posteriores, el sistema de inmunidad ad
la evolución, se determinan genéticamente y se en quirida reconoce patógenos principalmente a través
cuentran presentes al nacimiento, de manera que no de las proteínas específicas que expresan.
sufren variación durante la vida del individuo. Terce
ra, aunque estas proteínas llevan a cabo funciones muy Enzimas antimicrobianas
específicas a nivel molecular, por lo general, recono y proteínas de unión
cen blancos o sustratos identificables dentro de una
amplia gama de microorganismos diferentes pero no En el cuadro 2-2 se presentan algunos de los efectos
se encuentran presentes en el cuerpo humano en con humorales mejor conocidos de la inmunidad innata, jun
diciones normales. Algunos ejemplos de estas macro to con los tipos de molécula blanco que reconocen. Al
moléculas específicas de patógenos se listan en el gunas son enzimas que pueden dañar o matar
cuadro 2-1. Muchas son carbohidratos o lípidos quí directamente patógenos microbianos; un ejemplo es la
micamente distintivos, presentes en la superficie de enzima lisozima, una endoglucosidada presente en sa-
Inmunidad innata • 25
Cuadro 2-2. Principales proteínas humorales efectoras del sistema inmune innato
Blancos de acción microbianos
Protefna principales Efectos
Lisozima Peptidoglucano de las paredes Digestión de la pared celular
celulares bacterianas
Lectina de unión a mananos (MBL) Glucoproteínas y glucolípidos con alto Opsonizaclón; activación del
contenido de manosa complemento
Proteína C reactiva Polisacáridos y fosforilcolina de las Opsonización; activación del
superficies microbianas complemento
Proteína amiloide P sérica Carbohidratos en las paredes Opsonizaclón
celulares
1
Proteína de unión a LPS (LBP) LPS Promueve la unión de LPS a CD14
C D 1 4 soluble LPS Promueve la unión de LPS con las
células del huésped
Defensinas Membranas microbianas Lisis de la membrana
Proteína C3 del complemento Enlace covalente a carbohidratos y Opsonización; activación del
proteínas de las superficies complemento; muchos otros
microbianas efectos
1
LPS, lipopolisacárido bacteriano
liva, moco, lágrimas y otras secreciones del cuerpo hu fero también contienen los azúcares blanco, éstos sue
mano, que ataca la pared celular protectora abarcando len estar presentes en cantidades mucho menores, en
prácticamente a todas las células bacterianas con pared mascarados por otros carbohidratos como galactosa o
celular. La lisozima actúa mediante la digestión del pep ácido siálico en las terminaciones de las cadenas late
tidoglucano -una malla formada por cadenas largas rales, y no muestran una disposición espacial repetiti
de carbohidratos de residuos alternantes de ácido N-ace va, por lo que no se unen eficientemente a MBL. La
tilmurámico y N-acetilglucosamina, unidos mediante en unión de MBL ejerce un efecto directo mínimo sobre
laces cruzados covalentes a través de cadenas laterales un patógeno, pero incrementa en forma significativa
cortas de oligopéptidos -el cual es el constituyente la eficiencia con la que los patógenos son capturados
principal de todas las paredes celulares bacterianas, pero y destruidos por ciertas células del huésped, a través
no está presente en los tejidos de mamíferos. Mediante de un fenómeno llamado opsonización, La opsoniza
la lisis de los enlaces entre un residuo de carbohidrato y ción también desencadena la destrucción de un pató
otro de la malla de peptidoglucano, la lisozima debilita geno por medio de factores humorales conocidos como
la pared celular dejando a la bacteria vulnerable a su la cascada del complemento (véanse las secciones
destrucción mediante una lisis osmótica. posteriores). Otros efectores que funcionan de mane
Otros factores humorales se unen a los patóge ra similar a la descrita incluyen a la proteína amiloi
nos, pero producen poco o nulo efecto por sí solos; en de P sérica, la proteína C reactiva en sangre y la
• cambio, marcan al patógeno como blanco de destruc- proteína surfactante pulmonar A, cada una de las
1 ción por parte de otros procesos humorales o media cuales se une a un subgrupo de determinantes carbo
¡ dos por células. Un ejemplo muy importante es la hidratos o lípidos localizados en muchos tipos dife
proteína sérica derivada del hígado conocida como rentes de bacterias.
lectina de unión a mananos (MBL, del inglés man

l.
nan-binding lectin), la cual se une a residuos de los Antibióticos peptídicos
·li azúcares manosa, glucosa, fucosa o N-acetilglucosa
-! mina, encontrados comúnmente en los extremos ex Otros efectores humorales poseen la capacidad para li
� puestos de las cadenas laterales de carbohidratos de sar microorganismos directamente; los mejor estudia
"- glucoproteínas o glucolípidos microbianos. MBL (a dos son una clase de antibióticos peptídicos pequeños
1 veces llamada lectina de unión a manosa o proteína de conocidos como defensinas, que en sus formas activas
1 unión a manosa) se compone de tres cadenas idénti- pueden contener tan solo 30 aminoácidos de longitud
cas de polipéptidos, cada una de las cuales se puede (3 a 5 kilodaltons), cargadas positivamente y son resis
unir a un residuo de azúcar de manera independiente, tentes a proteasa. Cada defensina posee tres puentes
1
¡¡ aunque la unión óptima tiene lugar cuando las tres disulfuro internos. Se les clasifica como defensinas a y
1 cadenas se unen mediante azúcares separados entre sí defensinas �. con base en la disposición de los puentes
! a una distancia de 45 Á, como sucede en la superficie disulfuro, aunque ambas clases presentan casi la mis
de bacterias, levaduras, micobacterias, parásitos y al- ma estructura plegada, compacta, que consiste en tres
0
gunos virus. Aun cuando las glucoproteínas de mamí- cadenas de hojas planas � antiparalelas. Su mecanismo
de acción no se conoce completamente, pero parece ser
que las.defensinas eliminan al microorganismo al ge
nerar canales iónicos que dependen del voltaje en las
membranas microbianas, permitiendo así la fuga de
solutos. Las defensinas son activas contra un espectro
amplio de bacterias, hongos y virus con cubierta, pero Cadena lateral O
no contra las células de mamífero. Se ha sugerido que
las defensinas actúan preferentemente sobre las mem
branas que carecen de colesterol.

n
Numerosas moléculas de defensinas a se produ
cen y almacenan dentro de los granulocitosy células
====::::
epiteliales intestinales especializadas, llamadas células
de Paneth, en el humano; las defensinas se liberan a
partir de estos tipos celulares en respuesta a infeccio
nes. Únicamente se han identificado dos defensinas �

Oligosacárido central
en el humano; una (hDB-1) se elabora y secreta conti
nuamente por parte de las células epiteliales que deli
mitan las vías aéreas y el tracto urogenital, y se pueden
hallar en el moco que baña estos epitelios, así como en
la sangre. Se propuso que las altas concentraciones de
sal en las secreciones de las vías aéreas de personas con
fibrosis quística inactivan a hDB-1, confiriéndoles así
mayor susceptibilidad a estos pacientes para sufrir una
colonización crónica de Pseudomonas, Staphylococcus
y otras bacterias en las vías aéreas. La otra defensina �

:�A
humana (hDB-2) se secreta en piel, pulmón y células ·?�
N
epiteliales de la traquea, en respuesta a la citocina lla o o-@
O
mada factor de necrosis tumoral a (TNFa) o al estable
cer contacto con bacterias u hongos. o ípido
Factores humorales que reconocen

al llpopollsacárido bacteriano
Un blanco especialmente favorecido por el reconoci
miento inmune es el lipopolisacárido bacteriano
(LPS). Esta macromolécula se encuentra sólo en la
bicapa lipídica externa que rodea a las paredes celula
res de bacterias gramnegativas, como Neisseria, Sal Figura 2-1. Estructura del lipopolisacárido (LPS) de una
bacteria gramnegativa. El llpido A contiene dos residuos de

monella y Escherichia coli. Cada molécula de LPS
glucosamina fosforilada, la cual a su vez contiene seis áci
consiste en un centro de carbohidratos unido p.or un
dos grasos saturados unidos por medio de enlaces O y N; el
extremo a un fosfolípido (llamado lípido A) que está lípido A representa la mitad de los lípidos de la blcapa lipídi
anclado a la bicapa, y por el otro se une a una cadena ca externa. El oligosacárido central se compone de 1 O resi
larga de polisacárido (llamada cadena lateral 0) que duos azúcares. El antígeno O comprende 25 a 50 unidades
repetidas de tetrasacáridos, y su secuencia varía amplia

se extiende hacia el exterior desde la superficie bacte
mente entre las diversas cepas bacterianas. La masa total
riana (figura 2-1). La secuencia de los azúcares que
de la unidad LPS es aproximadamente de 1 O 000 Da.
constituyen la cadena lateral O es específica de cada
especie bacteriana y muy variable, incluso dentro de
un solo género bacteriano; por ejemplo, se conocen perficie bacteriana, y tales complejos, a su vez, son
más de 1 000 variantes en el género Salmonella. En reconocidos eficientemente por receptores de superfi
contraste, el centro de carbohidratos y el lípido A en cie especializados presentes en las células endotelia
esencia son invariables y sirven como blanco de ata les, neutrófilos, monocitos y muchos otros tipos
que para diversas proteínas séricas humanas de unión. celulares humanos. Debido a su capacidad para for
Dos proteínas humorales relevantes que recono mar complejos que se unen a estos receptores, incluso
12
cen LPS son la proteína de unión a LPS (LBP) y la a concentraciones por minuto de LPS de x 10- M,
molécula CD14 soluble. Cada una de éstas tiene la LBP y CD 14 soluble facilitan significativamente el re
capacidad para formar complejos con LPS en una su- conocimiento y la destrucción de bacterias gramnega-
tivas por parte de las células del sistema inmune. Al y desencadenan así diferentes tipos de reacciones de
mismo tiempo, la interacción de estos complejos LPS fensivas que se describirán posteriormente. Debido a
con al menos una clase de receptores, llamados recep que desempeña una función clave en muchos aspec
tores tipo Toll (véase la sección siguiente), transmite tos de la inmunidad, la cascada del complemento se
señales de transducción en el interior de la célula, las considerará detalladamente en el capítulo 1 2 ; en esta
cuales pueden generar cambios fisiológicos muy po sección se tratará sólo un perfil muy simplificado de
derosos en el huésped; por ejemplo, la unión a LPS sus contribuciones a la defensa innata contra los pató
induce en muchos tipos de células la secreción de va genos.
rias citocinas, las cuales, a su vez, desencadenan una El complemento se puede activar a través de tres
amplia gama de otros fenómenos inmunes innatos y rutas distintas; todas ellas implican la activación de
adquiridos que se tratarán más adelante en esta obra. una proteína del complemento llamada C3, una pro
CD14 soluble (y su contraparte en la superficie teína muy abundante con una concentración sérica
celular bacteriana, una proteína llamada CD 14 de mem normal de 1 g/L o más. La vía clásica emplea proteí
brana) se puede unir no sólo a LPS, sino también a nas derivadas del sistema inmune adquirido que acti
otros ligandos que contienen lípidos, incluyendo la van a C3 (véase el capítulo 12), en tanto que las vías
pared celular de bacterias grampositivas y micobacte alternativa y de la lectina (figura 2-2) son ejemplos de
rias. LPB también se une a LPS directamente, y el com la inmunidad innata.
plejo resultante se une con más eficacia a la molécula La vía alterna depende del hecho que, en condi
CD 14 soluble o CD 1 4 de membrana. Otro efector hu ciones normales, una proporción pequeña de molécu
moral que se une a LPS mediante un mecanismo de las C3 en el suero se activa continuamente por medio
acción distinto es la proteína bactericida que incre de hidrólisis espontánea; estas proteínas C3 activadas
menta la permeabilidad (BPI, del inglés bactericida[ pueden interactuar con otros dos componentes del
permeability-increasing protein), una proteína sérica complemento en el suero, factores B y D, y así gene
de 55 KD que, cuando se une, opsoniza una bacteria y ran especies de vida muy corta, altamente reactivas,
puede también lisarla directamente a través de un me capaces de enlazarse de manera covalente virtualmente
canismo aún desconocido. a cualquier proteína o molécula de carbohidrato cer
cana. Con una vida media de sólo 0 . 1 milisegundos,
Cascada del complemento estos derivados activos de C3 no es capaz de despla
zarse muy lejos de su sitio de formación antes de re
Un tipo especialmente elaborado e importante de de gresar a su forma inactiva; y si durante este periodo se
fensa antimicrobiana innata es la proporcionada por encuentran con una molécula apropiada en una super
un grupo de proteínas séricas que en conjunto consti ficie celular, los derivados de C3 se unen a tal molécu
tuyen la vía del complemento. Este grupo de molé la y se estabilizan, adquiriendo así la capacidad para
culas comprende a más de dos docenas de proteínas actuar posteriormente sobre otras proteínas del com
derivadas del hígado y macrófagos, llamadas factores plemento en el suero circundante, con el propósito de
o componentes del complemento, la mayoría de los desencadenar la cascada del complemento completa.
cuales normalmente circula en forma de proenzimas Las células humanas expresan en su superficie un gran
que poseen una actividad latente de proteasas. Como número de proteínas inhibidoras del complemento,
regla general, cada una de estas proteasas se activa cuya función es inactivar inmediatamente a cualquier
§
cuando se cortan proteolíticamente, para después ca molécula de esta especie C3 que se adhiera a la célula;
8l
talizar la lisis y activación de un componente del com de esta manera, las células humanas se protegen a sí
plemento diferente. Estas lisis se llevan a cabo en una mismas de los efectos de la activación espontánea de
1 secuencia definida, donde cada proteína activada sub C3. Sin embargo, muchos patógenos carecen de tal
·i
secuentemente activará muchas copias del componente protección, y cuando estos microorganismos ingresan
siguiente, de tal manera que las reacciones proceden al torrente circulatorio, su superficie rápidamente se
t
u.
en una cascada autoamplificada. Cuando el comple cubre con moléculas C3 activas, desencadenándose la
mento se activa en la superficie de un patógeno, se activación local del complemento.
producen cuatro tipos distintos de efectos protectores: El mismo resultado se puede lograr a través de la
1 1 ) algunos de los componentes del complemento con vía de la lectina (figura 2-2), la cual se inicia por
vergen y forman poros que crean agujeros en la mem medio de la unión específica de MBL a la superficie
brana de la superficie microbiana; 2) otros factores de un patógeno; esto desencadena la activación de dos
J cubren al organismo y facilitan su destrucción, por proteasas séricas relacionadas con MBL, llamadas
lil
parte de las células huésped, por medio de opsoniza MASPl y MASP2, las cuales a su vez activan a C3.
ción; 3) otros actúan como quimioatrayentes de mu Independientemente de la vía involucrada, la activa
;
chos leucocitos; y 4) otros más se unen a receptores ción del complemento en la superficie del patógeno
@
localizados en las células huésped vecinas o cercanas tiene como resultado la perforación de su membrana,
28 • Jnrnunología básica y clínica (Capítulo 2)
Vía alternativa
Inactiva
Opsonización
Reacción
(;";;\ espontánea
Formación del poro
éJ 0 � 0 _J¡
Factor D
H 0 Quimioatracción
2
Unida
Otros efectos
Microbio Microbio
Opsonización
Formación de! poro

Vía de la lectina Cascada del
complemento Quimioatracción
Otros efectos
Microbio Microbio Microbio
Figura 2-2. Activación del complemento a través de la vía alterna. Para más detalles consúltese el capítulo 12.
Abreviaturas: MBL = 1ectina de unión a mananos; MASP = proteína sérica relacionada con MBL
facilitándose así su destrucción por parte de las célu teínas séricas de unión a metales que secuestran hie
las defensoras del huésped, de la quimioatracción leu rro, cinc y cobre, de manera que los microorganismos
cocitaria y de la activación de muchos otros tipos de invasores no pueden disponer de estos nutrientes esen
reacciones defensivas en los tejidos circundantes. ciales para sus funciones.
La respuesta de fase aguda tiene lugar cuando los
Respuesta de fase aguda hepatocitos se exponen a citocinas particulares, en es
pecial interleucina 6 (IL-6), IL-1 o TNFa, liberadas
Con excepción de C3, los mediadores más solubles de localmente o hacia la circulación sanguínea por otras
la inmunidad innata se encuentran en cantidades rela células del huésped (capítulo 10). Uno de los inducto
tivarnenie pequeñas en el suero, en condiciones nor res más potentes de estas citocinas y, por ende, de la
males; no obstante, la concentración de varias de estas respuesta de fase aguda, es el LPS bacteriano. Estas
proteínas se puede elevar hasta 1 000 veces durante mismas citocinas, en coordinación con mecanismos
infecciones serias u otros eventos alarmantes, como nerviosos hasta ahora definidos vagamente, originan
parte de una reacción protectora coordinada denomi fiebre, somnolencia y pérdida del apetito, síntomas que
nada respuesta de fase aguda. Durante esta respues por lo general se presentan como parte de la respuesta
ta, el hígado incrementa temporalmente su síntesis de de fase aguda. Si la respuesta se prolonga, estas citoci
más de 30 proteínas séricas diferentes, a menudo lla nas también pueden producir anemia y pérdida genera
madas proteínas de fase aguda (cuadro 2-3). Mu lizada de masa corporal (llamada estado de consumo, o
chas de éstas, como los factores del complemento C3, desgaste, o caquexia), que suelen acompañar a muchas
factor B. MBL, LBP, proteína C reactiva y la proteína enfermedades crónicas.
amiloidea P sérica, participan en la defensa antimi La respuesta de fase aguda puede entonces consi
crobiana; otras proteínas son los factores de la coagu derarse una reacción de defensa inespecífica y primi
lación, como el fibrinógeno, el factor estimulante de tiva, mediada por el hígado, que intensifica algunos
colonias de granulocitos, antioxidantes, así como pro- aspectos de la inmunidad innata y otras funciones pro-
pronóstico de trastornos crónicos como artritis reuma
Cuadro 2-3. Respuesta de fase aguda•

toide. Un ensayo tradicional es la velocidad de sedi
Proteínas cuya concentración plasmMlca se eleva mentación globular, con la que se mide la velocidad
Proteína antimicrobiana
a la cual los eritrocitos descienden en el plasma, y se
Proteína C reactiva
incrementa conforme la concentración de fibrinógeno
Proteína de unión a LPS
Lactina de unión a mananos se eleva durante la respuesta de fase aguda; no obstan
Proteína amiloide.A sérlca te, esta prueba de laboratorio se ha reemplazado gra
Proteínas del complemento C3, C4, C9 y factor B

dualmente por la cuantificación directa de fibrinógeno
Coagulación y proteínas fibrinolíticas

sérico o de proteína C reactiva; ambas son mediciones
Fibrinógeno
más sensibles y precisas de la respuesta de fase aguda.
Proteína S
Plasminógeno
Activador de plasminógeno tisular
Urocinasa
I N F L A M A C I Ó N : RESPUESTAS
Vitronectiná
VASCULARES A T R A U M A O I N F E C C I Ó N
lnhibldores de proteasa
lnhlbidor de proteasa ex,
Antiqulmotripslna ex, Algunas de las secuelas inmediatas del trauma celular o
Protef nas. de transporte y de unión a metales

tisular son síntomas bien concocidos y muy molestos:
. Ceruloplasmína
inmediatamente después de que se suscita el trauma, el
Haptogloblna
Hemopexina
sitio afectado y los tejidos circundantes sufren rubor,
Ferritina calor, tumefacción y dolor. Estos cuatro signos -los
Otras proteínas cuales probablemente son las pistas diagnósticas más
Factor estimulante de colonias de granulocitos

útiles y universales en toda la medicina clínica- son
Antagonista del receptor de IL-1

los signos cardinales de la intlamación aguda, la reac
Fibronectina
Angiotensinógeno ción fisiológica inicial del organismo humano ante la
Fosfolipasa A de secreción lesión tisular. En su forma más simple, la inflamación es
Proteínas cuya concentración plasmátlca desciende una repuesta de los vasos sanguíneos y de las células
Albúmina endoteliales que los delimitan; sirve como una función
Transferrina
protectora importante, puesto que activa los procesos de
Transtirretina
defensa, sanación y reparación. La inflamación no se
ex-Fetoproteína
Globulina de unión a tiroxina considera una reacción inmune porque se puede desen
Factor de crecimiento parecido a insulina 1 cade nar no sólo en presencia de i nfec ci ón bacteriana,
Factor de coagulación XII

s ino también de tra uma con tu so , quemaduras por agen
Otros fenómenos de fase aguda tes fí sico s o quí mi cos, lace rac iones, tra um a po r radia
Fiebre
ció n (p . ej. , quemaduras solares ), obs tru cción vascular o
Somnolencia
toda una mirí ada de causas diversas. N o obstante, las
Anorexia
Anemia reacciones inm unes e inflamatorias se relacionan ínti
Leucocitosis mamente y muy a menudo se promueven y fa vor ec en
Trombocitosis
en tr e sí. E n parti cular , muchos ti po s de reacc i ones in
Caquexia (pérdida de masa muscular, grasa y masa ósea)

t munes i nn tas a o ad uiridas (
q p. ej. , aq ue llas que ll evan a
§
Abreviaturas: LPS = lipopolisacárido bacteriano; IL-1 = la activ ac ió n del complemento ) desencadenan inflama
81
interleucina 1 . ción en los vasos san gu íneos ce rc anos, de tal manera
• Una lista y una discusión más completas se pueden en

que los tejidos involucrados sufren e nr ojeci mi ento, ca
contrar en Gabay C, Kushner 1: Acute-phase proteins
1 and other systemic responses to inflammation, N Engl J

len tami ento, tum fa e cción y dolor. P or o tr a parte, como
·i Med 1999;340:448. se ve rá más adelante, los cambios q ue tienen lu gar en
los vasos san guín eos infl am ad os son factores esenciales
t
u..
para la a tra cción de las células del sistema inm une h acia
tectoras durante periodos de estrés. La respuesta de el te j ido in ec f tado o lesionado. An tes de es tudi ar a las
fase aguda se puede desencadenar no sólo en presen cé lulas de la inmunid ad inn ata, come nz aremos con una
J cia de infecciones, sino también de trauma, quemadu revisión gener al b reve de los eve n tos vascul are s de la
ras, necrosis tisular, cáncer avanzado o de una gran nfl

i ama c ión que implantan el escen ari o para su llegada.
variedad de enfermedades mediadas inmunológica
1
ill
mente, ya sean localizadas o sistémicas. La medición Mediadores de la inflamación
de la magnitud de esta respuesta es una herramienta
muy útil en la práctica clínica, ya que se considera un El espectr o de eventos que se susci ta d ur ante la in fl
a
1 indicador general del estado de salud o enfermedad; o maci ón v arí a de acuerdo con el tejido y tipo de tra uma
bien, se emplea para evaluar la gravedad y emitir un involuc r

ados. Lo s m ás fu nd am en tal es son cambios del
diámetro y permeabilidad de los vasos sanguíneos lo Así, como regla general, la respuesta inflamatoria es
cales y en las moléculas de superficie expresadas en sus desencadenada por moléculas que en términos amplios
células endoteliales limitantes; aunque una respuesta reflejan daño tisular, infección o distrés, independien
determinada puede también implicar la llegada de tipos temente de su causa específica.
particulares de leucocitos a partir del torrente circulato
rio, la activación de los sistemas de coagulación, fiebre Dilatación y permeabilidad aumentada

u otros fenómenos propios del huésped. Los aspectos de los vasos sanguíneos microscópicos
individuales de la respuesta están controlados por mo
léculas de señalización con capacidad de difusión, co La respuesta al trauma generalmente comienza con la
nocidas como mediadores inflamatorios, una clase de dilatación de vasos sanguíneos de calibre pequeño, lo
moléculas que comprende muchas proteínas, péptidos calizados en y alrededor del sitio afectado (figura 2-
y compuestos orgánicos pequeños no relacionados, cada 3). Esta respuesta, llamada vasodllatación, es resultado
uno con efectos biológicos únicos. Algunos, llamados de la relajación del músculo liso de la pared vascular;
mediadores vasoactivos, actúan principalmente sobre puede iniciarse a los pocos segundos después del trau
la vasculatura, en tanto que otros median el dolor, la ma agudo, o bien, se desarrolla durante horas o días
fiebre, la coagulación o la quimiotaxia leucocitaria. En debido a infección o irritación de intensidad leve. La
el cuadro 2-4 se enlistan los mediadores propuestos vasodilatación tiene como consecuencias iniciales el
como los más importantes de los aspectos clave de la incremento del flujo sanguíneo en arteriolas, capilares
inflamación. En general, estos mediadores provienen y vénulas de la región afectada, lo cual produce rubor
de tres fuentes principales; algunos son secretados por (eritema) y calor. Conforme los vasos se dilatan, las
células huésped que sufren trauma o distrés, otros son células endoteliales limitantes de algunos de ellos se
productos intermedios del trauma tisular per se (p. ej., retraen activamente alejándose una de otra, para así
fragmentos de colágena) o de la reacción del huésped a crear, temporalmente, hendiduras microscópicas en la
tal trauma (p. ej., activación de las cascadas de coagula membrana basal endotelial. La retracción endotelial úni
ción o del complemento), y otros son macromoléculas camente se presenta en las vénulas más pequeñas (a
microbianas únicas (p. ej., LPS) que pueden también menudo referidas como vénulas poscapilares), las cua
servir como blanco de acción para la inmunidad innata. les son vasos de pared muy delgada con un diámetro
1
Cuadro 2-4. Mediadores inflamatorlos
Vasodllataclón Permeabilidad Activación Qulmlotaxla Dolor Fiebre
vascular endotellal leucocitaria
Secretadas por las células
del huésped
... ...
Histamina ***
2 ... . ..
Prostaglandinas
3 ... ... ...
Leucotrienos
PAF
,...
***4 ...
Óxido nítrico
... ...
Quimiocinas
Citocinas (p. ej., IL-6, TNFa.)

... ... ... ...
Productos Intermedios del
daño tisular y las reac-
clones del huésped

... ... ...
Productos intermedios del
complemento (p. ej., C5a)

...
***
Factores de la coagulación
...
(p. ej., fibrina, trombina)
Fragmentos de colágena
...
Bradlcinina
Macromoléculas mlcrobla-
nas únicas
...
LPS
...
Oligopéptidos N-formilados
Abreviaturas: PAF= factor activador de plaquetas; IL-6 = interleucina 6; TNFa = iactor de necrosis tumoral a; LPS = lipopollsacárido bacteriano.
1
Para más detaUes sobre los mediadores individuales consúttense los capltulos 11 y 12.
2
Especialmente PGD2 y PGE2.
3
Especialmente LTC4, LTD4 y LTE4.
4
El óxido nítrico directamente dilata vasos sanguíneos de gran caUbre, mas no de pequeflo calibre; sin embargo, también dilata vasos pequei'los
indirectamente al estimular la liberación de histamlna y otros mediadores.

Capilares
• • •
Arteriolas Vénulas
• • •
• • e=) • • •
... J q = c ...
• • e=) • •• •
• • •
e=)
Normal
• • •
Vasodilatación Fuga y estasis
Figura 2-3. Vasodilatación y fuga vascular. La vasodilatación afecta a arteriolas, capilares y vénulas. La fuga es consecuencia
de la retracción endotelial que únicamente tiene lugar en las vénulas poscapilares.
luminal de 20 a 60 µm (cuadro 2-5). La retracción cul gundos después de varios estímulos físicos o químicos,
mina en una mayor permeabilidad de la pared venu los mastocitos tienen la capacidad para liberar histami
lar, lo cual permite la fuga de líquido rico en proteínas na en los tejidos circundantes, donde actúa como un
desde la circulación sanguínea a través de las hendidu vasodilatador potente e incrementa la permeabilidad vas
ras formadas, un filtrado a través de la membrana basal cular. Efectos similares producen ciertas prostaglandi
endotelial y flujo del líquido al espacio extracelular del nas y leucotrienos -miembros de una clase de
tejido circundante. La fuga de líquido, a su vez, produ mediadores derivados de los lípidos de la membrana
ce edema del tejido afectado; también crea un estado celular, los cuales también pueden ser secretados por
llamado estasis (o estancamiento) dentro de las vénu mastocitos y muchos otros tipos celulares después de
las; es decir, las células sanguíneas densamente empa un trauma u otros estímulos.
quetadas se acumulan dentro de la luz venular
distendida, disminuyendo la velocidad con la que tales
células se desplazan a lo largo de los vasos. Cuadro 2-5. Propiedades físicas

La dilatación y la permeabilidad aumentada de los e hidrodinámicas de los vasos
vasos sanguíneos cercanos al tejido afectado son el re sanguíneos humanos
t sultado, en parte, de un reflejo medular; los receptores

Area total Velocldad
5
de dolor estimulados por el trauma transmiten señales a Grosor de Diámetro de corte promedio
Kl
lo largo de los nervios aferentes sensoriales a la médula Tl pq -ct, la pared lumlnal transversal del flujo
espinal, donde actúan sobre las neuronas motoras autó vaeo (µm) (µm) (Cm2) (mmlseg)
Aorta 2 000 2 5 000 5 185

1 nomas con el fin de causar la relajación del músculo
Arteria 1 000 4 000 20 42
·lii liso arteriolar en el sitio del trauma. No obstante, aun si
Arleoola 20 30 400 2
las neuronas se seccionaran, la vasodilatación y la fuga
Capiiar 1 5 4500 0.2
!
u.
vascular no cederían, aunque se presentarían en un gra Vénula
1
· 2 20 4 00 0 0.2
do menor. Este componente de la respuesta vascular Vena 500 5 000 40 21
Vena 1 500 30 00 0 18 46
independiente del sistema nervioso se desencadena por
cava
mediadores vasoactivos que se producen en el sitio del
1
trauma y actúan directamente en los vasos sanguíneos Fuente: Modificado, con autoriZaoión, de los datos especíllccs para
una persona en reposo y posición supina con un gasto cardiaco de

locales; entre los mejor estudiados se encuentra la his
J 5.0 Uminuto, obtenidos de Ganong WF: Review of Medica/ Physio
ill
tamina, un aminoácido almacenado en grandes canti logy. 17th ed. Appleton & Langa, 1995.
1
Todas las vénulas poseen una pared delgada y una velocidad de
dades en unas células llamadas mastocitos o células
. flujo baja. Las vénulas más pequel'las (llamadas vénulas poscapl
cebadas, las cuales residen en los tejidos conjuntivos
; lares, tienen diámetros de 20 a 60 µm) también cuentan con un
de todo el cuerpo, particularmente en aquellos cerca endotelio especializado para la retraoclón y que expresa proteínas
de adhesión leucocitaria cuando se activa (véase el texto).

nos a los vasos sanguíneos. Tan solo unos cuantos se-
32 • Inmunolog{a básica y clínica ( Capítulo 2)
La vasodilatación y la permeabilidad vascular au

Cuadro 2-6. Prlnclpales proteínas de adhesión
mentada son respuestas protectoras que benefician al
producidas en células endotellales activadas
huésped de varias maneras. Por ejemplo, el incremento
del suministro sanguíneo local contribuye a mejorar la Prolaina de ac:l1eel6n Clnética

1
lnduc:lorea prtnclpales
entrega de oxígeno, plaquetas y factores de coagula Selectina P Rápida (min) Trombina
ción en el sitio afectado, lo cual a su vez ayuda a estabi Histamina
Derivados del
lizar los tejidos dañados y facilita la cicatrización y
complemento
reparación de la herida; más aún, el líquido vascular
Peróxido
que se fuga hacia los tejidos puede inmediatamente di SelectinaE Lenta (h) l.nter1eucina 1
luir o disolver sustancias peligrosas en los tejidos y trans Factor de necrosis
porta en él a muchas proteínas antimicrobianas desde el tumoral

LPS<-
suero, contribuyendo a la llegada rápida de factores
ICAM-1, VCAM· 1 Lenta (h) lnter1euclna 1
defensivos inespecíficos, innatos, al sitio donde se re
Factor de necrosis
quieren. tumoral
Es aún más importante el hecho de que la vasodi lnterferón y
LPS
latación altera el patrón de flujo sanguíneo dentro de
las vénulas hasta el punto de ocasionar colisiones al azar Abr9vleturas: ICAM = molécula de adhesión Intercelular, VCAM = mo
entre los leucocitos sanguíneos y el endotelio vascular. lécula de ad1esión de células vasculares; LPS = llpopollsacárido.
1
Cinética de la aparición de la actividad de unión después del estímu
En cualquier vaso sanguíneo normal, las células que se

lo actlvador.
desplazan en el torrente circulatorio tienden a viajar en
el centro de la luz vascular, donde la resistencia de fric
ción con la pared es mínima y la velocidad de flujo es

cas localizadas en otras células (capítulo 1), así como a
mayor; sin embargo, cuando un vaso sanguíneo se dila
dos miembros de la familia de selectinas de las proteí
ta y su velocidad de flujo promedio disminuye, las cé
nas de unión a carbohidratos, llamadas selectina E y
lulas sanguíneas se distribuyen de manera más uniforme
selectina P. Algunas de estas moléculas de adhesión
en la luz del vaso y, como resultado, colisionan más
aparecen únicamente después de que el endotelio se ha
frecuentemente, a una velocidad menor, contra el en
activado durante varias horas, y así se proporciona el
dotelio vascular. En un tejido inflamado, estas colisio
tiempo suficiente para la síntesis de moléculas de mRNA
nes adquieren particular relevancia debido a que la
y proteínas apropiadas, aunque otras se pueden inducir
superficie de las células endoteliales se vuelve "pegajo
tan solo unos cuantos minutos después de la activación.
sa", permitiendo la adherencia firme de los leucocitos
Por ejemplo, las células endoteliales, en condiciones
circulantes que hacen contacto con ella. La adhesividad
normales, almacenan selectina P en la membrana de
de estos vasos sanguíneos es resultado del proceso co gránulos secretores intracitoplásrnicos llamados cuer
nocido como activación endotelial, que es otro aspecto
pos de Weibel-Palade; cuando la célula se estimula apro
clave de la respuesta inflamatoria.
piadamente, estos organelos se fusionan con rapidez con
la membrana plasmática, transfiriendo su contenido de

Activación endotelial selectina P a la superficie celular. Cada proteína de ad
hesión endotelial posee afinidad por las moléculas de

Las propiedades de las células endoteliales normalmen
superficie expresadas por uno o más tipos de leucocitos.
te varían entre los diversos órganos del cuerpo y entre
Así, las vénulas postcapilares del tejido inflamado no
los tipos y tamaños diferentes de los vasos sanguíneos.
sólo se dilatan y permiten la fuga de líquido, sino tam
Las células limitantes de las vénulas postcapilares, en
bién son delimitadas por células endoteliales activadas
particular, poseen una habilidad única para expresar al
que muestran una afinidad notablemente aumentada por
tas concentraciones de ciertas moléculas de adhesión de
los leucocitos. Como se verá en la sección siguiente, la
superficie, en caso de lesión tisular. Las células endote
unión de los leucocitos sanguíneos al endotelio es el
liales expresan estas proteínas como parte de un proce
primer paso, esencial, para la atracción de estas células
so llamado activación de células endoteliales, que tiene
de defensa al sitio de trauma o infección.
lugar cuando tales células se exponen a mediadores in
flamatorios particulares como histamina, LPS, produc
tos intermedios de las cascadas de coagulación o del LOS FAGOCITOS

complemento, o citocinas como Il.,-1 o TNFa (cuadros
2-4 y 2�). Entre las moléculas que se expresan en el Aunque virtualmente todos los tipos de leucocitos con
endotelio activado se encuentran la molécula de adhe tribuyen a la defensa del huésped, tres tipos desempe
sión intercelular 1 (ICAM-1) y la molécula de adhesión ñan funciones preeminentes (cuadro 2-7); dos de ellos
de células vasculares 1 (VCAM-1), cada una de las cua (neutrófilos y la serie monocitos-macrófagos) son cé
les tiene la capacidad para unirse a integrinas específi- lulas fagocíticas, que actúan principalmente mediante
inmunidad innata • 33
sosómicas que se liberan hasta que se requiere su pre

Cuadro 2-7. Propiedades de tres líneas celulares
sencia para matar y digerir al microorganismo ingerido
humanas principales que participan en la
por la célula. La síntesis de las proteínas contenidas en
defensa del huésped'
los gránulos, así como su incorporación dentro de estos
Monocitos-
últimos, se llevan a cabo durante el desarrollo de los
Neutrófilos Macrófagos Lintocitos''
precursores inmaduros de neutrófilos en la médula ósea.
Función efecto- Fagocitosis Fagocitosis Varía
El neutrófilo maduro contiene tres tipos de gránulos
_@ principal
Gránulos cito- Muchos Cantidad Pocos químicamente distintos, los cuales aparecen en los es
olásmicos moderada tadios diferentes de maduración (cuadro 2-8). Los grá

Capacidad para Muy limitada Si Si
nulos azuroñlicos (o primarios) se forman en etapas
sintetizar
tempranas, durante el estadio del prornielocito, y con
membrana o
tienen una enzima anti bacteriana llamada mieloperoxi
proteínas se-
cretoras nuevas dasa, así como defensinas, lisozima, numerosas enzimas
Diferenciación Si General- No lisosómicas y otras proteínas. Los gránulos específicos

terminal mente sí
(o secundarios) se forman más tardíamente, durante el
Localización Sangre y mé- Todos los Tejidos
estadio de rnielocito, y contienen liso z i m a , la proteína
normal dula ósea tejidos linfoides
orincioal de unión al hierro lactofenina, así como varios recepto
Producción de No' Si Si res de membrana importantes. pero carecen de mielo

citocinas in-
peroxidasa. Los gránulos que contienen gelatinasa son
munorregula-
los últi mos en formarse, durante el estadio de metamie
doras
Si locito. Los precursores inmaduros de neutrófilos po

Presentación No Si
4
de antígenos seen un retículo cndoplasmico rugoso y aparato de Golgi
1
bien desarrollados, utilizados para la síntesis de los grá
Las propiedades enlistadas aplican a las células maduras de cada
línea celular. nulos ; estos organelos pronto involucionan conforme

2
Ya se describieron vanos subtipos diferentes de linfocitos, y sus pro
piedades funcionales difieren ampliamente (véase el capitulo 3)
Las propiedades aquí señaladas corresponden a aquellas de linfo
citos B y linfocitos T a/13

3
Excepto ciertas qulrrucclnas (véase el capitulo 10)
4
Aplica a !os linfocitos T cooperadores (véase el capítulo 4)
fagocitosis y la digestión de bacterias, detritos celulares
y otras partículas de materia. El tercer grupo, compues
to por los linfocitos y sus parientes, posee una capaci
dad fagocítica mínima, pero en cambio se encarga de
llevar a cabo otras reacciones protectoras conocidas en
conjunto como respuestas inmunes. Los linfocitos son
los representantes principales de la inmunidad adquiri
da; sus propiedades se considerarán de manera extensa
en capítulos posteriores. Por otra parte, los fagocitos
pueden actuar en cooperación con los linfocitos, aunque
también son capaces de reconocer y matar muchos pa
tógenos directamente, y es así que constituyen las célu
las efectoras más importantes del sistema inmune innato.
Neutrófilos
Los neutrófilos constituyen un cuerpo de ataque casi
idéntico al de los fagocitos, circulantes que están dise
ñados para responder rápidamente y en cantidades vas

Figura 2-4. Micrografía electrónica de un neutrónlo huma
tas siempre que se suscita un trauma tisular. Las células
no. El único núcleo alargado presenta constricciones en
maduras, también conocidas como neutrófilos segmen múltiples sitios para formar segmentos; en este corte sólo
tados o leucocitos polimorfonucleares (polis, o PMN), se aprecian dos constricciones. El citoplasma contiene nu
merosos gránulos de almacenamiento que difieren en as

pueden identificarse fá cilmente a través de sus caracte
pecto y contenido enzimático; los gránulos que contienen
rísticas: núcleo multilobulado y abundantes gránulos de
mieloperoxidasa (azurofílicos) se tiñen de color oscuro en
a l macenamiento en su citoplasma (figura 2--4). Estos esta preparación. Nótese la ausencia de retículo endoplás
gránulos almacenan agentes bactericidas y enzimas li- mico rugoso.

la célula madura, dejando así un neutrófilo completa flamado, los neutrófilos rápidamente se adhieren al epi
mente desarrollado pero con una capacidad muy limi telio activado de las vénulas postcapilares locales, mi
tada para producir nuevas proteínas secretoras o de gran atravesando las paredes de los vasos e invaden los
membrana. El neutrófilo maduro también experimenta tejidos afectados, donde pueden llegar a acumularse en
una diferenciación terminal; es decir, carece de la capa grandes cantidades. De igual manera como sucede con
cidad para replicarse mediante división celular. todos los leucocitos, el proceso mediante el cual los
Los neutrófilos crecen hasta convertirse en células neutrófilos se adhieren a la pared de un vaso sanguíneo
completamente maduras en la médula ósea, donde son se llama marginación y se lleva a cabo en tres fases
retenidos durante cinco días más, aproximadamente, (figura 2-5). La primera, la fase mediada por selecti
como parte de una gran poza (poo[) celular; después nas, comienza cuando un neutrófilo o algún otro leuco
son liberados al torrente circulatorio, donde en condi cito circulante colisiona con la pared del vaso,
ciones normales constituyen la mitad a dos terceras par permitiendo que moléculas de selectina P y selectina E
tes de todos los leucocitos circulantes. Un adulto en el endotelio activado se unan a mucinas de la super
contiene alrededor de 50 mil millones de neutrófilos en ficie leucocitaria, las cuales contienen justo las cadenas
la circulación en cualquier momento; cada neutrófilo laterales de carbohidratos apropiadas; las selectinas y
está programado para morir por medio de apoptosis en sus ligandos mucinas son moléculas largas que a menu
un periodo menor de 12 horas, en promedio, después do se localizan en el extremo superior de las microve
de haber ingresado a la circulación sanguínea Así, la llosidades, lo cual favorece su disponibilidad para unirse.
médula ósea debe producir cantidades copiosas de neu A diferencia de los otros tipos de moléculas de adhe
trófilos diariamente para conservar una población cir sión, las selectinas se unen muy estrechamente a sus
culante estable. Para cubrir esta demanda, sólo 60% de ligandos en menos de un milisegundo, de manera que
toda la actividad hernatopoyética que tiene lugar en la incluso un contacto momentáneo entre ambas molécu
médula ósea está dirigida a la producción de neutrófi las puede provocar que un leucocito en movimiento se
los, en comparación con 20 a 30% de la actividad dedi adhiera con firmeza a la pared vascular. Sin embargo,
cada a la formación de eritrocitos. debido a que esta adherencia involucra tan sólo unos
Una vez que salen de la médula ósea, los neutrófi cuantos enlaces simultáneamente, y ya que los enlaces
los normalmente circulan de manera continua en la san individuales se disocian no más de un segundo después
gre durante el transcurso de su corta vida; no obstante, de la adherencia, el leucocito puede entonces -some
si su jornada los hace transportarse hacia un tejido in- tido a la fuerza del flujo sanguíneo-- continuar circu-
Cuadro 2-8. Contenido repreaerrtattv� c:le;Jos gránulos presentes en los neutrófilos humanos
Grénuloa azuroflllcot Grénulos específicos Gránulos de gelatlnasa
Proteínas solubles
Proteínas microbicidas Mieloperoxidasa Lisozima
Lisozima
Defensinas
Otras enzimas Hidrolasas ácidas Colagenasa Gelatinasa
lisosómicas
Elastasa Gelatinasa
Catepsina G
Proteinasa 3
Azurocidín
Otras proteínas Lactoferrina
Microglobulina �
2
Proteína de unión a vitamina
812
Prot9ínas de membrana
Receptores para: Proteínas del complemento
(CR3)
Ouimiocinas lnmunoglobulina (FcyRIII)
Péptidos N-formilo
Laminina
Vitronectina
Otras proteínas CD63 Mac-1 (CD11b/CD18) Mac-1 (CD11b/CD18)
Abrev.faturas: FcyRIII = receptor Fe tipo 3 especifico para inmunoglobulina G (véase el capítulo 7). Mac-1 es una integrina compuesta por
cadenas C D 1 1 b y CD18.
lando, o bien, adherirse de manera intermitente a lo lar ser accesible a las células, así que ya no puede contri
go de la pared vascular durante esta primera fase. buir a las interacciones mediadas por selectinas. Al
Una vez que se adhiere a la pared de la vénula, mismo tiempo, la activación inducida por los factores
el neutrófilo, u otro leucocito, establece contacto con quimiotácticos modifica la conformación de las inte
una gran variedad de mediadores inflamatorios (cua grinas localizadas en la superficie leucocitaria, per
dro 2-4) que pueden expresarse mediante la activación mitiéndoles su unión con glucoproteínas específicas
del endotelio, o bien, simplemente ingresar mediante del endotelio; por ejemplo, la exposición de un neu
difusión al torrente circulatorio desde el tejido dañado. trófilo, ya sea a péptidos de N-formilmetionilo, o bien
Entre estos mediadores se encuentra un subgrupo di a ciertas quimiocinas, enmascara la actividad de unión
verso de intermediarios, conocidos como factores qui de integrinas llamadas Mac-1 y del antígeno funcio
miotácticos Ieucocitarios, que se unen a receptores nal leucocitario 1 (LFA-1), cada uno de los cuales
localizados en la superficie leucocitaria desencadenan pueden entonces unirse a ICAM-1 presente en la célu
do la segunda fase de marginación, la fase de activa la endotelial activada. Estos últimos cambios se ob
ción. Los factores quimiotácticos de leucocitos más servan en la fase final de la marginación, fase
relevantes son las quimiocinas, un grupo estructural mediada por integrinas (figura 2-5). Las interaccio
mente diverso de proteínas citocinas que pueden ser nes mediadas por integrinas se desarrollan de manera
secretadas por las células endoteliales activadas y por relativamente lenta, pero permiten establecer contac
muchos otros tipos celulares como respuesta a la lesión tos moleculares estables de larga duración que evitan
tisular; cada una de estas quimiocinas puede atraer se un desplazamiento (escape) posterior del neutrófilo,
lectivamente tipos particulares de leucocitos que portan puesto que interrumpe su movimiento a lo largo de la
los receptores de superficie correspondientes (capítulo pared vascular en tan sólo unos segundos y después lo
1 1 ). Aunque son proteínas solubles, las quimiocinas tien estampa contra el endotelio durante algunos minutos.
den a adherirse a la superficie de las células endotelia Una vez adheridos, los neutrófilos se acomodan
les, así como a la matriz extracelular, formando un activamente entre las células endoteliales, salen de la
gradiente de concentración estático de quimiocinas que vénula y se introducen en el tejido adyacente median
comienza en el endotelio venular, se incrementa al cru te un proceso denominado migración; posteriormen
zar los tejidos y alcanza su pico máximo en el sitio del te, los neutrófilos viajan por medio de movimientos
daño. Muchos otros mediadores inflamatorios también ameboideos contra el gradiente de concentración de
son quirnioatrayentes de leucocitos, e incluyen fragmen factores quimiotácticos hasta que finalmente llegan al
tos de fibrina o colágena (p. ej., generados en una heri foco de la lesión o infección. La migración y la qui
da), factores liberados por plaquetas o mastocitos miotaxia se facilitan, en parte, por la unión de las inte
activados, y ciertos productos intermedios de la casca grinas de la superficie del neutrófilo a la fibronectina
da del complemento; otro ejemplo notable son los pép y otros componentes de la matriz extracelular.
tidos que contienen residuos N-formilmetionina un Al llegar al sitio del daño, los neutrófilos inmedia
aminoácido modificado que está presente en las termi tamente comienzan el proceso de engullir toda bacte
naciones amino de las proteínas de la mayoría de los ria, detrito celular o partícula extraña que encuentran
tipos bacterianos, mas no en las proteínas de origen en la zona. Todavía no se comprenden por completo los
humano, y por ende, funciona como una señal que aler mecanismos mediante los cuales estas células son ca
ta sobre la presencia de bacterias en un tejido huésped. paces de reconocer una gama tan amplia de partículas
� Cada factor quimiotáctico de leucocitos es reco blanco. Algunos tipos de blanco, como bacterias no
j
: nocido por un receptor específico presente en la su- encapsuladas, partículas de carbono o cuentas de polie
perficie leucocitaria. A pesar de la diversidad de sus stireno, probablemente son reconocidos en virtud de
"' ligandos, todos estos receptores pertenecen a la fami algunas de las propiedades inespecíficas de su superfi
.¡;¡ lía 7-transmembranal, un grupo muy extenso de re cie como la hidrofobicidad; otras partículas quizá por
·! ceptores, donde cada uno consiste en un polipéptido tan oligosacáridos particulares u otros rasgos químicos
� único que cruza siete veces en la membrana plasmáti que son reconocidos por los receptores localizados en
,.. ca (figura 2-5B). Cada neutrófilo porta una batería de la superficie del neutrófilo. Macromoléculas individua
receptores específicos para diferentes factores quimio les o partículas submicroscópicas como virus, que se
tácticos. El contacto con cantidades incluso minúscu- unen a un receptor individual, pueden ser introducidos
i
las de un factor particular, ya sea disuelto en la sangre a la célula a través de una endocitosis mediada por
o unido a la superficie endotelial, desencadenará cam receptores, mientras que partículas multivalentes más
1
iil bios radicales de las propiedades de adhesión a super- grandes (> 100 mm de diámetro), como las bacterias,
1 ficies del neutrófilo; uno de estos cambios consiste en sufren fagocitosis, la cual se piensa que se lleva a cabo
que una proteína de superficie llamada selectina L, la mediante un proceso tipo "zipper", donde un número
cual se encuentra presente ordinariamente en los neu cada vez mayor de receptores situados en la membrana
trófilos y el resto de los leucocitos, se oculta y deja de de la superficie celular establece contacto con la super-
Marginación
Enrolamiento-fase 1 Adhesión firme-fase 3
(Mediada por selectinas) (Mediada por integrinas)
Emigración
Activación-fase 2
= = =
Selectina P
Selectina E
Quimioatrayentes
Fase 1 Fase 2 Fase 3
PSGL-1 Receptores de Receptor Receptor LFA-1

Mac-1
-------1,---s_e_lectina L CLA quimiocinas de PAF de C5a
t
l
◊ o □
Quimiocinas PAF esa
==== Selectma P
CD34 See
l c11n�a�E:--------------:C
I �A::-Mt-1�---C
I --l_AJ_M_
_
2
---==:
B
Figura 2-5. Marginación y migración de neutrófilos. A: La adhesión de leucocitos al endotelio activado se presenta en tres
fases traslapadas, cada una mediada por una clase particular de moléculas. B: Interacciones moleculares en las tres fases
de la adhesión de neutrófilos. Moléculas de superficie representativas localizadas en el neutrófilo (arriba) y en la célula
endotella/ (abajo} se muestran junto con sus //gandos correspondientes. Interacciones similares también median la unión
entre el endotelio y otros leucocitos, aunque las moléculas de adhesión específicas que intervienen en el proceso pueden
variar. Abreviaturas: PSGL-1 = glucoproteína liganda de selectina P; CLA = antígeno linfocitario cutáneo; P A F = factor
activador de plaquetas; ICAM = molécula de adhesión intercelular; LFA = antígeno relacionado con la función leucocitaria;
e s a = derivado Sa del complemento (véase el capítulo 12). (Modificado y redibujado con autorización de Spnnger TA, Ann
Rev Physiol 1995;57:827).

ficie de la partfcula ha.sla que ésta .,;e engulle por <.,YJm citicos para la prateína opsonina, y cuando esta proteí
pleto (figura 2-6). na cubre una partícula blanco se favorece su fagocitosis
Muchos tipos de partículas, incluyendo la mayoría mediado por el receptor (figura 2-7). El efecto opsoni
de las especies de bacterias encapsuladas, no interac zante de las inmunoglobulinas, por ejemplo, es media
túan eficazmente con algún receptor celular y, por tan do por receptores específicos de inmunoglobulinas,
to, no pueden ser fagoeitados directamente; no obstante, llamados receptores Fe, localizados en la superficie del
la fagocitosis de tales partículas puede llevarse a cabo fagocito. De manera similar, algunos componentes de
si su superficie se encuentra cubierta con ciertas proteí la vía del complemento actúan corno opsoninas muy
nas del huésped. Las proteínas que poseen esta capaci potentes, debido a que los fagocitos expresan en su su
dad para facilitar la fagocitosis se conocen como perficie receptores del complemento.
opsonínas, Muchas proteínas humanas diferentes fun Las partículas engullidas por un neutrófilo inicial
cionan como opsoninas (cuadro 2-1 ), aunque sin duda mente se contienen dentro de vacuolas con membrana
tas má-s relevantes son los derivados del complemento llamadas fagosomas; algunos segundos después del en
y un grupo de proteínas, llamadas inrnunoglobulínas, gulHrniento, los gránulos de almacenamiento en el cito
que son secretadas por algunas células de la línea linfo plasma del neutrófilo comienzan a fusionarse con cada
citaría (caprruios 3 y 7). La opsonizacrdn tiene /ug--&.r fagosoma, vaciando su contenido en el interior de este
porque el fagocito tiene receptores de superficie espe- último (figura 2-8). Este proceso se conoce como de-
o o o o o o o o o
Pinocitosis 0
o o o
o o o o o o o
o
o o o o o o o
o o o o
o o o o o o o o o o
� <> �
�
� Vesícula
pínocíñca
Endocitosis mediada por receptores
� 'J' S7, � ¿¡
� <>
Receptor
��:
L.
� Clatrina
Fagosoma
'�
Receptores
a
F=igura 2-6. Las tres vías principales para el ingreso de materiales extracelulares al interior de una célula. La pinccitosis se
lleva a cabo mediante la formación de pequeñas vesículas de superficie llenas del líquido extracelular no modificado. La
ondocítosls mediada por receptores se desencadena por medio de la unión de una liganda soluble a uno o más receptores
de superficie específicos; la polimerización resultante de la proteína clatrlna en la fase citoplásmlca de la membrana plasmá
tica produce la invaginación del receptor y la formación de una fisura o cavidad recubierta. La faqocitosts se presenta cuando
rnúltiples receptores de superficie enganchan de manera secuencial la superficie de la partícula blanco, que generalmente
tiene> 100 nm de diámetro. Las vesículas cubiertas (endocitosts) y las vesículas pinocitóticas (pinocitosis), igual que los
fagosomas (fagocitosis), se delimitan mediante una sola bicapa lipídica que proviene de la membrana plasmática.
Figura 2-7. Opsonización. La proteína opsonina (en este caso, una inmunoglobulina) se une a la superficie de una partícula,
permitiendo que la partícula sea reconocida por receptores específicos de opsonina localizados en la superficie del fagocito.
granulación. Los gránulos de los neutrófilos contienen proyecta dentro de la luz del fagosoma. La oxidasa ac
una extensa gama de enzimas y otras sustancias que tie túa convirtiendo el oxígeno molecular en un solo ión
nen la capacidad para matar y degradar bacterias o di oxígeno altamente reactivo, el cual de manera espontá
solver otros materiales fagocitados (cuadro 2-8); entre nea cambia para formar peróxido de hidrógeno (figura
las más abundantes se encuentran las defensinas a, las 2-9). En presencia de mieloperoxidasa -representa
cuales representan 30 a 50% del total de proteínas de los 5% del peso seco de un neutrófilo-, este peróxido de
gránulos y destruyen volviendo permeable la membra hidrógeno se combina con iones cloruro para formar
na microbiana. Otras sustancias que forman parte del ácido hipocloroso (HOCl), un agente oxidante muy
contenido de los gránulos son: lisozima, lactoferrina y potente que es el ingrediente activo del blanqueador de
numerosas proteasas, también con potentes efectos an uso doméstico. El ácido hipocloroso se consume casi
timicrobianos. El neutrófilo acidifica el fagosoma bom instantáneamente conforme oxida aminas, tioles, áci
beando activamente iones hidrógeno hacia su interior; dos nucleicos, proteínas y otras biomoléculas de la par
esto no sólo promueve la hidrólisis de la partícula blan tícula blanco, aunque una porción sustancial del ácido
co en forma directa, sino también facilita la actividad de hipocloroso reacciona para formar cloraminas orgáni
muchas de las enzimas contenidas en los gránulos. cas (R-NCl), una clase de agentes oxidantes menos po
El contenido del fagosoma, además, se somete a la tentes pero con una vida mucho más larga.
acción de potentes agentes oxidantes generados median La destrucción oxidativa también se lleva a cabo
te un complejo multiproteínico llamado oxidasa depen por medio de una segunda vía que implica la produc
diente de fosfato de dinucle6tido de adenina ción de óxido nítrico (NO), un gas radical libre, solu
nicotinamida reducido (NADPH). Este complejo se ble y altamente lábil. Cuando se activan, los neutrófilos
ensambla a partir de al menos cinco subunidades dife expresan una enzima llamada sintexasa de óxido nítri
rentes de proteínas, tres de las cuales normalmente resi co, la cual puede generar NO a partir del aminoácido
den en el citosol y las dos restantes se localizan en la arginina y oxígeno molecular (figura 2-9). En presen
membrana de vesículas secretoras y gránulos específi cia de otras especies oxígeno-reactivas dentro de la
cos. Durante la degranulación, los componentes citosó vacuola fagocítica, el NO se convierte en otros produc
licos y de la membrana rápidamente se unen justo en la tos, como peroxinitrito, el cual resulta altamente tóxico
membrana para formar una oxidasa activa, la cual se para bacterias, levaduras, virus y otros patógenos.
Gránulos Fagosoma Fagollsosoma
Fagocitosis Degranulaclón
Figura 2-8. Fagocitosis y digestión de una partícula blanco por parte de un neutrófilo. En el proceso de degranulación,
múltiples tipos de gránulos citoplásmicos pueden fusionarse con el fagosoma, descargando su contenido en su interior,
donde se inactiva y degrada la partícula blanco.

r=
202 ¼02
NADPH NADPH Arginina

Sintasa de óxido
oxidasas
r=
202-
NADP' +H�
nítrico (u óxido
nítrico sintasa)
NO
Citrulina
Reacción 2H+ Reacción

o�
2
espontánea
r=
HP2
02
espontánea
r
OONO-
Mieloperoxidasa c 1 - , H+ Reacción
r=
HOCIª
Hp
espontánea
NO/+OH·
l
Reacción R-NH
espontánea
r=
R-NCI•
H 0
2
Figura 2'.""9, Las vías microbianas oxidativas principales en neutrófilos.
ª El ácido hipocloroso (HOCI) y fas cloraminas orgánicas (R-NCI) probablemente representan los principales blancos de oxidación in
vivo. Los productos intermedios superóxido (02-¡ y peróxido de hidrógeno (H202) en esta vía también son potentes agentes oxidan
tes, aunque posiblemente intervienen demasiado rápido como para desempeñar una función directa principal en el ataque contra las
partículas blanco. "R-NH" denota cualquier amina orgánica primaria o secundaria.
Juntas, estas vías oxidatívas proporcionan algu se eleva varias veces del valor normal; esto genera un
nos de los efectos antimicrobianos más importantes aumento muy significativo del número de células dis
de los neutrófilos; la relevancia de su participación se ponibles para participar en el sitio del daño. Si la pro
manifiesta mediante un incremento pronunciado, ducción de la médula ósea es muy grande, puede haber
transitorio, del consumo total de oxígeno por parte de también liberación al torrente sanguíneo de neutrófi
los neutrófilos (llamado explosión respiratoria), que los inmaduros con núcleos baciliformes no segmenta
se suscita inmediatamente después de la fagocitosis y dos (y, por tanto, a estos neutrófilos se les denomina
puede persistir hasta por tres horas. bandas). Cuando la demanda comienza a declinar, la
Los tipos de daño que atraen neutrófilos hacia un concentración periférica de neutrófilos gradualmente
tejido casi siempre se acompañan de la liberación local regresa a la normalidad durante el transcurso de un
de mediadores inflamatorios que producen tumefac periodo que va de días a semanas.
ción, rubor, calor y dolor en el sitio afectado (capítulo Si una respuesta localizada se prolonga o es muy
,¡¡ 13). La inflamación relacionada con infiltración de intensa, las enzimas liberadas por los neutrótilos agoni
i neutrófilos se conoce como inflamación aguda. La zantes pueden producir licuefacción de las células hués
� primera oleada de neutrófilos invasores se puede de- ped vecinas y del material extraño por igual, y así formar
tectar tan pronto como a los 30 minutos después del un residuo semilíquido viscoso llamado pus, otro signo
trauma agudo; las células generalmente se acumulan cardinal de inflamación aguda. El contenido de los grá
l.
hasta valores muy significativos a las 8 a 12 horas y nulos puede también liberarse accidentalmente a partir
•lii continúan llegando al sitio del daño más y más células de neutrófilos vivos durante la fagocitosis, ya que la
-l hasta que desaparece la producción de señales quimio degranulación suele iniciar antes de que la partícula blan
� tácticas. Debido a que los neutrófilos carecen de la co sea engullida por completo (figura 2-10). Un ejem
u.. capacidad para replicarse, y porque sobreviven única- plo extremo de esto se presenta cuando los neutrófilos
mente durante algunas horas dentro de los tejidos, confrontan un blanco (p. ej., una astilla) demasiado gran
1 muchos de ellos mueren en el sitio de la inflamación y de para engullirlo; en este caso, los neutrófilos se ad
deben ser reemplazados por células nuevas provenien hieren al blanco y directamente descargan el contenido
] tes de la circulación sanguínea. En el caso de infec de sus gránulos en su superficie mediante un proceso
lil ciones agudas graves u otros periodos de alta demanda, llamado degranulación extracelular. Aunque es be
J muy a menudo se incrementa drásticamente la veloci néfica en algunas circunstancias, la liberación extrace
i dad con la que se producen y liberan neutrófilos desde lular del contenido de los gránulos conlleva el riesgo de
111 su sitio de almacenamiento en la médula ósea, de tal producir un daño serio a los tejidos huésped, desempe
@
manera que la concentración de neutrófilos en sangre ñando una función prominente en la patogenia de va-
Fagosoma cerrado Degranulación Muerte del
de manera incompleta extracelular neutrófilo
Figura 2-10. Algunas maneras mediante las cuales el contenido de los gránulos de neutrófilos puede liberarse hacia el
medio extracelular. La degranulación extracelular (también llamada "fagocitosis frustrada"), se suscita cuando la célula se
enfrenta con una partícula blanco demasiado grande para engullirla. La muerte del neutrófilo y la liberación inadvertida del
contenido de los gránulos a partir de fagosomas cerrados de manera incompleta son fenómenos comunes durante reaccio
nes intensas o prolongadas en las que participan los neutrófilos.
rias enfermedades humanas, incluyendo gota, algunas mitado de acciones posibles, consistentes principal
formas de glomérulonefritis y artritis autoinmune. mente en fagocitosis y descarga intracelular o extra
El sistema fagocitarlo de los neutrófilos posee mu celular del contenido de sus gránulos. Por último, el
chas propiedades ventajosas como elemento de la in sistema de defensa de neutrófilos per se casi no posee
munidad innata. Primero, los neutrófilos son atraídos por la capacidad para modificar sus propias respuestas con
una gran variedad de estímulos que por lo general aler base en exposiciones previas al mismo agente o partí
tan acerca de la presencia de daño tisular, independien cula extraña. Por su parte, aislado del resto de las res
temente de la causa; esto asegura que las células puedan puestas inmunes, el sistema de fagocitos respondería
responder a muchos tipos diferentes de daño, incluyen (o no lograría responder) de la misma manera estereo
do aquellos a los que el huésped nunca antes se había típica a un patógeno determinado, sin importar cuán
enfrentado. Así, el trauma agudo, los cuerpos extraños, tas veces se haya enfrentado al mismo patógeno con
las quemaduras, las infecciones bacterianas y muchos anterioridad.
otros tipos de daño pueden provocar de manera indivi
dual una respuesta intensa por parte de los neutrófilos. Fagocitos mononucleares:
Además, debido a que un gran número de neutrófilos se El sistema monocitos-macrófagos
encuentran circulando continuamente en el torrente san
guíneo, y dado que casi todos ellos responden al mismo Casi todos los tejidos, órganos y cavidades serosas al
grupo de factores quimiotácticos, un número vasto de bergan una población constante de fagocitos residen
neutrófilos se puede desplazar hacia el sitio del daño sin tes. La mayoría contiene sólo una cantidad escasa de
tardanza; más aún, los neutrófilos son altamente efecti células fagocíticas individuales difusas que permane
vos para destruir ciertas bacterias, y su capacidad para cen inconspicuas en condiciones normales, muy simi
digerir detritos celulares y partículas exógenas representa lares entre sí en cuanto a aspecto y función; no obstante,
un primer paso fundamental en el proceso de curación. en algunos tejidos, los fagocitos son especialmente abun
No obstante, un sistema de defensa basado única dantes o poseen rasgos morfológicos distintivos y se les
mente en los neutrófilos tendría limitaciones muy sig conoce mediante nombres específicos. Algunos ejem
nificativas; en particular, estas células son incapaces plos son las células de Kupffer, que forman una capa
de reconocer muchos tipos de agentes potencialmente limitante de los sinusoides hepáticos (y representan al
dañinos y, por tanto, no responden ante su presencia rededor de 10% de la masa hepática total), los osteo
hasta que el daño ya se presentó. Por ejemplo, los neu clastos en el hueso, o las células de la microglia en el
trófilos carecen de la capacidad para detectar o erradi encéfalo (cuadro 2-9). Sin importar su localización o
car la mayor parte de las toxinas o partículas virales aspecto, todos estos fagocitos específicos de tejidos
individuales que circulan en el torrente sanguíneo, pertenecen a una sola línea celular conocida cómo el
debido a que éstas generalmente no se unen a ninguno sistema de fagocitos mononucleares y derivan de un
de los receptores de la superficie de los neutrófilos. leucocito circulante llamado monocito.
Cuando son alertados a participar en una respuesta de Los monocitos son células relativamente grandes
defensa, los neutrófilos disponen de un repertorio li- (12 a 20 µm de diámetro), con un núcleo con forma de
riñón o herradura, cromatina nuclear laxa y citoplasma
muy abundante que forma parte del equipo de organe
los necesarios para la síntesis de proteínas secretoras y
de membrana (figura 2-11). Los monocitos también
contienen un arsenal de Iisosomas, los cuales poseen la
mayoría de los mismos constituyentes enzimáticos pre
sentes en los gránulos azurofílicos de los neurrófilos,
aunque en menor cantidad que en estos últimos, y ade
más, no se les puede identificar con el microscopio de
luz. Los monocitos no son muy abundantes en la circu
lación periférica, ya que representan sólo I a 6% de
todas las células sanguíneas nucleadas; se producen en
la médula ósea y después se liberan al torrente sanguí
neo, donde circulan cerca de 24 horas antes de llegar a
un lugar de residencia permanente en algún tejido. Una
vez establecidos en un sitio determinado, los monoci
tos adquieren el nombre de macrófagos o histiocitos
tisulares. Actualmente se desconocen los criterios me
diante los cuales las células seleccionan su tejido de re
sidencia. Al igual que otros leucocitos, los monocitos

A
sanguíneos pueden ser atraídos a un sitio de trauma o
infección a través de un proceso de adherencia endore
lial de tres fases, que resulta en esencia idéntico al des
crito para los neutrófilos y emplea muchas de las
proteínas de adhesión y factores quirniotácricos que
aplican a éstos últimos (véase la sección anterior). No
obstante, las quirniocinas específicas reconocidas por
monocitos y por neutréfilos sí difieren, ya que estas
células expresan receptores de quirniocinas diferentes;
como consecuencia, la combinación panicular de qui
miocinas producidas en un tejido en distrés determina
si las células de defensa atraídas serán monocitos, neu
trófilos u otros leucocitos. Parece probable que las qui-
Cuadro 2-9. Células de la línea monocítos-
macrófagos
�
-
� Tejido Designación del tipo celular
§
Sangre Monocítos
�
Médula ósea Monccrtos y precursores de B M1tocondria
g
monocitos (monoblastos,
-
� promonocitos) Figura 2-11. A: Micrografía electrónica, y B: Diagrama de un
s
Cualquier tejido sólido Macrófagos residentes monocito humano. En los mcnocrtos también están presen
•
-
�
(histiocitos) y células tes gránulos crtoptásrnlcos (lisosomas), aunque en una canti
dendríticas mieloides dad mucho menor que en los neutrófilos; no obstante, los
Piel Células de Langerhans monocitos conservan abundantes aparatos de Go!gi y retícu

l
� Hígado Células de Kupffer lo citoplásmico rugoso necesarios para sintetizar gránulos o
Pulmón Macrófagos alveolares proteínas secretoras adicionales cuando así se requiere.

!
Hueso Osteodastos
Tejido sinovial
1 Células sinoviales tipo A
Sistema nervioso Microglia miocinas o factores similares también gobiernen la en

1 central
trada y la distribución de los monocitos en tejidos nor
� Cavidad pleural Macrófagos pleurales
¡¡¡ males, sin daño. Los monocitos que colonizan algunos
Cavidad peritonea\ Macró1agos peritonea\es
Exudado inflamatorio Macrófagos de exudados

tejidos (p. ej., hígado o cerebro) posteriormente sufren
�
f crónico modificaciones de su morfología o función, quizá como
! Granulomas Células epiteloides. células respuesta a la presencia de ciertos factores en el micro

gigantes muftinucfeadas
" ambiente local.
Un macrófago tisular sobrevive 2 a 4 meses aproxi con ciertos microorganismos o partículas inertes, con
madamente; durante este periodo algunos macrófagos el LPS bacteriano o con productos de desecho tisular
permanecen inmóviles, en tanto que otros se encuen del huésped, o con componentes proteínicos de los sis
tran en un movimiento amiboideo constante. En cua temas del complemento o de la coagulación, pueden,
lesquiera de ambos casos, los macrófagos se encuentran cada uno por su parte, desencadenar la activación. Otro
"tomando muestras" continuamente del medio que los activador potente es el DNA bacteriano, que se caracte
rodea por medio de pinocitosis (figura 2-6), a través riza por su alto contenido de dinucleótidos de fosfato de
de la participación de una gama muy extensa de recep citocina-guanosina (CpG) que carecen de la metilación
tores localizados en su superficie (cuadro 2-10); siem de citocina observada en el DNA de los vertebrados. Se
pre que se enfrentan a ciertos mediadores inflamatorios piensa que estos dinucleótidos CpG no metilados son
u otras señales de distrés tisular, los macrófagos se so reconocidos por receptores intracelulares específicos
meten a un proceso conocido como activación de posiblemente después de que una bacteria fue fagocita
macrófagos, con el que rápidamente elevan su índice da y digerida. La activación puede también ser induci
metabólico, motilidad y actividad fagocitarla. Los ma da por ciertas citocinas (principalmente por una
crófagos activados son un poco más grandes que su conocida como interferón y, o IFNy) que pueden ser
contraparte inactiva, debido principalmente a un incre secretadas por linfocitos cercanos (capítulo 1 O).
mento del volumen de su citoplasma, y además son Los macrófagos activados son fagocitos ávidos que
mucho más eficaces para asesinar bacterias y otros pa fagocitan cualquier partícula extraña o detrito celular
tógenos. Muchas proteínas nuevas se sintetizan duran que encuentran; se movilizan un poco menos rápido
te la activación, incluyendo la enzima sintetasa de óxido que los neutrófilos, pero poseen la ventaja de tener una
nítrico, cuyo producto (NO) desempeña una acción vida mucho más larga. Los macrófagos también son
fundamental en la función bactericida de los macrófa más grandes y, por ende, pueden fagocitar blancos de
gos. Son muy variados los estímulos que pueden acti mucho mayor tamaño, incluyendo células huésped da
var a los macrófagos: el contacto directo de su superficie ñadas, seniles o completamente apoptótsicas. Al igual
que los neutrófilos, los macrófagos reconocen algunas
partículas blanco directamente por medio de ciertas pro
Cuadro 2-10. Llgaridosunldos por medio de piedades de su superficie; algunos receptores de la su
receptores de superficie en macrófagos perficie de los macrófagos tienen una gran especificidad
Opaonlnae hacia sus blancos, semejando aquella de las proteínas
Componentes del complemento (productos de C3 y C4) humorales de la inmunidad innata (cuadro 2-1). Por
lnmunoglobullnas (especialmente lgG; a través de
ejemplo, los macrófagos expresan un receptor de
receptores Fe)
manosa específico, un receptor de LPS llamado CD14
Carbohidratos y proteínas de unión a carbohldratos
(ollgosacáridos que contienen N-acetilglucósamina,

de membrana que es una versión unida a la membra
manosa, fucosa-o galactosa) na de la proteína CD14 soluble, así como una familia
Factores qulmlot4ctfcos de receptores de especificidad muy amplia, llamados
Oligopéptidos N-formilo receptores basurero, los cuales reconocen ligandos

Componentes del complemento (C5a)
muy diversas, por lo general con carga negativa, como
Trombina
la fosfatidilserina localizada en la superficie de células
Fibrina
huésped apoptóticas y ciertos carbohidratos o lípidos
Factores de crecimiento y cltoclnas
Factores estimulantes de colonias (GM-CSF, M-CSF) en la pared celular de bacterias y levaduras.
lnterleucinas (IL-1, IL-3, IL-6, IL-10) Los receptores que pertenecen a la familia de re
lnterferones (IFNa, IFNf:I, IFN-y)
ceptores tipo Toll (TLR), recientemente descubierta,
Factores de necrosis tumoral (TNF)
poseen una relevancia particular en la activación de
Factor 13 transformador de crecimiento (TGFf:1)
macrófagos. En los humanos, al menos se conocen 10
Hormonas y otros mediadores
TLR diferentes, entre los cuales se encuentra TLR-4,
Insulina
Histamlna el cual se expresa de manera selectiva en macrófagos
Epinefrina y otras células inmunes, y sirve como un compañero

Calcitonina
de transducción de señales de CD14. Aunque las for
Hormona paratiroidea
mas soluble y de membrana de CD14 poseen la capa
Somatomedinas
cidad, cada una por su parte, para unirse a LPS, ninguna
Misceláneas
Transferrina de ellas es capaz de enviar señales directamente a las
Lactoferrina células alertándolas de que la unión ya se llevó a cabo.

Upoprotelnas de baja densidad modificadas
En cambio, estos complejos LPS/CD14 deben prime
Fibrooectina
ro unirse con una porción extracelular de TLR-4, cuyo
Fuente: Modificado y reproducido con autorización de Klein J: tm dominio citoplásmico posteriormente transmite seña
munology, Blackwell Scientific, 1 990 .
les que activarán al macrófago (figura 2-12). La im-
LPS
6 dsCD14
LBP �
TLR
mCD14
Macrófago Macrófago
Figura 2-12. Función de un receptor tipo Toll (TLR) en la señalización celular por medio del llpopolisacárido (LPS). Las
proteínas humorales CD14 soluble (sCD14) y proteína de unión a LPS (LBP) tienen la capacidad para unirse a LPS, mas no
se unen necesariamente a la celula. La molécula C D 1 4 (mCD14) de membrana se adhiere a la superficie celular mediante un
qiucoliprdo ancla, pero no puede transmitir ninguna señal. Et TLR se puede unir a LPS directamente, ya sea como un
complejo único con sCD14 o mCD14, o bien, como un comple¡o con LPS y sCD14 (como se muestra en la figura), y de esta
forma TLR sí puede transmitir señales a la célula a través de la vía NFKB.
portancia de esta señalización se evidencia mediante la superficie del m acrófago. Más aún, la [agocitosis
el dato de que aquellos ratones que congénitamente donde participan receptores tipo Toll o receptores Fe
carecen de TLR-4 muestran una mayor susceptibili promueve la destrucción oxida ti va del agente extraño,
dad a padecer infecciones fatales causadas por orga a di fe renc i a de la fagocitosis mediada por el comple
nismos gramnegativos. Otros TLR se expresan en un mento, en la cual no existe tal proceso oxidativo.
espectro muy amplio de tipos celulares, y se pueden E n comparación con la acción de los ne utr6f ilos ,
u n i r directamente a LPS, lipoproteínas micobacteria la fagocitosis ! levada a cabo por macrófagos t iende a
nas y otras moléculas extrañas ricas en Iípidos. Los ser un proceso más lento y menos d ra má tico: L a ex
TLR, cuyo nombre deriva de una proteína relacionada plosión r espiratoria que se s u scita después del engu
(llamada Toll) que funciona de manera similar en el l l i m i e n t o es menos intensa , y la materia engu ll ida
sistema inmune innato de las moscas de la fruta, evo tiende a ser degradada gradualmente y de manera
lutivamente son muy antiguos; quizá estos receptores ine xo ra ble con el paso del tiempo . E sto se debe en
desempeñan una función fundamental facilitando en parte al n ú mero li mita d o de lisosomas disponible en
todas las células el reconocimiento de patógenos mi el macrófago e n un momento dado; no obstante, a di
crobianos e iniciando respuestas protectoras. fe rencia de los neutróf'ilos, los rnacrófagos conservan
Los macrófagos también poseen receptores para todos los organelos necesarios para sintetizar proteí
componentes del complemento, inmunoglobulinas y nas secretoras y de esta manera tienen la capacidad
otras opsoninas; una cubierta o capa formada por tales para producir lisosornas nuevos de acuerdo con sus
opson i n as en 105 m a c r ó fa g o s es esencial para la fa go necesidades. Finalmente , las partículas extrañas gene
citosis de muchos tipos de partículas . l engullimien

E ralmente se aniquilan por completo; por ejemplo, los
to e
s lleva a cabo a través del proceso de "zipper" eritrocitos que se fi ltran y fugan de un vaso sanguíneo
descrito antes (fi gura 2-6) y consiste en capturar y lesionado con el fin de formar un parche, así como
encerrar la part íc ula b lanco dentro de un fagosoma; cualquier célula uésped que muere mediante apopto
h
posteriormente, los l i s o s o rn a s citoplásmicos se f usio sis (capítulo 1 ) , muy pronto son fagocitados por ma
nan con el fagosoma, descargando su contenido en la crófagos tisulares y degradados h asta sus moléculas
l uz de este ú ltimo. E s mu y inte r esante la obser v ación constituyentes más simples . L a mayoría de las bacte
el e q ue los eventos que tienen lugar durante y después rias fagocitadas sufre un destino similar, aunque algu
de la fa gocitosis dependen en parte de s receptores

lo nas, como l as micobacterias. pueden sobre v ivir e
participantes: por ejemplo, la,;; partículas opsonizadas incluso replicarse dentro de estas c é l ul a s de la defen
por i nmunoglobul i na s s e engullen a t ravés de pseudo �a. Otros materiales pueden resistir la degradación, pero
p odos, en anto que

t las panículas opsonizadas por el permanecen secuestrados dentro del macrófago duran
complem e nto se inremalizan. h un d iéndose dentro de te periodos indefini d os y así \e e v ita su contacto con
el tejido circundante; por ejemplo, las partículas de

Cuadro 2-11. Productos de secreción
carbón inhaladas con mucha frecuencia persisten du
de macrófagos
rante años dentro de los macrófagos residentes en los
Enzimas
pulmones de individuos fumadores.
Lisozima
Los macrófagos activados no sólo funcionan como
Hidrolasas ácidas (proteasas, nucleasas, glucosida
fagocitos, sino también secretan de manera específica sas, fosfatasas, lipasas, etc.)
una variedad enorme de sustancias biológicamente ac El¡;istasa
Cólagenasa
tivas dentro de los tejidos circundantes. Se han identi
Activador de plasmlnógeno
ficado hasta el momento más de 100 productos de
Enzima convertidora de angiotensina
secreción de los macrófagos; en el cuadro 2:-11 apa
Mediadores
rece una lista incompleta de ellos. Algunos-de estos
lnterferones (IFNa, IFN¡3)
productos se pueden secretar de manera individual en Factores estimulantes de colonias {GM-CSF, M-CSF,
respuesta a estímulos específicos, mientras que otros G-CSF y otros)
lnterlucinas (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12)

se liberan en forma combinada como parte de una res
Oulmioclnas ·
puesta más generalizada. Ciertos productos, como la
Factor de necrosis tumoral a {TNFa)
lisozima, los componentes del complemento y el pe Factor de crecimiento derivado de plaquetas
róxido de hidrógeno, poseen actividad antimicrobia Factor activador de plaquetas (PAF)
Factor 13 transformador de crecimiento (TGF¡3)

na; otros, como las elastasas y las colagenasas, actúan
Factores de angiogénesis
produciendo licuefacción y remodelación de la matriz
Óxido nítrico (NO)
extracelular. Este proceso facilita la migración celular
Metabolitos del ácido araquldónico (prostagiandinas,
y contribuye a limpiar la zona para el proceso de rege ieucotrienos)
neración y curación. Los macrófagos también secre Componentes del complemento
tan numerosas citocinas que influyen sobre el C1 a C 9
Properdina
crecimiento y las actividades de otros tipos celulares
Factores B, D, 1 y H
(capítulo 10), como los factores estimulantes de colo
Factores de la coagulación
nias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulo
Factores V, VII, IX y X
citos-macrófagos [GM-CSF], el cual prolonga la Protrombina
sobrevivencia de los neutrófilos en los tejidos al supri Tromboplastina
mir su apoptosis), IL-6 (induce la respuesta de fase Especies oxígeno-reactlvu
Peróxido de hidrógeno
aguda), los factores de crecimiento de fibroblastos,
Anión superóxido
prostaglandinas y quimiocinas que atraen linfocitos y
Óxido nítrico (NO)
otros leucocitos vecinos. Un hecho interesante es que
Oxígeno solo
el NO secretado por los macrófagos activados no sólo Radicales hidroxilo
ejerce una actividad animicrobiana de amplio espec Mlaceláneoa
tro, sino también actúa como mensajero para regular Glutatión
N�ieótidos (adenosina,.Umidina, guanosina, etc.)

las funciones de otras células vecinas; por ejemplo,
NO desencadena la liberación de histamina y otros me Abrelliaturas:GM-CSF = factoresllmutente de coJoniaB degranutod
diadores vasoactivos por parte de las células cebadas tos-macrófagos; M-CSF = factor estimulante de colonias de mono
citos; G-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos.

y plaquetas, de modo que promueve la respuesta vas
cular de la inflamación.
Se cree que la mayoría de los macrófagos expe
rimenta la diferenciación terminal, aun cuando sólo cido como inflamación crónica o hipersensibilidad
algunos parecen capaces de replicarse, aunque de ma tipo tardía (capítulo 14).
nera limitada, dentro de los tejidos. Algunos de los Con el paso del tiempo, cifras cada vez mayores
factores secretados por los macrófagos activados de macrófagos pueden congregarse alrededor de par
atraen a otros macrófagos y monocitos sanguíneos tículas blanco de gran tamaño, numerosas, o resisten
cercanos, aunque su desplazamiento relativamente tes a la digestión. Tales agregados de macrófagos se
lento y la cantidad tan pequeña de estas células que denominan granulomas (figura 2-13) y generalmen
acude limitan la velocidad de su respuesta. En la ma te contienen subpoblaciones de linfocitos, fibroblas
yoría de los casos, se suscita un incremento mínimo tos y otros tipos celulares. Los macrófagos presentes
o nulo de la producción medular o de la concentra en estas lesiones suelen llamarse células epitelioides,
ción sanguínea de estas células. Por lo general, de puesto que tienden a interdigitarse o intercalarse muy
ben transcurrir 7 a 10 días antes de la llegada de un estrechamente, mezclándose con los complejos plie
número significativo de macrófagos al sitio del daño. gues de la superficie y con las microvellsoidades, para
Su presencia (casi siempre acompañada de linfoci formar una capa continua de células que semeja ser
tos) define un patrón de respuesta del huésped cono- un epitelio. Esta interdigitación sirve para mantener
atrapado el material dentro del granuloma. Los mono
citos que arriban en último lugar y penetran en la le
sión pueden también fusionarse y originar células
gigantes multinucleadas, las cuales son capaces de
engullir partículas blanco mucho más grandes, como
astillas, parásitos multicelulares o material de sutura
quirúrgico.
Observados en aislamiento, los macrófagos son
las células efectoras de la inmunidad innata de mayor
relevancia, aunque padecen de muchas de las limita
ciones descritas antes para los neutrófilos. Los macró
fagos constituyen un grupo muy homogéneo de células
fagocíticas que reconocen un número fijo de blancos
potenciales; se presentan en cantidades menos abun Figura 2-13. Un granuloma -patrón distintivo de la reacción
dantes, responden más lentamente y son menos efec de los macrófagos contra un cuerpo o material extraño. Esta
microfotografía muestra un granuloma único relativamente

tivos que los neutrófilos para destruir a la mayoría de
esférico, de 1 a 2 mm de diámetro, localizado en pulmón. El
las bacterias. No obstante, una faceta adicional de su
granuloma se compone casi en su totalidad de macrófagos
biología los coloca entre los componentes más impor epitelioides rodeados por una hilera delgada de fibroblastos
tantes del sistema inmune: a diferencia de los neutró y por tejido pulmonar normal. En un sitio, varios macrófagos
individuales se fusionaron para formar una célula gigante

filos, los macrófagos son capaces de controlar las
multinucleada (flecha). A demás de macrófagos, los granu
acciones de los linfocitos -una población de células
lomas suelen contener otros tipos de células de defensa
defensivas muy versátiles y abundantes- y de las cé ( especialmente linfocitos), fibroblastos y colágena. (C o rt e
lulas principales de la inmunidad adquirida. Los rna sía de Martha W arnock).
crófagos modifican las respuestas de los linfocitos al
menos de dos maneras; primero, los macrófagos acti
vados secretan citocinas, como TNFa y TL-12, que l os linfocitos y éstos respondan a su presencia. A tra
controlan la proliferac i ón , la diferenciación y a fun

l vés de estos dos tipos de interacciones reguladoras con
ción efectora de los li nfocitos; segundo, los macrófa los lin fo citos, los rnacrófagos tienen la c apacidad para
gos activados también forman parte de las células iniciar y coordinar las respuestas inmunes adquiridas.
pr esentadoras e antígenos más

d mportantes células
i Los mecanismos y las consecuencias de estas nterac
i
que procesan y exhiben en su superficie sustancias ex ci ones e estudiarán con más detalle en los capítulos
s
trañas de manera que éstas puedan ser reconocidas por siguientes.
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1

Clifford Lowe/1, MD, PhD

infecciosos y otras sustancias extrañas en su ambien­

te. Definida de modo amplio, la inmunología cubre

muchas líneas de defensa, incluso las barreras físicas HEMATOPOYESIS

como piel, sustancias químicas protectoras en la san­

.¡ cual es uno de los sitios más prolíficos de replicación agota.

líneas mieloióes como linfoides.

mitosis. dad de cada vía en respuesta a las demandas fisiológi­

más primitivas en cada línea, llamadas progenitoras

comprometidas con la línea, no se pueden identificar Ontogenia de la hematopoyesls

morfológicamente; sin embargo, puede inferirse su exis­

genitora de granulocitos-monocitos (precursora tanto

de neutrófilos como de monocitos) se presenta en la

figura 1 - 1 . Las células maduras de la línea linfocítica Fetal Adulto

incluyen: linfocitos B, T y posiblemente las células ase-

:e rrollo y funciones de estos tres tipos celulares se exponen Esqueleto

§ de manera muy detallada en los capítulos siguientes. del eje corporal

. 60 y 15% de todas las células de la médula ósea, respec­

tivamente; el resto son precursores eritroides.

fisiológicas. Por ejemplo, la producción de leucocitos

eritrocitos se puede incrementar como una reacción a

por infección o malignidad, puede restablecerse la he­

matopoyesis en el hígado y en el bazo de un adulto y

diferenciación, del término en inglés cluster of differen­

de las células hematopoyéticas Este sistema de nomenclatura CD originalmente se utilizó

para las proteínas de membrana o complejos de proteínas

(p. ej., peso molecular) o por medio de otros rasgos, pero

SCF, IL-6, I L - 1 1 , ligando Fit-3

las colonias de granulocitos y monocitos.

célula), CD34 es de gran utilidad para reconocer y

aislar HSC. Las HSC purificadas generalmente care­

cen también de proteínas de superficie, como CD38,

CD38-. Las HSC constituyen sólo 0.01 % del total de

células de la médula ósea en el adulto, aunque son

más abundantes en hígado fetal y sangre del cordón

umbilical. En los adultos, las HSC pueden ser induci­

hormonales; estas HSC circulantes "movilizadas" se

estudian de manera exhaustiva para utilizarse en el

transplante clínico de médula ósea.

Las HSC son células pequeñas aún no descritas /

citoplasma escaso. Varían notablemente en cuanto a su una línea celular

capacidad para proliferar y diferenciarse en células he­

matopoyéticas maduras (figura 1-4). En un momento

dado, alrededor de 25% de las HSC progresan activa­ Regreso l

muy rápida-. Todo el reservorio (pool) humano de

someten a la influencia de citocinas u otros estímulos del

días dentro del ciclo; es así que la población completa de

hematopoyéticas como por células no hematopoyéti­

cas. Muchas citocinas ejercen efectos específicos sobre

f el crecimiento, diferenciación, supervivencia o función

nocidas como reguladoras de la hematopoyesis perte­ hematopoyéticas y se tratará más adelante.

para mantener números totales constantes de su pobla- biología de las HSC.

cia de citocinas específicas, unas cuantas proliferan para

producir colonias multicelulares pequeñas constitui­

das por uno o más tipos de células maduras. Tales expe­

rimentos se llaman análisis de formación de colonias

y las propias progenitoras a menudo se conocen como

unidades formadoras de colonias (CFU; del inglés,

colonyforming units). Con el uso de estos análisis se ha

observado que citocinas individuales promueven el

crecimiento de tipos específicos de progenitoras; por

ejemplo, un CSF llamado eritropoyetina (EPO) aumen­

infecciosos y otras sustancias extrañas en su ambien

como piel, sustancias químicas protectoras en la san

mitosis. dad de cada vía en respuesta a las demandas fisiológi

morfológicamente; sin embargo, puede inferirse su exis

. 60 y 15% de todas las células de la médula ósea, respec

por infección o malignidad, puede restablecerse la he

diferenciación, del término en inglés cluster of differen

aislar HSC. Las HSC purificadas generalmente care

umbilical. En los adultos, las HSC pueden ser induci

capacidad para proliferar y diferenciarse en células he

dado, alrededor de 25% de las HSC progresan activa Regreso l

hematopoyéticas como por células no hematopoyéti

nocidas como reguladoras de la hematopoyesis perte hematopoyéticas y se tratará más adelante.

producir colonias multicelulares pequeñas constitui

das por uno o más tipos de células maduras. Tales expe

ejemplo, un CSF llamado eritropoyetina (EPO) aumen

ta la producción de colonias de eritrocitos; la interlcu

GM-CSF promueve colonias que contienen tanto neu

abundantes que las variedades multipotentes. Aun

variedades comunes de cáncer conocidas como leu

provenientes de una línea hematopoyética particular

que inundan las cavidades de la médula ósea y la san

médula ósea, a pesar de su mayor abundancia, no pue

Figura 1-5. Microambiente de la médula ósea. A: Variacio

de células rrueloides predominantes (fechas oscuras) flan

13 de integrinas, y se pueden relacionar en diversas integrina, se liberan cantidades grandes de progenito

a6P1 sitios de enlace para las cadenas laterales de los carbo

P-selectlna PSGL-1 HSC). Las células progenitoras y el estroma de la mé

3 dula ósea expresan varias combinaciones de selecti

es crítica para la hematopoyesis. Pueden observarse la membrana y su receptor en la célula hematopoyéti

pacientes con leucemia producen citocinas y compo

también contribuyen a la guía de migración de las célu

tos de las citocinas a menudo son redundantes o se so

tectoras (capítulos 3 y 4). integrados a la membrana llamados subunidades (figu

producen son disfuncionales. tocina apropiada. Es el ensamble dependiente del li

LL receptores con diferentes especificidades de ligando no pertenecientes a la familia de receptores de hema