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American Journal of Medical Genetics Part C (Seminars in Medical Genetics) 175C:70–115 (2017)

INVESTIGACIÓNREVISIÓN

Los síndromes de Ehlers-Danlos, tipos raros

ANGELA F. BRADY, SERWET DEMIRDAS, SYLVIE FOURNEL-GIGLEUX, NEETI GHALI, CECILIA
GIUNTA, INES KAPFERER-SEEBACHER, TOMOKI KOSHO,
ROBERTO MENDOZA-LONDONO, MICHAEL F. POPE, MARIANNE ROHRBACH, TIM
VAN DAMME, ANTHONY VANDERSTEEN, CAROLINE VAN MOURIK, NICOL VOERMANS,
JOHANNES ZSCHOCKE,YFRANSISKA MALFAIT *

La Dra. Angela F. Brady, FRCP, Ph.D., es Genetista Clínica Consultora en el Servicio Regional de Genética del Noroeste del Támesis, Londres, y tiene un interés
especializado en el Síndrome de Ehlers-Danlos. Participó en la creación del Servicio Nacional de Diagnóstico de EDS del Reino Unido, que se estableció en 2009 y ha
estado trabajando en la parte de Londres del servicio desde 2015.
La Dra. Serwet Demirdas, MD, Ph.D., es genetista clínica en formación en el Centro Médico Erasmus (Universidad Erasmus en Róterdam, Países
Bajos), donde participa en el servicio clínico y la investigación del tipo de EDS deficiente en TNX. .
Prof. Sylvie Fournel-Gigleux, Pharm.D., Ph.D., es investigadora básica en bioquímica/farmacología, directora de investigación en INSERM (Institut National de la Sant-e et de la
RechercheM-edicale) y codirectora de el Equipo de Investigación MolCelTEG en UMR 7561 CNRS-Universit-e de Lorraine. Su grupo está dedicado a la patobiología de los
trastornos del tejido conectivo, en particular los síndromes de Ehlers-Danlos, y se especializa en las bases moleculares y estructurales de los defectos de las enzimas de síntesis
de glicosaminoglicanos.
La Dra. Neeti Ghali, MRCPCH, MD, es genetista clínica consultora en el Servicio Regional de Genética del Noroeste del Támesis, Londres, y tiene un interés especializado en el
síndrome de Ehlers-Danlos. Ha estado trabajando en la parte de Londres del Servicio Nacional de Diagnóstico de EDS del Reino Unido desde 2011.
La Dra. Cecilia Giunta, Ph.D., es genetista molecular y científica establecida que trabaja en el campo del Síndrome de Ehlers-Danlos y otros trastornos
hereditarios del tejido conectivo (CTD) desde 1995. Junto con la Dra. Marianne Rohrbach, dirige el diagnóstico y la investigación. actividades de la Unidad de Tejido
Conectivo como parte de la División de Metabolismo en el Hospital Pediátrico Universitario de Zúrich desde septiembre de 2008. Su investigación se centra en la
comprensión de la Base Molecular y la Patología de los Trastornos del Tejido Conjuntivo, en particular las formas raras de EDS y la osteogénesis. imperfecta.
Actualmente es miembro del consejo médico y científico de la Sociedad Ehlers-Danlos.
La Dra. Ines Kapferer-Seebacher, DMD, es una periodoncista con un enfoque clínico y de investigación en las manifestaciones dentales y periodontales de enfermedades
raras. Es profesora adjunta en el Departamento de Odontología Restauradora y Operadora de la Universidad de Medicina de Innsbruck, Austria.
El Dr. Tomoki Kosho, MD, Ph.D., es pediatra y genetista clínico. Es profesor asociado en el Centro de Genética Médica del Hospital Universitario de Shinshu,
donde dirige el servicio clínico para trastornos hereditarios del tejido conjuntivo y la investigación, especialmente sobre el SED con deficiencia de D4ST1.
El Dr. Roberto Mendoza-Londono, MD, es el director de la clínica EDS en el Hospital for Sick Children (HSC) y la University Health Network (UHN) en Toronto y el
jefe interino de la División de Clínica de Genética Metabólica en HSC/Universidad de toronto Es un genetista clínico con experiencia en displasia esquelética y
trastornos del tejido conectivo que tiene interés en el descubrimiento de genes y estudios de la historia natural de la enfermedad. Ha participado en varios
proyectos colaborativos que llevaron a la identificación y caracterización de genes que regulan la formación y mantenimiento de hueso y tejido conectivo.

El Prof. Michael F. Pope, MBBCh., FRCP, MD, es Consultor a cargo del nuevo Servicio EDS del Complejo del Grupo Nacional de Comisionamiento del NHS en el
Kennedy Galton Center, Northwick Park Hospital. Está especialmente interesado en la clasificación, la genética y el diagnóstico del síndrome de Ehlers-Danlos,
osteogénesis imperfecta, pseudoxantoma elástico, cutis laxa, síndrome de Stickler, síndrome de Marfan, muchos de los cuales se superponen con el síndrome de
hiperlaxitud benigna (BHS). Su experiencia radica en la diferenciación, separación y prueba de estos trastornos de BHS.
Dra. Marianne Rohrbach, MD, Ph.D. en genética molecular, es pediatra capacitado y genetista clínico. Junto con la Dra. Giunta, dirige las actividades de
diagnóstico e investigación de la Unidad de Tejido Conectivo del Hospital Infantil Universitario de Zúrich, Suiza. El Dr. Rohrbach estableció una clínica
multidisciplinaria de tejido conectivo que incluye diagnóstico clínico, bioquímico y molecular, así como también manejo y asesoramiento de pacientes. Su enfoque
de investigación incluye el seguimiento a largo plazo y la historia natural de todas las enfermedades del tejido conectivo y la comprensión de la base molecular y la
patología de los trastornos del tejido conectivo, en particular las formas raras de EDS y la osteogénesis imperfecta.
El Dr. Tim Van Damme es MD, Ph.D. estudiante del Centro de Genética Médica de Gante, Bélgica, cuya investigación involucra el estudio de aspectos clínicos,
genéticos y patogénicos de los síndromes de Ehlers-Danlos y trastornos relacionados.
El Dr. Anthony Vandersteen, MA, Ph.D., MD, es genetista médico, profesor asistente en el Centro de Salud IWK y la Universidad de Dalhousie, Nueva Escocia, Canadá. Tiene un
interés especial en EDS y anteriormente trabajó en el Servicio Nacional de Diagnóstico de EDS del Reino Unido.
Caroline van Mourik, B.Ed., M.Sc., Ph.D. (Biología y Geología), ha estado activo en la organización de pacientes sueca, anteriormente como presidente pero luego
principalmente como editor científico. Incluso presentó un artículo en el primer simposio internacional sobre EDS en Gante, 2012 y con frecuencia da conferencias sobre EDS,
tanto para el campo médico como para los legos.
Nicol Voermans, MD, Ph.D., es un neurólogo especializado en trastornos neuromusculares en el Centro Médico de la Universidad de Radboud (Nijmegen, Países
Bajos). Dirige el servicio clínico de características neurológicas y neuromusculares de varios tipos de SED, y tiene una gran experiencia con el tipo de SED deficiente
en TNX.
El Prof. Johannes Zschocke, MD, Ph.D., es profesor y catedrático de Genética Humana en la Universidad Médica de Innsbruck, Austria, donde también es Director
Interino del Departamento de Genética Médica, Farmacología Molecular y Clínica. Como Director del Centro de Genética Médica de Innsbruck, es responsable de la
provisión de servicios genéticos para el oeste de Austria y más allá. Su enfoque clínico y de investigación se centra en las enfermedades metabólicas hereditarias y
ha estado involucrado en la caracterización genética de varios subtipos del Síndrome de Ehlers-Danlos.
Prof. FransiskaMalfait, MD, Ph.D., es reumatóloga y genetista clínica. Es profesora adjunta en el Centro de Genética Médica del Hospital Universitario de Ghent,
donde dirige la investigación, el servicio clínico y las instalaciones de laboratorio para el diagnóstico y las pruebas genéticas del síndrome de Ehlers-Danlos y otros
trastornos hereditarios del tejido conectivo. Es la actual presidenta de la junta médica y científica de la Sociedad Ehlers-Danlos.
* Correspondencia a: FransiskaMalfait, MD, Ph.D., Center for Medical Genetics, Ghent University Hospital, De Pintelaan 185, Gent 9000, Bélgica. Correo
electrónico: fransiska.malfait@ugent.be
DOI 10.1002/ajmg.c.31550
Artículo publicado por primera vez en línea en Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com).

- 2017 Wiley Periodicals, Inc.

REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA) 71

Los síndromes de Ehlers-Danlos comprenden un grupo clínica y genéticamente heterogéneo de trastornos hereditarios del tejido
conectivo, que se caracterizan por hiperlaxitud articular, hiperextensibilidad de la piel y friabilidad del tejido. En la Nosología de
Villefranche, se reconocieron seis subtipos: los subtipos de SED clásico, hipermóvil, vascular, cifoscoliótico, artrocalasis y
dermatosparaxis. Con excepción del subtipo hipermóvil, se habían identificado defectos en los colágenos fibrilares o en las
enzimas modificadoras del colágeno. Desde 1997, se ha delineado un espectro completo de variantes de SED nuevas,
clínicamente superpuestas y raras, y se han identificado defectos genéticos en una serie de otros genes de la matriz extracelular.
Los avances en las pruebas moleculares han permitido identificar la mutación causante de muchos pacientes que presentan estos
fenotipos. El objetivo de esta revisión de la literatura es resumir el conocimiento actual sobre los subtipos raros de SED y resaltar
áreas para futuras investigaciones. ©2017Wiley Periodicals, Inc.

PALABRAS CLAVE:síndromes de Ehlers-Danlos; trastornos hereditarios del tejido conjuntivo; colágeno

Cómo citar este artículo: Brady AF, Demirdas S, Fournel-Gigleux S, Ghali N, Giunta C, Kapferer-Seebacher I,
Kosho T, Mendoza-Londono R, Pope MF, Rohrbach M, Van Damme T, Vandersteen A, van Mourik C, Voermans N,
Zschocke J, Malfait F. 2017. Los síndromes de Ehlers-Danlos, tipos raros. Soy J Med Genet
Parte C Semin Med Genet 175C:70–115.

INTRODUCTORIO - Síndrome de córnea frágil (SBC): sustituciones en el proaLa cadena 1(I) de

DECLARACIÓN
Para cada subtipo genético de SED, un
subcomité de autores realizó una
búsqueda bibliográfica exhaustiva. Se
revisó la relevancia de todos los artículos
y se identificaron artículos adicionales de
la literatura. Los artículos se resumieron y
dividieron en temas: (1) la historia del
subtipo de SED, (2) mecanismos de la
enfermedad, (3) heterogeneidad alélica,
(4) descripción clínica, (5) correlaciones
genotipo-fenotipo y penetrancia, (6)
manejo, y (7) diagnóstico diferencial. El
resumen de estos temas fue revisado
críticamente por todos los autores.
Subcomités:
- EDS clásico debido aCOL1A1
p.(Arg312Cys) (cEDS-COL1A1):
franciska malfait
- EDS de tipo clásico debido a la deficiencia de
tenascina-X (clEDS): Serwet Demirdas, Nicol
Voermans
- SED cardiaco-valvular (cvEDS):
Fransiska Malfait
- Artrocalasia EDS (aEDS): Tomoki
Kosho, Cecilia Giunta, Marianne
Rohrbach, Fransiska Malfait
- Dermatosparaxis EDS (dEDS): Tim Van
Damme, Fransiska Malfait
- SED cifoscoliótico (kEDS-PLOD1):
Angela Brady, Neeti Ghali, Cecila
Giunta, Marianne Rohrbach, Tim Van
Damme, Anthony Vandersteen
- SED cifoscoliótico (kEDS-FKBP14):
Cecila Giunta, Marianne Rohrbach,
Tim Van Damme, Fransiska Malfait
Marianne Rohrbach, Tim Van Damme
- SED espondilodisplásico (spEDS-
B4GALT7y velocidad-B3GALT6):
Sylvie Fournel-Gigleux, Tim Van
Damme, Fransiska Malfait
- SED espondilodisplásico (spEDS-
SLC39A13):Cecilia Giunta
- Musculocontractural (mcEDS):
Tomoki Kosho, Fransiska Malfait
- SED miopático (mEDS): Roberto
Mendoza-Londono, Fransiska Malfait
- SED periodontal (SEDp): Ines Kapferer-
Seebacher, Michael Pope, Anthony
Vandersteen, Johannes Zschocke
SED CLÁSICO DEBIDO A
COL1A1p.(Arg312Cys)
(COL1A1-cEDS)
Sinónimos: Síndrome de Ehlers-Danlos de
tipo clásico con propensión a la rotura
arterial, SED de tipo vascular
La historia del EDS clásico
debido aCOL1A1p.(Arg312Cys)
(COL1A1-cEDS)
Nuytinck et al. [2000] informaron sobre dos
niños con un fenotipo clásico de SED, que
incluía hiperextensibilidad de la piel, fácil
formación de hematomas, cicatrización atrófica
e hiperlaxitud articular, con una mutación
c.934C>T, p.(Arg312Cys). Malfait et al. [2007]
identificaron la misma mutación en un adulto
que sufría de una ruptura de arterias de
tamaño mediano, que recuerda al SED vascular.
Además, otros dos compuestos de arginina a
cisteína (Arg-to-Cys)
colágeno tipo I, c.1720C>T, p.(Arg574Cys)
y c.3277C>T, p.(Arg1093Cys°), se
identificaron en otros dos adultos con
ruptura vascular, pero sin signos de EDS
[Malfait et al., 2007]. La mutación p.
(Arg312Cys) se identificó posteriormente
en otros dos individuos con SED y
complicaciones de fragilidad vascular
[Ritelli et al., 2013; Gaines et al., 2015]. En
vista de la importante superposición
clínica del fenotipo asociado a p.
(Arg312Cys) con el SED clásico debido a
COL5A1o COL5A2mutaciones, ambas
condiciones se agrupan dentro de una
misma entidad clínica (“SED clásico”) en la
nueva clasificación de SED. Los pacientes
con la mutación p.(Arg312Cys) tienen un
riesgo particular de eventos vasculares, lo
que destaca el beneficio de la
confirmación molecular en pacientes con
SED clásico con fines de tratamiento.
En vista de la gran superposición
clínica de la p.(Arg312Cys)-
fenotipo asociado con SED
clásico debido a mutaciones
COL5A1 o COL5A2, ambas
condiciones se agrupan dentro
la misma entidad clínica (“
EDS clásico”) en el nuevo
Clasificación SED.
72 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
La prevalencia de esta condición es
desconocida.
Mecanismo de la enfermedad
La base patogenética del fenotipo que
resulta de estas sustituciones específicas de
Arg a Cys no se conoce bien actualmente.
Los estudios ultraestructurales de las
fibrillas dérmicas de colágeno han mostrado
fibrillas con diámetros variables y un
contorno ligeramente irregular y, en el caso
de p.(Arg312Cys), anomalías similares a
flores [Malfait et al., 2007].
Se ha sugerido que varios mecanismos
están involucrados en la patogénesis
[Malfait et al., 2007], incluida la
desestabilización local de la triple hélice
debido a la pérdida del residuo de arginina
estabilizador; la introducción de un residuo
de cisteína, que puede dar lugar a enlaces
disulfuro con otras proteínas colágenas o no
colágenas, ya sea intracelularmente o en la
matriz extracelular (MEC), alterando así las
interacciones fisiológicas normales;
interferencia con el procesamiento
pericelular del amino-propéptido del
procolágeno tipo I, y/o desenrollamiento
local de la región que rodea las mutaciones,
perturbando así las interacciones específicas
con los ligandos de colágeno tipo I [Malfait
et al., 2007].
Heterogeneidad alélica
Tres heterocigotos diferentesCOL1A1 Se
han informado mutaciones que conducen
a una sustitución de Arg por Cys en
asociación con la fragilidad vascular:
c.934C>T, p.(Arg312Cys); c.1720C>T,
p.(Arg574Cys); y c.3277C>T, pág.
(Arg1093Cys).
Descripción clínica
Hasta la fecha, se han informado seis
pacientes de cinco familias con la p.
(Arg312Cys) (Tabla S1). Estos incluyen dos
mujeres (5 y 43 años respectivamente) y
cinco hombres (7, 16, 39 y 53 años
respectivamente). [Nuytinck et al., 2000;
Malfait et al., 2007; Ritelli et al., 2013;
Gaines et al., 2015].
El sello distintivo de esta afección es la
"fragilidad vascular", que conduce a la
disección espontánea o ruptura de arterias
de tamaño mediano, en combinación
con otros signos de EDS. Es un diagnóstico
diferencial raro, pero importante, del SED
vascular.
Características clínicas informadas para
la sustitución de p.(Arg312Cys)
- Reproductivo, incluido el embarazo Se
notificó rotura prematura de las
membranas fetales (PPROM) en un
paciente. Se informó que un paciente
tenía hipotonía neonatal. No se
informaron complicaciones relacionadas
con el embarazo (un embarazo conocido
en una mujer afectada).
- Rasgos craneofaciales
Ninguno de los pacientes tenía rasgos
característicos de SED vascular. Se informó
que un paciente tenía pliegues de piel
redundantes en los párpados y lóbulos de
las orejas suaves, que recuerdan al SED
clásico. Un paciente tenía escleróticas azules,
paladar alto y úvula hipoplásica.
- Sistema musculoesquelético Se notificó
hiperlaxitud articular generalizada en cuatro
pacientes. Un paciente tenía una luxación
bilateral congénita de cadera y una luxación
traumática de hombro. También se informó
que otro paciente tenía dislocaciones
articulares esporádicas. Pectus excavatum se
informó dos veces. Dos pacientes se
quejaron de dolor articular crónico. Ninguno
de los pacientes tenía antecedentes de
fracturas; DEXA Z-score fue normal en dos
pacientes.
- Piel y tegumento
La afectación de la piel incluyó hiperextensibilidad
de la piel (n¼4); piel suave y pastosa (n¼2); piel fina
o translúcida (n¼3); piel friable/desprendimiento de
la piel (n¼2); cicatrices atróficas (n¼4); retraso en la
cicatrización de heridas (n¼1); sensibilidad inusual al
tacto (hiperalgesia) (n¼1); pápulas piezogénicas (n¼
1); pseudotumores moluscoideos (n¼1); venas
varicosas (n¼1). Se informaron moretones fáciles en
todos los pacientes (n¼6). Finalmente un paciente
presentó hernias hiatales y abdominales e
inguinales.
- Compromiso ocular
Se observaron escleróticas azules en un
paciente. Un paciente fue operado de
estrabismo.
- Sistema cardiovascular
Los tres adultos tuvieron complicaciones
cardiovasculares graves. El paciente
informado por Malfait et al. [2007] tuvo un
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
disección espontánea de la arteria ilíaca
derecha a los 43 años. Su hijo afectado de 16
años no tuvo complicaciones de fragilidad
vascular, salvo hematomas inusuales. El
paciente, informado por Gaines et al. [2015]
sufrió una ruptura espontánea de la arteria
ilíaca común a los 39 años. El paciente,
informado por Ritelli et al. [2013] presentó
regurgitación leve de las válvulas mitral y
aórtica, engrosamiento de la pared del
ventrículo izquierdo, dilatación de la raíz
aórtica, tortuosidad de la arteria vertebral y
un hemangioma hepático a los 53 años. Los
dos niños informados por Nuytinck et al.
[2000] no mostró signos de fragilidad
vascular en el momento del informe. El
seguimiento clínico no está disponible para
estos pacientes.
Otras sustituciones de Arg a Cys que conducen a la
fragilidad vascular
Solo se han observado signos similares a
SED en asociación con la mutación p.
(Arg312Cys). Un paciente portador de p.
(Arg574Cys) (varón, 42 años) sufrió una
disección de la arteria femoral izquierda y
un aneurisma aórtico. Un paciente
portador de p.(Arg1093Cys) (hombre, 40
años) tuvo un infarto de riñón izquierdo a
los 34 años y una disección de la aorta
infrarrenal y la arteria ilíaca izquierda, con
aneurisma de la arteria renal izquierda a
los 39 años. También tenía la válvula
mitral abultada [Malfait et al., 2007].
Correlación genotipo-fenotipo y
penetrancia
Las sustituciones de Arg a Cys en elaLa
cadena de colágeno 1 (I) parece estar
asociada con fenotipos específicos: SED
clásico con fragilidad vascular para p.
(Arg312Cys) y fragilidad vascular aislada
para p.(Arg574Cys) y p.(Arg1093Cys).
Además, se han informado otras tres
sustituciones de Arg a Cys para este gen:
c.3040C>T,p.(Arg1014Cys) está asociado
con la enfermedad de Caffey autosómica
dominante [Gensure et al., 2005],
mientras que c.3106C> T,p.(Arg1036Cys) y
c.3196C>T,p.(Arg1066Cys) se informan en
pacientes con un fenotipo superpuesto
OI/EDS sin signos de fragilidad vascular
[Cabral et al., 2007;
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
Lund et al., 2008]. Se desconoce la base
patógena de estas consecuencias clínicas
específicas.
La penetrancia es desconocida.
administración
Las pautas clave de manejo se enfocan en el
sistema cardiovascular.
Las pautas de manejo específicas
incluyen:
– Medición del tamaño de la raíz aórtica y evaluación
de las válvulas cardíacas mediante ecocardiograma
en el momento del diagnóstico o a los 5 años de
edad
– Ecocardiograma a intervalos de 5 años,
incluso si el ecocardiograma inicial es
normal
– La observación atenta y el control de la
presión arterial pueden reducir el riesgo de
ruptura arterial
– Se debe considerar una mayor
vigilancia vascular.
– Considere la evaluación de densitometría ósea
Las pautas para el manejo de
problemas musculoesqueléticos,
afectación de la piel, seguimiento
oftalmológico y dental y embarazo
deben seguir las formuladas para otras
formas de EDS (para referencia:
consulte "pautas de manejo para el
síndrome de Ehlers-Danlos clásico", por
Bowen et al. , este problema).
Diagnóstico diferencial
- SED vascular
- EDS clásico debido aCOL5A1o
COL5A2mutaciones
- OI
EDS CLÁSICO
POR TENASCINA-X
DEFICIENCIA (cEDS)
La historia de la EDS de estilo
clásico
Este tipo de SED fue descrito por primera
vez por Burch et al. [1997]. Los autores
describieron un paciente masculino de 26
años con hiperplasia suprarrenal congénita
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA) 73
(CAH) debido a la deficiencia de 21- Heterogeneidad alélica
hidroxilasa, así como a la piel
Un total de 24 pacientes con una
hiperextensible, las articulaciones
deficiencia completa de TNX sin
hipermóviles, la formación de hematomas
afectación delCYP21Bgen han sido
con facilidad y la cicatrización deficiente de
reportados. En 19 de estos pacientes
las heridas. La biopsia de piel de este
(15 familias) se conoce el diagnóstico
paciente mostró pequeñas fibras de
molecular. Se han identificado
colágeno de forma normal y ausencia total
mutaciones homocigóticas y
de tenascina XB (TNX). Los fibroblastos
heterocigóticas compuestas. Se han
dérmicos cultivados también carecían de
identificado mutaciones en todo el
TNX. La PCR del ADN de los pacientes reveló
TNXBgen, e incluyen mutaciones
una deleción de 30 kb en el cromosoma 6
missense, frameshift y nonsense.
que se superpone tanto al CYP21Bgen y el
Hay un registro de denuncias TNXB
TNXB gene. Posteriormente, Schalkwijk et al.
variantes genéticas [Dalgleish, 1998].
[2001] midieron TNX en el suero de 151
En cinco de los 24 pacientes
pacientes con SED (tipo clásico y vascular),
informados, no se realizó una confirmación
168 controles enfermos (psoriasis y artritis
genética del diagnóstico clínico después de
reumatoide) y 21 controles sanos.
la medición de TNX en suero.
Detectaron una deficiencia completa de TNX
en cinco pacientes con SED y tres hermanos
afectados (uno de los cuales con el síndrome Descripción clínica
del gen contiguo). Los análisis de mutación
El fenotipo clínico de los 24 pacientes
revelaron mutaciones en su mayoría
con déficit completo de TNX sin
homocigóticas en elTNXBgen para estos
afectación del CYP21Bse revisó el
pacientes. Los autores concluyeron que el
gen (Tabla S1) [Schalkwijk et al.,
tipo deficiente en TNX es muy similar al tipo
2001; Peeters et al., 2004; Lindor y
clásico de SED con dos diferencias
Bristow, 2005; Voermans et al., 2007,
principales: (1) no se apreció cicatrización
2009b; O'Connell et al., 2010;
atrófica y (2) el patrón de herencia fue
Hendriks et al., 2012, P-enisson-
autosómico recesivo.
Besnier et al., 2013; Sakiyama et al.,
2015; Demirdas et al., 2016].
La prevalencia de esta condición es
La ausencia de TNX en todo el
desconocida.
cuerpo conduce a un fenotipo que se
asemeja al tipo clásico de EDS. Las
Mecanismo de la enfermedad características de los trastornos son GJH,
piel hiperextensible, suave y/o
TNX es una de las tres proteínas
aterciopelada, sin la cicatrización atrófica
matricelulares grandes conocidas de la
típica que se observa en el EDS clásico,
familia de las tenascinas [Mao y Bristow,
hematomas fáciles y un patrón de
2001; Valcourt et al., 2015]. Aunque se
herencia autosómico recesivo.
desconoce la función precisa de TNX, se
sabe que desempeña un papel en la ECM, ya
que se expresa en gran medida en el tejido - Reproductiva, incluido el embarazo
conectivo del músculo, alrededor de los Egging et al. [2008] investigó
tendones, los ligamentos y en la piel [Mao y retrospectivamente complicaciones
Bristow, 2001]. La glicoproteína es genitourinarias y obstétricas en siete
codificada por elTNXBgen en humanos. El mujeres con SED de tipo clásico, de 38
SED de tipo clásico es causado por una falta a 57 años de edad (seis de la cohorte
total de TNX debido a homocigotos o de Schalkwijk et al. [2001] y Paciente 1
heterocigotos compuestos.TNXB de la serie de Lindor y Bristow [2005]) .
mutaciones, que conducen a la Estas mujeres han tenido un total de
descomposición mediada por el ARNm sin 13 embarazos y 12 partos. Dos mujeres
sentido (NMD), o eliminación bialélica de (una con CAH debido a la deficiencia de
TNXB.Como resultado, la proteína TNX está 21-hidroxilasa como síndrome de
completamente ausente [Mao y Bristow, genes contiguos; una con espina bífida
2001]. adicional que decidió no tener
74 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
niños) no tuvieron ningún embarazo. Uno de
cada 13 embarazos terminó en muerte
intrauterina del feto y uno de cada 12 partos
se complicó con hemorragia posparto. No se
informaron partos prematuros ni
complicaciones neonatales. No se observó
incontinencia urinaria. vaginal (n¼1), uterino
(s¼2) y rectal (n¼1) prolapso estaban
presentes. Se mencionó un prolapso
indefinido. Tres de cada cinco mujeres
tuvieron complicaciones relacionadas con el
parto (extirpación uterina vaginal después
de prolapso uterino, hemorragia posparto,
muerte intrauterina a las 24 semanas con
hemorragia posparto y segunda etapa
precipitada durante partos a término). Los
autores concluyeron que el embarazo no
presenta mayores complicaciones en
pacientes con deficiencia de TNX, aparte de
un incidente de hemorragia posparto. Sin
embargo, el prolapso uterino y vaginal
ocurre regularmente en mujeres con
deficiencia de TNX, incluso a una edad
temprana, lo que sugiere laxitud de los
tejidos genitourinarios. Además, no se han
observado nacimientos prematuros en la
descendencia; sin embargo, algunos
pacientes habían nacido prematuramente.
Demirdas et al. [2016] describió la
historia ginecológica y obstétrica de
siete mujeres en su cohorte. Tres de
estas mujeres habían sido incluidas
previamente en el estudio de Egging et
al. [2008]. Las otras cuatro mujeres
reportaron un total de 10 embarazos,
dos de los cuales terminaron en
muerte intrauterina del feto. Además,
cuatro de cada 10 partos se
complicaron con hemorragia posparto,
dos mujeres sufrieron ruptura perineal
y un embarazo se complicó con RPM.
En esta cohorte, se informó que otra
mujer tenía inestabilidad pélvica sin
haber estado nunca embarazada
[Egging et al., 2008].
Obviamente, se debe tener cierta
precaución al sacar conclusiones y
extrapolar datos de un grupo tan
pequeño de pacientes con deficiencia de
TNX (n¼11) [Egging et al., 2008].
- Edad de inicio
Los síntomas de los pacientes con
deficiencia de TNX han sido descritos a
partir de los 5 años de edad en una
niña por Hendriks et al. [2012] y 7 años
de edad por O'Connell et al. [2010]. Además,
en algunos casos de adultos, se notificó un
inicio infantil de hiperlaxitud y síntomas
dermatológicos. Demirdas et al. [2016]
informó que todos los pacientes (n¼17) tuvo
un inicio clínico en la infancia, variando
desde la edad neonatal hasta la pubertad.
Los síntomas iniciales más encontrados en
este grupo fueron (sub)luxaciones,
hipermovilidad y piel aterciopelada/
hiperextensible. Con base en los datos que
encontramos, concluimos que los pacientes
ya experimentan síntomas como
hiperextensibilidad de la piel, piel
aterciopelada, hematomas fáciles/equimosis
espontánea, subluxaciones e hiperlaxitud
articular en la infancia. Las pápulas
piezogénicas de los pies y el pie plano
también son evidentes en la edad pediátrica.
- Rasgos craneofaciales
Las características craneofaciales reportadas
en los pacientes incluyeron una ligera
asimetría de la cara (n¼1), piel laxa de las
mejillas (n¼1), y un paladar estrecho y/o alto
arqueado (n¼4).
- Sistema musculoesquelético Las características
musculoesqueléticas descritas con frecuencia
incluyen dolores articulares y/o musculares.
Además, un artículo informó sobre
deformidades observadas con frecuencia en las
manos y los pies. Doce de los 17 pacientes
incluidos tenían pie plano y cuatro pacientes
tenían pies cortos/anchos con braquidactilia de
los dedos. Cuatro de los pacientes presentaban
deformidades de los dedos y manos acrogéricas
[Demirdas et al., 2016].
- Piel y tegumento
Se observa que todos los pacientes
informados tenían piel hiperextensible,
frecuentemente descrita como suave y de
estructura aterciopelada. No se observaron
las cicatrices atróficas típicas del SED clásico.
Se describió hernia inguinal bilateral en un
paciente masculino y unilateral en una
paciente femenina. Se describió una hernia
umbilical en un varón de 6 años.
- Compromiso ocular
La afectación ocular se informó con
poca frecuencia en pacientes con SED
de tipo clásico con deficiencia de TNX.
Se describió que un paciente tenía
esotropía/ambliopía [Lindor and
Bristow, 2005], otro tenía astigmatismo
y un tercer paciente tenía
conjuntivocalasia bilateral. cinco de 17
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
pacientes de la cohorte de Demirdas et
al. [2016] se describió que tenían
hemorragia subconjuntival frecuente.
- Compromiso dental
En uno se informó periodontitis
recurrente y en otro paciente se describió
apiñamiento dental debido a un paladar
estrecho.
- Sistema cardiovascular
Peters et al. [2004] investigaron las
características cardíacas en siete pacientes con
deficiencia de TNX (todos de la cohorte de
Schalkwijk et al. [2001]). Encontraron un soplo
sistólico en el vértice en un paciente. Se
encontró que tres de los siete pacientes tenían
anomalías de la válvula mitral (hinchazón de la
válvula mitral en dos pacientes de la misma
familia y prolapso grave de la válvula mitral
(MVP) en otro paciente). Aunque el número de
pacientes fue pequeño y tales anomalías no son
infrecuentes en la población general, los
autores recomendaron una ecocardiografía al
inicio del estudio y si aparece un soplo cardíaco
[Peeters et al., 2004]. Posteriormente, Lindor y
Bristow [2005] también describieron un
paciente que se sometió a una cirugía de la
válvula mitral debido a una MVP. Demirdas et al.
[2016] también describieron las características
cardiológicas de sus pacientes. Cuatro de los 17
pacientes tenían hipertensión y dos pacientes
(4/17 pacientes fueron incluidos previamente
por Peeters et al. [2004]) tenían anomalías de la
válvula mitral. Una paciente desarrolló una
miocardiopatía posparto [Demirdas et al., 2016].
- Sistema gastrointestinal
Dos pacientes informados por Lindor y Bristow
[2005] sufrieron hemorragia de las estructuras
gastrointestinales, a saber, el sigmoide y el
duodeno, secundaria a diverticulitis y como
complicaciones del íleo espontáneo. Hendriks et
al. [2012] reportaron una hemorragia gástrica
debido a úlceras en un paciente masculino
reportada inicialmente por Schalkwijk et al.
[2001]. Falleció a la edad de 57 años debido a un
shock séptico posterior a una cirugía electiva de
reemplazo de válvula mitral, que se complicó
con una perforación del seno piriforme por una
sonda de ultrasonido transesofágico [Hendriks
et al., 2012; Knuijt et al., 2014]. Sakiyama et al.
[2015] también presentó un paciente que tenía
perforación gastrointestinal recurrente debido a
la fragilidad del tejido (diverticulitis, íleo
espontáneo
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA) 75

y una posterior perforación del duodeno). lo que lleva a la incapacidad para articulaciones hipermóviles reportadas
Demirdas et al. [2016] no observaron correr a partir de los 40 años, [Demirdas et al., 2016].
problemas gastrointestinales severos en caídas frecuentes y la necesidad
sus pacientes. Sin embargo, un paciente reciente de una barandilla para las
tuvo una úlcera gástrica a los 16 años y escaleras. Inicialmente se le
Correlaciones genotipo-fenotipo y
una perforación intestinal por diagnosticó una miopatía primaria
penetrancia
diverticulitis a los 48 años [Demirdas et y solo más tarde se le diagnosticó
al., 2016]. SED [P-enisson-Besnier et al., No se informan correlaciones genotipo-
- Características neuromusculares y 2013]. fenotipo dentro del grupo. Asumimos que
desarrollo motor. la penetrancia es alta, pero falta la
Un total de seis artículos describen investigaciones sobre la función muscular investigación para respaldar esta
en pacientes con deficiencia de TNX o su tejido muscular [Voermans et al., suposición. Miembros de la familia con
2007, 2009b; Ottenheijm et al., 2012; Gerrits et al., 2013; P-enisson-Besnier et una mutación haploinsuficiente en el
al., 2013; Sakiyama et al., 2015]. Todos los artículos concluyen que existe cierto TNXB Se ha descrito que el gen tiene
grado de debilidad muscular en pacientes con deficiencia de TNX. Voermans síntomas de hiperlaxitud articular en el
et al. [2007] estudiaron una cohorte de 40 pacientes con SED, entre los cuales 60% de los casos, pero se necesita más
10 con deficiencia de TNX (seis de la cohorte de Schalkwijk et al. [2001] y investigación para confirmarlo [Zweers et
cuatro pacientes adicionales). La mayoría de los pacientes informaron al., 2003].
debilidad muscular, mialgia y fatigabilidad fácil, mientras que todos los

pacientes podían caminar de forma independiente sin ayuda. La debilidad

administración
muscular leve a moderada (80%) y la reducción del sentido de la vibración

(60%) fueron comunes. Otros hallazgos fueron polineuropatía axonal (40 %) No se dispone de directrices específicas
en los estudios de conducción nerviosa y características miopáticas leves en la para el tratamiento de pacientes con SED
biopsia muscular (20 %). Los pacientes con SED hipermóvil (hEDS) causado por de tipo clásico. Las pautas para el manejo
haploinsuficiencia TNXB se vieron menos afectados [Voermans et al., 2009b]. de problemas musculoesqueléticos,
Esto se confirmó en un estudio cuantitativo sobre la función isométrica de los compromiso de la piel, compromiso
músculos del muslo en siete pacientes (cuatro de la cohorte de Schalkwijk et cardiovascular y embarazo deben seguir
al. [2001] y tres de los otros pacientes en el estudio de Voermans et al. [2009b] las formuladas para otras formas de SED
y Gerrits et al. otros [2013]). Los resultados mostraron que la debilidad (para referencia: Consulte las "pautas de
muscular en este tipo de EDS probablemente se deba a una mayor manejo para el síndrome de Ehlers-
distensibilidad del componente elástico en serie del tejido muscular y al Danlos clásico", por Bowen et al., este
fracaso de la activación muscular voluntaria máxima. Se obtuvo una prueba El desarrollo motor no se estudió en número) .
más de este concepto en el estudio de una sola fibra del tejido muscular de los artículos incluidos. No detectamos Las pautas de manejo específicas
cuatro de estos pacientes. Los pacientes con SED hipermóvil (hEDS) causado comentarios sobre el desarrollo motor pueden incluir:
por haploinsuficiencia TNXB se vieron menos afectados [Voermans et al., retrasado aparte de la debilidad muscular
2009b]. Esto se confirmó en un estudio cuantitativo sobre la función de leve a moderada. - musculoesquelético

isométrica de los músculos del muslo en siete pacientes (cuatro de la cohorte - Características neurológicas y desarrollo En caso de operaciones, es importante
de Schalkwijk et al. [2001] y tres de los otros pacientes en el estudio de neuromotor. prestar especial atención al efecto de la
Voermans et al. [2009b] y Gerrits et al. otros [2013]). Los resultados mostraron El desarrollo cognitivo no se estudió en anestesia general y al posicionamiento y
que la debilidad muscular en este tipo de EDS probablemente se deba a una los artículos incluidos. No se informó soporte adecuado para prevenir neuropatías
mayor distensibilidad del componente elástico en serie del tejido muscular y discapacidad intelectual. por presión o estiramiento [Voermans et al.,
al fracaso de la activación muscular voluntaria máxima. Se obtuvo una prueba - Otro 2006]. Además, la intubación y los estudios
más de este concepto en el estudio de una sola fibra del tejido muscular de Se describió edema severo de tobillos endoscópicos deben realizarse con cuidado
cuatro de estos pacientes. Los pacientes con SED hipermóvil (hEDS) causado y/o pies en cuatro pacientes. para evitar la ruptura de la tráquea o el
por haploinsuficiencia TNXB se vieron menos afectados [Voermans et al., - Historia familiar esófago [Besselink-Lobanova et al., 2010;
2009b]. Esto se confirmó en un estudio cuantitativo sobre la función Demirdas et al. [2016] preguntó a sus Hendriks et al., 2012]
isométrica de los músculos del muslo en siete pacientes (cuatro de la cohorte pacientes sobre antecedentes familiares y - El embarazo
de Schalkwijk et al. [2001] y tres de los otros pacientes en el estudio de descubrió que 4/11 madres y 5/11 padres El seguimiento ginecológico durante todo el
Voermans et al. [2009b] y Gerrits et al. otros [2013]). Los resultados mostraron se quejaban de (sub)luxaciones (n¼4), pie embarazo no está justificado según el estudio
que la debilidad muscular en este tipo de EDS probablemente se deba a una plano (n¼2), moretones fáciles (n¼1), retrospectivo de cinco pacientes [Egging et al.,
mayor distensibilidad del componente elástico en serie del tejido muscular y artralgia (n¼4), piel hiperextensible (n¼3), 2008]. Sin embargo, las complicaciones graves
al fracaso de la activación muscular voluntaria máxima. Se obtuvo una prueba hipermovilidad (n¼1) y hernia inguinal (n que se han informado durante la inserción de
más de este concepto en el estudio de una sola fibra del tejido muscular de ¼1). De los 17 hermanos del paciente, 11 un tubo traqueal y una sonda de ultrasonido
cuatro de estos pacientes. Esto se confirmó en un estudio cuantitativo sobre la de los 26 eran portadores heterocigotos transesofágico exigen un manejo muy
función isométrica de los músculos del muslo en siete pacientes (cuatro de la probados y probados. Tres de estos 11 cuidadoso de los pacientes, especialmente en
hermanos portadores emergencias.
cohorte de Schalkwijk et al. [2001] y tres de los otros pacientes en el estudio de Voermans et al. [2009b] y Gerrits et al. otros [2013]). Los resultados mostraron que la debilidad muscular en este tipo de EDS probablemente se deba a una mayor distensibilidad del componente elástico en serie
76 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
situaciones Por lo tanto, recomendamos un parto
clínico para todos los pacientes.
Diagnóstico diferencial
- EDS clásico
- Miopatías congénitas, incluidos los
trastornos relacionados con el colágeno VI y
el colágeno XII
LOS CONTIGUOS
SÍNDROME GÉNICO CON
SUPRARRENAL CONGÉNITA
HIPERPLASIA Y
TNX-DEFICIENCIA
Burch et al. [1997] describieron por primera
vez el fenotipo y el genotipo deficientes en
TNX en un paciente masculino (26 años) con
piel hiperextensible, articulaciones
hipermóviles, hematomas fáciles y
deficiencia de 21-hidroxilasa. Se encontró
una deleción heterocigota de 30 kb en el
cromosoma 6 que afecta tanto alCYP21Bgen
y elTNXgen como una explicación causal de
todos los síntomas. También informaron
que TNX en suero, piel y músculo se midió y
estuvo ausente. Los autores concluyeron
que una pequeña deleción o mutación sin
sentido probablemente no se había
detectado en el alelo materno [Burch et al.,
1997].
El segundo paciente con este síndrome
del gen continuo se incluyó en la serie inicial
de Schalkwijk et al. [2001] (Paciente 3) y
cohortes posteriores [Egging et al., 2008;
Voermans et al., 2009b; Gerrits et al., 2013].
Era homocigota para la deleción de 30 kb
detectada en el caso índice informado por
Bristow. Tanto sus padres como sus dos
hermanos eran heterocigotos para la
deleción y eran clínicamente normales, lo
que proporciona evidencia de herencia
recesiva en esta familia. Se describió que
esta paciente de 32 años tenía
(sub)luxaciones recurrentes, articulaciones
hipermóviles, piel hiperextensible y
aterciopelada que se lesiona con facilidad,
dolor musculoesquelético y CAH. Besselink-
Lobanova et al. [2010] presentó el
seguimiento de este caso con el fin de
llamar la atención sobre las graves
complicaciones encontradas
durante la intubación. Durante una cirugía
electiva a la edad de 41 años (debido a una
luxación de la articulación de la rodilla
izquierda) se desarrolló una ruptura
traqueal, a pesar de la intubación inicial sin
incidentes. Los autores reconocen que el
paciente presentaba otros factores
anatómicos de riesgo de rotura traqueal
(obesidad y baja estatura, por ejemplo). Sin
embargo, los autores también afirman que
TNX altera las características de la ECM y,
por lo tanto, recomiendan precaución al
intubar a pacientes con deficiencia de TNX, o
incluso abstenerse de intubar por completo
[Besselink-Lobanova et al., 2010].
TNXBhaploinsuficiencia
Zweers et al. [2003] estudiaron a los 20
familiares heterocigotos de los casos índice en
Schalkwijk et al. [2001] independientemente de
los síntomas clínicos. En todos estos individuos,
se detectaron niveles séricos de TNX
significativamente reducidos, y en 17 de ellos
confirmaron la heterocigosis para un truncado.
TNXBmutación. El examen clínico en estos
miembros de la familia mostró hiperlaxitud
articular generalizada (GJH) en nueve miembros
de la familia (45%; todas mujeres). La
hiperextensibilidad de la piel y la fácil
formación de hematomas, que se observan con
frecuencia en las personas con deficiencia
completa de TNX, estuvieron ausentes.
Posteriormente, midieron los niveles séricos de
TNX (mediante ELISA) en una cohorte no
seleccionada de 80 pacientes con hEDS. Seis de
estos pacientes (7,5 %; todas mujeres) tenían
niveles séricos de TNX más de 2,5 DE por
debajo de la media de los individuos no
afectados. Clínicamente, los pacientes con
niveles reducidos de TNX mostraron
articulaciones hipermóviles, a menudo
asociadas con subluxaciones articulares y dolor
musculoesquelético crónico. Los autores
concluyeron queTNXBla haploinsuficiencia se
asocia con hEDS [Zweers et al., 2003].
Merke et al. [2013] investigó la
prevalencia de un síndrome de gen continuo en
una cohorte de 192 pacientes consecutivos con
CAH no relacionados.TNXBla haploinsuficiencia,
aquí denominada síndrome CAH-X, estuvo
presente en 13 pacientes (y dos hermanos).
Doce de 91 pacientes que portaban unCYP21A2
supresión (13%)
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
llevaba una supresión contigua que se
extendía hastaTNXB.Un paciente llevaba un
TNXBcodón de terminación prematuro.
Doce de 13 pacientes con CAH-X tenían
características clínicas de SED. Los pacientes
con CAH-X tenían más probabilidades que
los controles de la misma edad de tener
hiperlaxitud articular (PAG<0,001), dolor
articular crónico (PAGS¼0,003), luxaciones
articulares múltiples (PAGS¼0,004), una
anomalía estructural de la válvula cardíaca
por ecocardiografía (PAGS¼0.02), y
expresión reducida de TNX por Western blot
e inmunotinción. También se observaron
pápulas piezogénicas en los pies. Se
investigó un subconjunto de padres (cinco
madres, dos padres), de los cuales tres
tenían GJH con una puntuación de Beighton
de 5 o más [Merke et al., 2013].
Morissette et al. [2015] investigó los
antecedentes genéticos de esta cohorte en
el mismo estudio de historia natural (n¼
246). Siete familias (10 pacientes)
albergaban una novelaTNXBvariante
missense c.12174C>G,p.(Cys4058Trp) y tenía
un fenotipo clínico compatible con hEDS.
Catorce probandos de CAH llevados
descritos previamenteTNXA/ TNXBquimeras,
lo que resulta en una prevalencia de CAH-X
del 8,5 %. Esta variante derivada de un
pseudogen altamente conservada en elTNX
Se predice que el dominio similar al
fibrinógeno es perjudicial y está unido por
enlaces disulfuro, lo que da como resultado
una tinción reducida de elastina dérmica y
fibrilina-1 y una unión alterada de TGF-1, y
representa una nuevaTNXA/TNXBquimera.
La expresión de la proteína TNX fue normal
en los fibroblastos dérmicos, lo que sugiere
un efecto negativo dominante. Llegaron a la
conclusión de que el síndrome CAH-X se
encuentra comúnmente en CAH debido a la
deficiencia de 21-hidroxilasa y puede
deberse a varios mecanismos etiológicos
[Morissette et al., 2015]. Los pacientes de
esta cohorte se consideraron heterocigotos
para elTNXBdeleción, y tenían niveles
reducidos pero no ausentes de TNX en
suero. Por lo tanto, es probable que este
fenotipo esté más en línea con lo informado
por Zweers et al. [2003] en pacientes con
niveles séricos reducidos de TNX, y con las
características reportadas en algunos de los
hermanos que son portadores obligados de
la mutación en su familiar afectado.
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
SED CARDIOVALVULAR
(cvEDS)
Historia del SED cardiaco-valvular
En 1987 y 1988, Sasaki et al. [1987], Kojima et al.
[1988], y Hata et al. [1988] informaron dos
pacientes japoneses con ausencia completa de
la proa2(I) cadenas de colágeno, ambas con
características similares a las del SED, que
incluyen hiperlaxitud articular,
hiperextensibilidad de la piel, cicatrización
anormal de heridas, pero también problemas
cardíacos y valvulares. Nicholls et al. [2001]
reportó una ausencia total dea2(I) cadenas de
colágeno en una niña de 9 años con
manifestaciones fenotípicas tanto de OI como
de SED, pero sin anomalías cardiovasculares.
Una mutación del sitio de empalme
homocigoto condujo a la introducción de un
codón de terminación prematuro (PTC).
Schwarze et al. [2004] informó sobre cuatro
pacientes de tres familias independientes
(incluido el paciente informado por Kojima et al.
[1988]) con una forma rara de SED de herencia
recesiva, caracterizada por hiperlaxitud
articular, hiperextensibilidad de la piel y
defectos cardíacos valvulares graves, como
resultado de bialélica. COL1A2mutaciones, lo
que lleva a la ausencia completa de proa2(I)-
cadenas. Debido a los graves problemas de las
válvulas cardíacas en la mayoría de los
pacientes adultos, este fenotipo se denominó
“SED valvular cardíaco” [Schwarze et al., 2004].
Posteriormente, Malfait et al. informaron sobre
un niño adicional con esta afección. [2006].
Se desconoce la prevalencia exacta
de esta rara afección.
Mecanismo de la enfermedad
el bialélicoCOL1A2mutaciones resultan en la
ausencia completa de proa2(I)- cadenas. Las
células de los individuos afectados producen
moléculas de colágeno tipo I que contienen
solo proa1(I) cadenas. El ARNm de los alelos
mutantes es inestable y se degrada de
manera que no se produce proteína.
Nicholls et al. [1984] informó sobre un niño
de 5 años con OI severa y progresivamente
deformante (OI tipo III). No se informaron
anomalías cardíacas en este paciente
[Nicholls et al., 1984]. Una deleción
homocigota de cambio de marco de 4
nucleótidos dentro del propéptido carboxi
(C)-terminal de pro-aSe identificó colágeno
2(I). Esta mutación
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
escapa a la descomposición del ARNm
mediada por disparates (NMD) y el ARNm es
estable, pero el proaLas cadenas 2(I) no se
pliegan normalmente y se degradan, lo que
eventualmente también resulta en la
producción de pro-a1(I) homotrímeros
[Pihlajaniemi et al., 1984]. Dado que proa(I)
la formación de homotrímeros por sí sola no
conduce a OI, el fenotipo de OI en este
último paciente sugiere que la acumulación
intracelular de pro mutanteaLas cadenas 2(I)
y las alteraciones celulares, resultantes de
una alta tasa de degradación de estas
cadenas, contribuyen al fenotipo
esquelético. Por el contrario, el fenotipo de
EDS que resulta de mRNA inestable y no pro
aLas cadenas 2(I) reflejan lo que parece ser
una respuesta más limitada en el ECM.
Heterogeneidad alélica
Se han informado siete mutaciones
diferentes en cinco pacientes
independientes con SED cardiovalvular.
Estos incluyen una mutación
homocigótica sin sentido (c.213dupC,p.
(Arg99-)), y seis mutaciones en el sitio de
empalme (dos homocigotos (c.3105þ2T>C
y c.3601G>T)) y dos heterocigotos
compuestos (c.70þ717A>G; c.1404þ1G>A
y c.540þ5G>A; c.1404G>C). El paciente
informado por Sasaki et al. [1987] solo se
analizó a nivel bioquímico y no se
informaron datos moleculares.
Descripción clínica
Hasta la fecha, se han informado seis
pacientes de cinco familias independientes
(Tabla S1). Su edad en el momento del
diagnóstico osciló entre los 6 y los 65 años
[Hata et al., 1988; Kojima et al., 1988;
Nicholls et al., 2001; Schwarze et al., 2004;
Malfait et al., 2006].
El sello distintivo de la afección es la
enfermedad cardíaca-valvular grave, que
requiere cirugía de reemplazo de válvula en
la edad adulta, junto con hiperextensibilidad
cutánea variable, cicatrización atrófica e
hipermovilidad articular, y herencia
autosómica recesiva.
- sistema musculoesquelético
Se informó que tres pacientes tenían
GJH, mientras que en los otros tres la
hiperlaxitud estaba restringida a la
77
pequeñas articulaciones. Un paciente tenía
dislocaciones de hombro, pectus excavatum y
desgarros de músculos y tendones. Un paciente
tenía luxaciones rotulianas recurrentes. Se
informaron deformidades en los pies en tres
pacientes: un niño de 6 años que presentaba pie
plano con talones en valgo, hallux valgus y
subluxaciones de los dedos de los pies; una niña
de 9 años tenía pedes palonvalgi con
acortamiento secundario del tendón de Aquiles;
y en un hombre adulto se reportaron pie plano
y calcáneo valgo. Un paciente tenía mayor
fragilidad ósea.
- Piel y tegumento
Las anormalidades de la piel reportadas
incluyeron: Hiperextensibilidad de la piel
(n¼4) (de leve a grave), piel suave (n¼2),
formación de cicatrices atróficas (tipo EDS
clásico) (n¼2), moretones fáciles (n¼2)
retraso en la cicatrización de heridas (n¼
1), piel fina (n¼1), estrías (n¼1). Se
informó hernia inguinal en dos hombres,
incluida una hernia inguinal bilateral
congénita en uno.
- Compromiso ocular
Se informó miopía y astigmatismo en un
paciente; se informó que un paciente tenía
esclerótica azul.
- Sistema cardiovascular
Los cuatro adultos informados tenían
problemas cardíacos y valvulares graves, lo que
resultó en una cirugía de reemplazo de válvula.
Un varón de 45 años de edad tuvo insuficiencia
valvular mitral severa debido a MVP, lo que
provocó dilatación de la aurícula y el ventrículo
izquierdos e hipertrofia ventricular leve.
También tenía insuficiencia de la válvula aórtica,
lo que eventualmente requirió el reemplazo de
la válvula mitral y aórtica. Después de la cirugía,
hubo dehiscencia del anillo mitral del ventrículo
y de la válvula aórtica del surco
auriculoventricular. Finalmente, hubo una fuga
masiva a través del miocardio del ventrículo
izquierdo con desintegración de todo el
ventrículo izquierdo, por lo que el paciente
falleció. Una mujer de 65 años tenía
insuficiencia de la válvula mitral con cirugía de
reemplazo sin complicaciones. Varón de 30 años
con comunicación interauricular (CIA) tipo
secundum, MVP con regurgitación e
insuficiencia valvular aórtica. Se sometió a
reemplazo de válvula mitral y aórtica sin
complicaciones. Su hermano de 25 años se
sometió a un reemplazo de la válvula aórtica
debido a una insuficiencia aórtica [Schwarze et
al., 2004].
78 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
Los dos niños notificados no tenían
características cardiovasculares graves,
aunque en uno se notó un abultamiento de
la válvula mitral [Nicholls et al., 2001; Malfait
et al., 2006].
Correlaciones genotipo-fenotipo y
penetrancia
Todas las mutaciones dan como resultado la
ausencia completa del proa2(I) cadenas. No se
han informado correlaciones genotipo-
fenotipo. Los portadores obligados no
mostraron síntomas evidentes. La penetración
es presumiblemente completa.
administración
Las pautas clave de manejo se enfocan en el
sistema cardiovascular.
Las pautas de manejo específicas
incluyen:
– Medición del tamaño de la raíz aórtica y evaluación
de las válvulas cardíacas mediante ecocardiograma
en el momento del diagnóstico o a los 5 años de
edad
– Ecocardiograma anual, incluso si el
ecocardiograma inicial es normal
– Cirugía de reemplazo de válvula cardíaca
– Considere la evaluación de densitometría ósea
Las pautas de manejo para los
problemas musculoesqueléticos, la
piel, el seguimiento oftalmológico y
dental, y el embarazo deben seguir las
formuladas para otras formas de SED
(como referencia: Consulte las "pautas
de manejo para el síndrome de Ehlers-
Danlos clásico", de Bowen et al., este
tema).
Diagnóstico diferencial
- EDS clásico
- EDS hipermóvil
SED DE ARTROCALASIA
(aEDS)
Sinónimos: síndrome de Ehlers-
Danlos, tipo VII (VIIA, VIIB);
Artrocalasis múltiple congénita
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
La historia del tipo de artrocalasia que conducen a la pérdida total o parcial
EDS del exón 6 de cualquieraCOL1A1o
COL1A2determina la falta del
Hass y Hass [1958] propusieron la
Ntelopéptido que une el N-propéptido al
presencia de una entidad distinta de
dominio principal de la triple hélice dela
flacidez congénita de las articulaciones, a
1(I) o ela2(I) cadena. La eliminación de los
la que denominaron “artrocalasis múltiple
respectivos 24 y 18 residuos de
congénita” y que puede o no implicar
aminoácidos en el pro-a1(I) y el pro- aLa
cambios en la piel. En 1973, tres
cadena 2(I) da como resultado la pérdida
pacientes con la condición “EDS VII”
de la pequeña región globular del N-
fueron reportados con acumulación de
propéptido (presente solo en el
procolágeno en su piel y tendón
propéptido).a1(I)), el sitio de corte de la N-
[Lichtenstein et al., 1973a]. Por lo tanto,
proteinasa del procolágeno (Pro-Gln y
se suponía que el trastorno estaba
Ala-Gln en las posiciones 4 y 5,
causado por un defecto en la conversión
respectivamente), el residuo de lisina de
de procolágeno en colágeno, similar a la
entrecruzamiento en las posiciones 13 y
dermatosparaxia en el ganado bovino, y
9, respectivamente, del N-telopéptido y el
se encontró que la actividad de la
primer triplete del dominio helicoidal
proteinasa convertidora en los
principal Gly-XY [Giunta et al., 1999].
fibroblastos cultivados de estos pacientes
se redujo entre el 10 y el 40% de normal
[Lichtenstein et al., 1973b]. Sin embargo, Heterogeneidad alélica
Steinman et al. [1980] demostraron, a
La mayoría de las mutaciones son
través de la reinvestigación de los
mutaciones en el sitio de empalme que
fibroblastos de uno de los pacientes, la
conducen a la omisión del exón 6 en
presencia de pN mutantea2(I) cadenas de
COL1A1 (intrón 5 2A>G/T; intrón 5 1G>A/
colágeno (cadenas precursoras de
C/T; exón 6 1G>A/ C) oCOL1A2 (intrón 5
procolágeno en las que se escinde el
2A>G; intrón 5 1G>A/C; exón 6 1G>A;
propéptido (C) pero no el N) en colágeno
intrón 6þ1G>A/T/C; intrón 6þ2T>C/G)
extraído de la piel o producido por
[Steinmann et al., 2002]. Deleciones
fibroblastos y la actividad normal de la N-
genómicas del exón 6 [Byers et al., 1997]
proteinasa de procolágeno en extractos
y el exón 5þ6 [Nicholls et al., 2000]
celulares. Llegaron a la conclusión de que
también fueron reportados.
la condición era causada por una
Hay un registro de denuncias coli
anomalía estructural en la porción de la
variantes genéticas [Dalgleish, 1998].
pro-a2(I) cadena que normalmente es
escindida por la N-proteinasa (y otras
proteinasas) [Steinmann et al., 1980]. Descripción clínica
Posteriormente, Cole et al. [1987]
En la actualidad se han publicado 49
encontró pN mutantea1(I) en un paciente
pacientes de 36 familias (Tabla S1).
con características similares. Por lo tanto,
Las edades a la publicación oscilaron
EDS VII se subdividió en tipos VIIA y tipo
entre 2,5 meses y 46 años (n¼35;
VIIB, dependiendo de si ela1(I) o elaLa
Edad media, 7,5 años) [Steinmann et
cadena 2(I) se ve afectada,
al., 1980; Eyre et al., 1985; Cole et al.,
respectivamente [Beighton et al., 1998].
1986; Viljoen et al., 1987; D'Alessio et
al., 1991; Nicholls et al., 1991; Vasan
Se desconoce la prevalencia de esta
et al., 1991; Chiodo et al., 1992; Papa
condición.
et al., 1992; Carr et al., 1994; Ho et
al., 1994; Lehmann et al., 1994; Byers
et al., 1997; Giunta et al., 1999;
Mecanismo de la enfermedad
Hudgins et al., 1999; Nicholls et al.,
El SED por artrocalasia es causado 2000; Whitaker et al., 2009;
por mutaciones heterocigóticas en Giovannucci Uzielli et al., 2011;
COL1A1 (previamente SED tipo VIIA) Klaassens et al., 2012; Giunta y
oCOL1A2 (previamente SED tipo Steinmann, 2014; Hatamochi et al.,
VIIB). Mutaciones heterocigóticas 2014].
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA) 79

Las características del trastorno son
hiperlaxitud articular generalizada grave,
luxación bilateral congénita de la cadera y
subluxaciones y luxaciones recurrentes de
las articulaciones pequeñas y grandes
[Steinmann et al., 2002] (Representante
imagen del fenotipo se dan en la
Fig. 1).
- Reproductiva, incluido el embarazo Se informó
que al menos cuatro mujeres afectadas estaban
embarazadas y dieron a luz
un total de 11 niños, incluidos siete
afectados. Las complicaciones
relacionadas con el embarazo o el parto
incluyeron presentación de nalgas (n¼4),
PPROM (n¼2), polihidramnios (n¼2), y
disminución del movimiento fetal (n¼2).

Figura 1.Fotografías clínicas e imágenes radiológicas de pacientes con SEDa. Una mujer (A–G)con un c.279þ1G> mutación en COL1A2y una madre y sus
dos hijos (H–J)con un c.279þ2T>C enCOL1A2. (A)Radiografías de cadera a los 7 días de edad que muestran luxación bilateral congénita de cadera y
deformidades femorales y acetabulares. (ByC)Estado de la luxación de cadera a los 5 meses y 3 años, respectivamente. (D)Una radiografía anteroposterior de
cuerpo entero a la edad de 11 años que muestra un tratamiento fallido de la luxación de cadera con arnés y aparatos ortopédicos. (MI)Una radiografía lateral
izquierda de cuerpo entero a la edad de 11 años que muestra lordosis lumbar. (FyGRAMO)El paciente a la edad de 9 años con hernia umbilical, postura
lordótica de la columna y deformidades en los pies. Deformidades del pie de una madre afectada a la edad de 38 años (h),su primer hijo a los 14 años (YO),y
su segundo hijo a los 5 años (j) (ImágenesA–Gproporcionado amablemente por la Prof. Maria Luisa Giovannucci-Uzielli, con autorización).
80 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
- Características craneofaciales Las
características craneofaciales
características incluyen fontanela grande
(n¼6), realce frontal (n¼9), hipertelorismo
(n¼4), esclerótica azul (n¼3), pliegues del
epicanto (n¼3), puente nasal deprimido (n
¼6), hipoplasia mediofacial (n¼3) y
micrognatia (n¼6).
- Características musculoesqueléticas La
luxación de cadera bilateral congénita se
describió en todos los pacientes
informados (n¼41). Se sabe que un
paciente no informado tuvo una luxación
congénita unilateral de cadera (Byers et
al, comunicación personal). Hiperlaxitud
articular (n¼29) y luxaciones o
subluxaciones recurrentes que afectan
tanto a articulaciones grandes como
pequeñas (n¼26) eran frecuentes.
Deformidades del pie (n¼15), incluido el
pie equinovaro (n¼8), pie plano (n¼7), pie
valgo (n¼2) y hallux valgus (n¼6) (Fig. 1) y
deformidades de la columna (n¼13),
incluida la escoliosis (n¼9), cifoescoliosis
(n¼2) y lordosis (n¼3), también fueron
frecuentes. La deformidad en cuello de
cisne de las manos se describió en varios
adultos (n¼3). Se observó pectus
excavatum en algunos (n¼3). Fracturas (n
¼9) y huesos de gusano en radiografías
craneales (n¼5) sugirió fragilidad ósea,
similar a pacientes con OI leve.
- Piel y tegumento
A menudo se describía la piel como
hiperextensible; hiperelástico o
redundante (n¼26); blanda, pastosa o
aterciopelada (n¼17); y/o frágil (s¼9).
Moretones fáciles (n¼12), cicatrización
atrófica (n¼10), cicatrización anormal de
heridas (n¼3), y patrones entrecruzados
de palmas/plantas (n¼4) también se
observaron. A veces se describió hernia
umbilical (n¼8).
- Compromiso ocular
esclerótica azul (n¼3) y ectopia lentis (n¼
1) fueron grabados.
- Compromiso dental
La dentinogénesis imperfecta se registró
en unos pocos pacientes (n¼3).
- Características neuromusculares y
desarrollo motor.
Se registró un retraso en el desarrollo motor
en 16 pacientes, seis de los cuales no eran
ambulatorios en el momento de la
publicación debido a hipotonía y/o
deformidad del pie.
- Características neurológicas y
neurodesarrollo
Se registró dificultad de aprendizaje leve
en un paciente con leptomeningocele y
hemorragia intracraneal, que presentó
convulsiones, parálisis del III nervio
craneal, hemiparesia izquierda y
hemianopsia homónima izquierda.
Correlaciones genotipo-fenotipo y
penetrancia
La variabilidad interfamiliar e intrafamiliar
parece ser leve [Steinmann et al., 2002]. El
colágeno tipo I consta de dosa1 (yo) y unoa2
(I), por lo tanto, tres cuartas partes de las
moléculas de colágeno I en aEDS debido a
COL1A1las mutaciones contienen uno o dos
pN mutantesa1(I), mientras que sólo la
mitad de las moléculas de colágeno I en
aEDS debido aCOL1A2 las mutaciones se
ven afectadas [Steinmann et al., 2002;
Giunta et al., 2008a]. Esta diferencia en la
estequiometría sugiere queCOL1A1-
asociado aEDS podría ser más grave que
COL1A2-SED asociado. Debido a que el
número de pacientes con unaCOL1A1
mutación es pequeña, no está claro si esta
correlación es cierta [Giunta et al., 2008a].
Fenotipos severos en pacientes con COL1A1
Se ha descrito una mutación: un paciente
con unaCOL1A1 “intrón 5 1G>A” que
conduce a la pérdida completa del exón 6
presentado con dermatosparaxis SED
características similares [Nicholls et al.,
2000] y un paciente con un COL1A1la
mutación “intrón 5 2A>T” tenía múltiples
dislocaciones congénitas y dermatosparaxis
características de la piel similares a las del
SED (diosa, redundante) [Giunta et al.,
2008a].
La penetración es completa.
administración
Las pautas clave de manejo se enfocan en el
sistema musculoesquelético y la piel.
- El consejo para el manejo del sistema
musculoesquelético es:
– En el momento del diagnóstico, se recomienda un estudio
esquelético de todo el cuerpo.
– El manejo de problemas ortopédicos es el
centro de atención para pacientes con
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
el desorden. Las reducciones estables de las
luxaciones congénitas de cadera no se
lograron con frecuencia mediante
reducciones cerradas con ortesis o espiga de
cadera. Las reducciones abiertas
anterolaterales con plicatura capsular
tampoco fueron efectivas. Por el contrario,
las reducciones abiertas con osteotomía
ilíaca, con o sin osteotomía femoral, fueron
favorables en algunos pacientes. Por lo
tanto, es difícil planificar una intervención
quirúrgica adecuada, pero es crucial para
reducir el riesgo de recurrencia de luxaciones
de cadera, necrosis avascular y osteoartritis
prematura [Giunta et al., 1999; Steinmann et
al., 2002; Giunta y Steinmann, 2014]
– Las dislocaciones recurrentes y/o persistentes y
la hipermovilidad de las articulaciones de las
extremidades superiores también son
incapacitantes, pero la intervención quirúrgica
rara vez se considera porque se prevé una
eficacia limitada de los procedimientos
quirúrgicos [Giunta et al., 1999; Steinmann et al.,
2002; Giunta y Steinmann, 2014]
– Se recomienda el manejo ortopédico y
la intervención temprana, incluida la
fisioterapia y la terapia ocupacional
para ayudar a pararse, caminar y
realizar actividades de la vida diaria
[Giunta et al., 1999; Steinmann et al.,
2002; Giunta y Steinmann, 2014]
– Se deben evitar los deportes de contacto para
prevenir dislocaciones.
– Considere los estudios de densidad mineral ósea
- El consejo para el manejo de las
características cutáneas, cardiovasculares
y oftalmológicas es similar al de los
pacientes con SED clásico (consulte las
“directrices de manejo para el síndrome
clásico de Ehlers-Danlos”, de Bowen et al.,
en este número).
- Manejo del embarazo
– Se justifica el seguimiento durante todo el
embarazo.
– El parto debe realizarse en un centro
médico donde se pueda brindar
tratamiento intensivo a una mujer
embarazada afectada y a un recién
nacido afectado.
– La presentación de nalgas es frecuente si
el feto está afectado. Aunque no se
describió anteriormente, las mujeres
embarazadas afectadas pueden estar
predispuestas al desgarro de la piel
perineal y a tener extensión posparto de
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
incisiones de episiotomía, así como
prolapso del útero y/o la vejiga, como
se describe en cEDS
Diagnóstico diferencial
- síndrome de Larsen
- EDS clásico
- Dermatosparaxis EDS
- SED cifoescoliótico
- SED musculocontractural
- Síndrome de Loeys-Dietz
- Cutis laxa autosómico recesivo relacionado
con PYCR1
DERMATOSPARAXIS EDS
(dSED)
Sinónimos: Dermatosparaxis;
dermatosparaxis tipo Ehlers-Danlos;
EDS-VIIC; EDS7C
La historia de la dermatoparaxis
EDS
La dermatosparaxis se informó por primera vez
en el ganado [Lenaers et al., 1971; Hanset y
Lapiere, 1974] y posteriormente en ovejas
[Fjolstad y Helle, 1974], gatos [Counts et al.,
1980; Holbrook y Byers, 1982] y perros
[Holbrook y Byers, 1982]. Los animales
afectados muestran una piel floja y
extremadamente frágil (dermatosparaxis
significa “desgarro de la piel”), lo que provoca
grandes laceraciones en la piel durante el parto
o al principio de la vida, con infecciones
posteriores y muerte prematura. Los primeros
estudios ultraestructurales mostraron
alteraciones en la dermis de estos animales,
con fibrillas de colágeno sueltas, delgadas y
retorcidas en forma de cinta que mostraban un
típico "aspecto jeroglífico" en las secciones
transversales, lo que apunta a una biosíntesis
de colágeno y una fibrilogénesis alteradas.
Estudios bioquímicos posteriores realizados en
ganado dermatoesparático revelaron que estas
moléculas de colágeno anormales estaban
compuestas de moléculas precursoras de
procolágeno de tipo I procesadas de forma
incompleta, en las que el N-propéptido no se
escindía lo suficiente [Lenaers et al., 1971].
Actividad deficiente de la endopeptidasa que
escinde el N-propéptido de
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
cadenas de procolágeno finalmente se
demostró [Smith et al., 1992]. Aunque la
dermatosparaxis animal fue el primer
trastorno del colágeno reconocido, se
necesitaron más de 20 años para confirmar
la existencia de una contraparte humana del
trastorno. En 1992, se informaron tres bebés
independientes con signos clínicos
parecidos a la dermatosparaxis [Nusgens et
al., 1992; Smith et al., 1992]. Los estudios
ultraestructurales de la dermis demostraron
el mismo patrón "jeroglífico" de las fibrillas
de colágeno que los observados en los
animales dermatoesparrácticos, y los
estudios bioquímicos en fibroblastos
humanos cultivados confirmaron la escisión
deficiente de la proteína.a1 (yo) y proa2(I) N-
propéptidos. Posteriormente se
identificaron siete pacientes adicionales,
todos ellos con un fenotipo severo con una
piel extremadamente frágil y laxa,
hematomas severos y una cara dismórfica
característica, lo que lleva a un diagnóstico
generalmente dentro de los primeros meses
de vida. Duró hasta 1999 para identificar las
primeras mutaciones bialélicas enADAMTS2,
el gen que codifica la procolágeno I
Nproteinasa ADAMTS-2 (una desintegrina y
metaloproteinasa con motivos de
trombospondina 2), en varios pacientes con
el tipo de dermatosparaxis de EDS, así como
en una variedad de ganado
dermatosparactic [Colige et al., 1999].
Se desconoce la prevalencia exacta
de esta rara afección.
Mecanismo de la enfermedad
Dermatosparaxis EDS (dEDS) es causado por
mutaciones homocigotas o heterocigotas
compuestas enADAMTS2,el gen que codifica
ADAMTS-2. ADAMTS-2 es una metaloproteinasa
que contiene repeticiones de owndina y un
dominio rico en cisteína con similitudes con el
dominio de desintegrina de la reprolisina. Esta
enzima es la principal Nproteinasa del
procolágeno I, pero también puede escindir los
Npropéptidos de los procolágenos tipo II y tipo
III [Colige et al., 2005]. Las mutaciones dan
como resultado una disminución de la actividad
de ADAMTS-2, lo que conduce a defectos en el
procesamiento del procolágeno de tipo I a
colágeno de tipo I maduro [Colige et al., 1999;
Colge et al., 2004; Van Damme et al., 2016]. Hay
una acumulación de
81
pN-colágeno tipo I, que da como resultado la
polimerización de fibras de colágeno anormales
que aparecen delgadas, irregulares, ramificadas y
"jeroglíficas" en la sección transversal.
Heterogeneidad alélica
Hasta ahora se han informado ocho
mutaciones bialélicas en 15 pacientes (14
familias independientes), incluida una
mutación sin sentido homocigota recurrente
p. (Gln225-) en seis pacientes, una única
mutación homocigota sin sentido p. (Trp795-
), un salto en marco homocigótico de los
exones 3 a 5, un salto en marco
homocigótico del exón 17 y heterocigosis
compuesta para un salto de exón fuera del
marco del exón 3 y un salto en marco de los
exones 14–16, tres pérdidas homocigóticas
mutaciones de función (c.2927_2928delCT,
p.(Pro976Argfs-42); c.669-670dupG, pág.
(Pro224Argfs-41); c.2751-2A>T) y una
mutación heterocigota compuesta (c.2T>C,
p.? y c.888-891delTGAA, p. (Met295Thrfs25-)).
Todas las mutaciones dan como resultado
una actividad deficiente de ADAMTS-2.
Hay un registro de denuncias ADAMTS2
variantes genéticas [Dalgleish, 1998]
Descripción clínica
Hasta la fecha se han reportado 15 pacientes
de 14 familias independientes. Tres pacientes
nacieron de padres consanguíneos conocidos
(Tabla S1). La edad al diagnóstico varió desde el
nacimiento hasta los 13 años. [Nusgens y col.,
1992, Smith y col., 1992; Wertelecki et al., 1992;
Reardon et al., 1995; Fujimoto et al., 1997; De
Coster et al., 2003; Malfait et al., 2004; Bar-
Yosef et al., 2008; Solomons et al., 2013; Van
Damme et al., 2016]. El seguimiento clínico
hasta la pubertad y la edad adulta temprana se
informa solo para dos pacientes.
El sello distintivo del trastorno es la
fragilidad extrema de la piel con piel
redundante, casi laxa, y la susceptibilidad
severa a los hematomas.
- Reproductiva, incluido el embarazo Se informó
parto prematuro en nueve pacientes, y fue
precedido por RPMP en seis. La edad
gestacional media fue de 34 semanas y 4 días (n
¼14, rango: 28-41 semanas). Se observó que el
cordón umbilical era friable en dos bebés; uno
de ellos
82 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
también tenía un cordón umbilical corto que se
rompió después del pinzamiento. Se informaron
complicaciones perinatales en varios pacientes.
Un paciente murió poco después del nacimiento
(39 semanas de gestación) debido a una
hemorragia severa y shock. Un niño con una
edad gestacional de 33 semanas nació con
múltiples fracturas de cráneo y una hemorragia
subgaleal extensa. Un desgarro de la
duramadre en el sitio de la fractura de cráneo
provocó el desarrollo de una gran colección de
líquido cefalorraquídeo y murió debido a una
infección secundaria a los 145 días de edad.
Otros tres bebés prematuros fueron admitidos
en una unidad de cuidados intensivos
neonatales durante varias semanas por una
variedad de complicaciones, incluida una
hemorragia cerebral (n¼2); neumotórax y
dificultad respiratoria (n¼1); hidronefrosis (n¼1);
e hipoglucemia, hipocalcemia e hipotiroidismo
(n¼1). No se han reportado embarazos en las
personas afectadas.
- Compromiso craneofacial
La mayoría de los pacientes nacieron con una
gestalt facial grave y reconocible, incluidos ojos
prominentes y protuberantes con párpados
hinchados y edematosos y piel periorbitaria
excesiva, fontanelas grandes y/o suturas
craneales anchas, mentón hipoplásico y
decoloración azulada o grisácea de las
escleróticas (n¼12). Los hallazgos menos
frecuentes incluyeron hiperplasia gingival (n¼6),
quistes de la lámina dental (n¼2) e hipertricosis
generalizada (n¼6). Estos pacientes también
presentaban fragilidad cutánea extrema con
desgarro de la piel, ya sea al nacer (n¼2) o
dentro de los primeros años de vida (n¼10).
Además, tenían una piel laxa y flácida con
pliegues cutáneos redundantes, especialmente
en el cuello, y alrededor de las muñecas y los
tobillos (n¼10). Juntos, estos hallazgos llevaron
a un diagnóstico temprano en estos pacientes.
Varios pacientes mostraron un fenotipo
sorprendentemente más leve, con ausencia de
rasgos dismórficos faciales congénitos obvios,
fragilidad de la piel o redundancia. Sin embargo,
las características dismórficas leves, la fragilidad
de la piel y las características de fragilidad
generalizada del tejido conectivo se hicieron
más evidentes durante la infancia y la
adolescencia.
- Sistema musculoesquelético
Mientras que la altura, el peso y la circunferencia
orofacial estaban normalmente dentro de los límites
normales al nacer, el crecimiento posnatal
se notificó retraso mental en todos los
pacientes, excepto en los que fallecieron
poco después del nacimiento (n¼13). Once
pacientes presentaron acortamiento no
rizomélico de las extremidades y manos y
pies cortos y regordetes con dedos de
manos y pies rechonchos. La hiperlaxitud
articular fue un hallazgo consistente (n¼11),
pero a menudo leve al nacer. Los datos de
seguimiento en pacientes mayores
demostraron que la hiperlaxitud articular se
vuelve más pronunciada más adelante.
Cuatro pacientes tenían antecedentes de
fracturas, incluidas fracturas de cráneo
(congénitas) en tres. Se informaron otras
anomalías esqueléticas, incluida la
osificación tardía de la bóveda craneal (n¼3),
huesos de gusano (n¼2), edad ósea
retrasada (n¼2), y persistencia de tejido óseo
en las costillas de un paciente 15. Se informó
osteopenia en solo dos pacientes.
- Piel y tegumento
Rasgos cutáneos frecuentes, además
de la grave fragilidad de la piel (n¼14) y
piel floja, laxa o hiperextensible (n¼15),
incluía una textura de piel suave y
pastosa (n¼12), aumento de las
arrugas palmares (n¼6) y cicatrización
atrófica (n¼5). Uno de los hallazgos
clínicos más consistentes fue una
hernia umbilical al nacer (n¼14).
- Compromiso ocular
Un paciente tenía miopía congénita severa,
mientras que varios otros presentaban
miopía de aparición temprana y progresiva
(n¼5). Otros tres tenían astigmatismo y un
paciente desarrolló glaucoma severo a una
edad muy temprana.
- Compromiso dental
Además de la hiperplasia gingival y los
quistes de la lámina dental, se han
informado otras anomalías dentales.
Estos incluyen microdoncia (n¼6) o
incluso agenesia de varios dientes
permanentes (n¼3) y decoloración de los
dientes (n¼3). Morfología anormal de los
molares (n¼2) y desgaste severo del
esmalte de los dientes temporales (n¼2)
se han informado en un número limitado
de pacientes [De Coster et al., 2003;
Malfait et al., 2004].
- Sistema cardiovascular
Los hematomas fáciles fueron frecuentes (n¼11)
y, a menudo, muy grave con la formación de
grandes hematomas subcutáneos. Se
encontraron problemas de sangrado en
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
siete pacientes, desde epistaxis severa y
sangrado de las encías hasta hemorragias
cerebrales internas y (congénitas). Hasta el
momento no se ha informado ruptura
arterial o dilatación aórtica.
- Características neuromusculares y
desarrollo motor.
Se informó un leve retraso en el desarrollo
motor grueso en aproximadamente la mitad de
los pacientes (n¼8).
- Complicaciones viscerales
Una niña de 9 años se rompió el diafragma
debido a vómitos postoperatorios.
Posteriormente desarrolló una hernia
paraesofágica con incarceración del
estómago que se complicó aún más por la
aparición de un gran hematoma abdominal
después de la reducción. Dos pacientes
tuvieron divertículos vesicales, complicados
por ruptura vesical espontánea, y otros dos
pacientes desarrollaron prolapso rectal con
sangrado anal profuso en la pubertad.
Correlaciones genotipo-fenotipo y
penetrancia
los pacientes albergando la
Las mutaciones c.2927_2928delCT y
c.2751-2A>T tienen un fenotipo
relativamente más leve en comparación con
las demás. Estas mutaciones conducen a la
introducción de un PTC. El fenotipo más leve
podría deberse al hecho de que NMD podría
ser solo parcialmente eficiente para estos
alelos y algunas transcripciones pueden
escapar de NMD. Como tal, estos alelos
podrían producir enzimas ADAMTS-2
truncadas que carecen del último dominio
de trombospondina 1 (TSP1) y el dominio
PLAC (proteasa y lacunina)
(c.2927_2928delCT), o los dos dominios TSP1
más C-terminales y el dominio PLAC
(c.2751-2A>T) [Van Damme et al., 2016].
Curiosamente, la investigación de la
actividad N-endopeptidasa de varias formas
de ADAMTS-2 recombinante ha demostrado
previamente que la eliminación de uno o
dos de los dominios PLAC y TSP1 más C-
terminales da como resultado una enzima
que aún es significativamente activa [Colige
et al. ., 2005]. Además, se ha demostrado
que otros dos miembros de la familia
ADAMTS, ADAMTS-3 y ADAMTS-14, poseen
procolágeno
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
actividad N-endopeptidasa, y podría
compensar la actividad reducida de
ADAMTS-2 [Fernandes et al., 2001;
Colge et al., 2002; Le Goff et al., 2006].
La penetración es presumiblemente completa.
administración
No hay pautas específicas disponibles para
el manejo de pacientes con dEDS. Las pautas
de manejo deben seguir las formuladas para
otras formas de EDS (como referencia:
Consulte las "pautas de manejo para el
síndrome de Ehlers-Danlos clásico", de
Bowen et al., en este número).
Diagnóstico diferencial
- EDS clásico
- Síndromes de cutis laxa
- OI
- SED de artrocalasia
- síndrome RIN2
- acondroplasia
SED CIFOSCOLIÓTICO
(kEDS) DEBIDO A LISIL
HIDROXILASA 1
DEFICIENCIA (kEDS-PLOD1)
Sinónimos: SED cifoescoliótico; EDS
Tipo 6; EDS tipo IVAA; EDS
ocularcoliótico; síndrome de Nevo;
Cutis hiperelástica; EDS con
deficiencia de lisil hidroxilased
La historia del SED
cifoscoliótico
El SED cifoescoliótico fue el primer error
congénito del metabolismo del colágeno
humano que se definió a nivel bioquímico, ya
en 1972. Basado en un estudio familiar en el
que dos hermanas tenían hipotonía muscular
marcada, escoliosis progresiva severa desde el
nacimiento, hipermovilidad articular marcada y
recurrente. dislocaciones articulares [Krane et
al., 1972; Pinnell et al., 1972], los autores
encontraron deficiencia de lisil-hidroxilasa en
fibroblastos de los dos hermanos que
producían colágeno deficiente en hidroxilisina.
Debido a que las hermanas también
presentaban microcórnea, fragilidad de los
tejidos oculares y una bioquímica distinta
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
defecto, se sugirió que se clasificaran como
un nuevo subtipo, EDS VI, el tipo ocular o el
tipo ocular-escoliótico [McKusick, 1972]. Más
tarde, se reconoció que los signos oculares,
aunque dramáticos, eran mucho menos
frecuentes de lo que se informó
inicialmente, lo que llevó a la Nosología de
Villefranche a reclasificar el trastorno como
el tipo cifoscoliótico de EDS [Beighton et al.,
1998]. En ese momento se reconoció que, en
la mayoría de los casos, la afección era
causada por la deficiencia de la enzima lisil
hidroxilasa 1 y se especificó como la forma
cifoescolótica de EDS (EDS VIA), mientras
que una afección clínicamente similar, más
rara, con actividad normal de lisil hidroxilasa
era designado EDS VIB [Steinmann et al.,
2002; Walker et al., 2004b]. Posteriormente,
se reconoció que el Síndrome de Nevo,
informado por primera vez en 1974, era una
condición alélica del SEDk [Giunta et al.,
2005a].
Recientemente, se han descrito varias
entidades raras autosómicas recesivas con
distintas anomalías moleculares y
bioquímicas que se superponen
clínicamente con el SEDk y se analizan a
continuación: SEDk debido aFKBP14
mutaciones, el síndrome de córnea frágil
(BCS) (ZNF469yPRDM5),la forma
espondilodisplásica de EDS causada por
SLC39A13mutaciones (anteriormente
llamado SED espondiloqueirodisplásico) y
SED musculocontractural (CHST14
yDSE).
Se desconoce la prevalencia exacta
de SEDk debido a la deficiencia de
lisilhidoxilasa 1.
Mecanismo de la enfermedad
kEDS-PLOD1es causado por la deficiencia de la
enzima modificadora del colágeno
procolágeno-lisina, 2-oxoglutarato 5-
dioxigenasa 1 (PLOD1 o LH1 [lisilhidroxilasa1])
debido a la homocigosidad o heterocigosidad
compuesta para mutacionesPLOD1alelos La
lisilhidroxilasa 1 (LH1) juega un papel
importante como enzima modificadora
postraduccional en la biosíntesis de colágeno a
través de (1) la hidroxilación de residuos
helicoidales de lisilo en secuencias de colágeno
Xaa-Lys-Gly a residuos de hidroxilisilo que
sirven como sitios de unión para unidades de
carbohidratos (ya sea galactosa o
83
glucosil-galactosa), y (2) en la formación de enlaces
cruzados de colágeno intra e intermoleculares. La
deficiencia de LH1 da como resultado una
hidroxilación insuficiente de los residuos de lisilo y
una glicosilación insuficiente de los residuos de
hidroxilisilo en los colágenos y, por lo tanto, una
formación de enlaces cruzados deteriorada con la
consiguiente inestabilidad mecánica de los tejidos
afectados [Rohrbach et al., 2011].
Heterogeneidad alélica
Un total de 139 mutaciones enPLOD1se han
identificado en los 84 casos confirmados, de
estos hay 39 mutaciones diferentes. La
duplicación de 8,9 kb de 7 exones (exones
10–16; c.1067_1846 dup) es la más común y
se ha informado en 42/139 (30 %)
mutaciones (20 individuos homocigotos; 2
pacientes heterocigotos compuestos).
Nueve pacientes de seis familias son
homocigotos para la mutación sin sentido
p.Arg319-, todos de ascendencia árabe. La
mutación sin sentido p.Tyr511-se ha
identificado en cinco pacientes, dos de los
cuales son homocigotos.
Hay un registro de denuncias PLOD1
variantes genéticas [Dalgleish, 1998].
Descripción clínica
En la actualidad, 84 pacientes de 73
familias con SEDk confirmado-PLOD1 (ya
sea por demostración de bialélicaPLOD1
mutaciones o por análisis urinario) han
sido identificados [Beighton, 1970b; Krieg
et al., 1979; Ihme et al., 1983; Dembure et
al., 1984; Chamson et al., 1987; Wenstrup
et al., 1989; Hyland et al., 1992; Hautala et
al., 1993; Ha et al., 1994; Al-Gazali et al.,
1997; Yeowell y Walker, 1997; Brinckmann
et al., 1998; Heikkinen et al., 1999; Walker
et al., 1999, 2004a, 2005; Yeowell et al.,
2000a, b, 2005; Brunk et al., 2004; Giunta
et al., 2005b; Yis et al., 2008; Esaka et al.,
2009; Voermans et al., 2009a; Kariminejad
et al., 2010; Rohrbach et al., 2011; Gok et
al., 2012; Busch et al., 2014; Tosun et al.,
2014; Abdalla et al., 2015]. Las edades en
el momento de la publicación oscilaron
entre 5 meses y 54 años. Las
características clínicas se informaron
adecuadamente en 74 pacientes con
SEDk.PLOD1 (ya sea por demostración de
bialélicaPLOD1mutaciones o por análisis
de orina) (Tabla S1).
84 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA) REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

Las características distintivas del
trastorno incluyen cifoescoliosis (congénita),
hipotonía muscular e hiperlaxitud articular
(las imágenes representativas del fenotipo
se muestran en la Fig. 2).
- Reproductivo, incluido el embarazo El
embarazo de un feto afectado
generalmente transcurre sin incidentes,
aunque se han informado movimientos
fetales reducidos (n¼7). Se informó RPMP
en tres casos, cuatro pacientes tenían
presentación podálica conocida y hubo
tres informes de oligohidramnios.
Las mujeres embarazadas afectadas pueden
tener un mayor riesgo de abortos
espontáneos, ruptura prematura de
membranas y ruptura de arterias. El
paciente informado por Esaka et al. [2009]
experimentó un traumatismo menor a las 29
semanas de gestación que resultó en un
mortinato y muerte materna. La autopsia
post mortem mostró una ruptura
espontánea de la arteria ilíaca derecha
[Esaka et al., 2009]. Dos mujeres afectadas
tuvieron un total de siete embarazos que
resultaron en tres abortos espontáneos y
cuatro niños sanos, tres de los cuales
nacieron por vía vaginal a término y uno de
los cuales nació a las 24 semanas; no hubo
complicaciones maternas [Steinmann, sin
publicar].
- Rasgos craneofaciales
Se han informado varias características
dismórficas. Sin embargo, las series de casos
individuales a menudo informan la misma
característica en varios pacientes. Como
resultado, la ocurrencia de ciertas
características puede estar sobrerrepresentada.
Las características observadas con mayor
frecuencia son paladar alto, pliegues
epicánticos, fisuras palpebrales inclinadas hacia
abajo, sinofris y orejas de implantación baja.
- Sistema musculoesquelético La
cifoescoliosis está presente y suele ser
grave y progresiva. En la mayoría de los
pacientes, esto es congénito (n¼55) pero
cifoescoliosis posnatal (n¼12) o escoliosis
sola (n¼1) han sido reportados. Casi
todos los pacientes tienen hiperlaxitud
articular (n¼69). Las dislocaciones/
subluxaciones articulares son comunes.
Se han informado dislocaciones de cadera
congénitas en 15 pacientes y
dislocaciones de cadera posnatales en
otros tres pacientes. Además de cadera,
hombro (n¼12), rodilla (n¼5) y muñeca (n
¼2) fueron las luxaciones/subluxaciones
más comúnmente notadas. En general, se
observaron luxaciones recurrentes en 18
pacientes. Se observaron deformidades
de la mano en 13 pacientes. También se
observaron deformidades en los pies en
17, que incluyeron cuatro casos de talipes
equinovaro. Pes planus se informó en
11 pacientes.
Se ha informado un habitus
marfanoide en 19/74 pacientes. Se
informó aracnodactilia en ocho
pacientes separados. Se registró
paladar alto en 11 pacientes, y en
asociación con aracnodactilia en
cinco, o con hábito marfanoide en
tres pacientes. Se observó una
deformidad del pectus, siendo más
frecuente el pectus excavatum (n¼
12) que pectus carinatum (n¼2).
osteopenia (n¼17) u osteoporosis (n
¼2) a veces se veía en rayos X; sin
embargo, no se informaron fracturas
en ningún paciente.
- Piel y tegumento
Las anormalidades de la piel se describen
casi universalmente. Hiperextensibilidad
cutánea (n¼48) y piel suave, pastosa o
aterciopelada (n¼43) se observaron con
mayor frecuencia. Se informó fragilidad
(n¼26) con moretones fáciles (n¼26); piel
delgada y translúcida (n¼8); y
cicatrización anormal de heridas (n¼17).
Se informó cicatrización atrófica en 35
pacientes. El patrón entrecruzado de las
palmas solo se informó en un paciente.
Se informó hernia en 12 pacientes,
incluidos seis umbilicales y cinco
inguinales.

Figura 2.Hallazgos clínicos en pacientes con SEDk: (AyB)Cifoescoliosis en dos pacientes no emparentados homocigóticos para mutaciones
causales enPLOD1. (C)Cifoescoliosis severa en un paciente homocigoto para una mutación causal enFKBP14 (Imágenes cedidas amablemente por
el Prof. Ebtesam Abdalla y el Dr. Matthias Baumann, con permiso).
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
- Compromiso ocular
Las características oftálmicas son
variables e incluyen esclerótica azulada
(n¼18), microcórnea (n¼16) y miopía (n
¼dieciséis). Se ha informado de la
ruptura del globo ocular, después de
un traumatismo mínimo, en cinco
personas, incluido un paciente con
ambos ojos afectados [Beighton,
1970a; Pinnell et al., 1972; Ihme et al.,
1983; Kariminejad et al., 2010].
- Sistema cardiovascular La rotura de vasos
medianos se ha informado en varios
informes de casos individuales. Estos
eventos parecen ser más frecuentes
desde la adolescencia hasta la edad
adulta; sin embargo, ha habido seis casos
de hemorragia cerebral prenatal/
neonatal [Wenstrup et al., 1989; Yeowell y
Walker, 1997; Yeowell et al., 2000a; Giunta
et al., 2005b; Rohrbach et al., 2011; Tosun
et al., 2014]. Se han informado rupturas
arteriales en varios lugares y durante el
embarazo, como se mencionó
anteriormente [Esaka et al., 2009].
En uno de los primeros hermanos
reportados [Beighton, 1970b], la hermana
murió de un aneurisma aórtico disecante
a la edad de 50 años y el hermano tuvo
una hemorragia cerebral en la
distribución de la arteria cerebral media
derecha a la edad de 19 años. Dembure
et al. Alabama. [1984] informó sobre un
paciente, que luego fue seguido por Ha et
al. [1994] que tuvo una ruptura arterial
espontánea en la parte superior del
muslo a la edad de 15 años. En Wenstrup
et al. [1989], un paciente tuvo una ruptura
de una arteria vertebral y otro paciente
tuvo rupturas múltiples de la arteria
femoral y dos episodios de ruptura
arterial intratorácica espontánea.
Brinckmann et al. [1998] informó sobre
dos pacientes con complicaciones
vasculares; uno sufrió un derrame
cerebral a la edad de 15 años y
posteriormente a la edad de 30 años,
tuvo sangrado espontáneo de las arterias
pancreáticas menores; y a la edad de 32
años, tuvo sangrado espontáneo de las
ramas de la arteria femoral profunda
derecha [Brinckmann et al., 1998; Busch
et al., 2014]; otro paciente tenía un
aneurisma de la arteria mesentérica de
12 años de edad.
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
El paciente informado por Yeowell et
al. [2000a] tuvo una hemorragia
intracraneal y lesiones en el plexo
braquial al nacer; presentó dextrocardia y
leve dilatación de raíz aórtica con
insuficiencia aórtica leve por válvula
aórtica bicúspide y falleció por ruptura
arterial a los 14 años. Voermans et al.
[2009a] paciente de seguimiento 7 de
Giunta et al. [2005b] que tenía un
aneurisma roto de la arteria poplítea
izquierda a la edad de 15 años. Rohrbach
et al. [2011] informó sobre un hombre de
27 años con síntomas torácicos que
durante la angiografía coronaria tuvo una
disección espontánea de la rama
interventricular anterior (RIVA) y la arteria
coronaria principal que causó
insuficiencia cardíaca aguda. Un niño
turco se presentó con un
pseudoaneurisma de la arteria braquial
izquierda a la edad de 12 años [Gok et al.,
2012]. Ha habido un informe de estenosis
aórtica [Ihme et al., 1983]. Se informó que
otros tres pacientes tenían MVP [Pinnell
et al., 1972; Rohrbach et al., 2011].
- Características neuromusculares y
desarrollo motor.
Una de las características clave de la condición
es la hipotonía muscular congénita (n¼56), con
problemas de alimentación asociados (n¼17). El
retraso motor grueso es común (n¼54) con
gravedad variable, pero con un solo caso no
ambulatorio.
- Características neurológicas y
neurodesarrollo
La inteligencia suele ser normal, pero se
han informado problemas de aprendizaje
en ocho pacientes (se informó que dos de
estos pacientes tenían hemorragias
intracraneales prenatales o perinatales)
[Wenstrup et al., 1989; Rohrbach et al.,
2011].
Correlación genotipo-fenotipo y
penetrancia
Se observa un rango de gravedad clínica en
individuos con SEDk-PLOD1para cada uno
de los sistemas discutidos como se detalla
en la sección anterior [Steinmann et al.,
2002; Rohrbach et al., 2011]. No se ha
realizado ningún trabajo específico sobre las
correlaciones genotipo-fenotipo. Hay dos
hermanos con las mismas mutaciones.
85
informado por Hyland et al. [1992]. El
hermano menor parece verse mucho
menos afectado. Se ha observado
variación intrafamiliar.
La penetración es completa.
administración
Las pautas clave de manejo se enfocan en
el sistema musculoesquelético, la piel y el
sistema cardiovascular.
- El consejo para el manejo del sistema
musculoesquelético es:
– De acuerdo con eso para pacientes con
SED clásico (para referencia: Consulte
las "directrices de manejo para el
síndrome de Ehlers-Danlos clásico", de
Bowen et al., en este número)
– Se recomienda la documentación
fotográfica y radiológica de la
columna en vista de la cifoescoliosis
progresiva. El seguimiento regular
por parte de un cirujano ortopédico
para el manejo de la cifoescoliosis es
apropiado
– Cualquier cirugía debe realizarse con
precaución debido al riesgo de
complicaciones vasculares
– Considere la evaluación de densitometría
ósea
– Considere el estudio del sueño para
evaluar la hipoxemia nocturna y la
ventilación nocturna en caso de
hipotonía muscular severa
- El consejo para el manejo de la piel es:
– De acuerdo con eso para pacientes con
EDS clásico (consulte las "directrices de
manejo para el síndrome de Ehlers-
Danlos clásico", de Bowen et al., en este
número)
– Examen de rutina para hernia y derivación
quirúrgica según sea necesario
- El consejo para el manejo del
sistema cardiovascular es:
– Medición del tamaño de la raíz aórtica y
evaluación de las válvulas cardíacas mediante
ecocardiograma en el momento del diagnóstico
o a los 5 años de edad
– Ecocardiograma a intervalos de 5 años,
incluso si el ecocardiograma inicial es
normal
– La observación atenta y el control de la
presión arterial pueden reducir el riesgo
de ruptura arterial
86 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
– Se debe considerar una mayor
vigilancia vascular.
- El consejo para el manejo del
sistema oftalmológico es:
– Evaluación oftalmológica formal en el momento
del diagnóstico de miopía, astigmatismo y
posible desprendimiento de retina
– Examen oftalmológico de rutina
para el manejo de la miopía y
detección temprana de
complicaciones oftálmicas
– La miopía y/o el astigmatismo pueden
corregirse con anteojos o lentes de contacto
– El tratamiento con láser de la retina está
indicado en caso de desprendimiento
inminente
- Manejo del embarazo
– El seguimiento durante todo el embarazo
y el parto debe realizarse en un centro
especializado en medicina fetal
– Medición y seguimiento del tamaño de la
raíz aórtica mediante ecocardiograma
durante el embarazo
Diagnóstico diferencial
- SED cifoescoliótico-FKBP14
- Síndrome de córnea frágil
- SED espondilodisplásico
- SED musculocontractural
- EDS clásico
- Miopatías congénitas, incluidas las
miopatías asociadas al colágeno VI y al
colágeno XII (EDS miopático)
- Desordenes metabólicos
- SED vascular
- síndrome de Marfan
- Síndrome de Loeys-Dietz
SED CIFOSCOLIÓTICO
(kEDS) POR
FKBP22-DEFICIENCIA
(kEDS-FKBP14)
Sinónimos: FKBP14-relacionado SED,
SED con deficiencia de FKBP22
La historia del SED cifoscoliótico
(kEDS) debido a la deficiencia de
FKBP22- (kEDS-FKBP14)
Bauman et al. [2012] informó cinco
familias con un autosómico recesivo
variante de EDS, caracterizada por
hipotonía muscular congénita severa,
hiperlaxitud articular, hiperextensibilidad
de la piel, cifoescoliosis progresiva y
pérdida auditiva neurosensorial. Se
demostró que la afección es causada por
mutaciones bialélicas enFKBP14 [
Baumann et al., 2012]. En vista de la gran
superposición clínica de este fenotipo con
SEDk- PLOD1,ambas condiciones se
agrupan dentro de una misma entidad
clínica (“SED cifoescoliótico” en la nueva
clasificación de SED).
Bauman et al. [2012] informó
de cinco familias con una variante
autosómica recesiva de EDS,
caracterizada por hipotonía
muscular congénita severa,
hiperlaxitud articular,
hiperextensibilidad de la piel, progresiva
cifoescoliosis y
hipoacusia neurosensorial. Se
demostró que la condición
deberse a mutaciones
bialélicas en FKBP14.
La prevalencia de SEDk-FKB14es
desconocido.
Los mecanismos de la enfermedad
FKBP14codifica FKBP22, un miembro de la
familia de peptidilprolil cis-trans isomerasas
de unión a F506 que se encuentra en la luz
del retículo endoplásmico (RE), donde se
cree que cataliza la isomerización cis-trans
de los enlaces peptídicos peptidil-prolilo y
acelera la proteína plegamiento,
particularmente de procolágenos [Galat,
2003]. FKBP22 interactúa con los tipos III, VI
y X colágeno, pero no muestra unión directa
a otros tipos de colágeno, como el colágeno
tipo I o V [Ishikawa y Bachinger, 2014]. Se
demostró que la deficiencia de FKBP22 da
como resultado fibroblastos dérmicos de
cisternas ER agrandadas y un ensamblaje
alterado de la ECM [Baumann et al., 2012].
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
Heterogeneidad alélica
cuatro diferentesFKBP14hasta la fecha se
han identificado mutaciones [Baumann et
al., 2012; Aldeeri et al., 2014; Murray et
al., 2014; Dordoni et al., 2016]. El
c.362dup, pág.(Glu122Argfs-7) ha sido
identificado en estado homocigoto en
cinco familias independientes. Además,
esta mutación se identificó dos veces en
heterocigosidad compuesta con otra
mutación: una con una mutación sin
sentido (c.42_60del, p.(Thr15-)) y una vez
con una deleción de 3 pb (c.573_576del,
p. (Gly191del)). Recientemente se informó
una eliminación homocigótica de cuatro
aminoácidos: c.197þ5_197þ8delGTAA
[Alazami et al., 2016].
Descripción clínica
Hasta la fecha, 10 pacientes con SEDk-
FKBP14de nueve familias
independientes se han descrito: cinco
pediátricos (<12 años), tres
adolescentes (16 años) y dos adultos
(42 y 48 años) (Tabla S1) [Baumann et
al., 2012, Aldeeri et al., 2014, Murray et
al., 2014, Alazami et al., 2016, Dordoni
et al., 2016]. Se dispone de suficientes
datos clínicos de nueve pacientes.
Las características del trastorno
incluyen cifoescoliosis (ya sea progresiva
o no progresiva), hipotonía muscular
congénita grave con atrofia muscular,
hiperlaxitud articular y pérdida auditiva
congénita (sensorineural, conductiva o
mixta) (las imágenes representativas del
fenotipo se muestran en la Fig. 2).
- Rasgos craneofaciales
Los dismorfismos faciales no siempre se
describen y no se reconoce una "gestalt"
facial. Algunos pacientes tenían pliegues
epicánticos (n¼3), micrognatia (n¼3),
hipotelorismo (n¼1), raíz nasal cuadrada
(n¼1), o cara alargada y estrecha (n¼1).
- musculoesquelético
La cifoescoliosis se observó a una
edad media de 12 meses (rango de 2
a 18 meses) y no fue progresiva (n¼
3) o progresiva (n¼7). El tratamiento
ortésico parecía exitoso en caso de
cifoescoliosis no progresiva, la
cifoescoliosis progresiva requería un
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
abordaje quirúrgico. Se informó
inestabilidad atlantoaxial en un paciente, los
otros pacientes presentaron hiperlaxitud
articular no complicada sin luxaciones/
esguinces recurrentes o dolor crónico (valor
medio de la puntuación de Beighton 7/9). La
altura estuvo generalmente dentro del
rango normal, pero en un nivel más bajo
(percentil 10 a 25 en 4 de 8), dos pacientes
tenían estatura baja (menor que el tercer
percentil).
- Piel y tegumento
Las características cutáneas más
distintivas en SEDk-FKBP14son de piel
suave (n¼8), piel hiperextensible (n¼7)
e hiperqueratosis folicular (n¼5). Otras
características de la piel incluyen
cicatrices atróficas, redundancia de piel
umbilical y múltiples comedones
fusionados en algunos pacientes.
Cuatro pacientes tenían una hernia,
incluyendo hernia umbilical en tres y
hernia inguinal en uno.
- Características oculares
Las características oftalmológicas incluyen
miopía, hipermetropía y esclerótica azul.
- Audiencia
Se notó deficiencia auditiva en la
mayoría de los pacientes. Varía de
neurosensorial (n¼6), a conductivo (n¼
2), o mixta. En un paciente, debido al
origen mixto de este signo, la audición
mejoró tras los drenajes
transtimpánicos.
- Sistema cardiovascular
Se describieron complicaciones
vasculares en un paciente adulto, que
presentó ruptura de pseudoaneurisma de
arteria celíaca a la edad de 41 años, y en
la hermana mayor probablemente
afectada de un paciente, probablemente
afectado pero sin confirmación
molecular, que falleció por ruptura
aórtica no especificada a la edad 12 años.
Se observó rotura de pseudoaneurisma
de la arteria celíaca en un niño de 6 años.
- Características neuromusculares y
desarrollo motor.
Los signos miopáticos incluyen hipotonía
y atrofia muscular, control deficiente de la
cabeza en la infancia y retraso en el
desarrollo motor. La debilidad muscular
pareció retroceder con la edad y todos los
sujetos, excepto uno, pudieron caminar a
la edad media de 33 meses. El resultado
fue muy variable y
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
la capacidad final para caminar varió desde
marcha miopática, imposibilidad de caminar
sin ayudas, hasta una autosuficiencia motriz
de 200 m a 1 km. La biopsia muscular
mostró resultados patológicos en seis
pacientes, con cambios miopáticos y/o
atrofia de fibras; la creatina quinasa estaba
generalmente dentro del rango normal o
ligeramente elevada y los patrones
electromiográficos eran normalmente
normales a una edad muy temprana, pero a
veces miopáticos más adelante [Baumann et
al., 2012].
- Complicaciones viscerales
Divertículos vesicales grandes (n¼3)
o prolapso rectal (n¼1) fueron
reportados.
Correlación genotipo-fenotipo y
penetrancia
No se han descrito correlaciones
genotipo-fenotipo. La penetración es
presumiblemente completa.
administración
Las pautas clave de manejo se enfocan
en los sistemas musculoesquelético,
cardiovascular y auditivo. No hay
pautas específicas para el manejo de
pacientes con SEDk-FKBP14están
disponibles. Las pautas para el manejo
de problemas musculoesqueléticos,
compromiso de la piel, compromiso
cardiovascular, seguimiento
oftalmológico y dental y embarazo
deben seguir las formuladas para
SEDk- PLOD1.
Las pautas de manejo específicas
también deben incluir una evaluación
auditiva en el diagnóstico inicial y una
evaluación auditiva anual.
Diagnóstico diferencial
- SED cifoescoliótico-PLOD1
- SED musculocontractural
- SED espondilodisplásico
- Miopatías congénitas, incluidas las
miopatías asociadas al colágeno VI y al
colágeno XII (EDS miopático)
- SED vascular
- EDS clásico
87
- síndrome de Marfan
- Síndrome de Loeys-Dietz
CORNEA FRÁGIL
SÍNDROME (SBC)
Sinónimos: EDSVIB
Historia del síndrome de
córnea frágil
El síndrome de córnea frágil es un HCTD
generalizado autosómico recesivo raro,
caracterizado por una córnea delgada y frágil que
tiende a perforarse espontáneamente o después
de un traumatismo menor. Originalmente se
describió como una constelación de córnea
quebradiza, esclerótica azul y cabello rojo [Ticho et
al., 1980; Cameron, 1993]. Sobre la base de las
características clínicas superpuestas, los tipos de
cifoescoliosis BCS y EDS se consideraban
anteriormente que representaban el mismo
trastorno [Cameron, 1993]. Debido a sutiles
diferencias clínicas, esta afirmación fue
posteriormente cuestionada y se demostró que era
incorrecta sobre la base de estudios bioquímicos.
En kEDS-PLOD1hay actividad deficiente de LH1
mientras que en BCS la actividad de LH1 es normal
[Royce et al., 1990; Al-Hussain et al., 2004].
Abu et al. [2008] primero asignó el gen
BCS a una región de 4,7 Mb en el cromosoma
16q24 y luego identificó mutaciones recesivas
enZNF469 (MIM 612078). El gen de exón único
ZNF469 codifica una proteína con dedos de zinc
C2H2 cuya función aún no se conoce por
completo. Porque no todos los pacientes de
BCS albergaronZNF469mutaciones, se
sospechó un segundo locus para BCS. Esto fue
confirmado por el descubrimiento de
mutaciones enPRDM5 (MIM 614161) [Burkitt
Wright et al., 2011].PRDM5codifica una proteína
con dedos de zinc C2H2 de la familia de
proteínas PR/SET.PRDM5se caracterizó por
primera vez como un gen potencial supresor de
tumores en el desarrollo de varios tipos de
cáncer [Watanabe et al., 2007, 2009; Cheng et
al., 2010], pero ahora se ha demostrado que
regula la transcripción de colágeno y varios
otros genes ECM en una línea celular de
osteoblastos de ratón (MC3T3) [Galli et al.,
2012]. Además, los estudios de perfiles de
expresión sugieren que tantoPRDM5yZNF469
podría ser parte de una vía común que regula
la
88 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
expresión de genes ECM como
colágenos fibrilares, y varios estudios
han sugerido un papel paraZNF469
desarrollo corneal normal [Lu et al.,
2010; Vitart et al., 2010; Vithana et al.,
2011; Rohrbach et al., 2013].
El informe de una sola familia BCS
con mutaciones en ningunoPRDM5o
ZNF469sugiere la existencia de un
tercer locus genético, pero la gran
mayoría de los casos es probablemente
atribuible a mutaciones enZNF469o
PRDM5 [Rohrbach et al., 2013].
Se desconoce la prevalencia exacta
de BCS.
Mecanismo de la enfermedad
ZNF469codifica ZNF469, una proteína con
dedos de zinc de función desconocida, pero
una homología limitada (30 %) con varios
colágenos sugiere que ZNF469 podría estar
involucrado en la transcripción de colágeno
y la fibrilogénesis. Los estudios de
asociación de todo el genoma han asociado
consistentemente polimorfismos de un solo
nucleótido (SNP) en la vecindad delZNF469
locus con grosor corneal central (CTT) [Lu et
al., 2010; Vitart et al., 2010; Vithana et al.,
2011; Hoehn et al., 2012; Ulmer et al., 2012],
y patógenosZNF469 Los alelos se han
identificado como el factor de riesgo
genético más significativo en el desarrollo
del queratocono (riesgo relativo de 12)
[Lechner et al., 2014].
PRDM5codifica una proteína de la familia
de proteínas PR/SET que carece de la actividad
histona metiltransferasa intrínseca de otras
proteínas que contienen el dominio PR, pero
suprime o activa la transcripción de sus genes
diana al reclutar la histona metiltransferasa
G9a y las histona desacetilasas de clase I [Duan
et al. ., 2007]. De acuerdo con su papel en BCS,
se demostró que PRDM5 regula la transcripción
de genes ECM, incluidos varios genes de
colágeno y pequeños proteoglicanos ricos en
leucina (SLRP) en células de ratón
preosteoblásticas. Más específicamente, regula
la transcripción de colágeno y la fibrilogénesis
mediante la unión de genes de colágeno y el
mantenimiento de la ocupación de la ARN
polimerasa II [Galli et al., 2012]. El papel de
PRDM5 no parece estar limitado al desarrollo
de ECM. Los primeros estudios se centraron en
la hipermetilación delPRDM5promotor en
varios tipos de cáncer y su actividad supresora de
tumores mediante la modulación de la vía de
señalización Wnt y la expresión de oncogenes
[Watanabe et al., 2007, 2009; Meani et al., 2009;
Chen et al., 2010]. Su participación en el desarrollo
de invertebrados se ha abordado en estudios de
pez cebra; Se demostró que prdm5 es esencial para
los movimientos de extensión convergentes a
través de la regulación de la señalización de Wnt
[Meani et al., 2009].
Heterogeneidad alélica
El seguimientoZNF469se han informado
mutaciones: 13 mutaciones de cambio de
marco: c.9611del, p. (Gln3206Argfs-23);
c.9483 delG, p.(His3162Thrfs-20); c.8901_89
14dup, p.(Glu2972Glyfs-50); c.6647
delA, p.(Gln2216Argfs-19); c.6444
delG, p.(Gln2149Siervos-51); c.6638del,
pág.(Leu2210Trpfs-27); c.6027delA, pág.
(Gly2011Alafs-dieciséis); c.5787ins, p.(Gln1
902Profs-13); c.5787delG, 2Argfs p.(Gln190
-6);
c.3476del,fs-15); c.2234del,p.(Gly1159Ala
c.2150delT,
p.(Phe717Siervos-15);
p.(Phe717Siervos-15); y frecuente (n¼40), y a veces se complicaba con
c.350dupC, p.(Gln118Thrfs-32), cinco
mutaciones sin sentido: c.10106G>C,
pág. (Arg3369Pro); c.10100G>A, p.
(Cys 3339Tyr); c.7508C>A, p.(Arg2478
Glu); c.7424C>A, p.(Arg2478Glu); y
c.5686C>G, p.(Pro1896Ala), y cuatro
mutaciones sin sentido: c.5353C>T, p.
(Gln1785-); c.4258G>T, pág.(Glu1420-
); c.3304G>T, pág.(Glu1109-); y
c.2029G>T, p.(Gly677-).
El seguimientoPRDM5Se han informado
mutaciones: tres cambios de marco
mutaciones: c.1517_1527del11, pág.
(Val506Glufs-5); c.974delG, p.
(Cys325Leufs-2); y c.711_714delTGTT, p.
(Val238Alafs-35), una mutación sin
sentido (c.1768C>T, p.(Arg590-)), dos
mutaciones missense (c.320A>G, p.
(Tyr107Cys) y c.17T>G, p. (Val6Gly)), una
mutación en el sitio de empalme (c.93þ
1G>A) y una deleción de múltiples
exones (exones 9–14) [Burkitt Wright et
al., 2011; Avgitidou et al., 2015a].
Descripción clínica
Para proporcionar una descripción
completa del fenotipo clínico de BCS,
revisamos los datos de 51 pacientes
(ZNF469:norte¼32; PRDM5: norte¼19)
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
(Tabla S1) [Al-Hussain et al., 2004; Abu et
al., 2008; Christensen et al., 2010; Khan et
al., 2010; Burkitt Wright et al., 2011; Al-
Owain et al., 2012; Aldahmesh et al.,
2012; Rohrbach et al., 2013; Ramappa et
al., 2014; Avgitidou et al., 2015b; Porter et
al., 2015]. Solo se incluyeron en la
revisión aquellos pacientes con datos
clínicos y moleculares individuales. Su
edad osciló entre 6 meses y 48 años.
Las características de la afección en
la córnea delgada y frágil, con un mayor
riesgo de ruptura corneal espontánea (las
imágenes representativas del fenotipo se
muestran en la Fig. 3).
- Compromiso craneofacial
Según la experiencia de los autores, los
pacientes con SBC presentan una gestalt facial
algo reconocible, que incluye protuberancia
frontal, paladar alto, puente nasal deprimido y/o
mentón prominente. Sin embargo, estas
características pueden ser leves.
- Sistema musculoesquelético
La hiperlaxitud articular fue un hallazgo
dislocaciones articulares (n¼6), pero parecía
estar mayormente limitado a pequeñas
articulaciones. Otras características frecuentes
incluyen la displasia del desarrollo de la cadera
(DDH, n¼16), cifoescoliosis (n¼22),
deformidades del pie (n¼22) incluyendo pedes
planovalgi y hallux valgus, y aracnodactilia (n¼
6). Fracturas (n¼5) y osteopenia/osteoporosis (n
¼2) se han informado en un número limitado de
pacientes.
- Piel y tegumento
Los pacientes con BCS tienen una piel suave
fenotipo con suave, aterciopelado (n¼16), y
transparente (n¼11) piel. Se observó una piel
hiperextensible en una minoría de pacientes (n
¼3), y suele ser leve. A veces se retrasaba la
cicatrización de heridas y la aparición de
hematomas con facilidad (n¼4), pero no hubo
cicatrices atróficas.
Se informaron hernias de tejido conectivo
blando en cinco pacientes.
- Ocular
BCS se asocia con un fenotipo ocular severo. Su
característica más llamativa es un alto riesgo de
perforación corneal (n¼36), ya sea
espontáneamente o después de un traumatismo
menor, debido a un adelgazamiento corneal
extremo (grosor corneal central o CCT: 220–450
metrom, rango normal 520–560metrom), y a
menudo conduce a
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
Figura 3.Hallazgos clínicos de una paciente de 13 años de edad BCS homocigota para una
mutación causante enPRDM5: (A)Hábito marfanoide con talla en P75 y peso en P3; piel
aterciopelada, hematomas en pierna y hallux valgus bilateralmente, pectus excavatum. Hombro
simétrico, columna recta. Facial: puente nasal deprimido y/ mentón prominente. (B)Escleróticas
azules. (C)Anteojos protectores actuales después de un entrecruzamiento corneal exitoso bilateral
(imágenes cedidas amablemente por la Dra. Marianne Rohrbach, con autorización).
ceguera irreversible. La ruptura ocular
ocurrió con frecuencia a una edad temprana,
pero se han descrito varios adultos sin
ruptura ocular. Antes de la ruptura, la
agudeza visual en pacientes con SBC a
menudo se veía afectada por queratocono y/
o queratoglobo (n¼27) y miopía alta (n¼17).
La característica oftálmica más consistente
fue la esclerótica azul (n¼49). Se informó
glaucoma secundario en varios pacientes (n
¼5), particularmente aquellos con daño
corneal extenso después de la ruptura. El
desprendimiento de retina y la
neovascularización se informaron una vez.
De nota y en contraste con kEDS- PLOD1,
Nunca se observó microcórnea. La
megalocórnea, por otro lado, se informó en
tres casos. El SBC suele presentarse como un
trastorno generalizado del tejido conjuntivo
con afectación de múltiples tejidos, pero se
ha descrito un caso en un adulto con
hallazgos oculares aislados [Khan et al.,
2012]. Esto sugiere que las mutaciones
recesivas enZNF469y PRDM5podría ser una
causa rara de queratocono aislado o ruptura
corneal. Sin embargo, debe tenerse en
cuenta que la mayoría de los casos de BCS se
informaron en revistas oftalmológicas y que
los hallazgos extraoculares podrían estar
subestimados.
- Audiencia
La pérdida de audición ha sido reconocida como
una característica predominante, pero aún no se ha
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
sido estudiada exhaustivamente.
Aproximadamente, un tercio estaba
afectado con hipoacusia (n¼19). El tipo más
frecuente fue la hipoacusia mixta
conductiva/sensorial (n¼11) con predominio
de hipoacusia conductiva en la infancia. Se
observó variabilidad tanto interfamiliar
como intrafamiliar con respecto a la edad de
inicio y progresión de la sordera. La pérdida
auditiva combinada y la disminución de la
agudeza visual a menudo conducían a una
discapacidad neurosensorial grave.
- Cardiovascular
Los defectos cardiovasculares fueron poco
frecuentes, pero se ha descrito insuficiencia
de la válvula mitral (n¼3). En particular, y en
contraste con el SEDk, la fragilidad vascular y
visceral no se ha descrito en el contexto del
SBC.
Correlación y prevalencia
genotipo-fenotipo
Actualmente no hay evidencia de una
clara correlación genotipo-fenotipo:
todos los tipos de mutaciones dispersas
en ambos genes parecen causar
fenotipos clínicos indistinguibles.
La penetración es presumiblemente
completa. Se ha informado que los individuos
heterocigotos para las mutaciones asociadas con
BCSa tienen escleróticas azules e hiperlaxitud en
las articulaciones pequeñas. Estos no son siempre
89
presente, y en particular puede no ser llamativo en
portadores adultos. Los portadores heterocigóticos
pueden tener un adelgazamiento corneal muy leve
(p. ej., CCT alrededor de 500metrometro). También
se ha diagnosticado queratocono en un adulto
joven, heterocigoto para unPRDM5 mutación
[Burkitt Wright et al., 2011].
administración
El diagnóstico temprano (antes de la ruptura
ocular) es posible y deseable para que el
manejo anticipatorio sea lo más efectivo
posible. Las características sindrómicas
distintivas de BCS, como DDH, cifoescoliosis,
esclerótica azul, piel suave y/o translúcida y
membranas timpánicas hiperdistensibles,
sirven como pistas diagnósticas importantes
en el reconocimiento temprano de pacientes
con esta afección, particularmente cuando
son los únicos afectados. individuo en su
familia.
Las pautas de manejo clave se
enfocan en el sistema ocular, con
prevención primaria de la ruptura de la
córnea mediante el suministro de
anteojos protectores de policarbonato
y un examen cuidadoso de la visión,
pero también de la audición. Burkitt
Wright et al. [2013].
Las pautas para el manejo de los
problemas musculoesqueléticos, la afectación
de la piel, los problemas cardiovasculares y el
embarazo deben seguir las formuladas para
otras formas de SED (como referencia: Consulte
las "pautas de manejo para el síndrome clásico
de Ehlers-Danlos", de Bowen et al., en este
número) .
Diagnóstico diferencial
- SED cifoescoliótico
- SED espondilodisplásico
- SED musculocontractural
- OI
ESPONDILODISPLASIA
SED DEBIDO A
B4GALT7-DEFICIENCIA
(SED-sp-B4GALT7)
Sinónimos: SED tipo progeroide, SED
progeroide tipo 1, SED con baja estatura y
anomalías en las extremidades
90 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
La historia del SED
espondilodisplásico debido ab
4GalT7-Deficiencia (spEDS-B4GALT7)
Hernández et al. [1979, 1981, 1986] reportaron
cinco pacientes con características de EDS y
características de envejecimiento temprano,
incluyendo facies arrugada, falla significativa en el
crecimiento, cabello fino/rizado, periodontitis,
criptorquidia bilateral, aparente déficit intelectual.
Kresse et al. [1987] informó sobre un paciente con
un fenotipo similar y mostró que los fibroblastos de
su piel convertían solo la mitad de la proteína
central del pequeño proteoglicano de dermatán
sulfato decorina en un glicosaminoglicano maduro
(GAG) que contiene proteoglicano. Se demostró
que esta biosíntesis defectuosa de proteoglicanos
es el resultado de mutaciones bialélicas en
B4GALT7,que codifica la galactosiltransferasa I
[Quentin et al., 1990; Okajima et al., 1999]. Cartault
et al. [2015] detectó una mutación sin sentido
homocigota (c.808C>T, p.(Arg270Cys)) en B4GALT7
en una serie de 22 pacientes con síndrome de
Larsen of Reunion Island (LRS), una displasia
esquelética con superposición clínica con spEDS-
B4GALT7.
En vista de la gran superposición
clínica de SED causada porB4GALT7
mutaciones con los fenotipos causadas
por B3GALT6y porSLC39A13mutaciones,
estas tres condiciones ahora se agrupan
dentro de la misma entidad clínica (“EDS
espondilodisplásico”) en la nueva
clasificación EDS.
En vista de la gran clínica
superposición de EDS causada
por mutaciones B4GALT7
con los fenotipos causados
por mutaciones
B3GALT6 y SLC39A13,
estas tres condiciones
ahora están agrupados dentro de la
misma entidad clínica
(“SED espondilodisplásico”)
en la nueva EDS
clasificación.
La prevalencia de spEDS-B4GALT7 es
desconocido.
Mecanismo de la enfermedad
B4GALT7codifica la galactosiltransferasa I (b1,4-
galactosiltransferasa 7 o b4GALT7), una enzima
residente en Golgi, que participa en la síntesis
de la región enlazadora GAG de los
proteoglicanos. Los GAG son polisacáridos
largos, no ramificados, compuestos por
unidades repetidas de disacáridos, que
consisten en ácidos urónicos y aminoazúcares
alternados. La mayoría de los GAG se unen
covalentemente a residuos de serina
específicos de proteínas centrales a través de
una región enlazadora definida de xilosa, dos
galactosas y un ácido glucurónico,
ensamblando así los proteoglicanos (PG). La
adición alternativa de N-acetilglucosamina o N-
galactosilglucosamina al ácido glucurónico
terminal de la región conectora conduce a la
formación de heparán sulfato (HS) o
condroitina/dermatán sulfato (CS/DS),
respectivamente (Fig. 4). Las modificaciones
cosintéticas como la epimerización y la
sulfatación dan como resultado la formación de
diversos motivos en las cadenas GAG, que
permiten la unión de una variedad de ligandos,
regulando así la señalización del factor de
crecimiento, la adhesión celular, la
proliferación, la diferenciación y la motilidad.
losbLa 1,4-galactosiltransferasa 7 es una
glicosiltransferasa que cataliza la transferencia
de la primera galactosa al residuo de xilosa de
la región conectora GAG-proteína central de
PG.
Seidler et al. [2006] estudió los fibroblastos
de un paciente que albergaba la sustitución
homocigota p.(Arg270Cys) y mostró una reducción
bActividad de 1,4-galactosiltransferasa 7,
glicanación reducida de decorin y biglycan, y
epimerización reducida de la cadena decorinGAG.
Además, se observaron alteraciones morfológicas y
acumulación intracelular de vacuolas degradativas
en los fibroblastos del paciente. El análisis de las
fibrillas de colágeno mostró que labLas células
deficientes en 4GalT7 tenían una supraestructura
alterada, sin fibrillas de colágeno en bandas y una
proporción alterada dea1– a2 cadenas de colágeno.
Finalmente, elbLas células deficientes en 4GalT7
mostraron tasas de proliferación reducidas en
comparación con los controles. Gotte et al. [2008]
analizó alteraciones estructurales en HS y sus
consecuencias funcionales
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
en fibroblastos que albergan esta mutación.
Mostraron un grado reducido de sulfatación de HS,
retraso en la reparación de heridas in vitro y
aumento de la adhesión de fibronectina, alteración
de la formación de fibras de estrés de actina,
retraso en la extracción del gel de colágeno con
formación reducida de pseudópodos y filopodios, y
finalmente disminución de la formación de
supraestructuras de colágeno.
Bui et al. [2010] estudió la capacidad
de los mutantesb4GalT7 que alberga la
sustitución homocigótica p.(Arg186Asp),
p.(Leu206Pro) y p.(Arg270Cys) para cebar
la biosíntesis de GAG en células
recombinantes. Mientras que p.
(Arg185Asp) no afectó gravemente a la
biosíntesis de GAG, la mutación p.
(Leu206Pro) condujo a una inhibición
completa y p.(Arg270Cys) a una reducción
significativa de la biosíntesis de GAG. El
modelo molecular predijo que la
mutación p.(Leu206-Pro) ubicada en una
estructura secundaria conservada afectó
la estructura general de la proteína,
mientras que p.(Arg186Asp) se encuentra
en un dominio menos crítico estructural y
p. (Arg270Cys) en las proximidades del
sitio activo del sustrato.
Heterogeneidad alélica
En total, se han informado siete mutaciones
sin sentido y dos de cambio de marco para
B4GALT7.El c.808C>T, p.(Arg270Cys) es el
más frecuente. Se ha informado una vez en
estado homocigoto, una vez en
heterocigosis compuesta con c.122T>C, p.
(Leu41Pro) y una vez en estado heterocigoto
compuesto con c.421C>T, p.(Arg141Trp).
Además, se identificó la mutación c.557C>A,
p.(Ala186Asp) en heterocigosidad
compuesta con la mutación c.617T>G, p.
(Leu206Pro), la mutación c.641G>A, p.
(Cys214Tyr) con c.277dup, p.
(His93Profesores-73) y finalmente se reportó
un homocigoto c.970T>A, p.(Cys324Ser).
Todas las mutaciones se localizan en el
dominio catalítico luminal, excepto p.
(Leu41Pro), que se localiza en el dominio
transmembrana.
Descripción clínica
En la actualidad, siete pacientes de seis
familias con confirmación molecular
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA) 91

Figura 4.La biosíntesis de las cadenas GAG de HS y CS/DS se inicia mediante la unión de una región conectora de tetrasacárido común a un
residuo de serina específico de la proteína central. Esta región enlazadora se sintetiza mediante la acción gradual de enzimas específicas:
xilosiltransferasa I/II (codificada porXYLT1yXYLT2,respectivamente), galactosiltransferasa I (b4GalT7, codificado porB4GALT7)y yo (b3GalT6,
codificado por B3GALT6),y glucuroniltransferasa I (codificada porB3GAT3).Después de completar la región enlazadora, la adición del siguiente
residuo determina si se sintetiza HS o CS/DS. CS se forma por la adición alterna de residuos de N-acetilgalactosamina (GalNAc) y ácido glucurónico
(GlcA), que posteriormente son modificados por varias sulfotransferasas. La formación de DS requiere la epimerización de residuos de GlcA a
ácido idurónico (IdoA), un evento catalizado por dermatan sulfato epimerasas I y II (DS-epi1 codificado por DSEy DS-epi2 codificado porDSEL,
respectivamente), y la posterior 4-O-sulfatación del residuo GalNAc adyacente por dermatan 4-Osulfotransferase-1 (D4ST1, codificado porCHST14).
Los defectos en la iniciación y modificación de las cadenas GAG están asociados con diferentes subtipos de SED (indicados en recuadros negros).
Defectos en las enzimas enlazadorasB4GALT7yB3GALT6conducir a spEDS y afectar la formación de HS y CS / DS mientras que las alteraciones en
DSEyCHST14resultar en mcEDS y comprometer la formación de DS.

velocidad-B4GALT7han sido identificados sinostosis radiocubital y discapacidad - Rasgos craneofaciales

(Tabla S1). Las edades de publicación
oscilaron entre 2 y 33 años [Kresse et al.,
1987, Faiyaz-Ul-Haque et al., 2004, Guo et
al., 2013, Arunrut et al., 2016, Salter et al.,
2016 ]. Las características clínicas
informadas en los pacientes con SLR no
se incluyen en esta revisión.
Las características del trastorno
incluyen baja estatura, hipotonía muscular,
intelectual.
- Reproductivo, incluido el embarazo La
ecografía prenatal mostró
ventriculomegalia asimétrica en un
paciente y retraso grave del
crecimiento intrauterino en otro
paciente. No se han reportado
embarazos en las personas afectadas.
Las características craneofaciales más
consistentes incluyen cara triangular (n¼7),
ojos muy separados (n¼6), proptosis (n¼6),
boca estrecha (n¼5), orejas bajas (n¼5),
cabello escaso en el cuero cabelludo (n¼4),
dentición anormal (n¼4), cara plana (n¼4),
frente ancha (n¼4), esclerótica azul (n¼3),
paladar hendido/úvula bídifa (n¼2), paladar
alto (n¼1), mandíbula pequeña
92 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
(norte¼1). Cabe destacar que ninguno de los
pacientes se describió con características
progeroides.
- Características musculoesqueléticas
Las características musculoesqueléticas más
consistentes incluyen retraso severo del
crecimiento (n¼7), presente al nacer pero
progresando posteriormente, hiperlaxitud
articular generalizada (n¼7), que se observó
que era bastante grave en varios pacientes,
arqueamiento de las extremidades (n¼5) y
deformidades del pie (pes planus (n¼4), pie
equinovaro (n¼1)). Otros síntomas
informados incluyen dislocaciones/
subluxaciones (n¼3), contracturas bilaterales
del codo o movimiento limitado del codo (n¼
3), sindactilia (n¼2), pectus carinatum (n¼2),
escoliosis (n¼1), dedos largos (n¼4), dedos
delgados con puntas bulbosas y pulgares
anchos (n¼1). Un paciente con fracturas
vertebrales y de costillas de bajo impacto en
la infancia recibió tratamiento con
bisfosfonatos, con mejoría del dolor óseo y
la función muscular [Salter et al., 2016].
- Imágenes de rayos X del
esqueleto Anomalías notificadas incluir:
Sinóstosis radiocubital (n¼6),
ensanchamiento metafisario (n¼4),
osteopenia (n¼4), subluxación o luxación de
la cabeza radial (n¼3), clavículas cortas con
amplios extremos mediales (n¼3),
separación anterior de las costillas (n¼2),
característica clave sueca del fémur (n¼1),
apariencia bulbosa de mechones falángicos
distales (n¼1), coxa valga (n¼1), altura
reducida de los cuerpos vertebrales (n¼1).
- Piel y tegumento Hiperextensible (n¼6),
pliegue palmar transversal único (n¼5),
piel suelta (n¼3), cicatrización atrófica (n¼
3), piel suave y pastosa (n¼2), grasa
subcutánea reducida (n¼1), venas
prominentes del cuero cabelludo (n¼1),
patrón venoso prominente en el tórax (n¼
1).
- Características oculares
Se informó hipermetropía a una edad muy
temprana en 5/7 pacientes. En la mayoría de
ellos, fue grave. Un paciente fue operado a
los 3 meses de edad por ptosis unilateral.
También tenía astigmatismo y exotropía
intermitente. Pequeños nervios ópticos (n¼
1) y estrabismo (n¼1) fueron reportados.
Arunrut et al. [2016] informó de un paciente
con córnea nublada congénita, alta bilateral
hipermetropía, nistagmo pendular,
coloboma de iris y nervios ópticos, y
cataratas subcapsulares posteriores.
- Características dentales
En un paciente se informaron dientes
amarillentos con esmalte defectuoso.
- Audiencia
Se informó una pérdida auditiva conductiva leve en
un paciente, probablemente relacionada con el
paladar hendido.
- Características neuromusculares y
desarrollo motor.
Se informó hipotonía muscular en
todos los pacientes, pero varió de leve
a muy grave. Se informó que tres
pacientes estaban "flojos" al nacer, uno
tenía hipotonía congénita leve y los
otros tres tenían hipotonía leve más
adelante en la infancia. Se informó
retraso en el desarrollo motor en 6/7
pacientes, pero ninguno de ellos
permaneció no ambulatorio. En
ninguno de los pacientes reportados se
tomó una biopsia muscular.
- Características neurológicas y
neurodesarrollo
Se informó que cinco pacientes tenían
un déficit intelectual leve. Esto incluyó
retraso del habla en tres pacientes,
dificultades de aprendizaje leves en
uno y un retraso algo más grave en un
paciente.
Correlación genotipo-fenotipo y
penetrancia
Aunque se han descrito marcadas
diferencias en la capacidad de cebar la
biosíntesis de GAG para diferentes
sustituciones de sentido erróneo
(consulte la sección "Mecanismo de la
enfermedad"), hasta la fecha no han
surgido correlaciones genotipofenotipo.
Tampoco está claro por qué la p.
(Arg270Cys) está asociada con un
fenotipo de EDS o con LRS. Cartault et al.
[2015] planteó la hipótesis de que esto
podría deberse a los altos niveles de
homocigosidad entre la población LRS y
la modificación por interacción con otras
variantes en desequilibrio de ligamiento
cercano a B4GALT7.
La penetración es presumiblemente completa.
Los portadores obligados no muestran síntomas
clínicos manifiestos.
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
administración
No hay pautas específicas para el
manejo de pacientes con spEDS-
B4GALT7están disponibles. Las pautas
de manejo deben adaptarse a los
problemas específicos del individuo y
deben seguir las formuladas para otras
formas de EDS.
Las pautas de manejo específicas
pueden incluir:
- Musculoesquelético:
– En el momento del diagnóstico se recomienda un
estudio esquelético de todo el cuerpo y estudios de
densitometría ósea.
– En pacientes con fracturas recurrentes,
se debe considerar la terapia con
bisfosfonatos, con protocolos de
tratamiento siguiendo los formulados
para pacientes con OI
Diagnóstico diferencial
- SED espondilodisplásico-B3GALT6
- SED espondilodisplásico-SLC39A13
- SED musculocontractural
- kEDS (PLOD1yFKBP14)
- condrodisplasia
ESPONDILODISPLASIA
SED DEBIDO A
B3GALT6-DEFICIENCIA
(SED-sp-B3GALT6)
Sinónimos: EDS progeroide tipo 2
La historia debEDS deficiente en
3GalT6
En 2013, dos estudios de investigación
independientes identificaron mutaciones
bialélicas en B3GALT6,codificaciónb3GalT6
(galactosiltransferasa II ob1,3-
galactosiltransferasa 6), en dos condiciones
diferentes. Nakajima et al. [2013]
identificado B3GALT6mutaciones en siete
familias japonesas con displasia
espondiloepimetafisaria con laxitud articular
tipo 1 (SEMD-JL1 o tipo SEMD-JL Beighton)
mediante secuenciación del exoma
completo. En otras tres familias con un
fenotipo parecidobEDS deficiente en 4GalT7,
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
dirigidoB3GALT6la secuenciación identificó
posteriormente mutaciones causales en
todos ellos. Coincidentemente, Malfait et al.
[2013] identificadoB3GALT6mutaciones en
tres familias no emparentadas con un
trastorno del tejido conjuntivo similar al SED
pleiotrópico, caracterizado por cifoescoliosis
grave, hiperlaxitud articular y contracturas,
múltiples fracturas de aparición temprana,
SEMD, fragilidad de la piel y discapacidad
intelectual. Tras la identificación deB3GALT6
como el gen causal de SEMD-JL1, Vorster et
al. [2015] identificaron las mismas
mutaciones y una nueva mutación p.
(Thr79Ala), todas ubicadas en o cerca de la
región del tallo, en ocho prototipos de
familias sudafricanas. También se
informaron algunos pacientes adicionales
con un fenotipo superpuesto de EDS/
SEMDJL1 [Sellars et al., 2014; Ritelli et al.,
2015; Alazami et al., 2016].
En vista de la gran superposición
clínica de SED causadaB3GALT6
mutaciones, con los fenotipos causados
por B4GALT7y porSLC39A13mutaciones,
estas tres condiciones se agrupan dentro
de una misma entidad clínica (“SED
espondilodisplásico”) en la nueva
clasificación de SED.
La prevalencia exacta de spEDS-
B3GALT6es desconocido.
Mecanismos de la enfermedad
B3GALT6codifica la galactosiltransferasa II (b
1,3-galactosiltransferasa 6 o b3GalT6), una
enzima residente en la membrana de Golgi,
que cataliza la adición de la tercera galactosa a
la segunda galactosa de la región conectora de
GAG (para una introducción, consulte también
“Mecanismo de la enfermedad para spEDS-
B4GALT7”sección). Malfait et al. [2013]
demostraron, utilizando fibroblastos dérmicos
cultivados, que la síntesis y la actividad de GAG
se reducían fuertemente por la mutación
homocigota o compuesta p.(Asp207His)
encontrada en dos pacientes, así como por la
mutación homocigota p.(Gly217Ser) presente
en uno de los pacientes. La expresión de las
cadenas GAG de HS y CS se vio afectada en
estos pacientes. Este estudio también mostró
que los defectos de GAG se asociaron con una
estructura de colágeno anormal y una
migración retrasada en un ensayo de
cicatrización de heridas, lo que enfatiza el papel
de GAG en
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
formación de fibrillas de colágeno, así como
en diversas funciones fisiológicas del tejido
conjuntivo, como la cicatrización. Nakajima
et al. [2013] mostró que un mutante
recombinante, que carecía del codón de
iniciación (p.Met1) producía un trun-
proteína cated que estaba mal localizada a
el citoplasma y el núcleo, presumiblemente
inactivos. También utilizando proteínas
recombinantes, informaron que tanto la enzima
mutantes (p.(Ser65Gly), p.(Pro67Leu))
estaban inactivos, enfatizando el papel del
extremo N-terminal conservado del dominio
catalítico en la actividad funcional de la
enzima. Otros mutantes estudiados, que
albergaban mutaciones en la parte central o
C-terminal del dominio catalítico, es decir, p.
(Asp156Asn) y p.(Cys300Ser), también
exhibieron una actividad enzimática
severamente alterada excepto p.(Glu174Asp)
(50 % pérdida de actividad). Es importante
destacar que, en las células linfoides de tres
pacientes con SEMD-JL1, la cantidad de HS
se redujo mientras que CS/DS aumentó (2 a
5 veces). Queda por establecer la base
molecular de estas observaciones. En dos
pacientes que albergaban una deleción del
compuesto y una mutación del dominio
catalítico [Ritelli et al., 2015], mediante
análisis de inmunofluorescencia y
transcriptoma de micromatrices mostraron
una expresión reducida de la proteína de la
matriz oligomérica del cartílago (COMP)y
osteopontina (SPP1).Curiosamente, estos
autores informaron una reducción de la
expresión y el desensamblaje de las cadenas
HS GAG y del perlecano PG de matriz HS.
Heterogeneidad alélica
En total, se informaron 22 mutaciones sin
sentido, ocho mutaciones de cambio de marco,
dos deleciones en marco, dos mutaciones de
codón de inicio, un sitio de empalme y una
duplicación en marco paraB3GALT6.
La mutación más frecuente es la p.
(Pro67Leu), que es frecuente entre los
pacientes sudafricanos, pero que
también se informó en un paciente
vietnamita, seguido de la p. (Thr79Ala),
identificada siete veces entre pacientes
sudafricanos. Otras sustituciones
recurrentes incluyen p. (Arg232Cys) (n¼
4 familias), p.(Asp207His) (n¼3
familias), p.(Phe186- Leu) (n¼3
familias), p.(Arg6Trp)
93
(norte¼2 familias), p.(Glu265Asp) (n¼2
familias), p.(Ser309Thr) (n¼2 familias), y p.
(Glu174Alafs-266) (n¼2 familias). La p.
(¿Met1?) fue reportada en cinco familias.
Otras mutaciones missense reportadas
incluyen: p.(Val61Leu), p.(Ser65Gly), p.
(Asp144Asn), p.(Asp156Asn), p.(Ser158-
Tyr), p.Tyr182Cys, p.(Pro211Ser), p.
(Gly217Ser), p.(Arg256Trp), p.(Arg261His),
p.(Cys300Ser), p.(Tyr310Cys),
y p.(Pro318Leu).
Otras mutaciones de cambio de
marco reportadas son: p.(Ile76Thrfs-202),
pág.(Ala108 Glyfs-163), pág. (Asp118Alafs-
160), pág. (Met 139Ala141del), pág.
(Phe180Se rfs-118), y pág. (Arg197Alafs-
81). Finalmente, p.(Arg179_Arg180dup), y
p. (Ala66_Arg84del) se informaron una
vez cada uno.
De 36 familias, 25 eran heterocigotas
compuestas y 11 homocigotas. A
excepción de los homocigotos p.
(Arg179_Arg180dup), la heterocigosidad
compuesta siempre incluía una mutación
sin sentido en uno de los dos alelos.
Se encuentran cuatro mutaciones
altamente dañinas fuera del dominio
catalítico, una mutante que carece del codón
Met de iniciación (p.(Met1?), una mutante en
la cola citoplasmática (p.(Arg6Trp)) y dos en
la región del tallo (p.( Ser65Gly) y P.
(Pro67Leu)).Otras mutaciones se localizan en
el dominio catalítico luminal.
Descripción clínica
En la actualidad, 47 pacientes de 36 familias
con spEDS confirmado molecularmente-
B3GALT6han sido identificados (Tabla S1).
Las edades de publicación iban desde el
nacimiento hasta los 33 años [Malfait et al.,
2013; Nakajima et al., 2013; Sellars et al.,
2014; Ritelli et al., 2015; Alazami et al., 2016;
Honey, 2016, Van Damme et al., inédito]. Los
datos clínicos detallados están disponibles
para 36 pacientes. Este resumen incluye los
pacientes SEMD-JL1 informados por
Nakajima et al. [2013], pero no las
reportadas por Vorster et al. [2015], ya que
no se disponía de datos clínicos detallados
de estos últimos pacientes.
Las características del trastorno incluyen:
(1) rasgos craneofaciales característicos, (2)
cifoescoliosis, (3) hiperlaxitud articular,
principalmente de la articulación distal,
94 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
(4) contracturas articulares, (5) baja estatura,
(6) hipotonía muscular, (7) osteoporosis
con múltiples fracturas, (8) anomalías
esqueléticas radiográficas compatibles
con SEMD y (9) discapacidad intelectual
(en la figura 5 se muestran imágenes
representativas del fenotipo).
- Aparatos reproductivos, incluido el
embarazo Se informaron anomalías
ecográficas prenatales en ocho
embarazos. Las anormalidades
reportadas incluyeron cifoescoliosis
prenatal (n¼2), acortamiento de huesos
tubulares (n¼2), contracturas de muñecas
y pies zambos (n¼1), oligohidramnios (n¼
1); polihidramnios (n¼1), disminución de
los movimientos fetales (n¼1) y cerebelo
pequeño (n¼1). Para dos hermanos, el
embarazo se interrumpió alrededor de las
22 semanas de gestación debido a una
“displasia esquelética severa”.
Las complicaciones perinatales
informadas incluyen presentación de
nalgas (n¼3), cifoescoliosis congénita (n¼
3), luxación bilateral congénita de cadera
(n¼1), pie zambo bilateral (n¼3), fracturas
congénitas (n¼1), córnea nublada (n¼1),
agnesis unilateral unilateral del riñón (n¼
1), agujero oval abierto (n¼1), paladar
hendido (n¼3), secuencia de Pierre-Robin
(n¼1), hipotonía muscular congénita
severa o bebé flácido (n¼2), y una
hemorragia cerebral después del parto
vaginal (n¼1)
- Rasgos craneofaciales
Los rasgos craneofaciales característicos
incluyen escleróticas azules (n¼24), realce
frontal (n¼21), hipoplasia mediofacial (n¼
20), fisuras palpebrales inclinadas hacia
abajo (n¼4), orejas de inserción baja, a veces
giradas posteriormente (n¼19), ojos
prominentes/proptosis (n¼15), filtrum largo
(n¼15), micrognatia (n¼11), puente nasal
deprimido (n¼9), nariz pequeña (n¼6),
decoloración de los dientes (n¼5), dientes
hipoplásicos (n¼4), pelo escaso (n¼4),
paladar arqueado alto (n¼3), barbilla
prominente (n¼2), paladar hendido (n¼3),
secuencia de Pierre-Robin (n¼1), cráneo
asimétrico (n¼2), fontanela anterior grande
(n¼1), cuello corto con nacimiento del
cabello bajo (n¼1)
- Sistema musculoesquelético
La cifoescoliosis es muy frecuente
(norte¼32), y puede ser congénito o
se desarrolla durante los primeros 24 meses de
edad y suele ser progresiva. La baja estatura
severa se informó con frecuencia (n¼26). Si bien
la estatura puede ser baja al nacer, la restricción
del crecimiento suele evolucionar después del
nacimiento. Los pacientes presentan
hiperlaxitud articular (n¼27), generalizada o
restringida a las articulaciones distales y, a
veces, complicada por dislocaciones de
articulaciones grandes y pequeñas (n¼14). Las
contracturas articulares fueron frecuentes (n¼
21); eran congénitas, como pie equinovaro (n¼
21), y/o evolucionado después del nacimiento, y
afecta principalmente a los dedos (p. ej.,
pulgares en aducción, camptodactilia),
muñecas, codos, pies y rodillas. Se informaron
deformidades del pectus, ya sea carinatum o
excavatum, en 8 pacientes. Un total de 13
pacientes tenían antecedentes de múltiples
fracturas óseas espontáneas y 12 tenían
osteoporosis u osteopenia generalizada
documentada. Las formas de los dedos se
describieron característicamente como
"delgadas", "aracnodactilias" o "estrechadas",
con "falanges distales espatuladas o anchas" (n
¼13).
- Imágenes de rayos X del esqueleto
Las anormalidades reportadas incluyen:
ilion corto (n¼17), platispondilia (n¼16)
(descrito como cada vez menos visible
con el tiempo por Nakajima et al. [2013]),
vértebra ovoide (n¼1), ensanchamiento
metafisario (n¼13), osteopenia (n¼12),
pico anterior del cuerpo vertebral (n¼12),
trocánter menor prominente (n¼11), mala
alineación del codo (n¼10), displasia
epifisaria cabeza femoral (n¼10),
acortamiento del metacarpiano (n¼7),
sobretubación (n¼6), luxación de cabeza
radial (n¼5), osificación carpiana
avanzada (n¼5), arqueamiento de huesos
largos (n¼3), estrechamiento de huesos
largos (n¼3), displasia acetabular (n¼2),
listesis vertebral (n¼2), sinostosis
radiocubital (n¼1), craneosinostosis (n¼
1), coxa valga (n¼1), coxa valga (n¼1),
cuerpos vertebrales acuñados (n¼1),
fusión ósea de los extremos proximales
del cúbito y el radio (n¼1), fusión del
carpo (n¼1). Un paciente presentó una
tortícolis severa a los 12 meses por
desplazamiento posterior de la columna
vertebral, con luxación atlanto-occipital y
atlanto-axial. Dos pacientes tenían una
invaginación del atlas en el foramen
magnum y anterior
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
subluxación atlanto-axial. En dos
pacientes, la inestabilidad cervical se
asoció con hidrocefalia [Van Damme et
al., sin publicar].
- Piel y tegumento
La piel generalmente se describía como
hiperextensible o floja (n¼19), blanda y
pastosa (n¼18), y/o delgada o translúcida
(n¼8). En 10 pacientes, se informó un
aumento de las arrugas palmares de las
manos. Cicatrización atrófica (n¼5) y
moretones fáciles (n¼3) rara vez se
informaron. Otras características de la
piel reportadas incluyen arrugas en la piel
del dorso de las manos (n¼1) y pliegues
cutáneos sueltos y redundantes en
muñecas y tobillos (n¼1). En un paciente
se describió hernia inguinal bilateral.
- Compromiso ocular
Se informaron errores de refracción en cinco
pacientes. Otros problemas oculares
incluyen la microcórnea (n¼1); glaucoma
intermitente (n¼1); opacificación corneal
congénita con esclerocórnea (n¼1), y
desprendimiento de retina repetitivo (n¼1).
Un paciente tenía atrofia del nervio óptico.
- Compromiso dental
Se informó afectación dental en varios
pacientes e incluye decoloración de los
dientes (n¼5), dientes hipoplásicos (n¼4),
y caries temprana de los dientes (n¼1).
- Audiencia
En un paciente se describió una deficiencia
auditiva con un componente conductivo.
- Sistema cardiovascular
Dos pacientes tenían una dilatación de la aorta
ascendente en la infancia, dos pacientes tenían
un prolapso de la válvula mitral, dos pacientes
tenían un defecto del tabique interauricular, un
paciente tenía un conducto arterioso permeable
y un paciente tenía un foramen oval permeable.
Dos pacientes sufrieron una hemorragia
cerebral. Se informó de un paciente con
hematomas severos, hematomas espontáneos
en el cuero cabelludo y múltiples ampollas
hemorrágicas.
- Sistema gastrointestinal Se describió
estreñimiento en un paciente y
reflujo gastroesofágico en otro.
- sistema urogenital
Se detectó hidronefrosis en un paciente,
agenesia renal unilateral en uno,
dilatación de pelvis renal ureterocele en
uno y atonía vesical en uno. Un paciente
desarrolló un tumor de Wilms.
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA) 95

Figura 5.Características clínicas de los pacientes con SEDsp-B3GALT6.Características faciales a los 2 años de edad (A),6 años de edad (B)y 2 meses de edad
(hermana menor en el panelC)incluyen cara alargada con micrognatia leve en la infancia, ojos proptósicos con órbitas poco profundas y tinte azul en las
escleróticas. Las fisuras palpebrales se inclinan hacia abajo. El puente nasal es ancho y hay una cresta nasal baja. El tórax muestra pectus excavatum
moderado. Las extremidades muestran hiperextensibilidad significativa, movimiento reducido de las articulaciones distales que conduce a la ausencia de
pliegues de las articulaciones interfalángicas distales.D),aumento de los pliegues de la piel de las palmas (D)y pies zambos (MI).Hay hipotonía muscular, que
se ve agravada por la hiperextensibilidad de las articulaciones y dificulta los movimientos antigravitacionales (F) (Imágenes cedidas amablemente por el Dr.
Roberto Mendoza-Londono, con permiso).

- Compromiso pulmonar
Se informaron varios problemas
pulmonares: se informó que tres
pacientes tenían enfermedad
pulmonar restrictiva; en uno de ellos
por hipoplasia pulmonar y hernia
diafragmática. En otro paciente se
notificó dificultad respiratoria debida
a hipoplasia pulmonar. Otros
no ambulatorio durante la infancia. En tres
pacientes se reportaron problemas de
alimentación, debido a hipotonía muscular.
- Características neurológicas y
neurodesarrollo
Se informaron dos pacientes con
atrofia cerebral y dos pacientes con
hidrocefalia.
Se sugirió un retraso cognitivo de leve a
están disponibles. Las pautas de
manejo deben adaptarse a los
problemas específicos del individuo y
deben seguir las formuladas para otras
formas de EDS.
Las pautas de manejo específicas
pueden incluir:
- Musculoesquelético:

informes incluyeron deficiencia moderado en 11 pacientes. – En el momento del diagnóstico se recomienda un

respiratoria leve (n¼1), apnea del estudio esquelético de todo el cuerpo y estudios de

sueño (n¼1), aspiración crónica y densitometría ósea.

neumonía (n¼1) y asma (n¼1). – En pacientes con fracturas recurrentes,

- Características neuromusculares y
desarrollo motor.
Se informó hipotonía muscular en 16
pacientes, y cuatro de ellos tenían hipoplasia
muscular documentada. El retraso en el
desarrollo motor grueso, con retraso para
sentarse y caminar, se describió en siete
pacientes principalmente debido a la
hipotonía muscular. La edad a la que se
produjo la deambulación sin ayuda en los
pacientes que la lograron osciló entre los 2 y
los 7 años. Quedaron tres pacientes
Correlación genotipo-fenotipo y
penetrancia
No se han descrito correlaciones
genotipo-fenotipo.
La penetración es completa. Los
portadores obligados no muestran síntomas
clínicos manifiestos.
administración
No hay pautas específicas para el manejo
de pacientes con spEDS-B3GALT6
se debe considerar la terapia con
bisfosfonatos, con protocolos de
tratamiento siguiendo los formulados
para pacientes con OI
– Fisioterapia de las contracturas e
hipotonía muscular, y seguimiento de
cualquier signo de dificultad para
alimentarse o respirar, en particular la
hipoventilación nocturna. Si este último
está presente, entonces puede estar
indicada la ventilación no
intervencionista asistida por la noche.
96 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
- Sistema cardiovascular:
– Medición del tamaño de la raíz aórtica y
evaluación de las válvulas cardíacas
mediante ecocardiograma en el momento
del diagnóstico o a los 5 años.
– Ecocardiograma a intervalos de 5 años,
incluso si el ecocardiograma inicial es
normal
– Se debe considerar una mayor
vigilancia vascular.
Diagnóstico diferencial
- SED espondilodisplásico-B4GALT7
- SED espondilodisplásico-SLC39A13
- SED cifoscoliótico (PLOD1y
FKBP14)
- SED musculocontractural
- OI
- Síndromes de cutis laxa
- condrodisplasia
- miopatías congénitas
ESPONDILODISPLASIA
SED DEBIDO A
MUTACIONES SLC39A13
(SED-sp-SLC39A13)
Sinónimos: espondiloqueirodisplásico
EDS (SCD-EDS)
Antecedentes de SED espondilodisplásico
debido aSLC39A13Mutaciones (spEDS-
SLC39A13)
Giunta et al. [2008b] reportó una “nueva”
entidad clínica causada por una mutación en
el gen transportador de zincSLC39A13. Las
características clínicas de seis pacientes de
dos familias consanguíneas no relacionadas
fueron similares a las de SEDk-PLOD1,pero
carecían de (cifo)escoliosis y además
presentaban distintos componentes
fenotípicos, que incluían platispondilia,
osteopenia, baja estatura y metáfisis
ensanchadas, dedos afilados y tendencia a
desarrollar contracturas en las
articulaciones pequeñas. Debido a las
características que afectan principalmente a
la columna vertebral (spondylo) y las manos
(cheiro), esta variante se denominó forma
espondiloqueirodisplásica de EDS (SCD-EDS)
[Giunta et al., 2008b]. El seis
Los pacientes presentaron características
similares a SED, baja estatura,
contracturas de los dedos, características
radiológicas distintas, proporciones
elevadas de lisil piridinolina a hidroxilisil
piridinolina (LP/HP) (pero en menor grado
que en EDS tipo VIA) y colágenos
subhidroxilados en cultivo a pesar de
actividades in vitro normales de lisil
hidroxilasa y prolil 4-hidroxilasa,
respectivamente. La subhidroxilación fue
un proceso generalizado que ocurre a lo
largo de toda la molécula y no se limita a
residuos específicos como lo muestra la
espectrometría de masas en tándem de la
a1(I)- y apéptidos derivados de la cadena
2(I) del colágeno tipo I e involucra al
menos los tipos de colágeno I y II [Giunta
et al., 2008a]. Posteriormente, Fukada et
al. [2008] informaron sobre una tercera
familia con dos hermanos afectados que
presentaban hallazgos clínicos similares
que eran homocigotos para una
mutación sin sentido enSCL39A13 [
Fukada et al., 2008]. Además, los autores
generaron un ratón Slc39a13 / knockout
que recapituló los defectos observados
en los pacientes, demostrando así que las
mutaciones enSLC39A13causar SED
espondilocheiro-displásico [Fukada et al.,
2008].
En vista de la superposición clínica
de SED causada porSLC39A13mutaciones,
con los fenotipos causados por B3GALT6
y porB4GALT7mutaciones, estas tres
condiciones se agrupan dentro de una
misma entidad clínica (“SED
espondilodisplásico”) en la nueva
clasificación de SED.
La prevalencia exacta de spEDS-
SLC39A13es desconocido.
Mecanismos de la enfermedad
SEDS-SLC39A13es causado por
mutaciones homocigotas de pérdida de
función en el gen transportador de zinc
SLC39A13.Este gen codifica la proteína
transmembrana homodimérica Zrt/irtlike
protein 13 (ZIP13), un miembro de la
familia SLC39A/ZIP que regula la entrada
de zinc (Znþþ) en el citosol [Bin et al.,
2011]. Esta proteína es miembro de la
subfamilia LIV-1 de transportadores de
zinc ZIP (LZT), un grupo altamente
conservado de
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
ocho proteínas de dominio transmembrana
conocidas por transportar zinc y/u otros iones
metálicos desde el espacio extracelular o desde
la luz del orgánulo hacia el citoplasma [Eide,
2006]. Las proteínas mutantes ZIP13 se
degradan fácilmente y perturban el Zn
intracelularþþhomeostasis [Bin et al., 2014a,b].
Se ha demostrado que la pérdida de función de
ZIP13 conduce a una alteración generalizada de
la hidroxilación de los residuos de lisilo y prolilo
en el colágeno.acadenas [Giunta et al., 2008b].
Desde Znþþse encontró que era un inhibidor
competitivo efectivo con respecto al hierro (Feþþ
) para prolil 4-hidroxilasa y para lisil hidroxilasa,
inicialmente se sugirió que la subhidroxilación
generalizada del colágeno probablemente se
debía a Znþþsobrecarga en la sala de
emergencias. zincþþcompite con feþþ
para unirse a la lisil hidroxilasa, la prolil 4-
hidroxilasa y la prolil 3-hidroxilasa, lo que
impide la hidroxilación de los residuos de
lisil y prolilo [Giunta et al., 2008b]. Sin
embargo, estudios posteriores han
cuestionado esta hipótesis. Un estudio
propuso que atrapar Znþþen las reservas
vesiculares reduce la disponibilidad de Zn
en el RE y otros componentes celulares e
induce estrés en el RE [Jeong et al., 2012].
Otro estudio mostró que se requiere
ZIP13 para la activación completa de
BMP/TGF-bseñalización a través de la
regulación de la localización intracelular
de proteínas Smad en células formadoras
de tejido conectivo; este estudio planteó
la hipótesis de que la activación
incompleta de BMP/TGF-bla señalización
es responsable del fenotipo observado
[Fukada et al., 2013].
Heterogeneidad alélica
Hasta el momento se han identificado tres
mutaciones en un total de ocho pacientes de
tres familias independientes.
Se encontró una deleción en marco
homocigota de 9 pb en el exón 4, c.483_491del9
en dos familias consanguíneas no relacionadas
que se originaron en el noroeste de Irak y la
parte sureste de Turquía, respectivamente. A
nivel de proteína, la mutación c.483_491del9
conduce a la eliminación de los residuos de
aminoácidos altamente conservados Phe-Leu-
Ala del tercer dominio transmembrana de
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
ZIP13 [Giunta et al., 2008b]. La segunda
mutación, una variante sin sentido
homocigota c.221G>A, p.(Gly64Asp) [Bin
et al., 2011], se identificó en dos
hermanos de Portugal [Fukada et al.,
2008]. Se localiza en el segundo dominio
transmembrana deSLC39A13 y se
conserva a través de todas las especies
de vertebrados hasta los peces.
Descripción clínica
Hasta la fecha, ocho pacientes con
spEDS- SLC39A13de tres familias
independientes: tres pediátricas
(<12 años), dos adolescentes (12,5
y 14,5 años) y tres adultas (>20
años) (Tabla S1) [Fukada et al.,
2008, Giunta et al., 2008b].
Las características del trastorno
incluyen: (1) baja estatura moderada; (2) piel
hiperelástica, aterciopelada, delgada, con un
patrón venoso fácilmente visible y con
hematomas que conducen a cicatrices
atróficas; (3) dedos delgados y afilados,
palmas arrugadas y considerable atrofia
tenar (e hipotenar); (4) hiperlaxitud articular
distal que luego resulta en contracturas; (5)
anomalías radiográficas características; y (6)
una proporción de piridinolinas urinarias,
LP/HP, de 1,0 [Giunta et al., 2008b] (Las
imágenes representativas del fenotipo se
muestran en la Fig. 6).
- Reproductivo, incluido el embarazo Todos
los individuos afectados nacieron a
término de embarazos sin
complicaciones. No se han reportado
embarazos en las personas afectadas.
- Rasgos craneofaciales
Se describieron ojos saltones y fisuras
palpebrales oblicuas hacia abajo en la
mayoría de los afectados de las tres
familias.
- Sistema musculoesquelético
Se informó estatura baja con estatura en el
percentil 3 o inferior para todos los
pacientes excepto uno, cuya estatura estaba
en el percentil 10 a la edad de 8,5 años. Los
pacientes adultos presentaron camión
ligeramente acortado. También se
informaron dedos delgados y afilados en la
mayoría de los afectados.
- Imágenes de rayos X del esqueleto
Las características reportadas incluyen:
platispondilia, osteopenia del esqueleto axial,
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
ensanchamiento de los extremos con
estrechamiento relativo de las diáfisis y epífisis
planas de metacarpianos y falanges, íleon
pequeño, epífisis proximales levemente planas y
cuellos femorales cortos y anchos.
- Piel y tegumento
Los rasgos cutáneos más distintivos eran una
piel delgada, aterciopelada y frágil, fácil de
magullar, con cicatrices atróficas parecidas al
papel de fumar. La piel de la palma de las
manos estaba arrugada en todos los individuos
afectados. En algunos individuos, la piel era
translúcida, especialmente en piernas y pies con
venas fácilmente visibles.
- Características oculares
Las características oftalmológicas incluyeron
miopía, hipermetropía, astigmatismo y
esclerótica azul.
- Características dentales
La hipodoncia de uno o pocos dientes en
dentición permanente o dientes de forma
anormal se describieron en todos los
individuos afectados, excepto en uno.
- Sistema cardiovascular
Se describieron complicaciones
vasculares en el paciente masculino de
Portugal que sufrió una hemorragia
cerebral posterior al putamen izquierdo a
la edad de 21 años, de la cual se recuperó
por completo. Los pacientes adultos
tenían varicosidades venosas en los pies y
las piernas en la edad adulta.
- Características neuromusculares y
desarrollo motor.
La característica muscular más
distintiva fue la atrofia del tenar y el
hipotenar y la debilidad muscular de
los dedos. Esta característica no se
informó en los dos hermanos adultos
descritos por Fukada et al. [2008]. El
desarrollo motor era normal.
Correlación genotipo-fenotipo y
penetrancia
No se han descrito correlaciones genotipo-
fenotipo. La penetración es presumiblemente
completa. Los portadores obligados no tienen
un fenotipo manifiesto.
administración
No se han informado pautas de manejo
específicas. Pautas para el manejo de
problemas musculoesqueléticos, piel
97
compromiso, los problemas cardiovasculares y
el embarazo deben seguir los formulados para
otras formas de EDS (para referencia: Consulte
las "directrices de manejo para el síndrome de
Ehlers-Danlos clásico", por Bowen et al., en este
número).
MUSCULOCONTRACTURAL
EDS (mcEDS)
Sinónimos: pulgar en aducción, pie zambo y
síndrome de laxitud progresiva de las
articulaciones y la piel; Síndrome del pie
zambo-pulgar en aducción €síndrome
(ATCS); Du de ndar;
EDS tipo Kosho (EDS-KT); EDS
musculocontractural tipo 1 (EDS-
MC); EDS tipo VIB, EDS6B;
Artrotiposis distal con facies
peculiar e hidronefrosis
La historia de
SED musculocontractural
El SED causado por la deficiencia de D4ST1
inicialmente se informó como tres
condiciones independientes: un tipo raro de
síndrome de artrogriposis, "síndrome del
pie equino varo en aducción (ATCS)"; un tipo
específico de EDS, “EDS, Tipo Kosho
(EDSKT)”; y un subconjunto de SEDk sin
deficiencia de lisil hidroxilasa, "EDS
musculocontractural (MCEDS)", todos los
cuales ahora se concluye que son una sola
entidad clínica [Kosho et al., 2005, Malfait et
al., 2010, Janecke et al., 2011, Kosho et al.,
2011, Shimizu et al., 2011].
El SED causado por la
deficiencia de D4ST1 inicialmente
se informó como tres
condiciones: Un tipo raro de
síndrome de artrogriposis, “
síndrome del pulgar-pie
zambo aducido (ATCS)”; un tipo
específico de EDS,“EDS, Kosho
Tipo (EDSKT)”; y un
subconjunto de kEDS sin lysyl
deficiencia de hidroxilasa, “
SED musculocontractural
98 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA) REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

Figura 6.Hallazgos clínicos y radiológicos en pacientes con spEDS-SLC39A13. (A)Aspecto de la mano en un paciente de 10,1 años. Palma
excesivamente arrugada, atrofia tenar e hipotenar, dedos afilados y pulgar contraído. (ByC)Formación de cicatriz anormal en dos pacientes. (D)
Dentición anormal e hipodoncia. (MI)Radiografía de la columna torácica baja y lumbar en un paciente de 11,5 años con aplanamiento, platillos
vertebrales irregulares y osteopenia de los cuerpos vertebrales. (F)Radiografía de la mano de un paciente de 3,5 años que muestra alteraciones de
la forma y epífisis planas de los huesos tubulares cortos. (GRAMO)Radiografía de la pelvis de un paciente de 10 años que muestra ilion pequeño,
aplanamiento leve de las epífisis proximales, cuellos femorales cortos y anchos (Imágenes cedidas amablemente por la Prof. Beate Albrecht y la
Prof. Nursel ElcSioglu, con permiso).

(mcEDS),”todos los cuales ahora
se concluye que son un solo
entidad clínica.
Se desconoce la prevalencia.
- Síndrome del pulgar-pie zambo aducido
Du€ndar et al. [1997] informaron
originalmente sobre dos primos de una
familia turca consanguínea, ambos con
retraso en el desarrollo, anomalías oculares,
rasgos faciales característicos, laxitud
articular generalizada, aracnodactilia,
camptodactilia y artrogriposis distal con
pulgares en aducción y pies zambos. Los
autores denominaron a esta afección
síndrome de pulgar-pie zambo en aducción
€ndar
(ATCS, poret al.,siglas
sus 1997].
en Posteriormente
inglés) [Du
informaron sobre un paciente similar de
otra familia turca consanguínea con otros
tres afectados de manera similar.
hermanos que murieron de etiología
desconocida en la primera infancia [Du
€ndar
et al., 2001]. Los autores sugirieron que dos
hermanos de una familia consanguínea
japonesa, que manifestaban artrogriposis
distal múltiple, rasgos faciales
característicos, paladar hendido, baja
estatura, hidronefrosis, criptorquidia e
inteligencia normal, también tenían el
síndrome [Sonoda y Kouno, 2000]. Janecke et
al. [2001] describieron dos hermanos
afectados de otra familia austriaca
consanguínea y concluyeron que el
síndrome representaría un nuevo tipo de
artrogriposis con compromiso del sistema
nervioso central, defectos cardíacos
congénitos, defectos urogenitales, miopatía,
compromiso del tejido conectivo (GJH) y
normal o desarrollo intelectual subnormal
[Janecke et al., 2001]. Du
€ndar et al.
[2009] informó que las mutaciones de
pérdida de función enCHST14fue causa de
el síndrome, a través del mapeo de
homocigosidad utilizando muestras de familias
consanguíneas previamente descritas. También
describieron los hallazgos clínicos de
seguimiento de pacientes previamente
informados, incluidos GJH, cicatrización
retardada de heridas, equimosis, hematomas y
osteopenia/osteoporosis, a partir de los cuales
los autores clasificaron el síndrome en un
trastorno generalizado del tejido conectivo.
- EDS, tipo Kosho
En 2000, Kosho y sus colegas encontraron al
primer paciente con un tipo específico de
SED y al segundo paciente no emparentado
con consanguinidad de los padres en 2003.
Ambos pacientes eran niñas japonesas con
rasgos craneofaciales característicos, rasgos
esqueléticos (contracturas congénitas
múltiples, hábito marfanoide, pectus
excavatum , luxaciones recurrentes GJH,
talipes progresivos y deformidad espinal),
características cutáneas (hiperextensibilidad,
hematomas y fragilidad con
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
cicatrices atróficas), grandes hematomas
subcutáneos recurrentes e hipotonía con
leve retraso en el desarrollo motor [Kosho et
al., 2005], que fueron manifestaciones
sorprendentemente similares observadas en
hermanos paquistaníes clasificados como
portadores de una variante rara de SEDk con
actividad normal de lisil hidroxilasa ("EDS
tipo VIB”) [Steinmann et al., 1975]. Kosho et
al. [2005] propusieron que estos pacientes
representaban un subgrupo clínicamente
reconocible de SED, clasificado
tentativamente como SED tipo VIB. Kosho et
al. [2010] describieron cuatro pacientes
japoneses adicionales no relacionados con
características similares, incluido un paciente
con consanguinidad de los padres y un
paciente informado por Yasui et al. [2003].
Llegaron a la conclusión de que estos
pacientes representaban una nueva forma
clínicamente reconocida de SED con
características craneofaciales distintas,
contracturas congénitas múltiples, y
manifestaciones relacionadas con la
fragilidad multisistémica [Kosho et al., 2010].
El síndrome se registró como “SED, tipo
Kosho” en la base de datos de dismorfología
de Londres (http://www.lmdatabases.com/
index.html) y también en POSSUM (http://
www.possum.net.au/). Miyake et al. [2010]
identificado CHST14como el gen causal de
esta condición a través del mapeo de
homocigosidad utilizando las dos familias
consanguíneas.
- SED musculocontractural
Malfait et al. [2010] encontraron mutaciones
en CHST14mediante mapeo de
homocigosidad en dos hermanas turcas y
una niña india, ambas con consanguinidad
parental. Los pacientes compartían rasgos
craneofaciales característicos, contracturas
articulares y palmas de las manos
arrugadas, además de las características
comunes del SEDk, incluida la cifoescoliosis;
hiperlaxitud articular; hipotonía muscular;
piel hiperextensible, delgada y amoratada
con cicatrices atróficas; y complicaciones
oculares. Los autores concluyeron que estos
pacientes y aquellos diagnosticados con
ATCS o EDS, tipo Kosho tenían una sola
condición clínica, a la que denominaron “EDS
musculocontractural (MCEDS)” [Malfait et al.,
2010].
- SED causado por deficiencia de DSE
Janecke y sus colegas identificaron una
pérdida de función homocigóticaDSE
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
mutación, a través del enfoque del gen
candidato posicional, en un niño de una
familia india consanguínea, que tenía
rasgos faciales característicos,
contracturas congénitas de los pulgares y
los pies, hiperlaxitud articular, debilidad
muscular y cicatrices atróficas y fue
diagnosticado con MCEDS [Mu€ller et al.,
2013]. Malfait y sus colegas encontraron un
error de sentidoDSEmutación en dos
hermanas afectadas de una familia
española, que compartían piel
hiperextensible y frágil, grandes hematomas
recurrentes, dedos largos y delgados y pie
zambo, pero sin pulgares en aducción [Syxet
al., 2015]. En OMIM, el síndrome se
denomina EDS musculocontractural tipo 2
(EDSMC2) para distinguirlo del EDS causado
por la deficiencia de D4ST1 denominada EDS
musculocontractural tipo 1 (EDSMC1).
Mecanismos de la enfermedad
- SED deficiente en D4ST1
El SED causado por la deficiencia de
D4ST1 resulta de mutaciones recesivas en
el gen de la carbohidrato sulfotransferasa
14 (CHST14),localizado en 15q14.
CHST14es un gen de un solo exón que
codifica carbohidrato sulfotransferasa 14
o dermatán 4-O-sulfotransferasa 1 [Evers
et al., 2001]. D4ST1 es una enzima
residente en Golgi que participa en la
biosíntesis del sulfato de dermatán GAG,
donde cataliza la 4-O-sulfatación de N-
acetilgalactosamina (GalNAc) en la
secuencia "Ácido L-idurónico (IdoA)-
GalNAc", inmediatamente después de la
epimerización del ácido D-glucurónico
(GlcA) a IdoA por dermatán sulfato
epimerasa (DSE) [Evers et al., 2001].
La actividad de sulfotransferasa de
células cos-7 transfectadas conCHST14
que contiene p.(LysK69-), p.(Pro281Leu),
p.(Cys289Ser) o p.(Tyr293Cys) se
redujeron casi al mismo nivel, lo que
sugiere que las mutaciones de pérdida de
función enCHST14 (es decir, deficiencia de
D4ST1) son la base de este trastorno
[Miyake et al., 2010].
La actividad de la sulfotransferasa hacia el
SD en fibroblastos cutáneos mutantes se redujo
significativamente a un 6,7 % en un paciente
con la mutación heterocigota compuesta
99
p.(Pro281Leu)/p.(TyrY293Cys) y a
14,5% en un paciente con la mutación
homocigota p.(Pro281Leu), en comparación
con cada control emparejado por edad y
sexo [Miyake et al., 2010]. El análisis de la
composición de disacáridos de las cadenas
CS/DS aisladas de los fibroblastos de la piel
afectados en estos dos pacientes mostró una
cantidad insignificante de DS y una cantidad
excesiva de CS, lo que se sugirió como
resultado de un bloqueo de 4-O-sulfatación
deteriorado debido a la deficiencia de
D4ST1, seguido de retroepimerización de
€ndar
IdoA a GlcAet
[Dual.,
2009; Miyake et al.,
2010; Syx et al., 2015]. Decorin, un
importante DS-PG en la piel,
consta de una proteína central y
una sola cadena GAG que juega un
papel importante en el ensamblaje
de las fibrillas de colágeno,
posiblemente a través de una
interacción electrostática entre las
cadenas de decorin DS y las
fibrillas de colágeno adyacentes.
Las cadenas GAG de decorina de
los fibroblastos de la piel afectados
contenían exclusivamente
disacáridos CS y noDS, mientras
que las de los controles contenían
principalmente disacáridos DS
(aproximadamente el 95 %)
[Miyake et al., 2010; Syx et al.,
2015]. La microscopía óptica de las
muestras de piel afectada usando
tinción con hematoxilina y eosina
mostró que las fibras finas de
colágeno estaban
predominantemente presentes en
la dermis reticular a papilar con
una marcada reducción de los
haces de colágeno normalmente
gruesos [Miyake et al., 2010].
En vista de estos hallazgos, se postula
que la fragilidad de la piel en pacientes con
SED causada por deficiencia de D4ST1 es el
resultado de un ensamblaje defectuoso de
las fibrillas de colágeno causado por el
reemplazo de un DS con una cadena CS de
decorina a través de alteraciones en la unión
electrostática de la decorina a las fibrillas de
colágeno. seguido por la diferencia en la
relación espacial entre las fibrillas de
colágeno y la decorina [Kosho, 2013; Kosho
et al., 2014; Kosho, 2016].
100 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
- EDS con deficiencia de DSE
El SED causado por la deficiencia de DSE
resulta de mutaciones recesivas en el gen
de la epimerasa de dermatán sulfato (
DSE).DSE es una enzima residente en
Golgi que cataliza la epimerización del
ácido D-glucurónico (GlcA) hacia el ácido
idurónico (IdoA). Esto permite que D4ST1
catalice la 4-O-sulfatación de la GalNAc
adyacente, que luego evita la
retroepimerización de la IdoA a GlcA.
Se han detectado dos mutaciones
sin sentido homocigóticas (p.
(Arg267Gly); p.(Ser268Leu)) [Mu
€ller et al., 2013;
Syx et al., 2015]. La expresión heteróloga de
proteínas DSE recombinantes solubles y de
longitud completa mutantes que albergan la
sustitución p.(Ser268Leu) mostró una pérdida
de actividad frente a DS parcialmente
desulfatada, y los fibroblastos derivados de
pacientes también mostraron una reducción
significativa en la actividad de la epimerasa. La
cantidad de disacáridos DS disminuyó
notablemente en el medio acondicionado y en la
fracción celular de fibroblastos de pacientes
cultivados en comparación con el control. No se
observaron diferencias en las cadenas CS de los
medios acondicionados, aunque la cantidad
total de disacáridos CS en la fracción celular del
paciente aumentó aproximadamente 1,5 veces,
en consonancia con el aumento de la síntesis o
la reducción de la conversión de las cadenas CS
[Mu€ller et al., 2013].
Syx et al. [2015] analizó los fibroblastos
de un paciente que albergaba la sustitución
p.(Arg267-Gly) y pudo demostrar que estaba
presente una fracción menor de decorina
DS, que consiste en disacáridos que
contienen IdoA, lo que podría atribuirse a la
actividad residual de la DSE o a la
compensación de la DSE2 actividad. En este
paciente, no se observaron anomalías
ultraestructurales pronunciadas de las
fibrillas de colágeno dérmicas, pero las
tinciones inmunofluorescentes de los tipos
de colágeno I, III y V y la fibronectina
mostraron evidencia de un ensamblaje
anormal de la ECM [Syx et al., 2015].
Heterogeneidad alélica
- CHST14
Se han detectado mutaciones en
todo elCHST14gene. Éstos incluyen
11 mutaciones sin sentido, seis mutaciones de
cambio de marco y dos mutaciones sin sentido.
La p.(Pro281Leu) fue la más frecuente (n
¼9), otras mutaciones recurrentes incluyen
p.(Val49-) (n¼3), pág.(Arg213Pro) (n¼2), y p.
(Tryr293Cys) (n¼4). Todas las demás
mutaciones se informaron una vez: p.
(Arg29Gfs-113), pág. (Lys69-), pág.(Gln113
Argfs-14), pág.(Arg135Gly), pág.(Leu137Gln),
pág.(Cys152Leufs-10), pág.(Phe209Ser),
(Arg218Ser), pág.(Gly228Leufs-13),
(Glu262Lys), pág.(Arg274Pro), pág.(Met280-
Leu), pág.(Cys289Ser), pág.(Trp327Cfs-29), y
pág. (Glu334Glyfs-107).
- DSE
Dos homocigotosDSE1Se han
detectado mutaciones sin sentido (p.
(Arg267Gly) y p.(Ser268-Leu)).
Un registro conCHST14yDSE variantes
genéticas está disponible [Dalgleish,
1998].
Descripción clínica
En la actualidad, se han publicado 39
pacientes (18 mujeres, 21 hombres) de
26 familias con recesivoCHST14
mutaciones (Tabla S1). Las edades de
los pacientes conCHST14las
mutaciones en la última publicación
€ndar
oscilaron entre 0 días y 59etaños.
al., 1997;
[Du
Sonoda y Kouno, 2000; Du €ndar
et al., 2001; Janecke et al., 2001; Yasui
et al., 2003; Kosho et al., 2005; Kosho et
al., 2010; Malfait et al., 2010; Shimizu et
al., 2011; Mendoza-Londoño et al.,
2012; Winters et al., 2012; Voermans et
al., 2012; Syx et al., 2015; Janecke et al.,
2016; Mochida et al., 2016].
Tres pacientes (un niño, dos
mujeres adultas) de dos familias han
sido publicados con recesivoDSE1
€ller
mutaciones et al., 2013; Syx et al.,
[Mu
2015].
Las características del trastorno incluyen:
(1) rasgos craneofaciales característicos, (2)
contracturas múltiples congénitas, incluidos los
pulgares en aducción y pie equinovaro, (3)
rasgos cutáneos característicos que incluyen
pliegues palmares finos, (4) formas peculiares
de los dedos, (5) deformidades de la columna
vertebral y del pie, (6) grandes hematomas
subcutáneos y
(7) oftalmológicos y urogenitales
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
participación (Las imágenes representativas
del fenotipo se dan en la Fig. 7).
- Reproductiva, incluido el embarazo Los
hallazgos relacionados con el embarazo
incluyen anomalías en manos y pies (n¼
3), oligohidramnios (n¼2), y disminución
del movimiento fetal (n¼2). No se han
descrito partos en mujeres con SED
pags. causado por deficiencia de D4ST1. Se
pags. describieron dos partos en una paciente
con SED causado por deficiencia de DSE,
seguidos de prolapso uterino y vesical
[Syx et al., 2015].
- Rasgos craneofaciales
Los rasgos craneofaciales característicos
incluyen una gran fontanela (n¼24),
hipertelorismo (n¼36), fisuras palpebrales
inclinadas hacia abajo (n¼35), esclerótica
azul (n¼28), nariz corta con columela
hipoplásica (n¼17), deformidades del oído (n
¼35) incluyendo ajuste bajo (n¼22) y girado
posteriormente (n¼14) orejas, paladar alto (n
¼21), filtrum largo y/o labio superior fino
bermellón (n¼24), boca pequeña y/o
microrretrognatia (n¼16) desde el
nacimiento hasta la primera infancia. Formas
faciales esbeltas con mandíbulas
sobresalientes (n¼11) y asimetría facial (n¼8)
son evidentes desde la adolescencia.
- Sistema musculoesquelético
Se sugirió una restricción del crecimiento
prenatal leve: longitud media al nacer 0,5 DE
y mediana 0,6 DE (n¼9; intervalo de
1,6 aþ1,3 SD); peso medio al nacer
0,6 DE y mediana 0,67 DE (n¼11;
rango, de 2.0 aþ0,5 DE); y
circunferencia frontal occipital natal
media 0,2 DE y mediana 0,5 DE (n¼8;
rango, de 1.0 aþ1.0 SD) [Shimizu et al.,
2011]. Se sugirió restricción de
crecimiento posnatal leve con delgadez
y macrocefalia relativa: altura media
0,9 SD y mediana 0,6 SD (14 puntos
de datos de 12 pacientes; rango, de 3,9
aþ1,2 SD); peso medio 1,5 SD y
mediana 1,4 SD (11 puntos de datos de
9 pacientes; rango, de 2,4 a 0,4 SD); y
circunferencia frontal occipital media
0,2 DE y mediana de 0,0 DE (10 puntos
de datos de 8 pacientes; rango, de 1,2 a
>2,0 DE) [Shimizu et al., 2011].
Las contracturas congénitas múltiples eran
características cardinales y generalmente
incluían contracturas de aducción-flexión de los
pulgares (n¼32; no aducido
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA) 101

los pliegues o arrugas palmares eran

característicos y se hacían evidentes con el
envejecimiento (n¼29). Se sugirió hiperalgesia a
la presión (n¼8) porque a los pacientes no les
gustaba que los abrazaran en la infancia o no
les gustaba medir la presión arterial en la parte
superior de los brazos. También se observaron
infecciones subcutáneas recurrentes con
formación de fístulas (n¼8).
- Compromiso ocular
Errores de refracción, típicamente miopía
(n¼12) seguido de astigmatismo (n¼5) e
hipermetropía (n¼4), se describieron en
16 pacientes; estrabismo en 13 pacientes;
microcórnea en 13; glaucoma o presión
intraocular elevada en ocho; y
desprendimiento de retina en siete. Se
describió pérdida progresiva del campo
visual en una mujer de 31 años [Kosho et
al., 2010], deterioro de la visión del ojo
derecho debido a la fisura de la laca en la
membrana de Bruch adyacente a la fóvea
derecha en un hombre de 15 años [Syx et
al., 2015], y ceguera del lado derecho por
desprendimiento de retina en una mujer
de 45 años [Janecke et al., 2016].

- Audiencia
La discapacidad auditiva se describió en
nueve pacientes (especificada por sonidos
agudos en cinco).
- Sistema cardiovascular
Los grandes hematomas subcutáneos
recurrentes (cráneo, extremidades o
caderas) son una complicación grave que
puede, incluso después de un traumatismo
menor, progresar de forma aguda y masiva
Figura 7.Una paciente con mcEDS-CHST14.Características faciales a los 23 días de edad (A)y a shock hemorrágico que requiere
24 años (B). (AyC)Contracturas congénitas de los dedos, incluidos los pulgares en aducción (A)
tratamiento intensivo (ingreso hospitalario,
y dedos cilíndricos a los 24 años (C). (D)Pliegues palmares arrugados característicos. (MI)Pie
equinovaro izquierdo. (F)Deformidades progresivas del pie a los 15 años. (GRAMO)Un gran transfusión de sangre o drenaje quirúrgico)
hematoma subcutáneo a los 6 años (Imágenes cedidas amablemente por el Dr. Tomoki (n¼21). La administración intranasal de 1-
Kosho, con autorización.AyMI,publicado originalmente en Kosho et al. [2010], en American
desamino-8-darginina vasopresina (DDAVP)
Journal of Medical Genetics;GRAMO,publicado originalmente en Kosho et al. [2005], en
American Journal of Medical Genetics). después de un traumatismo previno
eficazmente los grandes hematomas
subcutáneos en tres pacientes [Kosho et al.,
2010; Janecke et al., 2016]. Se detectaron
pulgares en siete y datos no disponibles en dos) luxaciones articulares crónicas o fáciles recurrentes defectos cardíacos congénitos, típicamente
y pie equinovaro (n¼42). Las formas de los (n¼19), y deformidades del pectus (plano y delgado, TEA, en siete pacientes. También se
dedos se describieron característicamente como excavatum o carinatum) (n¼18) también se detectaron anomalías valvulares y/o
"aracnodactilia", "afiladas", "delgadas" o observaron. dilatación de la raíz aórtica en siete
"cilíndricas" (n¼36). Deformidades progresivas - Piel y tegumento pacientes. La endocarditis infecciosa ocurrió
del talipes (plano, valgo o más severas) (n¼27) y Hiperextensibilidad cutánea (desde la en dos pacientes: uno fue tratado con éxito
deformidades de la columna (disminución de la infancia) y redundancia (desde la con resección quirúrgica de la vegetación
curvatura fisiológica, escoliosis o cifoescoliosis) adolescencia) (n¼24), hematomas (n¼22), [Kosho et al., 2010] y el otro falleció [Janecke
(n¼23) fueron observados. Hábito marfanoide y fragilidad con cicatrices atróficas (n¼23) et al., 2016].
(n¼13); eran comunes. Fino tipo acrogeria
102 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
- Sistema gastrointestinal Se describió
estreñimiento en nueve pacientes. Dos
adultos y un paciente adolescente
tuvieron perforación de divertículos
colónicos, corregidos quirúrgicamente
[Kosho et al., 2010; Kono et al., 2016]. Un
paciente adolescente tenía una úlcera
gástrica progresiva grave, tratada con
gastrectomía parcial [Kosho et al., 2010].
Las complicaciones asociadas con
malformaciones gastrointestinales
incluyeron mesenterio común, vólvulo
espontáneo del intestino delgado
asociado con epiplón gastrocólico
ausente [Janecke et al., 2001] y
obstrucción duodenal debido a
malrotación [Malfait et al., 2010].
- sistema urogenital
Se detectó hidronefrosis en ocho pacientes.
Fue causado por ptosis renal en un paciente,
que se sometió a la colocación laparoscópica
de un stent ureteral, complicado por una
hemorragia severa debido a la fragilidad del
tejido [Malfait et al., 2010]. Otro paciente
tuvo una obstrucción de la unión
pelviureteral que requirió nefrostomía en el
período neonatal [Syx et al., 2015]. Se
describió nefrolitiasis o cistolitiasis en seis
pacientes, e infección urinaria recurrente en
tres. Se observó criptorquidia en la mayoría
de los pacientes masculinos. Un paciente
que se sometió a orquidopexia desarrolló
hipogonadismo en la edad adulta.
- Pulmonar
Se produjo neumotórax o
neumohemotórax en tres pacientes
adultos, que fueron tratados con
drenaje torácico [Kosho et al., 2010].
- Características neuromusculares y
desarrollo motor.
Se describió hipotonía o debilidad muscular
en 17 pacientes. Se sugirió un proceso
miopático como causa de la debilidad
muscular en un paciente. El examen
electromiográfico demostró potenciales de
acción muscular con amplitud reducida pero
con un tiempo de latencia distal y una
velocidad de conducción nerviosa normales,
y la biopsia muscular no reveló anomalías
histológicas [Du €ndar
et al., 1997]. En otro paciente, la ecografía
muscular cuantitativa mostró un aumento
de la intensidad del eco en los músculos
extensores del antebrazo y tibial anterior, así
como una marcada atrofia bilateral.
de los flexores del antebrazo, extensores
del antebrazo y cuádriceps. Los estudios
de conducción nerviosa mostraron bajas
amplitudes de potencial de acción
muscular compuesto en los músculos
distales. La electromiografía con aguja
mostró un patrón anormal y mixto de
unidades motoras polifásicas de corta
duración y baja amplitud, así como
unidades motoras polifásicas de mayor
duración y mayor amplitud, lo que refleja
un aumento en el diámetro del tamaño
de las fibras. en el diámetro de las fibras
tipo 1 y tipo 2, y algunas fibras tipo 1 muy
próximas a las fibras lobuladas. Estos
hallazgos fueron compatibles con una
miopatía, similar a otros tipos de SED
[Voermans et al., 2012]. La elevación del
nivel sérico de CK (creatina quinasa) se
describió en cuatro pacientes (277, 698,
1838, 3000 UI/L) [Janecke et al., 2016].
Se describió un retraso en el desarrollo motor
grueso en 23 pacientes principalmente debido a
la hipotonía muscular. La mediana de edad a la
que se produjo la deambulación sin ayuda en
los pacientes que la lograron fue de 2 años y 4
meses (n¼10; rango, de 1 año 5 meses a 4
años). Un paciente adulto no podía caminar sin
ayuda debido a graves deformidades en los pies
y debilidad de los músculos de las piernas
[Kosho et al., 2010].
- Características neurológicas y
neurodesarrollo
Se describió agrandamiento ventricular
en seis pacientes y asimetría en tres en
ecografía cerebral, tomografía
computarizada o resonancia magnética.
También se registraron hallazgos
menores adicionales: Ausencia del
septum pellucidum izquierdo [Janecke et
al., 2001], un cuerpo calloso corto con
falta de istmo y tribuna bien definida,
prominencia leve de las fisuras de Silvio y
algunas heterotopías pequeñas de
materia gris. a lo largo de las paredes
laterales de las astas temporales de los
ventrículos laterales [Mendoza-Londono
et al., 2012], ausencia del septum
pellucidum, hipoplasia del vermis inferior
con fosa posterior de tamaño normal
(variante Dandy-Walker), hipoplasia del
hipocampo y esplenio del cuerpo calloso,
e hipoplasia de los nervios ópticos
(displasia septoóptica) [Winters et al.,
2012] e hipoplasia cerebelosa leve,
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
hipoplasia del vermis cerebeloso (que
recuerda a la variante de Dandy-Walker) y
ausencia del septum pellucidum [Syx et al.,
2015]. Se observó anclaje de la médula
espinal en tres pacientes, dos de los cuales
se sometieron a cirugía correctiva. Se sugirió
retraso intelectual leve en tres pacientes;
Según los informes, uno tenía un retraso
psicomotor global en la infancia, pero su
coeficiente intelectual era de alrededor de
90 a la edad de 7 años y€ndar et[Du
2 meses al., 1997;
Janecke et al., 2011].
- Otro
Se observó un desarrollo mamario deficiente en
siete pacientes mujeres después de la adolescencia.
Correlación genotipo-fenotipo y
penetrancia
La penetrancia es completa, mientras que se
han sugerido diferencias en la gravedad
fenotípica entre los hermanos afectados. No
se han descrito correlaciones genotipo-
fenotipo aparentes entre pacientes con SED
causado por deficiencia de D4ST1. Las
características fenotípicas en tres pacientes
con SED causado por deficiencia de DSE
parecían ser más leves que las de los
pacientes con SED causado por deficiencia
de D4ST1, presumiblemente asociadas con
el hallazgo glucobiológico de que algunas
fracciones de DS estaban presentes en la
decorina GAG en los fibroblastos derivados
de pacientes con SED causado por
deficiencia de DSE, mientras que DS fue
reemplazado completamente por CS en los
fibroblastos derivados de pacientes con SED
causado por deficiencia de CHST14/D4ST1
[Syx et al., 2015].
administración
El manejo debe ser integral, centrándose
especialmente en las complicaciones
musculoesqueléticas, cutáneas,
cardiovasculares, viscerales y oculares
[Shimizu et al., 2011; Kosho, 2016]. No hay
pautas específicas disponibles para el
manejo de pacientes con SED con deficiencia
de D4ST1/DSE. Las pautas para el manejo de
problemas musculoesqueléticos,
compromiso de la piel, compromiso
cardiovascular, seguimiento oftalmológico y
dental y embarazo deben seguir las
formuladas para otras formas de SED (por
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
referencia: Ver “directrices de manejo
para el síndrome clásico de Ehlers-
Danlos,” por Bowen et al., este número).
Las pautas de manejo específicas
pueden incluir:
- En el diagnóstico:
– Detección de defectos cardíacos congénitos a
través de una ecografía cardíaca
– Detección de malformaciones oculares
a través de un examen por un
oftalmólogo pediátrico
– Detección de malformaciones en
el sistema renal a través de una
ecografía renal
– Detección de discapacidad auditiva mediante
una respuesta auditiva automatizada del
tronco encefálico (aABR), así como un
examen de un otólogo pediátrico
- Musculoesquelético:
– Intervención ortopédica (p. ej., yeso en
serie o cirugía) para el talipes
equinovaro y fisioterapia para el
retraso del desarrollo motor como
centro de atención para pacientes con
el trastorno
– Después de caminar de forma independiente,
especial atención a las deformidades y
traumatismos progresivos del pie que podrían
causar laceraciones en la piel, dislocaciones
articulares o grandes hematomas subcutáneos.
– Evaluación de deformidades de la
columna (escoliosis, cifoescoliosis)
- Piel: Esfigmomanómetro de muñeca
para pacientes con hiperalgesia a la
presión
- Oftalmológica: Revisiones periódicas de
estrabismo, defectos de refracción,
glaucoma
- ORL: Control periódico forotitis
media con derrame, hipoacusia
- Urológico: Control periódico por problemas
de micción, agrandamiento de la vejiga.
Fijación quirúrgica para criptorquidia en
hombres
- Cardiovascular: chequeo regular para detectar
anomalías valvulares, dilatación de la raíz aórtica
- Gastrointestinales: Control periódico de
estreñimiento y evaluación de necesidad
de laxantes y/o enemas
- Evaluación de las características sexuales
secundarias (desarrollo mamario en mujeres
y función gonadal en hombres)
- Tratamiento emergente para neumotórax o
neumohemotórax, grandes hematomas
subcutáneos y perforación diverticular
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
Diagnóstico diferencial
- EDS esndilodisplásico
- SED cifoescoliótico(PLOD1, FKBP14)
- Síndrome de Freeman-Sheldon
- Síndrome de Loeys-Dietz
SED MIOPÁTICO (mEDS)
Sinónimos: SED/síndrome de superposición de
miopatía
La historia del SED miopático
(mEDS)
El espectro de enfermedades caracterizadas
por debilidad muscular, hipotonía, miopatía
y síntomas del tejido conjuntivo se asoció
primero con mutaciones en los genes que
codifican para el colágeno tipo VI. Estas
condiciones tienen un amplio espectro de
severidad que va desde la distrofia muscular
congénita de Ullrich más severa hasta la
miopatía de Bethlem más leve. Zou et al.
[2014] y Hicks et al. [2014] investigaron
grupos de pacientes que presentaban
algunos síntomas de estas miopatías pero
presentaban un fenotipo distintivo y no
tenían mutaciones que afectaran el
colágeno tipo VI. A través de estos estudios
identificaron ocho pacientes en cuatro
familias que presentaban enfermedad
autosómica recesiva (dos pacientes, una
familia ) y formas dominantes (seis
pacientes, tres familias) de EDS/miopatía.
Desde entonces, se ha descrito un paciente
más [Punetha et al., 2016].
Mecanismo de la enfermedad
El colágeno XII se sintetiza como un
homotrímero formado por tresa1 cadenas de
colágeno codificadas porCOL12A1.Se encuentra
a lo largo de las superficies de las fibras de
colágeno tipo I en los tejidos que expresan ese
colágeno, y se presume que actúa como un
puente entre las fibras de colágeno I y otros
componentes extracelulares que incluyen
decorina, fibromodulina y TNX [Zou et al. ,
2014]. La deficiencia de este colágeno produce
tejidos laxos debido a un problema mecánico
con la MEC. Debido a que el colágeno XII se
expresa en el
103
ECM muscular, su ausencia da como resultado
patrones desorganizados, transmisión de fuerza
anormal y otras alteraciones biomecánicas que dan
como resultado miopatía. Su ausencia en piel y
tendones explicaría las manifestaciones
superpuestas del SED.
Heterogeneidad alélica
Hasta la fecha, se han informado nueve
pacientes de cinco familias con SED
miopático [Hicks et al., 2014; Zou et al., 2014;
Punetha et al., 2016]. Las mutaciones
incluyen cuatro mutaciones sin sentido
heterocigóticas que tienen un modo de
herencia autosómico dominante: c.7167
T>C, p. (Ile2334Thr), c.C5893T, p.
(Arg1965Cys), 8329G>C, p.(Gly2777Arg) y c.
G8357A, p.(Gly2786Asp), y una mutación
homocigótica de desplazamiento del marco
de lectura, que introduce un PTC, asociado
con herencia autosómica recesiva (c.8006þ1
G>A, pág. (2567Asp>Phefs-2).
Descripción clínica
En la actualidad, se han informado nueve
pacientes de cinco familias (Tabla S1). Su edad
en el momento de la publicación varió desde el
nacimiento hasta los 48 años (Tabla S1) [Hicks
et al., 2014; Zou et al., 2014; Punetha et al.,
2016]. La gravedad varía desde una forma
neonatal autosómica recesiva grave que se
describió en dos niños nacidos de una pareja
consanguínea, hasta una forma autosómica
dominante más leve que se presenta en la
infancia con debilidad muscular, contracturas
de grandes articulaciones y grados variables de
hiperlaxitud articular y cicatrización
hipertrófica. Es posible que el fenotipo no se
entienda completamente ya que hay muy pocos
casos informados.
El sello distintivo del trastorno es la debilidad
muscular que está presente en la infancia o la
niñez y se asocia con contracturas de las grandes
articulaciones proximales e hiperlaxitud de las
articulaciones distales. Característicamente, la
debilidad muscular tiende a mejorar con la edad
hasta la adultez temprana con algún deterioro en
la cuarta década.
- Reproductivo, incluido el embarazo Un
paciente nació después de una cesárea
selectiva debido a oligohidramnios,
restricción del crecimiento intrauterino y
presentación de nalgas.
104 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
- Rasgos craneofaciales
Un paciente mostró asimetría facial con
aplanamiento del cráneo al nacer y rasgos
faciales dismórficos leves, que incluyen
micrognatia, paladar alto, nariz corta, orejas
displásicas grandes. Se informó paladar
ojival en otros dos pacientes.
- musculoesquelético
Se informaron contracturas articulares
proximales congénitas en combinación con
hiperlaxitud articular distal en tres pacientes.
Se informó que un paciente tuvo
contracturas proximales al nacer sin
mencionar la hiperlaxitud de la articulación
distal. A los 7 años habían desaparecido las
contracturas pero presentaba hiperlaxitud
articular en la infancia. Todos los pacientes
tendían a tener cifosis congénita, junto con
tortícolis en uno, y algunos desarrollaron
escoliosis. Los pacientes informados por
Hicks et al. [2014] (n¼5) desarrollaron largas
flexiones de los dedos (n¼4), lomo rígido (n¼
2), contracturas en flexión de la rodilla (n¼2),
codo (n¼1) y muñeca (n¼1). Se informó
luxación o subluxación de cadera en dos
pacientes. Un paciente tenía un pectus
excavatum.
- Piel y tegumento
Las características de la piel reportadas incluyen
cicatrices hipertróficas (n¼3), cicatrices atróficas
(n¼2), hiperqueratosis pilaris (n¼1).
- Características neuromusculares y
desarrollo motor.
Los hermanos informados por Zou et al.
[2014] (mutación homocigota) tenía el
fenotipo más grave con hipotonía muscular
profunda al nacer, alimentación y deglución
deficientes e hipoventilación nocturna, con
necesidad de alimentación por sonda y
ventilación nocturna no invasiva. Tenían un
retraso severo en el desarrollo motor y
finalmente pudieron llegar a sentarse, pero
nunca pudieron ponerse de pie o caminar
[Zou et al., 2014]. Todos los demás pacientes
tenían hipotonía muscular congénita, con
retraso en el desarrollo motor grueso, pero
los síntomas parecían mejorar con el tiempo.
Ninguno de estos pacientes permaneció no
ambulatorio. En un adulto, se informó que la
fuerza muscular se deterioró nuevamente a
los 30 años.
Las anormalidades reportadas en la biopsia
muscular incluyen miopatía con variabilidad en
el diámetro de las fibras, sin pecados evidentes
de degeneración o regeneración. En un caso,
hubo disminución de laminina
B1. La CK estaba elevada en varios, pero no en
todos los pacientes (notable: era normal en los
hermanos con la forma autosómica recesiva
más grave).
Correlación genotipo-fenotipo y
penetrancia
Parece haber una clara correlación
genotipofenotipo. En general, a partir de las
cinco mutaciones descritas hasta ahora, parece
que las mutaciones sin sentido que afectan a
residuos críticos en la molécula tienen un
efecto negativo dominante y resultan en grados
variables de severidad. No hay casos
documentados de falta de penetración. Existe
una variabilidad significativa, dentro y entre
familias, con individuos portadores de la misma
mutación que presentan diferentes grados de
severidad.
La única familia con la condición
autosómica recesiva alberga una mutación
de pérdida de función homocigótica. Los
hermanos afectados tienen una forma más
severa de la condición. Según los informes,
los padres portadores caminaron tarde (casi
a los 2 años de edad); por lo tanto, parece
haber un fenotipo leve (dominante) en los
portadores y un fenotipo severo (recesivo)
en los individuos homocigóticos [Zou et al.,
2014].
La penetrancia es desconocida.
administración
No existen tratamientos descritos para este
grupo de trastornos. La orientación anticipada
debe centrarse en prevenir complicaciones y
mejorar los síntomas de presentación. Esto
puede incluir fisioterapia para las contracturas
(ya que tienden a resolverse con el tiempo) y
control de cualquier signo de dificultad
respiratoria o de alimentación, en particular, la
hipoventilación nocturna. Si este último está
presente, entonces puede estar indicada la
ventilación no intervencionista asistida por la
noche.
Diagnóstico diferencial
- Miopatías de Bethlem y Ullrich (trastornos
relacionados con el colágeno tipo VI)
- SED cifoescoliótico
- EDS hipermóvil
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
- EDS clásico
- EDS de tipo clásico
SED PERIODONTAL (SEDp)
Sinónimos: SED tipo VIII, Síndrome de
Ehlers-Danlos tipo periodontitis,
Síndrome de Ehlers-Danlos tipo
periodontosis.
La historia del SED periodontal
McKusick [1972] describió una "condición única" en
un paciente con características similares a SDE, es
decir, lesiones en las espinillas, roturas en la piel
que cicatrizan lentamente, cicatrices atróficas y
periodontitis por absorción con pérdida temprana
de los dientes. Cinco años después, Stewart et al.
[1977] publicó un caso similar y clasificó esta nueva
variante como EDS VIII. Desde entonces, pEDS se
ha informado en 32 informes de casos y siete
análisis de pedigrí. La destrucción periodontal
extensa de aparición temprana es un hallazgo
central del SED periodontal, principalmente en
combinación con llamativas placas pretibiales y
fragilidad tisular. Hay una mayor variabilidad en
otras características clínicas.
En el pasado, la delimitación de SEDp
como un fenotipo específico se vio
obstaculizada por la prevalencia
relativamente alta de periodontitis crónica,
con un rango estimado de 19 a 83% según la
edad y la gravedad [Demmer et al., 2010].
Por lo tanto, la enfermedad periodontal en
SED vascular y otros tipos podría ser una
coincidencia de dos enfermedades no
relacionadas. Estas superposiciones
históricas entre SEDp y otros subtipos de
SED han confundido el fenotipo. Si bien a la
mayoría de los pacientes con SEDp se les
excluyó SEDv a través del análisis de
proteínas de colágeno, esto no excluye por
completo unaCOL3A1variante siendo causal
en algunos de los casos más antiguos.
Además, la hiperlaxitud articular es una
característica común en la población
general, lo que complica determinar con
precisión la segregación conjunta de estos
dos rasgos. El grupo de nosología de
Villefranche EDS notó estas dificultades para
distinguir este raro trastorno de otros
trastornos hereditarios del tejido conectivo
[Beighton et al., 1998]. En 2003, pEDS se
asignó a un intervalo de 7 cm (5,8 MB) en
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA) 105

cromosoma 12p13 en tres familias [Rahman
et al., 2003], pero no se identificó ningún
gen candidato. En 2016, un consorcio
internacional publicó 19 familias
independientes compuestas por 107
individuos con pEDS para identificar el locus
genético [Kapferer-Seebacher et al., 2016].
Se incluyeron muestras de ocho informes de
casos anteriores y estudios de pedigrí
[Stewart et al., 1977, Hartsfield y Kousseff,
1990, Rahman et al., 2003, Reinstein et al.,
2011, Reinstein et al., 2012, Reinstein et al.,
2013ikla et al., 2014, George et al., 2016]. En
17 de estas familias, mutaciones
heterocigóticas de cambio de sentido o de
inserción/deleción en marco en C1R (15
familias) oC1S (dos familias) fueron
identificadas.C1RyC1Sson genes contiguos
en la región de enlace descrita
anteriormente en el cromosoma 12p13 y
codifican las subunidades C1r y C1s del
primer componente de la vía clásica del
complemento.
Se desconoce la prevalencia del SEDp.
Los mecanismos de la enfermedad
El agrandamiento moderado de las cisternas del RE
documentado in vitro en fibroblastos dérmicos
puede reflejar la retención de moléculas mal
procesadas, pero también podría reflejar una
mayor expresión/producción de colágeno como
respuesta de retroalimentación a la disminución de
la deposición de colágeno maduro en la matriz.
Queda por aclarar el mecanismo patológico exacto
del SEDp.
Heterogeneidad alélica
Variantes heterocigóticas de inserción/
deleción sin sentido o en marco enC1R se
detectaron en 15 familias (que comprenden
76 individuos afectados), y variantes de
inserción/deleción heterocigotas sin sentido
o en marco enC1Sfueron detectados en dos
familias (compuestas por 16 individuos
afectados). Estas variantes involucran las
interfaces C1r/C1s, C1r/C1r o C1r/C1q o las
bisagras entre la interacción y los dominios
catalíticos de C1r y C1s. Las variantes nunca
involucraron el dominio catalítico de C1r o
C1s [Kapferer-Seebacher et al., 2016].
Descripción clínica
En la revisión de las características clínicas,
distinguimos entre individuos con mutaciones
confirmadas enC1RoC1S y otros informes de
casos. Consulte la Tabla S1 para conocer la
prevalencia de las características clínicas en los
pacientes confirmados molecularmente (las
imágenes representativas del fenotipo se
muestran en la Fig. 8).
- Rasgos craneofaciales
Stewart et al. [1977] incluyó una
fotografía del paciente informado con
una "estructura estética". Los rasgos
faciales dismórficos no fueron descritos
por Rahman et al. [2003]. En la literatura
sobre dismorfología, Cunniff y
Williamson-Kruse [1995] describieron una
cara triangular, ojos prominentes, nariz
larga y filtrum corto. Biesecker describió
una escasez de grasa subcutánea con
nariz y laringe prominentes [Biesecker et
al., 1991]. Hartsfield notó la superposición
fenotípica con vEDS [Hartsfield y Kousseff,
1990].

El complemento es un elemento importante

de la defensa antimicrobiana del huésped a
través de su capacidad para reconocer
patógenos y limitar la infección en la fase
temprana después de la exposición a los
microorganismos. La vía clásica del
complemento es desencadenada por C1, un
complejo que comprende una subunidad de
reconocimiento C1q y dos serina proteasas
(SP) modulares C1r y C1s [Budayova-Spano
et al., 2002]. C1r y C1s se ensamblan en un
Ca(2þ)-C1 dependientes─C1r─C1r─
tetrámero C1s que se asocia con la proteína
de reconocimiento C1q [Gaboriaud et al.,
2014; Rossi et al., 2014]. Después de que C1
se une a los complejos inmunes, C1r se
autoactiva y luego escinde C1s, que a su vez
escinde C4 (en C4a y C4b) y C2 (en C2a y
C2b) para formar la vía clásica C3 convertasa Figura 8. (A)Tejidos gingivales de un niño afectado con pEDS. Falta la encía queratinizada;
(C4b2a) [Patrick et al., 1970; Thielens et al., la mucosa bucal se extiende hasta el margen gingival libre y las papilas interdentales y es
muy frágil. (B)Tejidos gingivales de un niño no afectado. La encía está queratinizada y está
1982; Amano et al., 2008]. fuertemente unida al periosto subyacente a través de estructuras de colágeno y realiza una
función protectora durante la masticación. El límite entre la encía y la mucosa alveolar es la
Una hipótesis atractiva para el mecanismo unión mucogingival (línea de puntos). La mucosa oral no está queratinizada y solo está
débilmente conectada al periosto; por lo tanto, es más frágil. (C) Radiografía dental de un
patológico del SEDp es la unión alterada de C1r individuo afectado, a los 29 años. Obsérvese una pérdida ósea periodontal severa
─C1s tetrámero o fragmentos escindidos (asteriscos). (D)Cuadro clínico del mismo individuo, a la edad de 30 años. Entretanto se han
prematuramente a C1q o procolágenos perdido premolares en la mandíbula izquierda sin formación de bolsas periodontales ya
pesar de una buena higiene oral. Observe la falta de encía queratinizada y recesiones
solubles. Esto podría afectar la función de C1 o gingivales (encías retraídas) (Imágenes cedidas amablemente por la Dra. Ines Kapferer-
interferir con el procesamiento de procolágeno Seebacher, con autorización).
dentro de la sala de emergencias.
106 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
- Sistema musculoesquelético
En 93 personas conC1RoC1S mutaciones
reportadas por Kapferer-Seebacher et al. [2016]
se notificó hiperlaxitud articular en el 56 % de
los pacientes, que afectaba principalmente a los
dedos (30 %), los codos (19 %), las rodillas (11
%), las caderas, las muñecas y los tobillos (3 %).
El hábito marfanoide, la escoliosis, la
osteoartritis, los pies planos y la hernia no
fueron características consistentes [Kapferer-
Seebacher et al., 2016].
- Piel y tegumento
Las placas pretibiales con o sin
hemosiderosis son una característica
constante en la mayoría de los informes.
Clínicamente, las lesiones se asemejan a la
necrobiosis lipoídica, pero generalmente
difieren histológicamente. Se informaron
depósitos de fibrosis y hemosiderina, a
diferencia de granulomas intersticiales y en
empalizada y/o microangiopatía 19. Buckel y
Zaenglein [2007] confirmaron hallazgos
similares. En la mayoría de los casos, se han
informado hematomas fáciles, fragilidad de
la piel e hiperelasticidad (leve) de la piel. Hay
un solo informe de una vasculitis asociada
en ausencia de lesiones pretibiales [Hoffman
et al., 1991]. En 93 personas conC1RoC1S
mutaciones reportadas por Kapferer-
Seebacher et al. [2016], los hallazgos
cutáneos consistentes fueron decoloraciones
pretibiales (83 %), hematomas fáciles (96 %),
fragilidad de la piel (83 %) e hiperelasticidad
(leve) de la piel (73 %). Las cicatrices atróficas
estaban presentes en el 50 % de los casos
[Kapferer-Seebacher et al., 2016].
- Compromiso cardiovascular Hasta hace
poco tiempo, el SEDp no se ha asociado
con complicaciones vasculares
catastróficas o ruptura visceral hueca que
surgen en el SEDv. Es de notar que el
padre del caso reportado por Stewart et
al. [1977] tuvo ruptura duodenal y el
análisis posterior de proteína de colágeno
mostró una proporción normal de
colágeno (I:III). Recientemente, una mujer
de 42 años de edad fue reportada con
pEDS y un aneurisma en forma de
"ampolla de sangre" roto de su arteria
cerebral media izquierda [Cikla et al.,
2014]. Kapferer-Seebacher et al. [2016]
informó una prevalencia del 16% para
complicaciones vasculares (aneurismas
cerebrales o disección aórtica), y un
individuo con tres eventos de órgano
ruptura (una vez duodeno, dos veces pulmón). Dado
que los pacientes con SEDp no son examinados de
forma rutinaria en busca de aneurismas, también
puede haber casos no registrados. Además, muchos
de los informes describen pacientes pediátricos y
existe una gran necesidad de seguimiento a largo
plazo.
- Compromiso dental
La periodontitis de inicio temprano con
destrucción periodontal extensa y pérdida de
dientes, que comienza en la niñez o la
adolescencia, es una de las características
distintivas del SEDp y estuvo presente en todos
los casos informados y en el 99% de las
personas con diagnóstico confirmado.C1R/C1S
mutaciones Una demarcación clara para el
diagnóstico de periodontitis crónica o agresiva
es esencial. Normalmente, la destrucción
periodontal en el SEDp no se acompaña de
formación de bolsas periodontales sino de
retracción de las encías (observación personal
IK). Antes de la periodontitis, las personas
afectadas pueden presentar una inflamación
gingival extensa en respuesta a una
acumulación leve de placa dental. Una
característica descrita recientemente es una
sorprendente falta de encía adherida que causa
la fragilidad del tejido oral (Fig. 1) [Kapferer-
Seebacher et al., 2016].
- Hallazgos de laboratorio adicionales
– Bioquímica:
El análisis bioquímico de colágeno en
fibroblastos de piel cultivados no mostró
anormalidades en la producción y
secreción de colágenos tipo I, III y V en
varios informes de casos y también en
ocho individuos con mutaciones
confirmadas enC1S/C1R [Biesecker y col.,
1991; Cunniff y Williamson-Kruse, 1995;
Kapferer-Seebacher et al., 2016]. Por el
contrario, Mataix et al. [2008] informaron
una tasa reducida de síntesis de colágeno
(I) y colágeno (III) en comparación con las
muestras de control. Lapiere y Nusgens
[1981] informaron inicialmente de una
familia con pEDS y proteína de colágeno
III reducida de la piel, pero luego
informaron que un análisis repetido no
había podido replicar esto.
– Histología y ultraestructura de la piel:
cabe señalar que existe una variación en
la ultraestructura del colágeno según el
sitio de la biopsia en la población general
(Pope y Vandersteen, observaciones
personales). Muchos pacientes con SEDp
en la literatura
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
tenían biopsia de lesiones pre-tibiales,
otros en el sitio estándar. No hubo
hallazgos consistentes, pero se informa
evidencia del tamaño de las fibrillas de
colágeno, empaquetamiento, morfología
y dilatación del RE.
Examen de microscopía electrónica de
la piel informado en siete individuos
conC1R/C1Slas mutaciones mostraron
una disminución del contenido de
colágeno, una variación anormal en el
diámetro de las fibrillas de colágeno y
algunas fibrillas con formas anormales
[Rahman et al., 2003; Reinstein et al.,
2012, 2013; Kapferer-Seebacher et al.,
2016], lo cual está en línea con otros
informes [Kobayasi, 2004; Mataix et al.,
2008]. Las fibras de colágeno dérmicas
mostraron cierta variabilidad en la
densidad del relleno y algunas áreas de
torceduras. La uniformidad de tamaño
no es compatible con vEDS, mientras
que el retorcimiento no es específico.
Además, los fibroblastos de los
pacientes mostraron una mayor
proporción de cisternas del RE rugoso
(RER) dilatadas [Reinstein et al., 2012;
Kapferer-Seebacher et al., 2016].
Dyne et al. [1993] reportaron agotamiento del
colágeno y un mayor número de pequeñas
fibrillas de elastina; la ultraestructura mostró
fibrillas colágenas dentadas ocasionales, con
fibrillas de diámetro normal.
– Inmunología:
Hoffmann et al. [1991] informaron
sobre un paciente con periodontitis
severa, enfermedad valvular cardíaca,
osteólisis osteocondílea y falángica en
ausencia de hiperpigmentación
pretibial. Este paciente tenía vasculitis
intratable y tenía una respuesta de
células T al colágeno tipo I. Otros
pacientes no han tenido evidencia de
vasculitis. El caso tiene algunas
similitudes con pacientes descritos con
síndrome de Singleton Merton (pérdida
dental prematura, calcificación aórtica
y osteoporosis, OMIM 182250). Es
dudoso que este paciente tuviera SEDp
verdadero.
Kapferer-Seebacher et al. [2016]
informó una prevalencia del 40% para
infecciones recurrentes como otitis
media, herpes zoster, infecciones de la
vejiga, empiema, infecciones renales o
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
neumonía. Hubo pacientes
individuales con trastornos
autoinmunes como de
€síndrome Sjogren, rosácea,
y enfermedad de Crohn [Kapferer-
Seebacher et al., 2016].
administración
No existe un tratamiento curativo para este
trastorno. Una revisión reciente del manejo
dental del SED recomendó un cuidado especial
con respecto a la fragilidad de la mucosa, el
sangrado, la hiperlaxitud de la articulación
temporomandibular y la resistencia a los
anestésicos locales [Tulika and Kiran, 2015]. El
manejo de la enfermedad periodontal requiere
el manejo de biopelículas de por vida, incluidas
instrucciones intensas de higiene oral y
desbridamiento no quirúrgico
aproximadamente cada 3 meses. Pueden estar
indicados antibióticos sistémicos. Se
recomienda el tratamiento quirúrgico
conservador debido a las dificultades con los
colgajos de piel perióstica frágiles y los
desgarros de las suturas.
Diagnóstico diferencial
- SED vascular
- EDS clásico
- EDS hipermóvil
- Enfermedades periodontales
Las enfermedades periodontales van
desde la gingivitis leve y reversible hasta la
pérdida irreversible de la inserción periodontal
que resulta en la pérdida de dientes. La
“gingivitis (inducida por placa)” es una
inflamación únicamente de las encías en
respuesta a biopelículas bacterianas, y se
caracteriza por sangrado al sondaje. La
“periodontitis” se caracteriza por la inflamación
de la encía y la destrucción de los tejidos
periodontales, que son la encía, el cemento, el
ligamento periodontal y el hueso alveolar. La
pérdida ósea periodontal se diagnostica
radiológica o clínicamente con una sonda
periodontal. La “recesión gingival” (retracción
de las encías) en general es la exposición de las
raíces de los dientes. Podría ser una
característica acompañante de la periodontitis
y, en este caso, la raíz del diente también está
expuesta.
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
interdentalmente. La recesión
gingival también puede presentarse
solo en las caras bucal o lingual del
diente. En este caso puede, por
ejemplo, asociarse a un biotipo
gingival fino y un cepillado intenso,
pero no a una periodontitis.
Las estimaciones de prevalencia de
la “periodontitis crónica” oscilaron entre
el 19 y el 83 % según la edad y la
gravedad [Demmer et al., 2010]. La
periodontitis grave, con una prevalencia
media del 11,2 %, es la sexta afección
más prevalente del mundo [Kassebaum
et al., 2014]. El paciente típico tiene más
de 30 años y la cantidad de destrucción
ósea es consistente con la presencia de
placa y cálculo [Armitage, 2004]. En
general, la enfermedad progresa
lentamente pero puede haber estallidos
de destrucción. Además, la tasa de
progresión de la enfermedad puede
verse modificada por factores locales,
enfermedades sistémicas y factores
extrínsecos como el tabaquismo o el
estrés emocional.
Las estimaciones de prevalencia de la
“periodontitis agresiva” oscilan entre el 0,1
% en los caucásicos que residen en el norte
y el centro de Europa y el 5 % en las
poblaciones africanas [Albandar, 2014]. Las
características principales son la rápida
pérdida de apego en individuos por lo
demás sanos y la agregación familiar, que
suele afectar a personas menores de 30
años [Albandar, 2014]. Algunos tipos de
periodontitis agresiva parecen heredarse de
forma mendeliana, y se han propuesto tanto
modos autosómicos como de transmisión
ligada al cromosoma X [Meng et al., 2011].
Sin embargo, la revisión del análisis de
pedigrí, el vínculo y los estudios de
desequilibrio de vínculo hasta ahora no han
sido concluyentes [Meng et al., 2011].
Existen varios “síndromes
monogénicos con periodontitis significativa”
como parte del fenotipo clínico. La mayoría
de los síndromes con destrucción
periodontal grave en la infancia se heredan
como rasgos autosómicos recesivos o
ligados al cromosoma X y se asocian con
disfunción de neutrófilos, por ejemplo,
neutropenia congénita y cíclica (OMIM
202700), síndrome de Chediak-Higashi
(OMIM 214500), leucocito
107
deficiencias de adhesión tipos I, II y
III (OMIM 116920; OMIM 266265;
OMIM 612840), WHIM (OMIM
193670), síndrome de Cohen (OMIM
216550) y agranulocitosis (OMIM
610738).
Las condiciones con fenotipos
dermatológicos más complejos incluyen
el síndrome de Kindler (poiquilodermia
acroqueratósica hereditaria OMIM
173650), el síndrome de Papillon-Lefevre
y los fenotipos asociados a la catepsina C.
-602635), hipotricosis osteolisis
periodontitis (OMIM 607658). Se han
informado múltiples loci asociados con
una periodontitis agresiva (OMIM
170650) [Hart y Atkinson, 2007].
Recientemente se ha demostrado que el
síndrome de Singleton-Merten (OMIM
182250) con destrucción periodontal y
calcificación aórtica es el resultado de
mutaciones dominantes en elIF1H1gen
[Rutsch et al., 2015].
Hipofosfatasia (OMIM
146300) es un trastorno autosómico
dominante altamente variable asociado
con hipoplasia del esmalte, pérdida
temprana de la dentición primaria,
huesos largos arqueados y osteopenia. La
odontohipofosfatasia es la forma menos
grave de hipofosfatasia, caracterizada por
la exfoliación prematura de los dientes
primarios y/o permanentes en ausencia
de anomalías del sistema esquelético. Se
asocia con una fosfatasa alcalina
circulante baja.
INVESTIGACIÓN FUTURA Y
BRECHAS
Durante la última década, ha habido una
explosión de EDS novedosos diversos pero
superpuestos o fenotipos similares a EDS
para los cuales se han identificado defectos
moleculares en una serie de nuevos genes,
como se ilustra arriba. La era genómica
promete arrojar más luz sobre las formas no
resueltas del síndrome de Ehlers-Danlos. Sin
embargo, mientras que nuestro
conocimiento de la base molecular de EDS
ha progresado mucho desde la Nosología de
Villefranche, nuestra comprensión de los
mecanismos fisiopatológicos que subyacen
a estas condiciones sigue siendo muy
limitada, y la elucidación de la base genética
no ha sido suficiente.
108 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
traducido a mejores estrategias de
manejo clínico.
Sin embargo, mientras nuestra
el conocimiento de la base
molecular de EDS ha
progresado desde la
Nosología de Villefranche, nuestra
comprensión de la
fisiopatológico
mecanismos subyacentes a estos
condiciones sigue siendo muy
limitada, y la elucidación de la
base genética no se ha
traducido en una mejora clínica
estrategias de gestión.
La investigación futura podría centrarse en
diferentes aspectos, que incluyen:
- estudios de historia natural
- Estudios de calidad de vida.
- La creación de un registro internacional de
pacientes, con recopilación prospectiva de
información detallada sobre genotipo y
fenotipo. Esta información debe, entre otras
cosas, ayudar a abordar preguntas
relacionadas con:
– correlaciones genotipo-fenotipo
– predominio
– variabilidad clínica (inter e
intrafamiliar)
– resultados de compromiso de órganos y
sistemas dependientes de la edad
– riesgo relacionado con el embarazo y el parto
- Desarrollo de pautas de vigilancia y
manejo y atención, incluido el
manejo del dolor.
- Recolección de muestras de tejido para el estudio
de la base patogénica de la enfermedad.
- Desarrollo de modelos animales para
estudio de mecanismos patogénicos y
para estudios preclínicos
- Identificación de biomarcadores para seguir la
evolución de la enfermedad
- Con el advenimiento de las técnicas de secuenciación de
próxima generación, muchas variantes
de significado desconocido están siendo
identificados. Por lo tanto, existe la necesidad de
desarrollar pruebas funcionales para estudiar la
naturaleza patogénica de estas variantes.
- Identificación de dianas terapéuticas
AGRADECIMIENTOS
Estamos muy agradecidos por la
cooperación de muchos pacientes y sus
familias en todo el mundo. También
deseamos reconocer las valiosas
discusiones con muchos profesionales y
laicos. Nos gustaría agradecer a nuestros
generosos patrocinadores, incluidos,
entre otros, la Fundación Nacional Ehlers-
Danlos, el Ehlers-Danlos Support UK y la
Ehlers-Danlos Society. Fransiska Malfait
es investigadora clínica sénior en el
Fondo para la Investigación Científica de
Flandes.
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REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
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SECUNDARIO
INFORMACIÓN
Se puede encontrar información de
apoyo adicional en la versión en línea de
este artículo en el sitio web del editor.
 American Journal of Medical Genetics Part C (Seminars in Medical Genetics) 175C:116–147 (2017)

INVESTIGACIÓNREVISIÓN

Propiedades de medición de los métodos de evaluación

clínica para clasificar la hiperlaxitud articular
generalizada: una revisión sistemática
BIRGIT JUUL-KRISTENSEN,* KAROLINE SCHMEDLING, MENTIRAS ROMBAUT, HANS LUND,
YRAOUL HH ENGELBERT

El propósito fue realizar una revisión sistemática de los métodos de evaluación clínica para clasificar la hiperlaxitud articular
generalizada (GJH), evaluar sus propiedades clinimétricas y realizar la mejor síntesis de evidencia de estos métodos. Se
identificaron cuatro métodos de evaluación de pruebas (Beighton Score [BS], Carter and Wilkinson, Hospital del Mar, Rotes-
Querol) y dos métodos de evaluación de cuestionarios (Cuestionario de cinco partes [5PQ], Beighton Score-self-reported [BS-self]).
en niños o adultos. Utilizando la lista de verificación de los Estándares basados en el consenso para la selección de instrumentos
de medición de la salud (COSMIN) para evaluar la calidad metodológica de los estudios identificados, todos los estudios incluidos
se calificaron como "regulares" o "pobres". La mayoría de los estudios usaban BS, y para BS la confiabilidad de la mayoría de los
estudios mostró evidencia limitada positiva a contradictoria, con algunas deficiencias en los estudios para la validez. Los otros tres
métodos de evaluación de pruebas carecen de información satisfactoria tanto sobre la fiabilidad como sobre la validez. Para los
métodos de evaluación del cuestionario, 5PQ fue el más utilizado, y la confiabilidad mostró evidencia contradictoria, mientras que
la validez se limitó a evidencia positiva a contradictoria en comparación con los métodos de evaluación de prueba. Para BS-self, la
validez mostró evidencia desconocida en comparación con los métodos de evaluación de prueba. En conclusión, siguiendo la
uniformidad recomendada de los procedimientos de prueba, la recomendación para uso clínico en adultos es BS con un punto de
corte de 5 de 9, incluida la información histórica, mientras que en niños es BS con un punto de corte de al menos 6 de 9. Sin
embargo, se necesitan más estudios para concluir sobre las propiedades de validez de estos métodos de evaluación, y antes de
que se puedan hacer recomendaciones basadas en la evidencia para uso clínico sobre el "mejor" método de evaluación para
clasificar la GJH. © 2017 Wiley Periodicals, Inc.

PALABRAS CLAVE:pruebas de Beighton; Carter y Wilkinson; Rotes-Querol; Hospital del Mar; cuestionario de cinco partes; autoinformado; clinimetría; calidad
evaluación; COSMIN; síntesis de la mejor evidencia

Cómo citar este artículo: Juul-Kristensen B, Schmedling K, Rombaut L, Lund H, Engelbert RHH. 2017. Propiedades de
medición de los métodos de evaluación clínica para clasificar la hipermotización articular generalizada
bilidad: una revisión sistemática. Am J Med Genet Parte C Semin Med Genet 175C: 116–147.

INTRODUCCIÓN
La hiperlaxitud articular generalizada (GJH, por sus
siglas en inglés) es relativamente común y ocurre
en alrededor del 2 al 57 % de las diferentes
poblaciones [Remvig et al., 2007b]. Importante
las razones de esto pueden ser el uso de
muchos métodos y criterios de evaluación
clínica diferentes para la clasificación e
interpretación de GJH mediante estos
métodos de evaluación clínica [Remvig et
al., 2007a,b]. GJH se caracteriza por una
capacidad de exceder las articulaciones más
allá del rango normal de movimiento en
múltiples articulaciones, ya sea congénita o
adquirida [Remvig et al., 2011]. Muchas
personas con GJH son asintomáticas, lo que
también dificulta la estimación precisa

Dra. Birgit Juul-Kristensen, profesora asociada, PT, Departamento de Ciencias del Deporte y Biomecánica Clínica, Unidad de Investigación de Función
Musculoesquelética y Fisioterapia, Universidad del Sur de Dinamarca, Odense, Dinamarca.
Karoline Schmedling, M.Sc., PT, Departamento de Ciencias de la Salud, Instituto de Terapia Ocupacional, Fisioterapia y Radiografía, Colegio
Universitario de Bergen, Bergen, Noruega.
Dr. Lies Rombaut, investigador postdoctoral, PT, Centro de Genética Médica, Hospital Universitario de Gante, Gante, Bélgica.
Dr. Hans Lund, profesor asociado, PT, Departamento de Ciencias del Deporte y Biomecánica Clínica, Unidad de Investigación de Función Musculoesquelética y
Fisioterapia, Universidad del Sur de Dinamarca, Odense, Dinamarca; SEARCH (Síntesis de Evidencia e Investigación), Departamento de Ciencias del Deporte y
Biomecánica Clínica, Universidad del Sur de Dinamarca, Odense, Dinamarca; Centro para la Práctica Basada en la Evidencia, Bergen University College, Bergen,
Noruega.
Dr. Raoul Engelbert, Departamento de Rehabilitación, Centro Médico Académico, Universidad de Ámsterdam, Ámsterdam, Países Bajos; ACHIEVE, Facultad de
Salud, Centro de Investigación Aplicada, Universidad de Ciencias Aplicadas, Ámsterdam, Países Bajos.
Conflictos de interés: No existen otros intereses financieros que ninguno de los autores pueda tener, que puedan crear un conflicto de interés potencial o la
apariencia de un conflicto de interés con respecto al trabajo.
* Correspondencia a: Birgit Juul-Kristensen, Unidad de Investigación para la Función Musculoesquelética y Fisioterapia, Instituto de Ciencias del Deporte y Biomecánica
Clínica, Universidad del Sur de Dinamarca, Campusvej 55, DK-5230 Odense M, Dinamarca. Correo electrónico: bjuul-kristensen@health.sdu.dk
DOI 10.1002/ajmg.c.31540
Artículo publicado por primera vez en línea en Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com).

- 2017 Wiley Periodicals, Inc.

REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
el número de personas con esta
condición, ya que no están registradas en
el sistema de salud.
Cuando la GJH se acompaña de
síntomas, se define como un trastorno
relacionado con la salud, por ejemplo,
el síndrome de hiperlaxitud articular
(JHS) o el síndrome de Ehlers-Danlos:
tipo hipermóvil (hEDS) con varias
complicaciones, como se describe a
continuación. Las dos condiciones (JHS
y hEDS) se superponen muy de cerca
hasta el punto de ser clínicamente
indistinguibles [Tinkle et al., 2009;
Remvig et al., 2011], y en el presente
estudio se denomina SHA/hEDS. La
condición de SHA/hEDS puede definirse
como un trastorno hereditario del
tejido conectivo subdiagnosticado y, a
menudo, mal diagnosticado,
caracterizado generalmente por GJH,
complicaciones de inestabilidad
articular, dolor musculoesquelético,
afectación de la piel y reducción de la
calidad de vida [Rombaut et al., 2010;
Castori et al., 2014; Scheper et al.,
2016]. Hasta ahora, el SHA se
diagnostica mediante las pruebas y
criterios de Brighton [Grahame et al.,
2000],
La BS consta de cuatro pruebas
bilaterales y una prueba que incluye la
parte baja de la espalda y las
extremidades inferiores (oposición del
primer dedo, extensión del quinto
dedo, extensión del codo, extensión de
la rodilla y flexión hacia atrás), con
puntajes que van de 0 a 9. Los factores
que influyen en la BS son la edad ,
género, etnia y aptitud física [Remvig et
al., 2007b; Tinkle et al., 2009]. Para
adultos, un punto de corte de 4/9 para
GJH está incluido en los criterios de
Brighton para SHA [Grahame et al.,
2000], mientras que 5/9 para GJH es el
criterio para hEDS en los criterios de
Villefranche [Beighton et al. , 1998].
Para los niños, no hay consenso sobre
un punto de corte específico para GJH,
pero se han sugerido puntos de corte
de 5/9, 6/9 y 7/9 [Jansson et al., 2004].
Una revisión anterior ha enumerado
diferentes métodos de evaluación de
pruebas, de los cuales el puntaje de
Beighton [Beighton et al., 1973] fue el
más utilizado.
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
de este método de evaluación de prueba
[Remvig et al., 2007a].
Para adultos, un punto de corte de 4/9
para GJH está incluido en los
criterios de Brighton para JHS,
mientras que 5/9 para GJH es el
criterio para hEDS en los
criterios de Villefranche. Para los
niños, no hay consenso.
en un punto de corte específico para
GJH, pero puntos de corte de 5/9,
6/9 y 7/9 han sido
sugirió.
Además, también se utilizan métodos de
evaluación de cuestionarios para clasificar GJH,
entre los que se encuentran el cuestionario de
cinco partes (5PQ) [Hakim y Grahame, 2003;
Mulvey et al., 2013]. El 5PQ, que hasta ahora se
usa solo para adultos, consta de cinco
preguntas, que incluyen información actual e
histórica sobre la hiperlaxitud articular (flexión
de la espalda hacia adelante, oposición del
dedo índice, la capacidad de entretener a los
amigos con formas corporales extrañas,
dislocación del hombro/rodilla, percepción de
tener doble articulación). Se afirma que el 5PQ
tiene buena reproducibilidad, además de una
sensibilidad y especificidad satisfactorias
[Hakim y Grahame, 2003]. Sin embargo, las
propiedades clinimétricas (confiabilidad,
diferentes aspectos de validez y capacidad de
respuesta) no se han descrito completamente
para BS, 5PQ u otros posibles métodos de
evaluación clínica para clasificar GJH.
Los métodos y criterios de evaluación
clínica diagnóstica claros y válidos para
clasificar GJH con o sin síntomas son esenciales,
tanto para diagnosticar SHA/hEDS como para
medir los efectos del tratamiento de SHA/hEDS,
en niños [Scheper et al., 2013] así como en
adultos [Palmer et al., 2014; Smith et al., 2014;
Scheper et al., 2016]. En resumen, existe una
falta de conocimiento de las propiedades
clinimétricas en los métodos de evaluación
clínica para clasificar la GJH. Por lo tanto, el
propósito de este estudio fue realizar una
revisión sistemática
117
revisión para identificar los métodos de
evaluación clínica para clasificar GJH,
evaluar sus propiedades clinimétricas
(confiabilidad y validez), y finalmente
resumir la síntesis de la mejor evidencia
de estos métodos de evaluación clínica.
MATERIALES Y
MÉTODOS
Esta revisión sistemática siguió las pautas de
declaración de elementos de informe
preferidos para revisiones sistemáticas y
metanálisis, PRISMA, [Moher et al., 2009] y
utilizó el método PICOS para presentar las
preguntas de investigación elegidas:
Participantes (humanos con GJH y controles
sanos, desde la infancia a adultos),
Intervención (métodos de evaluación para la
evaluación y clasificación de GJH),
Comparación (p. ej., grupos de control
sanos), Resultados (confiabilidad/validez) y
Diseño del estudio (p. ej., confiabilidad/caso
control/estudios longitudinales).
El método general utilizado en esta
revisión se puede dividir en cuatro pasos: (1)
Compilar una lista exhaustiva de métodos
de evaluación para GJH sobre la base de una
búsqueda inicial (Búsqueda 1); (2) Búsqueda
adicional de estudios que incluyan
clinimetría de los métodos de evaluación
identificados de la Búsqueda 1 (Búsqueda 2);
(3) Evaluación crítica de la calidad
metodológica de las propiedades de
medición identificadas en cada estudio; y (4)
sintetizar la evidencia como “una síntesis de
la mejor evidencia”.
Criteria de selección
Buscar 1
Con restricciones en la fecha de publicación (del
1 de enero de 1965 al 31 de diciembre de 2015),
humanos e inglés, los artículos incluidos debían
cumplir con los siguientes criterios: (1) estar
publicados originalmente en revistas revisadas
por pares que involucran participantes
humanos; (2) incluir un método de evaluación
clínica (prueba o cuestionario) para clasificar la
GJH; y (3) ser informado en inglés. Se
excluyeron los estudios si: (1) contenían otros
métodos de evaluación avanzados utilizados
como método de evaluación principal y no
como evaluación de referencia; (2) fueron
revisiones, resúmenes, tesis, estudios no
publicados
118 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
(“literatura gris”); o (3) fueron estudios en
animales.
Buscar 2
Al usar los nombres de los diferentes métodos
de evaluación encontrados en la Búsqueda 1,
se inició la Búsqueda 2 y los artículos se
incluyeron si: (1) describían explícitamente un
propósito para evaluar las propiedades
clinimétricas de un método de evaluación
(prueba o cuestionario) para clasificar GJH ; y (2)
incluyeron al menos una de las propiedades
clinimétricas de confiabilidad, validez y
capacidad de respuesta. Para evitar
confusiones en relación con la terminología de
las propiedades clinimétricas, este estudio se
relaciona con la terminología COSMIN, incluida
la confiabilidad (confiabilidad y error de
medición), validez (validez de criterio y prueba
de hipótesis) y capacidad de respuesta
[Schellingerhout et al., 2008; Mokkink et al.,
2010].
Estrategia de búsqueda y fuentes de datos
Búsqueda 1 (producción de una lista de métodos
de evaluación clínica)
La revisión sistemática se realizó mediante
búsquedas electrónicas y manuales en CI-NAHL (
norte¼153), embase (norte¼1.027), Sport Discus (
norte¼272) y MEDLINE (norte¼833). Además, se
realizaron búsquedas manuales en las listas de
referencias de artículos relevantes en busca de
literatura adicional, y los autores consultaron con
expertos en el campo de GJH, para asegurarse de
que no faltara ningún artículo relevante. En cada
una de las cuatro bases de datos, se utilizaron los
siguientes términos de búsqueda para la Búsqueda
electrónica 1 para producir una lista de métodos:
(conjunto-; hipermovilidad; inestabilidad; laxitud;
general-)Y (evaluación-; clasificación-; Velocidad-
;cuestionario-; prueba-; escala-; evaluar-; examinar-;
observar-; diagnostica-; medida-) NO (fractura-;
quirúrgico). Los términos de búsqueda se ajustaron
a las diferentes bases de datos cuando fue
necesario. En todas las bases de datos, los campos
de búsqueda incluían título, resumen y palabras
clave.
Búsqueda 2 (identificación de propiedades
clinimétricas) Para la Búsqueda electrónica 2,
usando las mismas bases de datos que se
describen en la Búsqueda 1, y con un total de seis
métodos de evaluación identificados en este punto,
se realizaron un total de 24 búsquedas; uno en
cada base de datos, en cada método de evaluación.
Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda
para recuperar estudios con propiedades
clinimétricas en cada uno de los seis métodos de
evaluación identificados: (psychometric-;
clinimétrico-; reproducibilidad; fiabilidad;
repetibilidad; sensibilidad; sensibilidad;
especificidad; validez; diagnostica-; factibilidad). Al
incluir los métodos de evaluación del cuestionario,
los términos prueban-y herramienta-quedaron
fuera. Consulte el diagrama de flujo de PRISMA
(Fig. 1) para conocer el proceso de selección.
Extracción de datos y evaluación
de la calidad
Dos autores (KS/BJK) revisaron de forma
independiente los títulos y los resúmenes y
acordaron una lista final de métodos de
evaluación para incluir en la revisión actual.
Si hubo desacuerdos, se recuperó el
documento completo para una evaluación
detallada y se logró el consenso. Se incluyó
un tercer revisor (RHE) si aún existía
desacuerdo. El manejo de los datos se
realizó con el uso de EndNoteWeb (https://
www.myendnoteweb.com/), para fácil
acceso y organización de los datos. La
selección de referencias adicionales se
realizó en base a los artículos recuperados.
Los estudios elegibles para cada uno de los
métodos de evaluación recuperados se evaluaron
mediante la lista de verificación de los Estándares
basados en el consenso para la selección de
instrumentos de medición de la salud (COSMIN)
para evaluar la calidad metodológica de las
propiedades clinimétricas: confiabilidad, validez y
capacidad de respuesta [Mokkink et al., 2010 ]. La
lista de verificación COSMIN es actualmente el
único método estandarizado recomendado
[Terwee et al., 2012], y se ha utilizado en varios
estudios diferentes de métodos de evaluación de
pruebas clínicas [Larsen et al., 2014; Kroman et al.,
2014]. La lista de verificación completa de COSMIN
incluye 12 casillas, que cubren la consistencia
interna, la confiabilidad, el error de medición, la
validez y la capacidad de respuesta. El estudio
actual utilizó los dominios de confiabilidad y
validez, en particular, el recuadro B—confiabilidad
(14 ítems), el recuadro F—prueba de hipótesis (10
ítems), y casilla H—validez de criterio (7 ítems).
Después de la inclusión de los estudios, estos se
agruparon en función de la propiedad clinimétrica
evaluada, en confiabilidad (intra-, inter-evaluador y
test-retest) y validez (prueba de hipótesis o validez
de criterio).
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
No se obtuvieron estudios sobre el dominio de la
capacidad de respuesta.
Se incluyó una lista compilada para la
evaluación del ítem “fallas metodológicas
menores” como se usó anteriormente [Larsen
et al., 2014] (sin inclusión de la población
objetivo, solo para el dominio de confiabilidad;
solo un ensayo por medición/falta de
información sobre repetición; sin orden
aleatorio de investigadores/mediciones; sin
descripción de ninguna fase de entrenamiento;
descripción inadecuada de los detalles
demográficos). Para el ítem “otras fallas
metodológicas importantes” se incluyó una lista
adicional (inadecuadamente descrito/falta de
información sobre los criterios de elegibilidad
de los sujetos; duda sobre el sitio de medición).
La calificación final de la calidad metodológica
de cada elemento, evaluada en un sistema de
calificación de cuatro puntos (calidad
metodológica excelente, buena, regular y
deficiente) se basó en el "método de recuento
de peores puntajes" en la lista de verificación
[Terwee et al., 2012].
Finalmente, se realizó una síntesis de la mejor
evidencia, compilando la evaluación de la calidad
metodológica, los resultados reales de los estudios
incluidos, el número de estudios y el tamaño total de la
muestra, como se describe en relación con la evaluación
COSMIN [Terwee et al. , 2007], y como también se realizó en
un estudio previo [Kroman et al., 2014]. La calificación de la
mejor síntesis de evidencia varió de fuerte, moderada,
limitada, positiva/negativa, contradictoria o desconocida. Se
hizo una nota cada vez que un estudio fue calificado como
"pobre" debido a un solo elemento. En el dominio de
confiabilidad, esto se refería principalmente al ítem “solo
una medición” (en el recuadro B), como se usa a menudo en
exámenes clínicos y siempre en estudios de cuestionarios;
en el dominio de validez, los estudios se calificaron
principalmente como "pobres" debido a una calificación
basada en el ítem "sin información sobre las propiedades de
medición del instrumento o instrumentos de comparación";
además, se hizo una nota a los estudios calificados como
"deficientes" debido a que "los criterios de elegibilidad de los
sujetos no se describieron de manera adecuada o faltaron".
Los estudios calificados como "pobres" debido a que solo un
elemento "pobre" se actualizaron a "regulares", en línea con
revisiones sistemáticas anteriores, que describen las
limitaciones del COSMIN cuando se usa para métodos de
evaluación de pruebas clínicas [Kroman et al., 2014; Larsen
et al., 2014]. describiendo las limitaciones del COSMIN
cuando se usa para métodos de evaluación de pruebas
clínicas [Kroman et al., 2014; Larsen et al., 2014].
describiendo las limitaciones del COSMIN cuando se usa
para métodos de evaluación de pruebas clínicas [Kroman et
al., 2014; Larsen et al., 2014].
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
Figura 1.Diagrama de flujo que muestra los procedimientos de identificación, selección, elegibilidad e inclusión.
Los estudios con más de un elemento calificado
como "pobre" se omitieron de la síntesis de
evidencia final.
RESULTADOS
Identificación de métodos
de evaluación clínica
En total, se identificaron 2285 referencias
y, después de eliminar los duplicados, se
incluyeron 1338 referencias en el
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
procedimiento de selección de títulos y
resúmenes, de los cuales 298 artículos de texto
completo fueron elegibles según los criterios
de inclusión. En la Búsqueda 1 se identificaron
un total de seis métodos primarios de
evaluación clínica para la clasificación de GJH,
correspondientes a cuatro métodos de
evaluación de test (BS, Carter, and Wilkinson
[CW], Hospital del Mar [HdM], Rotes-Querol
[RQ]), y dos métodos de evaluación de
cuestionarios (5PQ, Beighton Score
autoinformado [BS-self]). En búsqueda 2, 163
119
se identificaron las referencias y, tras la
eliminación de los duplicados, se
identificaron 33 estudios que describían las
propiedades clinimétricas de los seis
métodos de evaluación clínica (fig. 1).
Propiedades clinimétricas
La calidad metodológica en relación con
la confiabilidad de los cuatro métodos de
evaluación de pruebas (BS, CW, HdM y
RQ) se evaluó a partir de once estudios, y
120 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
la confiabilidad de uno de los dos métodos de
evaluación del cuestionario (5PQ) se evaluó a
partir de dos estudios, mientras que no hubo
estudios de confiabilidad en BS-self (Tabla I).
La calidad metodológica en relación
con la validez de los cuatro métodos de
evaluación de la prueba (BS, CW, HdM, RQ)
se evaluó a partir de veinte estudios, y la
validez de los dos métodos de evaluación
del cuestionario (5PQ, BS-self) se evaluó a
partir de seis estudios (Tabla II).
Las cuatro pruebas fueron calificadas como
de mala calidad en todos los estudios de
confiabilidad, mientras que el 64 % (7 de 11) para
BS y el 50 % (1 de 2) para RQ podrían mejorarse a
calidad regular, cuando una calificación ("solo una
medición ”) fue omitido. Ambos estudios de 5PQ
fueron calificados como de mala calidad en la
confiabilidad testretest [Moraes et al., 2011;
Bulbena et al., 2014], pero ambos podrían
actualizarse a regular. CW, RQ y HdM fueron
calificados como de calidad regular (3/3), mientras
que para BS el 82% (14/17) se actualizaron y, por lo
tanto, se calificaron como de calidad regular. Todos
los estudios sobre la validez de los dos métodos de
evaluación del cuestionario (para 5PQ: 5/5; para BS-
self: 1/1) se mejoraron y, por lo tanto, se calificaron
como aceptables (Tabla III).
Como se ve en las Tablas I y II, todos
los métodos de evaluación de pruebas BS,
CW, HdM y RQ han sido probados para
determinar su confiabilidad y validez cuando
se comparan entre sí. BS se ha probado
además para diferentes tipos de validez,
como rango de movimiento (ROM),
asociaciones con dolor, lesiones y otras
enfermedades, mientras que HdM se ha
probado además para validez en
asociaciones con lesiones de hombro. 5PQ
es el único de los métodos de evaluación de
cuestionarios cuya confiabilidad y validez se
ha probado en comparación con los
métodos de evaluación de pruebas,
asociaciones con dolor, enfermedades y
ansiedad. Solo se ha probado la validez de
BS-self en comparación con BS (Tabla III).
Síntesis de la mejor evidencia: niveles de
evidencia
Métodos de evaluación de pruebas
De los 11 estudios de confiabilidad para
métodos de evaluación de pruebas, 5 estudios
tuvieron calificaciones bajas en calidad
metodológica [Bulbena et al., 1992; Mikkelsson
et al., 1996; Hansen et al., 2002; Boyle et al.,
2003; Aslan et al., 2006], y dado que no se
pudieron actualizar a regular, no se
incluyeron en la síntesis de la mejor
evidencia. Para los únicos dos estudios que
incluyeron la confiabilidad intraevaluador en
BS hubo evidencia positiva limitada [Erkula
et al., 2005; Hirsch et al., 2007] (Cuadro IV).
Para la confiabilidad entre evaluadores,
cuatro estudios tenían evidencia positiva
limitada [Hicks et al., 2003; Erkula et al.,
2005; Hirsch et al., 2007; Juul-Kristensen et
al., 2007], mientras que dos estudios
tuvieron evidencia negativa [Karim et al.,
2011; Junge et al., 2013], dejando la
evidencia final como positiva limitada a
evidencia contradictoria. Un total de cuatro
de los once estudios incluyeron niños
[Mikkelsson et al., 1996; Hansen et al., 2002;
Erkula et al., 2005; Junge et al., 2013].
La validez de BS en comparación con
otros métodos de evaluación de pruebas
mostró evidencia limitada positiva o
contradictoria en tres estudios [Bulbena et
al., 1992; Ferrari et al., 2005; Junge et al.,
2013], mientras que en comparación con
ROM (rotación del tronco, extremidades
inferiores y superiores), la validez en cinco
estudios mostró evidencia limitada negativa
a contradictoria (dos en niños) [Sauers et al.,
2001; Erkula et al., 2005; Pearsall et al., 2006;
Smits-Engelsman et al., 2011; Naal et al.,
2014]. La validez para BS y la asociación con
el dolor mostró evidencia moderada positiva
a contradictoria en cinco estudios (todos en
niños) [El-Metwally et al., 2004, 2005, 2007,
Tobias et al., 2013; Sohrbeck-Nøhr et al.,
2014]. Para la validez de BS y la asociación
con lesiones, la validez mostró evidencia
contradictoria en tres estudios (uno en
niños) [Roussel et al., 2009; Cameron et al.,
2010; Junge et al., 2015]. Para la validez de
BS y la asociación con diferentes
enfermedades (Trastornos Temporo-
Mandibulares, Síndrome de Fatiga Crónica,
Capsulitis Adhesiva) hubo evidencia limitada
positiva a contradictoria en tres estudios
[Nijs et al., 2004; Hirsch et al., 2008; Terzi et
al., 2013].
CW (casi similar al BS) y RQ tenían evidencia
desconocida tanto de confiabilidad como de validez
entre evaluadores en comparación con otros
métodos de evaluación de pruebas [Bulbena et al.,
1992], mientras que HdM mostró evidencia
desconocida de confiabilidad y validez entre
evaluadores en la Asociación
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
con lesiones, como la luxación anterior
del hombro [Bulbena et al., 1992; Chahal
et al., 2010].
Métodos de evaluación del cuestionario Para la
confiabilidad, 5PQ mostró evidencia
contradictoria en los dos estudios [Moraes et
al., 2011; Bulbena et al., 2014]. Para la validez,
el 5PQ mostró evidencia positiva limitada a
contradictoria en comparación con los métodos
de evaluación de la prueba (BS, HdM) en los
mismos dos estudios, mientras que en la
asociación con dolor y enfermedades de los
tejidos (dolor crónico generalizado, SHA), el
5PQ mostró evidencia positiva limitada en dos
estudios. [Hakim y Grahame, 2003; Mulvey et
al., 2013], y con ansiedad mostró evidencia
desconocida [Sanches et al., 2014]. BS-self
mostró evidencia desconocida en la validez en
comparación con BS en un estudio [Naal et al.,
2014].
DISCUSIÓN
Se identificaron cuatro métodos de evaluación
de prueba (BS, CW, HdM, RQ) y dos métodos de
evaluación de cuestionario (5PQ, BS-self) para
clasificar GJH, en niños y adultos, con 33
estudios que informaron sus propiedades de
medición. Los cuatro métodos de evaluación de
pruebas y uno de los métodos de evaluación de
cuestionarios (5PQ) informaron propiedades de
medición tanto en confiabilidad como en
validez. La mayoría de los estudios fueron
sobre BS, y solo BS y 5PQ informaron aspectos
de validez.
Se identificaron cuatro métodos
de evaluación de pruebas (BS,
CW, HdM, RQ) y dos métodos de
evaluación de cuestionarios (5PQ,
BS-self) para clasificar GJH,
en niños y adultos, con
33 estudios reportando sus
propiedades de medición.
La mayoría de los estudios de
confiabilidad mostraron evidencia limitada
positiva a contradictoria para BS y, por lo tanto,
puede parecer aceptable para su uso en clínica.
 TABLA I. Información de los estudios incluidos para la puntuación COSMIN en el dominio de confiabilidad
Referencia/evaluación Estudiar
método muestra/población
Beighton (5 artículos)
Aslan et al. (2006) norte¼72 Sin información de
(BHJMI) asíncrono
(þgoniómetro para 5to (edad media 20
dedo, codos, años, rango 18-25)
rodillas [tumbado])
Boyle et al. (2003) norte¼42 (intra) Sin información de
norte¼36 (intermedio)
(BHJMI) asíncrono
(þgoniómetro para 5to (edad media 25
dedo, codos, años, rango 15-45)
rodillas [tumbado])
Bulbena et al. (1992) norte¼30
Síntoma (norte¼20)
(edad media 41 años)
Control (norte¼10) (edad
media 48 años) norte¼
Erkula et al. (2005) 50
asíncrono
(niños,
edad media 10 años)
Registro/tramitación
de datos faltantes Diseño Intervalo de tiempo resultado principal puntuación de corte Defectos metodológicos
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
Intra-/inter-evaluador Intra-evaluador: CCI (media) Compuesto Otro importante/menor
registro/tramitación media 12.84 intra: 0,92 puntuaciones defectos metodológicos
de datos faltantes (þ/-7,41 días) Inter: 0,82 categorizado (descrito de manera inadecuada/falta de
Inter-evaluador: % convenio (0–2: categoría 1) información sobre los criterios de
mismo día Intra: 86% (categoría (3–4: categoría 2) elegibilidad de los sujetos, asintomático,
puntuaciones) (5–9: categoría 3) sin orden aleatorio)
43% (puntuaciones compuestas)
Inter: 75%(categoría
puntuaciones)
42% (puntuaciones compuestas)
intra- Intra-evaluador: % convenio Compuesto Otras metodológicas menores
registro/tramitación /inter-evaluador 1 día a 2 intra: 81% puntuaciones fallas (asímp., sin orden
de datos faltantes semanas de diferencia Inter: 89% categorizado aleatorio, sin detalles
Entre calificadores: el mismo día Spearmans Rho o (0–2: categoría 1) demográficos)
dentro de los 6 días (puntuación continua) (3–4: categoría 2)
intra: 0,81 (5–9: categoría 3)
Inter: 0,87
(P<.0001)
Spearman Rho
(puntuaciones cat.)
intra: .86
Inter: 0,75
(P<.0001)
Información sobre los datos que Inter-evaluador Sin información Kappa (rango) NS Otro menor
faltan proporcionados, no hay 0,79–0,93 fallas metodológicas (falta de
información sobre el manejo de la información sobre la repetición,
datos sin orden aleatorio, detalles
demográficos inadecuados)
Sin información de intra- Revaloración Spearman Rho 7/9 Otro importante/menor
registro/tramitación /inter-evaluador después de 2 semanas intra: 0,62 (clasificado defectos metodológicos
de datos faltantes Inter: 0,86 asignar. (elegibilidad del sujeto
laxitud articular) criterios inadecuadamente
descrito, asintomático,
sin orden aleatorio, sin fase
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
de entrenamiento, sin
cegamiento de los resultados)
continuado
121
 122

TABLA I. (Continuado)
Referencia/evaluación Estudiar Registro/tramitación
método muestra/población de datos faltantes Diseño Intervalo de tiempo resultado principal puntuación de corte Defectos metodológicos

Hansen et al. (2002) norte¼100 Información sobre datos faltantes Inter-evaluador Sin información Kappa (rango) NS Otra metanfetamina menor. defectos

provisto, el 4 pruebas: (asímp., sin entrenamiento

(4/5 pruebas seleccionadas asíncrono el manejo de los datos 0,44–0,82 (expertos) fase, inadecuada
incluido, sin quinto (niños, puede deducirse 0.40 detalles demográficos, sin
dedo) 9–13 años) (inexperto/ cegamiento)
padres)
Hicks et al. (2003) norte¼63 Sin información de Inter-evaluador 15 minutos CCI (media) NS Otro importante/menor
registro/tramitación tiempo de retardo Par 1: 0,95 metanfetamina defectos

Síntoma de datos faltantes entre evaluadores Par 2: 0,76 (inadecuadamente

(edad media 36 años, Par 3: 0,66 descrito/falto de

rango 20-66) información sobre el tema

criterios de elegibilidad, sin

orden aleatorio,

inadecuado
detalles demográficos)

Hirsch et al. (2007) norte¼50 Información sobre desaparecidos Intra-/inter-evaluador Un promedio de 24.6 CCI (media) 4/9 Otra metanfetamina menor. defectos

datos proporcionados días entre el primero Intra: >0.89 (asímp., no aleatorio

(+goniómetro para codos, asíncrono (1 asunto), sin información y seguimiento Inter: >0,84 ordenar)

rodillas) (edad media 38 sobre el tratamiento de examen Alfa de Cronbach

años, rango 20-60) los datos (acuerdo intra- e inter-
(reclutado de un evaluador)
odontología general Media 0,75
entorno de práctica) Mediana 0,77

Junge et al. (2013) (2 norte¼39 Sin información de Inter-evaluador Aprox. 30 minutos % convenio 5/9 Ninguna otra metodológica
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)

diferentes métodos) registro/ entre pruebas 74–97% (método A) defectos

asíncrono manejo de desaparecidos sesiones 72–97% (método B)

(Niños de escuela, datos 5/9: 82% (A), 80%
de 7 a 8 años y (B)
10–12 años) Kappa (rango)
0,49–0,94 (método A)
0,30–0,84 (método B)
5/9: 0,64 (A), 0,59
(B)

Juul-Kristensen et al. norte¼40 Sin información de Inter-evaluador Sin información Kappa (rango) 5/9 Ninguna otra metodológica
(2007) registro/ 0,34–1,00 (moneda) defectos

Síntoma manejo de desaparecidos 0,60–1,00 (actual/histórico)

(edad media 34 años) datos 5/9: 0,66 (actual), 0,74

Asintomática. (actual/histórico)

continuado
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
 TABLA I. (Continuado)
Referencia/evaluación Estudiar Registro/tramitación
método muestra/población de datos faltantes Diseño Intervalo de tiempo resultado principal puntuación de corte Defectos metodológicos

(edad media 46 años) CCI (media): 0,91 (curr/

REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

historia)

Karim et al. (2011) norte¼30 Sin información de Inter-evaluador Sin información/ % convenio NS Otro menor
registro/ directriz disponible 54-100% defectos metodológicos
profesional contemporáneo manejo de desaparecidos a petición Kappa (media) (sin orden aleatorio, sin

bailarines (edad media datos 0,60 descripción del cegamiento de

24 años, rango los resultados)

18–32)

Mikkelsson et al. (1996) norte¼29 (intermedio) Sin información de Intra-/inter-evaluador Intrarater: dentro del Kappa (media) 6/9 Otro menor
norte¼13 (intra) registro/ misma lección (al Inter: 0,78 defectos metodológicos
manejo de desaparecidos principio y al intra: 0,75 (asímp., no aleatorio
asíncrono escuela datos el final) Inter- CCI (media) orden, sin fase de

niños (media de edad 9 evaluador: durante el Inter: 0,80 entrenamiento, inadecuado

y 11 años) la misma lección intra: 0,84 detalles demográficos)

Carter & Wilkinson (5 ítems, puntaje 0–5)

Bulbena et al. (1992) norte¼30 Información sobre datos faltantes Inter-evaluador Sin información Kappa (rango) NS Otro menor
proporcionado, sin información 0,68–0,92 defectos metodológicos
Síntoma (norte¼20) (media sobre el manejo de (falta de información sobre la

edad 41 años) los datos repetición, no aleatorio

Control S (norte¼10) orden, inadecuado

(edad media 48 años) detalles demográficos)

Hospital del Mar (9/10 ítems, puntuación 0-9)

Bulbena et al. (1992) norte¼30 Información sobre datos faltantes Inter-evaluador Sin información Kappa (rango) NS Otro menor
Síntoma (norte¼20) proporcionado, sin información 0,61–1,00 defectos metodológicos
(prueba de artículo) (edad media 41 años) sobre el manejo de (falta de información sobre la

Controles (norte¼10) los datos repetición, no aleatorio

(edad media 48 años) orden, inadecuado

detalles demográficos)
Rot-es-Qu-erol (11 ítems, puntuación 0–11)

Bulbena et al. (1992) norte¼30 Información sobre datos faltantes Inter-evaluador Sin información Kappa (rango) NS Otro menor
proporcionado, sin información 0,44–0,93 defectos metodológicos
Síntoma (norte¼20) sobre el manejo de (falta de información sobre la

(edad media 41 años) los datos repetición, no aleatorio

Controles (norte¼10) orden, inadecuado

REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)

(edad media 48 años) detalles demográficos)

Juul-Kristensen et al. norte¼40 Sin información de Inter-evaluador Sin información Kappa (rango) Ninguna otra metodológica
(2007) registro/ 0,32–0,79 (actual) defectos

Síntoma manejo de desaparecidos 0,31–0,80 (actual/histórico)

123

continuado
124 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA) REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

práctica, siempre que la uniformidad de los

sobre detalles demográficos)

detalles demográficos, sin

procedimientos de prueba se incluya en los

descripción inadecuada
Defectos metodológicos

(asímp., no aleatorio
defectos metodológicos

defectos metodológicos

BHJMI, índice de movilidad conjunta de Beighton y Horan; NS, no declarado; aprox., aproximadamente, Intra, intraevaluador; Inter, interevaluador; años, años; asintomático, asintomático; sym., sintomático; Q,
(sin orden aleatorio,
procedimientos de prueba, además de la

orden, inadecuado
información histórica, especialmente en

cegamiento)
adultos. Sin embargo, existen deficiencias en

Otro menor

Otro menor
los estudios sobre la validez de BS, mientras
que los otros tres métodos de evaluación de
pruebas carecen de información tanto sobre la
fiabilidad como sobre la validez. Para los
métodos de evaluación del cuestionario, 5PQ
puntuación de corte

fue el más utilizado, sin embargo, solo en

estudios de población adulta, y la confiabilidad

pregunta; cont., continuo; cat., categoría; curr, actualmente; hist, históricamente; ICC: correlación intraclase; signo., significativo; rho, coeficiente de correlación de rangos.
mostró evidencia contradictoria. En cuanto a la
3/7

2/5
validez, hubo deficiencias en los estudios para
5PQ, mientras que para BS-self la validez
mostró evidencia desconocida en comparación
Índice tau-kendall: 0,91

con BS. Se necesitan más estudios para concluir

CCI (media): 0,83
resultado principal

ICC (media): 0,96

sobre las propiedades de medición de BS-self.

Kappa (media)
(actual/histórico)

P4: 0,57
P3: 0,65

P5: 0,48
P1: 0,63
Q2: 0,70

Los estudios de confiabilidad entre

evaluadores sobre los métodos de
evaluación de la prueba se informaron
con mayor frecuencia en BS, y la mayoría
Intervalo de tiempo

mostró evidencia limitada positiva o

TABLA I. (Continuado)

contradictoria y, por lo tanto, puede ser

aceptable para este método de
6 meses
1 semana

evaluación. Esto puede proporcionar

información útil para los clínicos e
investigadores, con el fin de establecer la
uniformidad en la realización de los
procedimientos. Por otro lado, también
Diseño

convenio

muestra la necesidad de futuros estudios

intragrupo
prueba-reprueba

más integrales de este método de

evaluación de la prueba, ya que se
utilizaron descripciones poco claras/
el manejo de los datos
manejo de desaparecidos
Registro/tramitación

vagas o diferentes de los procedimientos

Información sobre datos faltantes

proporcionado implícito,
de datos faltantes

Sin información de

para realizar las pruebas de Beighton (p.

ej., aposición de los pulgares con el codo
registro/

puede ser
deducido

recto o flexionado, extensión en

datos

datos

bipedestación o en decúbito supino). Los

procedimientos ilustrados inicialmente
con fotos para realizar las pruebas de
muestra/población

(edad media 46 años)

Beighton [Beighton et al., 1973] se

(edad media 35 años)

(de 17 a 24 años)
(edad media 34 años)

recomiendan para uso clínico futuro.

Estudiar

Algunos de los estudios no incluyeron las

Cuestionario de 5 partes (5 elementos, puntuación de 0 a 5)
Asintomática.

(ansiedad)

asíncrono

nueve pruebas recomendadas, lo que es

norte¼211
Síntoma
norte¼33

especialmente importante cuando se definen

los puntos de corte para clasificar la GJH, como
se analiza más adelante. Otros métodos de
evaluación de pruebas, como CW, RQ y HdM,
cuestionario de 5 partes

cuestionario de 5 partes
Moraes et al. (2011)
Bulbena et al. (2014)

(þ2 preguntas)

mostraron evidencia desconocida sobre la

Referencia/evaluación

confiabilidad en un solo estudio [Bulbena et al.,

1992], que es demasiado limitado para concluir.
(3 artículos)
método

Para los métodos de evaluación del

cuestionario, la mayoría de los estudios fueron
 TABLA II. Información de los estudios incluidos para la puntuación COSMIN en el dominio de validez

Validez de constructo hipótesis

formuladas/dirección/criterio Defectos metodológicos
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

Referencia/evaluación Estudiar Registro/tramitación validez (adecuada "oro Cortar (explícitamente declarado o falta

método Año muestra/población de datos faltantes estándar") Resultados principales puntos de información)

BS y otras pruebas/diferentes procedimientos de BS

Bulbena et al. 1992 norte¼114 Información sobre datos faltantes Acuerdo entre BS, CW, Correlación de Pearson Diferente Otro importante/menor
• licenciatura (Símp.) provisto, el y criterios RQ para definir el BS frente a RQ: 0,89 puntos de corte metanfetamina defectos (sujeto

• CW (5 artículos) el manejo de los datos se HMS BS vs CW: 0.97 son probados criterio de elegibilidad

• RQ (11 artículos) norte¼59 (controles) puede deducir Múltiples hipótesis formuladas CW vs RQ: 0,86 % de inadecuado descrito/
a priori acuerdo falta para el grupo de
CW 3: 96–98% control, 1 ensayo por
licenciatura 5: 96–98% medir., no al azar
RQ 5: 95–96% orden, sin entrenamiento

fase, inadecuada
detalles demográficos,
sin cegamiento)

Ferrari et al. 2005 1)norte¼21 (hip.) No hay información sobre desaparecidos Acuerdo entre BS % convenio 5/9 (BS) Otro menor
• licenciatura 2)norte¼88 manejo de datos y LLAS BS vs LLAS 69% (1), 80% 7/12 defectos metodológicos
• Miembro inferior (posible hip.) previsto Hipótesis vagas/no (3) (LLAS) (1 prueba por sesión de
Evaluación 3)norte¼116 formulado, pero posible Correlación de Pearson 0,43 (1), medida, no aleatoria
Puntuación (LLAS) (control S) deducir lo que se esperaba 0,79 (2), 0,79 (3) orden, sin entrenamiento

(12 artículos) (rango: 5-16 años) fase, inadecuada

detalles demográficos,
sin cegamiento)

Junge et al. 2013norte¼103 Información sobre datos faltantes Acuerdo entre Preval. de signo de McNemar 5/9 (BS Ninguna otra metanfetamina. defectos

• BS método A provisto, el GJH de los Métodos A y B prueba de probabilidad AþB)

• BS método B asíncrono el manejo de los datos Hipótesis vagas/no Prevalencia en el Método A
(Niños de escuela, puede deducirse formulado, pero posible y B Sin diferencia (PAGS¼
de 7 a 8 años y deducir lo que se esperaba 0.54)
10–12 años)
BS y ROM
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)

Erkula et al. 2005norte¼1273 No hay información sobre desaparecidos Acuerdo entre laxitud articular Prueba Chi2 7/9 (BS) Otro importante/menor
• licenciatura manejo de datos y rotación del tronco BS vs scap. metanfetamina defectos

continuado
125
 126

TABLA II. (Continuado)

Validez de constructo hipótesis
formuladas/dirección/criterio Defectos metodológicos
Referencia/evaluación Estudiar Registro/tramitación validez (adecuada "oro Cortar (explícitamente declarado o falta

método Año muestra/población de datos faltantes estándar") Resultados principales puntos de información)

• Rotación de tronco/ asíncrono previsto Hipótesis mínimas asimetría: (inadecuadamente

asimetría (edad media 10,4, formulado a priori (PAGS¼0.008) sujeto descrito

rango 8-15 años) BS vs izquierda criterio de elegibilidad,

escapar elevación: solo 1 ensayo por

(PAGS¼0.028) medida. sesión, sin
orden aleatorio, no
fase de entrenamiento,

inadecuado
detalles demográficos,
sin cegamiento)

Naal et al. 2014norte¼55 No hay información sobre desaparecidos Acuerdo entre BS y Correlación de Spearman 4/9 (BS) Otro menor
• licenciatura manejo de datos ROM de cadera BS contra 6/9 (BS) defectos metodológicos
• Femoroacetabular Síntoma previsto Hipótesis vagas/no Flexión de la cadera: 0,61 (solo 1 ensayo por
vulneración (edad media 28,5 formulado, pero posible En t. podredumbre: 0,56 sesión de medición,
(FAI) años, DE 4,1 años) deducir lo que se esperaba ext. podredumbre: 0,44 sin orden aleatorio, sin fase

(todo conPAG<0.01) de entrenamiento, sin

cegador)

Pearsal et al. 2006norte¼57 No hay información sobre desaparecidos Acuerdo entre BS y Correlación de Spearman NS Otra metanfetamina menor. defectos
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)

• licenciatura manejo de datos laxitud específica de la articulación de la rodilla y BS contra (sin orden aleatorio, sin fase

• Rodilla asíncrono previsto el tobillo Laxitud de rodillas: 0.37 de entrenamiento, sin

artrómetro (edad media 20,9 Hipótesis vagas/no (PAGS¼0.110) cegador)

(KT-2000)•Tobillo años, DE 1,45 años) formulado, pero posible A/P tobillo laxo: 0,21
artrómetro deducir lo que se esperaba (PAGS¼0.152)
Podredumbre interior-exterior

tobillo laxo: 0,24 (PAGS¼0.101)

Sauers et al. 2001norte¼51/102 No hay información sobre desaparecidos Acuerdo entre BS y Correlación de Pearson NS Otro menor
• BS (4/5 ítems, manejo de datos laxitud de la articulación Bs vs instr. (BS 0–8) defectos metodológicos
flexión anterior asíncrono previsto glenohumeral Hipótesis vagas/no Puntaje laxo AP: ficticio) (solo 1 prueba por
no incluido) (saludable formulado, pero posible (0,23, NS) sesión de medida, no
• Hombro espalda) deducir lo que se esperaba ROM del pase Clin: orden aleatorio, no
continuado
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
 TABLA II. (Continuado)
Validez de constructo hipótesis
formuladas/dirección/criterio Defectos metodológicos
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

Referencia/evaluación Estudiar Registro/tramitación validez (adecuada "oro Cortar (explícitamente declarado o falta

método Año muestra/población de datos faltantes estándar") Resultados principales puntos de información)

artrómetro (edad media 22 años, (0,01–0,48, NS) fase de entrenamiento,

• Clínico pasivo DE 2,8 años) inadecuado

ROM detalles demográficos,
sin cegamiento)

Smits-Engelsman 2011 norte¼551 No hay información sobre desaparecidos Acuerdo entre BS Análisis de varianza licenciatura: Otro menor
et al. datos proporcionados, pero y 16 ROM Señal. diferencia en la 0–4 (no defectos metodológicos
• licenciatura asíncrono el manejo de los datos Hipótesis vagas/no ROM media entre hip) (solo 1 prueba por
• Goniómetro (edad media 8 años, puede deducirse formulado, pero posible los 3 grupos BS 5–6 (aumento sesión de medida, no
rango 6-12 años) deducir lo que se esperaba (P<0.001, excepto hip) orden aleatorio, no
flexión de rodillaPAGS¼0,02; 7–9 (hip) cegador)
extensión de la caderaPAGS¼0.06)

BS y dolor

El-Metwally et al. 2004norte¼430 Información sobre datos faltantes, Factores predictivos de referencia para Recurrencia del dolor 6/9 Otro menor
• licenciatura y tratamiento de los datos persistencia/recurrencia del seguimiento de 4 años defectos metodológicos
• musculoesquelético asíncrono facilitados dolor MSK, desde la infancia (GLModelosþRelación de riesgo): (solo 1 ensayo por
dolor (edad media 9,8 hasta la adolescencia (RR¼1.35 medida, no aleatorio
y 11,8 años) Hipótesis vagas y de dirección [1.08–1.68]) orden, sin entrenamiento

no formulado, pero posible fase, inadecuada

deducir lo que se esperaba detalles demográficos)

El-Metwally et al. 2005norte¼1284 No hay información sobre desaparecidos Factores predictivos de referencia para Recurrencia de LLP 6/9 Otro menor
• licenciatura datos proporcionados, pero persistencia/recurrencia de seguimiento de 4 años defectos metodológicos
• Miembro inferior asíncrono el manejo de los datos LLP, desde la infancia (GLModelosþRazón de probabilidades) (solo 1 ensayo por
dolor (LLP) (edad media 9,8 puede deducirse hasta la adolescencia (O¼2.93 medida, no aleatorio
y 11,8 años) Hipótesis vagas y de dirección [1.13–7.70]) orden, inadecuado
no formulado, pero posible detalles demográficos)
deducir lo que se esperaba

El-Metwally et al. 2007norte¼1113 Información sobre datos faltantes Factores predictivos de referencia para Incidencia Seguimiento de 4 años 4/9 6/9 Otro menor
• licenciatura provisto, el incidencia del dolor (GLModelosþRazón de probabilidades) defectos metodológicos
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)

• musculoesquelético asíncrono el manejo de los datos se musculoesquelético, desde la EB vs. No traumáticos. (solo 1 ensayo por
dolor (edad media 9,8 puede deducir infancia hasta la adolescencia dolor (OR:0,83 [0,44-1,56]) medida, no aleatorio
y 11,8 años) Hipótesis vagas y de dirección CB vs dolor traumático orden, inadecuado
continuado
127
 128

TABLA II. (Continuado)

Validez de constructo hipótesis
formuladas/dirección/criterio Defectos metodológicos
Referencia/evaluación Estudiar Registro/tramitación validez (adecuada "oro Cortar (explícitamente declarado o falta

método Año muestra/población de datos faltantes estándar") Resultados principales puntos de información)

no formulado, pero posible (OR: 0,70 detalles demográficos)

deducir lo que se esperaba [0,16–3,04]) NS

Sohrbeck-Nohr et al. 2014norte¼301
• licenciatura
• Dolor (artralgia)
Información sobre datos faltantes Factores predictivos de referencia para Incidencia de artralgia a los 4 y 6 años de 4/9 Otro menor
provisto, descrito incidencia de artralgia, desde la seguimiento (modelos de regresión 5/9 defectos metodológicos
asíncrono manejo niñez hasta la adolescencia logísticaþRazón de probabilidades) 6/9 (sin orden aleatorio)
(mediana Hipótesis vagas y dirección
edad 14 años, rango no formulado, pero posible BS 5/9
13-15 años) deducir lo que se esperaba (OR: 3,00, [0,94–9,60])

Tobías et al. 2013norte¼2901 Información sobre datos faltantes Factores predictivos de referencia para Asociación de dolor 4 años 6/9 Otro menor
• licenciatura provisto, el incidencia de artralgia, desde la seguimiento (modelos de regresión metodologico
• musculoesquelético asíncrono el manejo de los datos se niñez hasta la adolescencia logísticaþRazón de probabilidades) fallas (solo 1 prueba por
dolor (edad Media puede deducir Hipótesis vagas y dirección Hombro (OR1.68 medida, no aleatoria
13,8 años) no formulado, pero posible [1.04–2.72]) Rodilla orden, sin cegamiento)
deducir lo que se esperaba (OR 1,83 [1,10–3,02])
Tobillo/pie (OR 1,82
[1.05–3.16])
BS y lesiones
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)

Cameron et al. 2010norte¼714 (soldados, Información sobre datos faltantes Relación entre BS y Asociación GI (modelos de 2/9 Otro menor
• licenciatura edad media 18,8 provisto, descrito GI Hipótesis vagas y regresión logísticaþRazón de defectos metodológicos:
• glenohumeral años, SD 1 año) manejo dirección no formulada, probabilidades) (1 ensayo por medida,
inestabilidad (GI, pero posible deducir lo que (OR 2,48 [1,19–5,20]) sin orden aleatorio)
información histórica) se esperaba

Chahal et al. 2010norte¼57(casos)/ No hay información sobre desaparecidos Factor de riesgo predictivo de asociación de ayuda Hombres: Otro menor
• Pruebas HdM 92 (controles) datos proporcionados, la GLLþER para AID Número (razón de probabilidades) 4/10 defectos metodológicos
(10 artículos)þext. el manejo de los datos se mínimo de hipótesis Todo (OR: 2,79 Mujeres: (1 ensayo por medida,
podredumbre >85° (edad media 24 años, puede deducir formulado, esperado [1.27–6.09]) 5/10 sin orden aleatorio,
(GLLþUrgencias) DE: 0,32) dirección de correlación establecida GLL (O: 3.6 inadecuado
• anterior primario [1.49–8.68]) detalles demográficos,
hombro GLLþUrgencias sin cegamiento)

dislocación Hombres: (OR: 7,43

REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

(TEA) [2.13–25.57])
continuado
 TABLA II. (Continuado)
Validez de constructo hipótesis
formuladas/dirección/criterio Defectos metodológicos
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

Referencia/evaluación Estudiar Registro/tramitación validez (adecuada "oro Cortar (explícitamente declarado o falta

método Año muestra/población de datos faltantes estándar") Resultados principales puntos de información)

GLL (OR: 6,75

[1.92–23.36])

Junge et al. 2015norte¼999 Información sobre datos faltantes Factor de riesgo predictivo de Asociación KI 5/9 Otro menor
• licenciatura; Rodilla provisto, descrito licenciaturaþKH para KI (regresión logística defectos metodológicos
hipermovilidad (escuela manejo Número mínimo de hipótesis modelosþOdds Ratio) (1 ensayo por medida, sin

(KH) niños, formulado, esperado Traumático orden aleatorio, sin fase de

• Lesiones de rodilla 9–14 años) dirección de correlación establecida inyección (OR: 1,56 entrenamiento)
por SMS-track (KI) [0,43–5,61]) BS
TraumaticInj (OR: 2.22
[0,60–8,19]) EBþKH

Roussel et al. 2009norte¼32 (bailarines) Información sobre datos faltantes Factor de riesgo predictivo de SB para IP/LBP (Spearman) licenciatura: Otro importante/menor
• licenciaturaþgoniómetro norte¼26 (estudiantes) provisto, descrito IP y LBP correlación: 0-3 (ajustado) metanfetamina

• Lesiones pélvicas manejo Hipótesis vagas y de dirección (Ro¼-0,03; 4–6 (hip) defectos (inadecuadamente

(PI), lumbalgia (promedio de 20 años, no formulado, pero posible PAGS¼0.89) IP, LBP 7–9 (extra. sujeto descrito
(LBP) SD: 2 años) deducir lo que se esperaba hip) criterios de elegibilidad, 1

ensayo por medida, sin

orden aleatorio, sin

fase de entrenamiento,

inadecuado
detalles demográficos,
sin cegamiento)

BS y enfermedades

Hirsch et al. 2008norte¼895 No hay información sobre desaparecidos Acuerdo entre BS Asociación (Múltiple Categoría Otro menor
• licenciatura datos proporcionados, pero y MT Iniciar sesión. Regreso. 0 (BS¼0) defectos metodológicos
• temporo- (edad Media el manejo de los datos Hipótesis vagas y ModelosþOdds Ratio) 1 (BS¼ (solo 1 ensayo por
mandibular 40,6 años, SD: puede deducirse dirección no formulada, pero Clic conjunto, reducido 1–3) 2 medida.sesión, no
síntoma (TM) 11,6 años) posible deducir lo que se ROM (O: 1.56 (BS¼4–9) orden aleatorio, no
esperaba [1.01–2.39]) fase de entrenamiento,
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)

inadecuado
continuado
129
 130

TABLA II. (Continuado)

Validez de constructo hipótesis
formuladas/dirección/criterio Defectos metodológicos
Referencia/evaluación Estudiar Registro/tramitación validez (adecuada "oro Cortar (explícitamente declarado o falta

método Año muestra/población de datos faltantes estándar") Resultados principales puntos de información)

detalles demográficos,
sin cegamiento)

Nijs et al. 2004norte¼44 Información sobre datos faltantes Asociación entre Asociación entre BS y 4/9 Otro menor
• licenciatura provisto, pero el dolor generalizado en SFC defectos metodológicos
• Fatiga cronica Síntoma (SFC) el manejo de los datos se pacientes con SFC y BS SFC: 63,6% (solo 1 ensayo por
síndrome (SFC) (edad media 40,2 puede deducir Múltiples hipótesis Sin SFC: 36,5 % medida, no aleatorio
años, SD: 9.11) formulado a priori, dirección y (Prueba exacta de Fischer: orden, sin entrenamiento

pero magnitud no declarada PAGS¼0.73) fase, inadecuada

CFS-APQ1:PAGS¼0,75 detalles demográficos,
CFS-APQ2:PAGS¼0,69 sin cegamiento)

(NS)

Terzi et al. 2013norte¼240 No hay información sobre desaparecidos Diferencia en GJH (BS) en AC Chi-cuadrado NS Otro menor
• licenciatura (120 con aire acondicionado, datos proporcionados, pero contra SIS GJH en AC vs. SIS: defectos metodológicos
• Adhesivo 120 controles/SIS) el manejo de los datos Número mínimo de hipótesis (0.8% vs. 7.5%, (solo 1 ensayo por
capsulitis (CA) puede deducirse formulado, esperado PAGS¼0.010) medida, no aleatorio
del hombro (edad Media dirección, pero no la magnitud de la orden, sin entrenamiento
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• subacromial 53,9–54,08 años, correlación establecida fase, sin cegamiento)

vulneración SD: 8.21–10.68)
síndrome (SIS)

Cuestionarios (5 partes) y otras pruebas

Bulbena et al. 2014norte¼191 puntos No hay información sobre desaparecidos Acuerdo entre 5PQþ2T Correlación de Spearman 3/7 Otro importante/menor
• 5PQ (þ2 manejo de datos y HDM 5PQþ2Q y HdM: (rho¼ metanfetamina defectos (inadecuados).

preguntas) (potencial previsto Hipótesis vagas y de dirección 0,75;PAG<0.001) 5PQþ sujeto descrito
• HdM (10 artículos) ansiedad, mala no formulado, pero posible 2Q y 5PQ: (rho¼0,86; criterios de elegibilidad, 1

edad 35.5 años, deducir lo que se esperaba PAG<0.001) ensayo por medida, no
continuado
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
 TABLA II. (Continuado)
Validez de constructo hipótesis
formuladas/dirección/criterio Defectos metodológicos
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

Referencia/evaluación Estudiar Registro/tramitación validez (adecuada "oro Cortar (explícitamente declarado o falta

método Año muestra/población de datos faltantes estándar") Resultados principales puntos de información)

DE: 10,18 años) orden aleatorio, no

fase de entrenamiento, inadeq.

detalles demográficos,

sin cegamiento)

Moraes et al. 2011norte¼394 Información sobre datos faltantes Acuerdo entre 5PQ % acuerdo 73,6% 2/5 (5PQ) Otro menor
• 5PQ (traducción) provisto, el y licenciatura Sensibilidad defectos metodológicos
• licenciatura (Universidad el manejo puede ser Hipótesis vagas y de dirección 70,9 (62,1–78,6) 4/9 (sin orden aleatorio,
estudiantes, edad deducido no formulado, pero es posible especificidad (BS) inadecuado
17–24 años) deducir lo que se esperaba 77,4 (71,4–82,6) detalles demográficos,
Asumible que el criterio utilizado sin cegamiento)

(BS) puede considerarse un

“estándar de oro” razonable
Q de 5 partes y dolor

Mulvey et al. 2013norte¼12,354 Información sobre datos faltantes Asociación entre JH y Razón de riesgo relativo 2/5 Otro menor
• 5 partes previsto, dolor musculoesquelético JH y CWP defectos metodológicos
cuestionario (población, registro/ Número mínimo de hipótesis grado I: (1 prueba por medida, sin

• Crónico edad media 55 manejo descrito formulado, esperado (RRR 1,2; orden aleatorio, sin fase de
dolor generalizado años, rango dirección de correlación establecida PAGS¼0.03 - culo modesto) entrenamiento,

(CWP) 25–107 años) grado II: inadecuado

(RRR 1.2, detalles demográficos,
PAGS¼0.1 – modesto asno., no sin cegamiento)

estadística. señal.)

grado III/IV:
(RRR 1,4;PAGS¼<0.001)
5 partes Q y enfermedades

Hakim y Grahame 2003norte¼269 sin información sobre Acuerdo entre 5PQ Sens. (media) 77-85% (1 y 2/5 Otro menor
• 5PQ (212 BJHS, 57 registro/ y BJHS 2ª cohorte) Espec. 80–89% defectos metodológicos
control S)norte¼220 manejo de desaparecidos Hipótesis vagas y de dirección (primera y segunda cohorte) (1 prueba por medida, sin
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)

(170 BJHS, 50 datos no formulado, pero posible orden aleatorio, sin fase de

controles) (rango deducir lo que entrenamiento,

continuado
131
 132

TABLA II. (Continuado)

Validez de constructo hipótesis
formuladas/dirección/criterio Defectos metodológicos
Referencia/evaluación Estudiar Registro/tramitación validez (adecuada "oro Cortar (explícitamente declarado o falta

método Año muestra/población de datos faltantes estándar") Resultados principales puntos de información)

16–80 años) era de esperarse inadecuado

Asumible que el criterio detalles demográficos,
utilizado (BS) puede considerarse un sin cegamiento)

"estándar de oro" razonable

Sánchez et al. 2014 norte¼2300 Información sobre datos faltantes Asociación entre Beck Correlación de Pearson 2/5 Otro menor
• 5PQ previsto, Inventario de Ansiedad 5PQ y BAI defectos metodológicos
• Ansiedad (Universidad registro/ (BAI) y 5PQ puntaje total (1 ensayo por

estudiantes, medio el manejo puede ser Hipótesis vagas y de dirección (Mujeres:r¼0.11, PAGS¼ medida, sin
edad 21 años, deducido no formulado, pero posible 0.007, culo débil) orden aleatorio, no
SD: 3.25) deducir lo que se esperaba (Hombres:r¼0.04, fase de entrenamiento,

(PAGS¼0.450), inadecuado
no firmar culo.) detalles demográficos,
sin cegamiento)

BS autoinformado
Naal et al. 2014 norte¼55 Información sobre datos faltantes Acuerdo entre BS-auto Valores Kappa (Lw) 4/9 (BS) Otro menor
• licenciatura previsto, y BS/acuerdo entre BS y Total 0,82 (0,72–0,91) 6/9 (BS) defectos metodológicos
• BS-auto (de Síntoma registro/ Hip ROM Rango de pruebas individuales: (1 ensayo por medida, sin
dibujos en papel) (diagnosticado el manejo puede ser Hipótesis vagas y de dirección 0,61–0,96 orden aleatorio, sin fase de
• Femoroacetabular con FAI) deducido no formulado, pero posible Correlación de Spearmans BS vs. entrenamiento, sin
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)

vulneración (edad Media deducir lo que se esperaba Flexión de la cadera: 0,61 cegador)
(FAI) 28.5 años, En t. podredumbre: 0.56Ext. podredumbre:

DE: 4,1 años) 0,44 (todas conPAG<0.01)

BS, Escala de Beighton; CW, Carter y Wilkinson; HDM, Hospital del Mar; RQ, rot-es-qu-erol; LLAS, puntaje de evaluación de miembros inferiores; 5PQ, cuestionario de 5 partes; medida, medida; metanfetamina
metodológica; hip, hipermóvil; GJH, hiperlaxitud articular generalizada; SHM, síndrome de hiperlaxitud; GLL, laxitud ligamentosa generalizada; JH, hiperlaxitud articular; BJHS, síndrome de hiperlaxitud articular
benigna; MSK, musculoesquelético; escapulario, escapulario; laxitud, laxitud; ROM, rango de movimiento; clin clínico; pasar, pasivo; incr, aumentado; diferencia, diferencia; signo significativo; asno, asociación;
trauma, traumático; trad., traducción; inadecuado, inadecuado; RE, rotación externa; ASD, luxación anterior primaria de hombro; KH, hiperlaxitud de rodilla; KI, lesiones de rodilla; PI, lesiones pélvicas; LBP, dolor
lumbar; TMs, Síntomas Temporomandibulares; SFC, síndrome de fatiga crónica; C.A, capsulitis adhesiva; SIS, síndrome de pinzamiento subacromial; CWP, dolor crónico generalizado; BAI, Inventario de Ansiedad de
Beck; FAI, pinzamiento femoroacetabular; A/P, anterior/posterior; DE, desviación estándar; OR, razón de probabilidades; RR: razón de riesgo; sentido, sensibilidad; especificación, especificidad; NS, no significativo;
GLmodel, modelo general de regresión lineal.
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
 CUADRO III. Puntaje COSMIN de la Calidad Metodológica de cada Estudio sobre las Propiedades de Medición (Confiabilidad y Validez)

Fiabilidad Validez
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

Evaluación
métodos/ Estudio (n)/ Estudiar Cortar
referencia años Diseño/resultado puntuación de corte Puntuación COSMIN Referencia (n)/edad Diseño/resultado puntaje Puntuación COSMIN

Pruebas clínicas

Carter & Wilkinson (0-5) (4 pruebas de BS bilateralesþ1 prueba de tobillo)

Bulbena et al.norte¼30 Kappa: – Pobre hip. prueba. – Pobre---

(1992) sustancial/ (sólo uno (CW frente a RQ/BS) (otros defectos de imp.meth.:

(edad Media casi perfecto medición, Pearson corr. elegibilidad del sujeto

41 años falta de información Alta (CW frente a RQ) criterios inadecuados

[síntoma], sobre el tema Muy alta (CW descrito/falta para

48 años elegibilidad contra BS) el grupo de control)
[control]) criterios) % convenio
OC 3: 96–98 %
Beighton (0–9)

Erkula et al. norte¼50 Rho de Spearman: 7/9 Pobre- hip. prueba. 7/9 Pobre

(2005) Moderado (clasif. como (sólo uno (BS frente a ROM) (sin información sobre el

(edad Media (intra) importante medición) Chi2-prueba: (PAGS¼0,008) accesorio de medición de

10 años) Alto (intermedio) articulación BS vs scap. el instrumento comparador,

laxitud) asimetría otra metanfetamina importante.

(PAGS¼0.028) fallas - falta de información

BS vs cap izquierdo. sobre los criterios de

elevación elegibilidad del sujeto)

Hirsch et al. norte¼50 CCI: Excelente – Pobre- Hirsch et al.norte¼895 hip. prueba Feria compuesta
(2007) (intra/inter) (sólo uno (2008) (BS frente a TMD) puntuaciones

(edad Media medición) (edad Media Razón de probabilidades:

categoris.:
38 años, 40,6 años, Clic conjunto
(0: categoría 1)
rango SD: 11.6 (OR: 1,56 (1–3: categoría 2)
20–60) años) (1.01–2.39) (4–9: categoría 3)

Junge et al. norte¼39 Kappa: 5/9 Pobre- Junge et al. norte¼109 hip. prueba 5/9 Justa
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)

continuado
133
 134

CUADRO III. (Continuado)

Fiabilidad Validez

Evaluación
métodos/ Estudio (n)/ Estudiar Cortar
referencia años Diseño/resultado puntuación de corte Puntuación COSMIN Referencia (n)/edad Diseño/resultado puntaje Puntuación COSMIN

(2013) moderado/ (sólo uno (2013) (BS contra BS AþB)

sustancial, medición) Signo de McNemar

(2 licenciaturas diferentes (Envejecido sustancial/ prueba de probabilidad

métodos) 7–8 casi Prevalencia en

y Perfecto Método A y B:
10–12 años) (método A) Ninguna diferencia

(PAGS¼0.54)

Justo/moderado,
sustancial/
casi perfecto
(método B)
Junge et al. norte¼999 hip. prueba. 5/9 Pobre--
5/9: sustancial (2015) (rango (BS vs lesiones) (información inadecuada
(A), moderado 9–14 años) Razón de probabilidades: sobre la medida
(B) Inyección traumática propiedades de la
(OR: 1,56 comparador
[0,43–5,61]) instrumento)

Juul- norte¼40 Kappa: 5/9 Pobre- Sohrbeck- norte¼301 hip. prueba. – Justa
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)

kristensen sustancial (sólo uno Nohr et al. (edad Media (BS y artralgia):
et al. (2007) (edad Media (actual), medición) (2014) 14 años, rango Razón de probabilidades:

34 años sustancial 13–15 años) BS 5/9

[síntoma], (actual/histórico) (O: 3.00,
46 años CCI: Excelente [0,94–9,60])
[asímp.]) (actual/histórico)

Mikkelsson norte¼29 Kappa: 6/9 Pobre (solo 1 El-Metwally norte¼430 hip. prueba. 6/9 Justa

et al. (1996) (enterrar) Sustancial medida., et al. (2004) (edad Media (BS y dolor)
norte¼13 (intra/inter) pequeña muestra 9.8 y Radio de riesgo:

(intra) tamaño, tiempo 11,8 años) (RR¼1.35

intervalo no [1.08–1.68])
(significar adecuado)
continuado
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
 CUADRO III. (Continuado)

Fiabilidad Validez

Evaluación
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

métodos/ Estudio (n)/ Estudiar Cortar

referencia años Diseño/resultado puntuación de corte Puntuación COSMIN Referencia (n)/edad Diseño/resultado puntaje Puntuación COSMIN

9 años El-Metwally Razón de probabilidades: 6/9 Justa

y 11 et al. (2005) norte¼1,284 (O¼2.93

años) (edad Media [1.13–7.70])
9.8 y
El-Metwally 11,8 años) Razón de probabilidades: 6/9 Justa

et al. (2007) EB vs no traumáticos.

norte¼1,113 dolor (OR: 0,83
(edad Media [0,44–1,56]) NS
14 años, Dolor traumático (O:
rango 0,70 [0,16–3,04]) NS
13–15 años)
Aslan et al. norte¼72 ICC: excelente compuesto Pobre (otro – – – –
(2006) (intra/inter) puntuaciones importante
(BHJMI) categorizado metanfetamina defectos,

(edad Media (0–2: categoría 1) inadecuado

20 años, (3–4: categoría 2) Estadísticas

rango (5–9: categoría 3) aplicado)

18–25)

Boyle et al. norte¼36/42 Rho de Spearman: Compuesto pobre (tiempo – – – –

(2003) Excelente puntuaciones intervalo no
(BHJMI) (edad Media (intra/inter) categorizado adecuado,
25 años, (0–2: categoría 1) inadecuado
rango (3–4: categoría 2) Estadísticas

15–45) (5–9: categoría 3) aplicado)

Bulbena et al.norte¼30 Kappa: – Pobre hip. prueba. – Pobre---

(1992) Sustancial/ (sólo uno (BS frente a CW/RQ) (otro imp. meth.
(edad Media casi perfecto medición, Pearsons corr. vicios: criterio de elegibilidad

41 años falta de información Muy alto del sujeto inadeq.

REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)

[síntoma], sobre el tema (BS contra CW) descrito/falta para

48 años elegibilidad Alto (BS frente a RQ) el grupo de control)
continuado
135
 136

CUADRO III. (Continuado)

Fiabilidad Validez

Evaluación
métodos/ Estudio (n)/ Estudiar Cortar
referencia años Diseño/resultado puntuación de corte Puntuación COSMIN Referencia (n)/edad Diseño/resultado puntaje Puntuación COSMIN

[control]) criterios)

Hansen et al. norte¼100 Kappa: – Pobre – – – – –

(2002) (4/5 Moderado/ (solo 1
pruebas, no 5to (rango 9–13 sustancial, medida.,
dedo) años) sustancial/ condiciónes de la prueba

casi perfecto no es similar)

(expertos) Feria
(inexp.)

Hicks et al. norte¼63 ICC: regular/bueno, – Pobre- – – – – –

(2003) bueno/excelente (sólo uno
(edad Media medición)
36 años,
rango
20–66)

Karim et al. norte¼30 Kappa: – Pobre- – – – – –

(2011) Moderado (sólo uno
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)

(edad Media medición)

24 años,

rango
18–32)
– – – – – cameron norte¼714 hip. prueba. 2/9 (95 Justa

et al. (BS vs lesiones) percentil)

(2010) (edad Media Razón de probabilidades

18.8 años, GJI (OR 2,48

SD: 1 año) [1.19– 5.20])
(PAGS¼0.16)

– – – – – Ferrari et al. norte¼21(1)/88 hip. prueba. 5/9 Justa

(2005) (2)/116 (BS vs. otras pruebas)

(3) % de acuerdo
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

BS contra LLAS:
continuado
 CUADRO III. (Continuado)

Fiabilidad Validez

Evaluación
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

métodos/ Estudio (n)/ Estudiar Cortar

referencia años Diseño/resultado puntuación de corte Puntuación COSMIN Referencia (n)/edad Diseño/resultado puntaje Puntuación COSMIN

(rango: 69% (1), 80% (3)

5–16 años) Correlación de Pearson: Baja
(1), alto
(2), Alto (3)

– – – – – Naal et al. norte¼55 hip. prueba. 4/9 (BS) Pobre-

(2014) (BS vs. ROM de cadera) 6/9 (BS) (Información inadecuada sobre

(edad Media Correlación de Spearmans BS el accesorio de medición.

28.5 años, vs Hipflex: 0.61 Int. del instrumento comparador)

Dakota del Sur podredumbre: 0,56

4,1 años) ext. podredumbre: 0,44

(todo conPAG<0.01)

– – – – – Nijs et al. norte¼44 hip. prueba. 4/9 Justa

(2004) (BS frente a SFC)

(edad Media Asociación entre BS
40.2 años, y SFC SFC: 63,6 %
DE: 9.11) Sin SFC: 36,5 %
(Prueba exacta de Fischer:

PAGS¼0.73)

CFS-APQ1:PAGS¼0,75
CFS-APQ2:PAGS¼0,69
(sin signo)
– – – – – Pearsal et al. norte¼57 hip. prueba – Justa

(2006) (BS frente a ROM)

(edad Media Correlación de Spearman

20.9 años, BS vs. Kneelax: 0.37
Dakota del Sur (PAGS¼0.110) PA
1,45 años) tobillo laxo: 0.21,
PAGS¼0.152 IE
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)

tobillo laxo: 0.24,

PAGS¼0.101

continuado
137
 138

CUADRO III. (Continuado)

Fiabilidad Validez

Evaluación
métodos/ Estudio (n)/ Estudiar Cortar
referencia años Diseño/resultado puntuación de corte Puntuación COSMIN Referencia (n)/edad Diseño/resultado puntaje Puntuación COSMIN

– – – – – Roussel et al.norte¼32/26 hip. prueba. Compuesto Pobre (no hay información sobre el

(2009) (BS vs lesiones) puntuaciones accesorio de medición de

(media 20 IP/LBP (Spearman) subgr.: instrumento comparador,

años, DE: 2 correlación: (0–3: gr.1, otra metanfetamina importante.

años) (Ro¼-0,03; apretado) (4–6: fallas - falta de información

PAGS¼0.89) IP, LBP gr.2, hip.) sobre los criterios de

(7–9: gr.3, elegibilidad del sujeto)

extr. hip.)

– – – – – Sauers et al.norte¼51/102 hip. prueba. – Justa

(2001) (BS frente a ROM)

(edad Media Correlación de Pearson

22 años, SD BS vs instrumentado
2,8 años) Puntaje laxo AP:

(0,23, no S)
ROM de pase Clin: (0.01
– 0,48, no S)

– – – – – Smits- norte¼551 hip. prueba. 7/9 Pobre

REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)

Engelsman (BS frente a ROM) (sin descripción de los

et al. (edad media 8 Análisis de varianza: constructos medidos por
(2011) años, rango Señal. diferencia en la el instrumento comparador,

6–12 años) ROM media entre el sin información sobre el

3 grupos BS accesorio de medición)

(P<0.001, excepto
flexión de rodillaPAGS¼0,02;

extensión de la caderaPAGS¼0.06)

– – – – – Terzi et al. norte¼240 Prueba hip. – Pobre--

(2013) (BS contra CA) (sin información sobre el

continuado
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
 CUADRO III. (Continuado)

Fiabilidad Validez

Evaluación
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

métodos/ Estudio (n)/ Estudiar Cortar

referencia años Diseño/resultado puntuación de corte Puntuación COSMIN Referencia (n)/edad Diseño/resultado puntaje Puntuación COSMIN

(edad Media Chi-cuadrado GJH en accesorio de medición de

53.9– CA frente a SIS: el instrumento comparador)

54.08 años, (0,8 % frente a 7,5 %,

DE: 8.21– PAGS¼0.010)

10,68 años)
– – – Tobías et al. norte¼2901 hip. prueba. (BS y dolor) 6/9 Pobre--
(2013) (edad Media Razón de probabilidades: Hombro (sin información sobre el

13,8 años) (OR 1,68 [1,04– accesorio de medición de

2,72]) Rodilla (OR 1,83 el instrumento comparador)

[1,10–3,02]) Tobillo/
pie (OR 1,82 [1,05–
3,16])

Rot-es-Que-erol (0-11)

Bulbena et al.norte¼30 Kappa: – Pobre (solo uno hip. prueba. Correlación de Pearson Alta – Pobre---
(1992) Moderado/ medición, (RQ frente a (RQ frente a BS) Alta (otros defectos de met. imp.:

(edad Media sustancial, falta de información CW/BS) (RQ frente a CW) elegibilidad del sujeto

41 años sustancial/ sobre el tema criterios inadecuados

[síntoma], casi perfecto elegibilidad descrito/falta para

48 años criterios) el grupo de control)
[control])

Juul- norte¼40 Kappa: Justo/ – Pobre- – – – – –

kristensen moderado, (sólo uno
et al. (2007) (edad Media moderado/ medición)
(3 pruebas) 34 años sustancial
[síntoma], (curr) justo/
46 años moderado,
[asímp.]) sustancial/
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)

casi perfecto
(actual/histórico)

CPI:
Excelente
139

continuado
 140

CUADRO III. (Continuado)

Fiabilidad Validez

Evaluación
métodos/ Estudio (n)/ Estudiar Cortar
referencia años Diseño/resultado puntuación de corte Puntuación COSMIN Referencia (n)/edad Diseño/resultado puntaje Puntuación COSMIN

(actual/histórico)

Hospital del Mar (0-10) Diseño

Bulbena et al.norte¼30 Kappa: – Pobre (solo uno – – – – –

(1992) Sustancial/ medición,
(edad Media casi perfecto falta de información

41 años sobre el tema

[síntoma], elegibilidad

48 años criterios)
[control])

Chahal et al. norte¼57/92 – – – hip. prueba. Razón de probabilidades: 4/10 Justa

(2010) (HdM Todos (hombres)

(Edad Media y GLL- (OR: 2,79 5/10

24 años, lesiones) [1.27–6.09]) (mujeres)
DE: 0,32) GLLþER-
(OR:3.6 [1.49–8.68])
Hombres
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)

GLL- (OR: 7.43

[2.13–25.57])
GLLþER- [O:
6,75 (1,92–23,36])
Cuestionarios
Cuestionario de 5 partes (0–5)

Bulbena et al. norte¼33 CCI: Excelente 3/7 Pobre- hip. prueba. Correlación de Spearman 3/7 Pobre--
(2014) Tau-kendall (sólo uno (5PQ vs. 5PQþ2Q y HDM: (sin información sobre el

(þ2T) (edad Media índice: Muy medición) HdM) (rho¼0,75; accesorio de medición de
35 años) Corr. alta PAG<0.001) 5PQþ2Q el instrumento comparador)

y 5PQ:
(ro¼0,86;
PAG<0.001)
continuado
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
 CUADRO III. (Continuado)

Fiabilidad Validez

Evaluación
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

métodos/ Estudio (n)/ Estudiar Cortar

referencia años Diseño/resultado puntuación de corte Puntuación COSMIN Referencia (n)/edad Diseño/resultado puntaje Puntuación COSMIN

Moraes et al. norte¼211 Kappa: 2/5 Pobre- norte¼394 Prueba hip. % acuerdo 73,6% 2/5 Justa

(2011) Sustancial (sólo uno (5PQ vs. (otra metanfetamina menor.

(rango (T1, T2, T3) medición) licenciatura) defectos: inadecuado

17–24 Moderado Sens.(media) 0,69 descripción en

años) (Q4, Q5) Espec. (media) 0,75 detalles demográficos,
sin cegamiento)

Justa

Criterio (otro menor)

validez

– – – – Hakim y norte¼212 hip. prueba. Sens. (media) 2/5 Pobre--

grahame (5PQ vs. 77–85% (sin información sobre el

(2003) (rango 15–80 BJHS) (1ra y 2da cohorte) medición prop.de

años) Espec. el instrumento comparador)

80–89%
(1ra y 2da cohorte) Justa

Criterio (otra metanfetamina menor.

validez defectos: inadecuado

descripción en
detalles demográficos,
sin descripción de
cegador)

– – – – Mulvey et al. norte¼2,354 Prueba hip. Relación de riesgo relativo: 2/5 Justa

(2013) (5PQ vs. JH y CWP

(Edad media CWP) grado I: (RRR 1,2; PAGS¼
55 años, 0.03 – modesto as.) grado
rango II: (RRR 1.2,PAGS¼0.1 –
25–107 años) modesto asno., no
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)

estadística. sign.) grado

III/IV: (RRR
1,4;PAGS¼<0.001)
continuado
141
142 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA) REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

informó sobre 5PQ, que muestra ser un

BS, puntuación de Beighton; CW, Carter y Wilkinson; HDM, Hospital del Mar; RQ, rot-es-qu-erol; LLAS, puntaje de evaluación de miembros inferiores; 5PQ, cuestionario de 5 partes; medida, medida; metanfetamina
método de evaluación prometedor para futuros

articular benigna; hip, hipótesis; instrumento, instrumentos; escapulario, escapulario; laxitud, laxitud; ROM, rango de movimiento; incr, aumentado; sr, autoinformado;p, persistente; r, recurrente; Inc, incidencia;
accesorio de medición de
el instrumento comparador)
estudios de población, donde los diferentes

Puntuación COSMIN

clasificar, clasificado; gato, categorizado; diferencia, diferencia; signo significativo; trauma, traumático; GJI, inestabilidad de la articulación glenohumeral; RE, rotación externa; ASD, Hombro anterior primario
metodológica; apoyo, propiedades; GJH, hiperlaxitud articular generalizada, HMS, síndrome de hiperlaxitud; GLL, laxitud ligamentosa generalizada; JH, hiperlaxitud articular; BJHS, síndrome de hiperlaxitud
dominios de validez en GJH, por lo tanto,

(sin información sobre el

pueden estudiarse más cuidadosamente. El
cuestionario adicional, BS-self, también puede
parecer prometedor, ya que contiene

Pobre--
ilustraciones de los procedimientos de prueba
Justa
para cada una de las pruebas de BS. Sin
embargo, los métodos de evaluación del
Cortar
puntaje

cuestionario necesitan más evaluación antes de

2/5

4/9
que puedan usarse clínicamente, ya que muy
pocos estudios han informado propiedades de
medición sobre su confiabilidad y validez.

Valores Kappa (Lw) Total:

r¼0.04,PAGS¼0.450, no
r¼0.11,PAGS¼0.007, culo
Puntuación total 5PQ

La revisión actual cubre una amplia

Pruebas individuales (rango):

Validez

0,82 (0,72–0,91)
gama de poblaciones, niños y adultos (para
Correlación de Pearson
Diseño/resultado

y BAI (Mujeres:

débil) (Hombres:

adultos que comprenden el 64% [7/11] en

0,61–0,96
confiabilidad y el 62% [16/26] en validez),
firma culo)

hombres y mujeres (tres estudios sobre

hombres o mujeres por separado). mujeres)
y diferentes grupos étnicos (principalmente
caucásicos, pocos americanos/canadienses/
(BS sr frente a

brasileños). Para los niños solo se ha

hip. prueba.
(n)/edad

(5PQ vs.

enfermedad)
ansiedad
Estudiar

Prueba hip.

licenciatura)

utilizado BS, mientras que para los adultos

CUADRO III. (Continuado)

se han utilizado diferentes métodos de

evaluación de pruebas y cuestionarios,
(edad media 21

aunque todavía mayoritariamente BS y 5PQ

28.5, SD:
Referencia

años, SD:

(edad Media

4,1 años)

en estudios poblacionales.
norte¼2300

3.25)

La revisión actual demuestra que los

Naal et al. (2014)norte¼55

puntos de corte varían para los diferentes

métodos de evaluación clínica. En la
Puntuación COSMIN

población adulta, al usar nueve pruebas

Sánchez et al.

para BS, se usó principalmente un punto

(2014)

de corte para clasificar GJH que variaba

entre 4 y 6, pero un estudio usó 2/9
[Cameron et al., 2010]. Sin embargo,
puntuación de corte

también se utilizaron dos puntos de

Fiabilidad

corte, con un punto de corte más bajo

–

para los individuos "rígidos/no

hipermóviles" que varía entre 1 y 4, y un
–

punto de corte superior para los

individuos "hipermóviles/
Diseño/resultado

extremadamente hipermóviles" que varía

entre 4 y 7. Boyle et al., 2003; Aslan et al.,
2006; Hirsch et al., 2008; Roussel et al.,
2009]. Para los métodos de evaluación del
–

cuestionario solo se utilizó un punto de

Beighton autoinformado (0-9)
Estudio (n)/

corte para clasificar GJH, que varía entre 2

años

y 3 y con una puntuación total diferente

que varía entre 5 y 7 [Hakim y Grahame,
–

2003; Bulbena et al., 2014].

Generalmente, para adultos, se
Evaluación

utilizó un punto de corte, que varía de

métodos/
referencia

4 a 5, en BS (4/9 y 5/9), y 2/5 en 5PQ.

Para los niños, se utilizó un punto de
–

corte que variaba de 5 a 7 en

REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA) 143

CUADRO IV. Niveles de evidencia de los estudios incluidos

Fiabilidad Validez

intra/entre Calidad/(norte)/estallido Prueba de hipótesis Calidad/(norte)/estallido

Herramientas de evaluación

clínica Beighton Aslán06:þþ PAGS (72) vs otras pruebas:

Boyle03:þþ PAGS (42/36) (CW/RQ) Bulbena92:þ PAGS---(173)

Bulbena92:þ PAGS (30) (LLA) Ferrari05:þ (A/B) F (225) C
Erkula05:þþ PAGS-(50) C Jungla13: - (þ)a (þ/-) F (103) C
Hansen02: - PAGS (100) C posición limitada a
Hicks03:þ PAGS-(50) conflictivo
Hirsch07:þþ PAGS-(50)

Jungla13: - PAGS-(39) C contra ROM:

Juul-Kr07:þ PAGS-(40) (Trunkrot.) Erkula05: - PAGS (1273) C

karim11: - PAGS-(30) (Cadera) Naal14: - (k/a flojo) PAGS--(55)

Mikkelss.96:þþ PAGS (29/13) C Pearsall06: - (sh lax) Sauers01 F (57)

: - (gon) Smits-Esp11:þ (-)a (þ) F (51)
Ia negatividad limitada a PAGS (551) C
(þ)posición limitada

contradictorio

Es decir

(þ)a (þ/-)posición limitada a contra el dolor:

Contradictorio (p/r) El-Metwally04:þ F (430) C

(LLP) El-Metwally05:þ F (1284) C
(incluido) El-Metwally07: - F (1113) C
(inc) Sohrb.-Nøhr14:þ F (301) C
(s/k/a)(inc/p)Tobías13:þ PAGS--(2901) C
(þþ)a (þ/-)
posición moderada a Conflicto

BS vs lesiones:
(GI) Cameron10:þ F (714)
(KI) Junge15: - (PI) PAGS--(999) C
Roussel09: - (þ/-) PAGS (58)

Conflicto

contra enfermedades:

(TM) Hirsch08:þ (CFS) F (895)

Nijs04: - (ACprev) F (44)
Terzi13:þ (þ)a (þ/-) PAGS--(240)
posición limitada a
conflictivo

carter y wilkinson Bulbena92:þ PAGS (30) vs otras pruebas:

Inter: Desconocido (BS/RQ) Bulbena92 :þ PAGS---(173)
Desconocido
Rot-es-Que-erol Bulbena92:þ PAGS (30) vs otras pruebas:
Juul-Kr07:þ (3) Inter: PAGS-(40) (CW/BS) Bulbena92:þ PAGS---(173)
Desconocido Desconocido

hospital del mar Bulbena92:þ PAGS (30) (TEA) Chahal10:þ F (149)

Inter: Desconocido Desconocido

continuado
144 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA) REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

CUADRO IV. (Continuado)

Fiabilidad Validez

intra/entre Calidad/(norte)/estallido Prueba de hipótesis Calidad/(norte)/estallido

Cuestionarios
Q de 5 partes Bulbena14:þ PAGS-(33) vs otras pruebas:
Moraes11: - PAGS-(211) (HdM) Bulbena14:þ PAGS--(191)

Vuelva a probar: (þ/-) (BS) de Moraes11: -/þ F (394)

Contradictorio (þ)a (þ/-)posición
limitada a Conflicto

vs. dolor/enfermedades de los

Valor criterio tejidos: (CWP) Mulvey13:þ (BJHS) F (2354)
(BS) de Moraes11: - F (394) Hakim03:þ PAGS--(489)
(BS) Hakim03:? F (489) (þ)posición limitada

Desconocido
vs. ansiedad/psic. enfermedad:
(ansiedad) Sanches14: - F (2300)
Desconocido

BS autoinformado frente a las pruebas:

(BS) Naal14:þ PAGS--(55)

Desconocido

Ia, intraevaluador; es decir, entre evaluadores; P, pobre; F, justo; pop, población; BS, puntuación de Beighton; CW, Carter y Wilkinson; HdM, Hospital del Mar; RQ,
rot-es-qu-erol; Q de 5 partes, cuestionario de 5 partes; LLAS, puntaje de evaluación de miembros inferiores; k/a laxitud, laxitud de rodilla/tobillo; sh lax, Hombro
laxitud; gon, goniometría; p, persistente; r, recurrente; Inc, incidencia; s/k/a, hombro/rodilla/tobillo; GI, inestabilidad de la articulación glenohumeral; Y, juventud; C,
niños, AID, luxación anterior traumática primaria del hombro; KI, lesiones de rodilla; PI, lesiones pélvicas; TMs, Síntomas Temporomandibulares; SFC, síndrome de
fatiga crónica; ACprev, prevalencia de capsulitis adhesiva; ASD, Luxación Anterior de Hombro; CWP, dolor crónico generalizado; BJHS, síndrome de hiperlaxitud
articular benigna; Ansiedad, ansiedad;92, Superíndices muestra el año de publicación.
-
Los estudios de confiabilidad calificaron deficiente sobre la base de una sola calificación, basada en "solo una medición".
- - Los estudios de validez se calificaron como deficientes sobre la base de una sola calificación "no hay información sobre las propiedades de medición de los instrumentos de comparación".

EB (5/9, 6/9 y 7/9). En un método de
evaluación de prueba, la puntuación total
fue de 11 con un punto de corte de 7/11
para clasificar GJH basándose solo en
pruebas en las extremidades inferiores
[Ferrari et al., 2005], y otro estudio usó dos
puntos de corte, siendo el más bajo 5/ 9 y el
superior 7/9 [Smits-Engelsman et al., 2011].
Dado que SHA y hEDS en la revisión actual
se reconocen como una y la misma
condición, se debe decidir un punto de corte
específico y se puede sugerir 5/9 para uso
futuro en adultos. Sin embargo, dado que se
sabe que la movilidad articular y, por lo
tanto, el BS disminuyen con la edad [Remvig
et al., 2007b], existe la necesidad de que los
adultos también incluyan información
histórica adicional, ya que
descrito en el apéndice del estudio variando de 5 a 7 se utilizó
de confiabilidad utilizando la BS,
en BS (5/9, 6/9 y 7/9).
con la frase “¿puede ahora o ha
podido anteriormente . . . ” [Juul-
Kristensen et al., 2007], y en el Dado que los niños tienen períodos de
estudio que describe 5PQ [Hakim y crecimiento individuales, esta puede ser la
Grahame, 2003]. razón para usar dos puntos de corte (uno
inferior y otro superior) como se sugirió
recientemente [Smits-Engelsman et al., 2011] y,
por lo tanto, se sugiere el punto de corte
superior para ser al menos 6/9 como se usa en
Generalmente, para adultos, se estudios de población anteriores [El-Metwally et
al., 2004, 2005, 2007; Tobías et al., 2013].
utilizó un punto de corte, que El calentamiento antes de realizar pruebas de
varía de 4 a 5, en BS (4/9 y 5/9), flexibilidad puede influir en el resultado de un
método de evaluación de prueba. Sin embargo,
y 2/5 en 5PQ. Para los niños,
casi ningún estudio informó si los participantes
un punto de corte hicieron ejercicios de calentamiento y
REVISIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
por lo tanto, se desconoce la influencia de
dicho rendimiento.
Esta revisión destaca una serie de
áreas que justifican futuras investigaciones.
Debido a los estudios limitados sobre los
métodos de evaluación clínica para clasificar
GJH, se requieren más estudios de alta
calidad, y especialmente aquellos que
evalúen aspectos de validez (concurrente,
predictivo, error de medición, capacidad de
respuesta e interpretabilidad). Se pueden
considerar métodos de evaluación de
pruebas clínicas adicionales para respaldar y
respaldar la presencia de GJH en el
procedimiento de diagnóstico de trastornos
hereditarios del tejido conjuntivo. También
es importante que se garantice el consenso
con respecto a la selección de métodos de
evaluación de pruebas y cuestionarios
específicos para clasificar GJH, el
rendimiento de la prueba y los puntos de
corte por los cuales se pueden tener en
cuenta la edad, el género y el origen étnico.
Las limitaciones del estudio son la
pequeña cantidad de estudios, por lo que se
decidió evaluar únicamente la confiabilidad
(intra e inter evaluadores) y la validez
(prueba de hipótesis o validez de criterio). Se
recomienda el uso de COSMIN como el
mejor método de evaluación hasta ahora, ya
que también se ha utilizado anteriormente
para evaluar métodos de evaluación de
pruebas clínicas [Kroman et al., 2014; Larsen
et al., 2014]. Sin embargo, dado que el
COSMIN se diseñó originalmente para la
evaluación de los resultados informados por
los pacientes, existen algunos ajustes que
deben tenerse en cuenta al utilizar el
COSMIN para los métodos de evaluación de
pruebas clínicas. Por ejemplo, aunque la
calificación del número de mediciones
realizadas puede ser útil en entornos con
escalas continuas como en los métodos
basados en el desempeño, las escalas de
calificación en muchos métodos de
evaluación clínica (prueba o cuestionario)
son dicotómicas (positiva/negativa). Para
ajustar esta deficiencia, la presente revisión
ajustó la evaluación de la calidad
metodológica, correspondiente a cuando
"solo una medición" se calificó como
deficiente en confiabilidad, el estudio se
actualizó de deficiente a regular, lo que
significa que el estudio podría incluirse en el
mejor. síntesis de evidencia. Además, el
tamaño de la muestra en clínicas
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
estudios es a menudo mucho más pequeño que en
los estudios de cuestionarios y, por lo tanto, se
puede sugerir que los tamaños de muestra
pequeños no deben clasificarse estrictamente
como en los métodos de evaluación de
cuestionarios, cuando se estudian métodos de
evaluación de pruebas clínicas. Para los estudios de
validez, una calificación deficiente que incluyera
"falta de información sobre las propiedades de
medición del instrumento de comparación" o
"criterios de elegibilidad de los sujetos descritos de
manera inadecuada o inexistentes", permitió la
actualización a regular y, por lo tanto, el estudio
podría incluirse en la síntesis de la mejor evidencia.
Las fortalezas de esta revisión son el
uso sistemático y rígido de las estrategias
recomendadas para las revisiones
sistemáticas de los métodos de
evaluación clínica, la evaluación de sus
propiedades clinimétricas y la calificación
de la mejor síntesis de evidencia.
CONCLUSIÓN
En la revisión actual, se encontraron
cuatro métodos de evaluación de
prueba y dos cuestionarios para
clasificar GJH con propiedades de
medición de fuerza metodológica
variable y resultados de peso
variable. La mayoría de los estudios
utilizaron la BS. La confiabilidad
entre evaluadores de este método
parece aceptable para su uso en la
práctica clínica, siempre que se
incluya la uniformidad de los
procedimientos de prueba en los
procedimientos de prueba, además
de la información histórica,
especialmente en adultos. Sin
embargo, se encontraron
deficiencias en los estudios sobre la
validez de BS, mientras que los otros
tres métodos de evaluación de la
prueba (CW, RQ, HdM) carecen de
información satisfactoria tanto sobre
la confiabilidad como sobre la
validez. En cuanto a los métodos de
evaluación del cuestionario, el 5PQ
es el método más utilizado, sin
embargo, solo en estudios de
población adulta. En conclusión
proporcionó uniformidad de los
procedimientos de prueba,
145
uso clínico en el "mejor" método de
evaluación para clasificar GJH.
En la revisión actual, cuatro pruebas
y dos cuestionarios
métodos de evaluación para
clasificación GJH se encontraron
con propiedades de medición
de diversa solidez metodológica
y resultados de diversa
peso. La mayoría de los estudios
usó la BS.
AUTORES
CONTRIBUCIONES
BJK contribuyó a la concepción y el
diseño del estudio, incluidos el análisis
y la interpretación de los datos, la
redacción del artículo, la revisión crítica
del artículo en busca de contenido
intelectual importante y la aprobación
final del artículo. KS contribuyó a la
recopilación y montaje de datos,
análisis e interpretación de datos y
revisión crítica del artículo para
contenido intelectual importante y
aprobación final del artículo. RE y HL
contribuyeron a la concepción y el
diseño del estudio, incluidos el análisis
y la interpretación de los datos, la
revisión crítica del artículo en busca de
contenido intelectual importante y la
aprobación final del artículo. LR
contribuyó a la interpretación de los
datos, la revisión crítica del artículo en
busca de contenido intelectual
importante y la aprobación final del
artículo.
RECONOCIMIENTO
El Dr. JaimeBravo, Chile, y Hylke Bosma,
ex representante de pacientes de la
organización del Síndrome de Ehlers-
Danlos, Países Bajos, son reconocidos por
su participación inicial en este trabajo y
en el grupo Beighton.
146 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
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Necesidad de un consenso sobre los métodos
para medir la movilidad articular y la definición
de normas para la hiperlaxitud que reflejen la
variación dependiente de la edad, el género y la
etnia: ¿Está indicada la revisión de los criterios
para el síndrome de hiperlaxitud articular y el
tipo de hiperlaxitud del síndrome de Ehlers-
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 American Journal of Medical Genetics Part C (Seminars in Medical Genetics) 175C:148–157 (2017)

ARTÍCULO

Un marco para la clasificación de la hiperlaxitud

articular y condiciones relacionadas
MARCO CASTORI,* BRAD TINKLE, HOWARD LEVY, RODNEY GRAHAME,
FRANSISKA MALFAIT,YALAN HAKIM

En la última década, se ha prestado una atención creciente a la hiperlaxitud articular y los trastornos relacionados. La nueva nosología del síndrome de Ehlers-Danlos

(EDS), el más conocido y probablemente el más común de los trastornos que presentan hiperlaxitud articular, identifica más de 20 tipos diferentes de SED y destaca la

necesidad de un único conjunto de criterios para sustituir el los anteriores para el tipo de hiperlaxitud del SED superpuesto y el síndrome de hiperlaxitud articular. La

hiperlaxitud articular es una característica que se encuentra comúnmente en muchos otros trastornos, tanto genéticos como adquiridos, y este hallazgo está atrayendo

la atención de un número creciente de disciplinas médicas y no médicas. En este artículo se resume la terminología de la hiperlaxitud articular y los trastornos

relacionados. Diferentes tipos de hiperlaxitud articular, se presentan sus manifestaciones musculoesqueléticas secundarias y una categorización simplificada de

síndromes genéticos caracterizados por hiperlaxitud articular. Se introduce el concepto de un espectro de manifestaciones patogenéticamente relacionadas de la

hiperlaxitud articular que se cruzan con las categorías de síndromes pleiotrópicos con hiperlaxitud articular. Se propone un grupo de trastornos del espectro de

hiperlaxitud como etiquetas diagnósticas para pacientes con hiperlaxitud articular sintomática pero que no corresponden a ningún otro síndrome con hiperlaxitud

articular. © 2017 Wiley Periodicals, Inc. Se propone un grupo de trastornos del espectro de hiperlaxitud como etiquetas diagnósticas para pacientes con hiperlaxitud

articular sintomática pero que no corresponden a ningún otro síndrome con hiperlaxitud articular. © 2017 Wiley Periodicals, Inc. Se propone un grupo de trastornos del

espectro de hiperlaxitud como etiquetas diagnósticas para pacientes con hiperlaxitud articular sintomática pero que no corresponden a ningún otro síndrome con

hiperlaxitud articular. © 2017 Wiley Periodicals, Inc.

PALABRAS CLAVE:clasificación; síndrome de Ehlers-Danlos; hiperlaxitud articular; nosología; terminología

Cómo citar este artículo: Castori M, Tinkle B, Levy H, Grahame R, Malfait F, HakimA. 2017. Un marco para
la clasificación de hiperlaxitud articular y condiciones relacionadas. Am J Med Genet Parte C Semin Med
Genet 175C: 148–157.

INTRODUCCIÓN
Durante el primer simposio internacional para
los síndromes de Ehlers-Danlos (EDS) en 2012
en Gante, Bélgica, se inició una iniciativa para
fundar el Consorcio Internacional sobre los
Síndromes de Ehlers-Danlos.
por un grupo de expertos en la materia. Los objetivos clave de la sociedad, con el apoyo
Esta iniciativa fue luego desarrollada por de muchos expertos en el campo en todo el
la Fundación Nacional Ehlers-Danlos y mundo, fueron patrocinar una actualización de
Ehlers-Danlos Support UK, con otros la nosología para el SED y el desarrollo de
grupos internacionales, que culminó en pautas clínicas de mejores prácticas. Este
2016 con la fundación de la Sociedad artículo es un producto complementario de ese
Ehlers-Danlos. dos de los programa.

Marco Castori es Genetista Clínico en el Hospital San Camillo-Forlanini (Roma) especializado en el diagnóstico y tratamiento de los trastornos hereditarios del
tejido conectivo, en particular los síndromes de Ehlers-Danlos. Es (co-)autor de más de 130 artículos en revistas internacionales y 14 capítulos de libros.

Brad Tinkle es un genetista clínico con intereses en los trastornos del tejido conectivo y es el jefe de división de genética clínica en Advocate Children's Hospital.

Howard Levy es profesor asociado en la Universidad Johns Hopkins. Es médico internista de atención primaria y médico genetista, con especial interés y
experiencia en el síndrome de Ehlers-Danlos y otros trastornos hereditarios del tejido conectivo.
Rodney Grahame es un reumatólogo consultor que se especializa en el cuidado de pacientes con trastornos del tejido conectivo, en particular, el síndrome de
Ehlers-Danlos. Su primer artículo sobre EDS (con Peter Beighton), que data de 1969, fue sobre las propiedades mecánicas de la piel en EDS in vivo. Actualmente es
Profesor Honorario en la División de Medicina, University College, Londres, Reino Unido y Profesor Afiliado, Facultad de Medicina, Universidad de Washington,
Seattle, WA, EE. UU.
Fransiska Malfait, MD, Ph.D., es reumatóloga y genetista clínica. Es profesora adjunta en el Centro de Genética Médica del Hospital Universitario de Ghent,
donde dirige la investigación, el servicio clínico y las instalaciones de laboratorio para el diagnóstico y las pruebas genéticas del síndrome de Ehlers-Danlos y otros
trastornos hereditarios del tejido conectivo. Es (co)autora de más de 80 artículos en revistas internacionales y 6 capítulos de libros, y es la presidenta de la junta
médica y científica de la Sociedad Ehlers-Danlos.
Alan Hakim es consultor en Reumatología y Medicina General con especialización en el diagnóstico y tratamiento de los trastornos hereditarios del
tejido conjuntivo. Es (co-)autor de más de 100 artículos en revistas internacionales, coautor y editor de 5 libros y numerosos capítulos de libros.

Conflictos de interés: Ninguno.

* Correspondencia a: Marco Castori, MD, Ph.D., Unidad de Genética Clínica, Hospital San Camillo-Forlanini, Circonvallazione Gianicolense, 87, I-00152 Roma,
Italia. Correo electrónico: m.castori@scf.gov.it
DOI 10.1002/ajmg.c.31539
Artículo publicado por primera vez en línea el 1 de febrero de 2017 en Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com).

- 2017 Wiley Periodicals, Inc.

ARTÍCULO
En las últimas dos décadas, la
identificación de más de una docena de genes
nuevos subyacentes a las nuevas variantes
clínicas del SED mejoró nuestra comprensión
de la estructura molecular del tejido conectivo y
agregó nuevas herramientas para el
diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico de
un número cada vez mayor de pacientes. .
Muchos pacientes con SED, sin embargo,
siguen sin confirmación de laboratorio y esta
falta de conocimiento contribuye a la carga de
los pacientes. Este es principalmente el caso de
las personas afectadas por las dos condiciones
en gran parte superpuestas denominadas
anteriormente "síndrome de Ehlers-Danlos, tipo
de hiperlaxitud (EDS-HT)" y "síndrome de
hiperlaxitud articular (SHJ)". Estos dos
trastornos fueron reconocidos originalmente
por diferentes conjuntos de criterios de
diagnóstico, que comparten muchos elementos
[Beighton et al., 1988; Grahame et al., 2000]. En
los años siguientes, la inconsistencia de tal
separación clínica surgió de la opinión de
expertos [Tinkle et al., 2009]; un único estudio
de segregación que demuestra formalmente la
cosegregación de estos dos trastornos en
árboles genealógicos con múltiples miembros
afectados con una proporción significativa que
se ajusta a ambos criterios (es decir, JHS y EDS-
HT) [Castori et al., 2014].
Muchos pacientes con SED,
sin embargo, aún permanecen sin
una confirmación de laboratorio y
esta falta de conocimiento
contribuye a la carga de los
pacientes. Este es principalmente
el caso de las personas afectadas
por las dos condiciones en
gran parte superpuestas
anteriormente denominado “Ehlers–
síndrome de danlos,
tipo de hiperlaxitud (EDS-
HT)” y “conjunta
síndrome de hipermovilidad
(JHS).”
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
La nueva nosología para EDS suprime
la naturaleza diádica de esta comunidad de
fenotipos (EDS-HT, JHS y JHSþ EDS-HT) y
propone un conjunto unificado de criterios
para una sola entidad denominada EDS
hipermóvil (hEDS) (ver“Hipermóvil Ehlers–
Síndrome de Danlos (también conocido
como Ehlers– Síndrome de Danlos Tipo III y
Ehlers– Síndrome de Danlos tipo
hiperlaxitud): descripción clínica e historia
natural”por Tinkle et al.[2017],este problema
). Sin embargo, la delimitación de una sola
entidad que surge como la expresión
completa del fenotipo común entre EDS-HT
y SHA deja sin una "identidad" a muchas
personas con hiperlaxitud articular
sintomática (JH) y/o características de hEDS,
que no tienen no cumplen los criterios más
estrictos incorporados en la nueva nosología
de EDS. La clasificación de tales casos
requiere resolución.
APUNTAR
En este artículo, se resume la terminología de
JH y trastornos relacionados. Se presentan
diferentes tipos de JH, sus manifestaciones
musculoesqueléticas secundarias y una
categorización simplificada de síndromes
genéticos que presentan JH. Consideramos el
espectro de manifestaciones
musculoesqueléticas relacionadas con JH y el
rango de manifestaciones pleiotrópicas de
síndromes que presentan JH, observando que
estos son dos dominios separados que solo se
superponen parcialmente (Fig. 1). Proponemos
también una clasificación
Figura 1.Ramificaciones fenotípicas de la hiperlaxitud articular. A la izquierda, manifestaciones
musculoesqueléticas secundarias resumidas en cuatro categorías principales. A la derecha, las
características pleiotrópicas de los trastornos hereditarios del tejido conectivo que presentan hiperlaxitud
articular se agrupan en cuatro dominios principales.
149
para el espectro de trastornos relacionados con
JH (Fig. 2).
La justificación de una evolución en el
pensamiento es triple:
(1) Nosología: distinguir patogenia y
etiología es el antecedente de una
clasificación encaminada a identificar
estrategias científicas, terapéuticas y
asistenciales más eficaces.
(2) Manejo: las manifestaciones musculoesqueléticas
relacionadas con JH probablemente requieran
problemas de rehabilitación/tratamiento
homogéneos compartidos por las diferentes
condiciones genéticas, que a su vez divergen para
manifestaciones extraarticulares específicas.
(3) Investigación: una separación clara de las
manifestaciones musculoesqueléticas
secundarias de JH de las manifestaciones
pleiotrópicas primarias de EDS puede
ayudar a diseccionar la variabilidad
intrafamiliar e interindividual de hEDS para
estudios destinados a descifrar su base
molecular.
DEFINICIONES DE ARTICULACIÓN
HIPERMOVILIDAD
La hiperlaxitud articular (JH) es el término
universalmente aceptado para definir la capacidad que
tiene una articulación (o un grupo de articulaciones)
para moverse, pasiva y/o activamente, más allá de los
límites normales a lo largo de ejes fisiológicos. Por lo
tanto, JH es un descriptor más que un diagnóstico. La
JH puede existir como un hallazgo diagnóstico aislado,
pero a menudo es una característica de un diagnóstico
sindrómico más amplio.
150 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA) ARTÍCULO

o más), se prefiere el término hiperlaxitud articular

generalizada (GJH). Teóricamente, GJH es la
presencia de JH apreciable simultáneamente en las
cuatro extremidades y el esqueleto axial. Dado
esto, no es necesariamente sencillo si un individuo
tiene GJH o no. Además, el ROM de la mayoría de
las articulaciones y la distribución de JH en los
diferentes sitios están fuertemente influenciados
por la edad, el sexo y el origen étnico [Remvig et
al., 2007]. Por lo tanto, la identificación de un
procedimiento estandarizado aplicable en todas las
circunstancias es un desafío. A lo largo de los años,
se han utilizado un puñado de herramientas
clínicas para definir la GJH, algunas de las cuales
han sido validadas en diferentes poblaciones. El
puntaje de Beighton [Beighton et al., 1973] es la
herramienta más utilizada y, quizás, la más
confiable para evaluar GJH (ver “Propiedades de
medición de los métodos de evaluación clínica para
clasificar la hiperlaxitud articular generalizada—
una revisión sistemática,” por Juul-Kristensen et al.[
2017],este problema). Sin embargo, todos ellos
tienen limitaciones y la atribución de GJH como una
característica sigue estando influenciada en parte
Figura 2.Esquematización de la novedosa terminología introducida por la nueva nosología del por la experiencia profesional del examinador y el
síndrome de Ehlers-Danlos y la hiperlaxitud articular. La variabilidad bidimensional está
reconocimiento de la necesidad de observar todas
representada por las líneas verticales (patogénesis) y horizontales (etiología). En el medio, las
relaciones entre los dominios de la(s) hipermovilidad(es) articular(es) asintomática(s) y el síndrome las articulaciones (ciertamente al menos aquellas
de Ehlers-Danlos. La hiperlaxitud articular generalizada y el síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil se en el contexto de la presentación clínica) y no
destacan como los fenotipos más cercanos, dentro de los dominios correspondientes. La pleiotropía
simplemente los evaluados en estas herramientas.
es el concepto que une los dos dominios. Debajo de ellos, el "reino" de los trastornos del espectro
de hipermovilidad como se describe en el presente documento. Los trastornos del espectro de
hiperlaxitud agrupan todos aquellos fenotipos que presentan hiperlaxitud articular más una o más
de sus manifestaciones secundarias, pero no cumple los criterios para ninguna variante del
síndrome de Ehlers-Danlos, que también comprende el tipo hipermóvil. Por encima de los dos
dominios, el amplio espectro de comorbilidades relacionadas con la hiperlaxitud articular que A diferencia de LJH, GJH es más a menudo
pueden ocurrir en todos los fenotipos que se encuentran debajo. Las comorbilidades relacionadas un rasgo congénito, posiblemente heredado.
con la hiperlaxitud articular comprenden un grupo en expansión de trastornos comunes (es decir,
También existen formas adquiridas de GJH e
angustia psicológica, trastornos gastrointestinales funcionales, disautonomía cardiovascular y
prolapsos pélvicos, no definidos de otro modo), que muestran una asociación estadística con la incluyen enfermedades inflamatorias o
hiperlaxitud articular, pero su etiopatogenia se complica por una variedad de factores adquiridos. degenerativas generalizadas de las
EDS, síndrome de Ehlers-Danlos (varios tipos); FGD, trastornos gastrointestinales funcionales; G-
articulaciones, tejidos musculoesqueléticos y
HSD, trastorno del espectro de hipermovilidad generalizada; GJH, hiperlaxitud articular
generalizada; hEDS, síndrome hipermóvil de Ehlers-Danlos; J H, hiperlaxitud articular (varios tipos); nervios, e hipotiroidismo y otros trastornos
H-HSD, trastorno histórico del espectro de hipermovilidad; L-HSD, trastorno del espectro de endocrinos. Además, la desnutrición también
hipermovilidad localizada; P-HSD, trastorno del espectro de hipermovilidad periférica; POTS,
podría ser una fuente de GJH secundaria en los
síndrome de taquicardia postural ortostática.
niños [Hasija et al., 2008].
Otras clasificaciones de JH, LJH y GJH son
especulativas. Sin embargo, la práctica clínica y
Los sinónimos de JH incluyen laxitud articular y Cuando se observa JH en uno o algunos tipos la literatura generan especulaciones sobre la
doble articulación. En términos generales, la de articulaciones (generalmente menos de cinco), existencia de dos manifestaciones clínicas
hiperlaxitud articular suele considerarse un se puede definir como hiperlaxitud articular adicionales de JH. La hiperlaxitud de las
sinónimo más de JH. Establecer si una localizada (LJH). Por lo general, LJH afecta una sola articulaciones periféricas (PJH, por sus siglas en
articulación es hipermóvil o no es una tarea articulación pequeña o grande y puede ser bilateral inglés) es una forma potencialmente discreta
relativamente fácil y se lleva a cabo (i) utilizando (p. ej., bilateralgénero recurvatum por de JH que es apreciable solo en las manos y/o
herramientas profesionales, como el hiperextensibilidad de rodilla). LJH puede ser los pies. No se define como localizada por la
goniómetro ortopédico; (ii) seguir heredado, pero puede ser un rasgo adquirido afectación de las cuatro extremidades, pero, al
procedimientos específicos (p. ej., [Juul- relacionado, por ejemplo, con un trauma pasado, mismo tiempo, la PJH se distingue de la GJH por
Kristensen et al., 2007]); y (iii) comparar el enfermedad articular, cirugía o entrenamiento (p. la ausencia de afectación articular grande y
rango de movimiento (ROM) medido con ej., hiperlaxitud de la columna). En individuos con axial. Es común en bebés, niños pequeños y
parámetros normales. JH en múltiples sitios (usualmente cinco niños, en quienes es
ARTÍCULO
generalmente no patológico o solo leve en
impacto. Sin embargo, en determinadas
circunstancias, la PJH puede ser un indicio de SED
vascular, ya que se asocia clásicamente con la JH
limitada a las articulaciones pequeñas.ver“Ehlers
vasculares–síndrome de danlos,”por Byers et al. [
2017],este problema).
El efecto de la edad que afecta
negativamente el ROM de muchas
articulaciones ha llevado a algunos
investigadores a plantear la hipótesis de la
posibilidad de síntomas musculoesqueléticos
crónicos (ver más abajo) en adultos mayores
que han perdido progresivamente su GJH. El
cuestionario de cinco puntos se introdujo como
una herramienta de detección rápida para
investigar la hiperlaxitud articular histórica
(HJH) en adultos que presumiblemente han
perdido su GJH [Hakim y Grahame, 2003].
Aunque esta hipótesis es razonable y algunos
estudios transversales han tratado de
respaldarla [Castori et al., 2011], faltan
investigaciones prospectivas que rastreen la
historia natural de GJH en individuos.
INESTABILIDAD ARTICULAR
La inestabilidad articular (JI) se ha utilizado en el pasado
como sinónimo de JH. Sin embargo, JI por inferencia es
un preludio de un efecto perjudicial en la(s)
articulación(es) involucrada(s), mientras que JH es un
término neutral que a menudo define un rasgo
benigno. Las articulaciones hipermóviles también
pueden ser inestables, pero JI no es una consecuencia
obligatoria de JH. Además, lo contrario es cierto: no
todas las articulaciones inestables son hipermóviles.
La inestabilidad surge de una serie de
patologías, incluida la laxitud en las estructuras
de soporte de los tejidos blandos; anormalidad
congénita o adquirida de la articulación
articular; trastornos musculares (debilidad
inherente o adquirida y desequilibrio
biomecánico); y disfunción musculoesquelética
como resultado de trastornos neurológicos. La
falta de apoyo pone al individuo en mayor
riesgo de dislocaciones articulares (luxaciones y
subluxaciones) y lesiones articulares y de
tejidos blandos. Si bien la JH es con frecuencia
una consecuencia de (ya sea congénita o
adquirida) (hiper)laxitud de los ligamentos, la
patogenia de la JI es más amplia, ya que la
propensión a las dislocaciones articulares, el
dolor articular y los traumatismos de los tejidos
blandos puede surgir de una serie de
trastornos hereditarios y Trastornos
musculares y óseos adquiridos.
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA) 151
SECUNDARIO JH [Castori, 2016]. Estudios preliminares
MANIFESTACIONES DE sugieren la existencia de hiperalgesia como
HIPERMOVILIDAD ARTICULAR una posible forma de sensibilización al dolor
en pacientes con SED y dolor crónico
JH es con frecuencia un rasgo asintomático. Sin
[Rombaut et al., 2015; Di Stéfano et al., 2016]
embargo, una cantidad relativamente sólida de
(ver también“Manejo del dolor en Ehlers–
datos respalda la existencia de una serie de
Síndrome de Danlos”por Chopra et al.[2017],
síntomas y complicaciones musculoesqueléticos
este problema). La observación reciente de
que pueden interpretarse como manifestaciones
una alta tasa de neuropatía de fibras
secundarias de buena fe de JH.
pequeñas en adultos con subtipos comunes
de SED (es decir, clásico, hipermóvil y
Trauma vascular) [Cazzato et al., 2016] puede llevar a
especular sobre una relación directa entre
La articulación hipermóvil puede estar
una función deteriorada del tejido conectivo
predispuesta a un exceso de macro y
y procesamiento anormal del dolor. Una
microtraumatismos. Los macrotraumatismos (es
hipótesis alternativa o complementaria es la
decir, dislocaciones, subluxaciones y otras lesiones
existencia de una patogenia común
de los tejidos blandos, es decir, cualquier forma de
compartida por otras formas de dolor
daño de los músculos, ligamentos, tendones,
musculoesquelético crónico (p. ej.,
membrana sinovial y cartílagos) es muy
trastornos adquiridos del tejido conectivo y
probablemente el resultado de un traumatismo
osteoartritis idiopática), que pueden
aislado o recurrente debido a un movimiento
desarrollarse de manera independiente de
articular excesivo a lo largo de zonas no lesionadas.
las causas discretas de la enfermedad
ejes fisiológicos, potencialmente agravados por la
articular primaria [Castori et al., 2013].
inestabilidad articular. El macrotrauma
generalmente provoca dolor agudo, pérdida de la
función y, a menudo, la necesidad de un
tratamiento agudo. El microtrauma es una lesión El dolor musculoesquelético
sutil/silenciosa que, por lo general, no es percibida
ocasional y recurrente es un
por el individuo o el médico cuando ocurre. Sin
embargo, con el tiempo puede predisponer a un síntoma inmediato bastante común.
dolor recurrente o persistente y, potencialmente, a
manifestación de JH como el
una degeneración articular temprana (es decir,
osteoartritis temprana). Si bien se acepta en gran
consecuencia natural de
medida que la JH predispone al dolor predisposición al trauma. El
musculoesquelético recurrente, ni el dolor crónico
desarrollo del dolor crónico es
ni la artrosis precoz son complicaciones uniformes
y obligadas de la JH. Los microtraumatismos a veces a largo plazo
repetitivos y los macrotraumatismos ocasionales/
complicación de JH.
recurrentes pueden provocar trastornos articulares
Estudios preliminares sugieren la
regionales, por ejemplo, disfunción de la
articulación temporomandibular [De Coster et al., existencia de hiperalgesia como
2005] (ver también“Manifestaciones orales y
posible forma de sensibilización
mandibulares en Ehlers– síndrome de danlos,”por
Mitakides y Tinkle[2017],este problema), o rotura al dolor en pacientes con
del labrum de la cadera [Groh y Herrera, 2009].
SED y dolor crónico.
Dolor crónico Propiocepción alterada
El dolor musculoesquelético ocasional y En el paciente sintomático, no es raro
recurrente es una manifestación inmediata encontrar HJ junto con propiocepción
bastante común de la JH como consecuencia reducida en articulaciones seleccionadas
natural de la predisposición al trauma. El [Smith et al., 2013] y con debilidad
desarrollo de dolor crónico es a veces una muscular [Rombaut et al., 2012; Scheper
complicación a largo plazo de et al., 2016]. Propriocepción reducida y
152 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
la fuerza muscular influye significativamente
entre sí y podría generar un círculo vicioso
de limitación creciente de las actividades de
la vida diaria en las personas con SED. Los
mecanismos que subyacen a la relación
entre la reducción/falta de propiocepción,
debilidad y JH en adultos no se comprenden
completamente, pero su coexistencia debe
considerarse en los planes de rehabilitación
[Scheper et al., 2016].
De otra manera, la combinación de JH y
sus atributos neuromusculares también
pueden influir en el rendimiento de los
niños. Cierta evidencia sugiere una
asociación significativa entre GJH y el
trastorno del desarrollo de la coordinación
[Ghibellini et al., 2015], un término más
inclusivo que también comprende la
dispraxia del desarrollo. Se desconoce la
fisiopatología, pero la interacción entre la
propiocepción deficiente y la debilidad
muscular durante el desarrollo del esquema
motor puede ser un mecanismo.
Otros rasgos musculoesqueléticos
Las personas con GJH a menudo presentan
una serie de rasgos físicos
musculoesqueléticos menores, que pueden
ser el resultado de las interacciones entre
los tejidos musculoesqueléticos "más
blandos" y las fuerzas mecánicas (p. ej.,
posición preferida reclinada, peso corporal,
gravedad, lateralización, actividades
deportivas) durante el crecimiento y
desarrollo. Tales rasgos, comúnmente
encontrados en individuos con GJH incluyen:
pie plano (del tipo “flexible”), deformidad en
valgo de codos, patas traseras y hallux,
escoliosis (no congénita, de grado leve a
moderado).¼>7° utilizando el escoliómetro
Bunnel [Bunnell, 1993]), cifosis dorsal y
lordosis lumbar acentuadas, y plagiocefalia
deformativa [Tinkle, 2010; Morlino et al.,
2016].
Algunos síndromes genéticos que presentan
GJH están asociados con una reducción severa de
la masa ósea y la propensión a fracturas y
deformidades de huesos largos. En estas
condiciones, el efecto pleiotrópico del gen causante
enmascara cualquier correlación patogénica entre
GJH y una masa ósea defectuosa. Esto puede no ser
cierto para los fenotipos más leves en los que GJH
se asocia con una reducción más leve de la masa
ósea y no se produce un efecto pleiotrópico.
directo. En estas circunstancias, la reducción
de la masa ósea suele ser más leve, no está
claramente asociada con un mayor riesgo
de fractura y puede ser multifactorial [Dolan
et al., 2003; Gulbahar et al., 2006] y en parte
relacionado con la falta de propiocepción,
debilidad muscular y actividad reducida que
a menudo caracterizan a la GJH
independientemente de la causa
subyacente.
PATOGENIA Y
PLEIOTROPIA
Como se destacó anteriormente, la JH no
siempre alcanza el nivel de un trastorno clínico,
ya que a menudo es asintomática. Los médicos
suelen reconocer JH cuando se presenta en
asociación con manifestaciones
musculoesqueléticas adicionales. Esas
manifestaciones musculoesqueléticas
probablemente se deban a los efectos
patogénicos del JH subyacente (patogénesis).
En consecuencia, los patrones de presentación
de las características musculoesqueléticas
relacionadas con JH son muy variables y están
fuertemente relacionados con factores
modificadores (p. ej., sexo, fuerzas mecánicas,
hábitos de estilo de vida, trabajo, accidentes),
que son causalmente independientes de JH y
pueden manifestarse a diferentes edades. Por
lo tanto, no se deben directamente a la causa
subyacente de la JH, sino que son efectos
secundarios mediados por la JH y otros
factores.
En consecuencia, los patrones de
presentación de las características
musculoesqueléticas relacionadas con
JH son muy variables y fuertemente
relacionados con factores modificadores
(p. ej., sexo, fuerzas mecánicas,
hábitos de vida, trabajo,
accidentes), que son causalmente
independientes de JH y pueden
manifiesta a diferentes edades. Por
lo tanto, no se deben directamente
a la causa subyacente de
el JH, pero en cambio son
ARTÍCULO
efectos secundarios mediados por
el JH y otros factores.
En el reciente documento de consenso sobre
terminología general en genética médica de
Hennekam et al. [2013], un síndrome (genético) se
define como “un patrón de anomalías, al menos
una de las cuales es morfológica, se sabe o se cree
que está relacionada causalmente
(etiológicamente)”. Por lo tanto, el término
"síndrome" debe usarse para nombrar múltiples
características que comparten la misma causa
subyacente (etiología) en lugar de una patogenia
común. La pleiotropía es el mecanismo biológico
que subyace a los síndromes genéticos, es decir,
patrones de anomalías, cada una de las cuales es
causada directamente por un gen defectuoso de
manera simultánea (e independiente) que afecta el
desarrollo/funciones de diferentes tejidos/órganos/
estructuras.
Por todas estas razones, la presencia de
JH en combinación con anomalías
musculoesqueléticas secundarias no es
suficiente para delinear un síndrome genético.
La denominación "síndrome con JH" debe
restringirse a las condiciones genéticas que
presentan JH junto con la afectación primaria
de al menos un segundo tejido/estructura (p.
ej., afectación de la piel en el SED clásico y el
SEDh). La variabilidad fenotípica intrafamiliar es
una característica de la mayoría de los
síndromes genéticos. Por lo tanto, dentro del
mismo árbol genealógico, la participación de
los diversos sistemas puede no ser directa en
todos los individuos afectados. Sin embargo, un
JH objetivo debe ser un rasgo altamente
penetrante dentro y entre familias, como
también se enfatiza en los nuevos criterios para
hEDS.
SÍNDROMES GENÉTICOS
CON JUNTA
HIPERMOVILIDAD
Trastornos hereditarios del tejido
conjuntivo blando
Estos son síndromes genéticos bien conocidos que
presentan JH. En particular, el SED es
probablemente el diagnóstico por defecto (o
sospecha de diagnóstico) de muchos pacientes con
múltiples manifestaciones combinadas con JH (fo
una descripción completa de la nueva nosología de
ARTÍCULO
EDS, véase Malfait et al.[2017],este problema).
Otros trastornos hereditarios del tejido
conjuntivo blando con JH como característica
principal incluyen el síndrome de Marfan y
trastornos relacionados, los síndromes de
Loeys-Dietz, el síndrome de Beals, el síndrome
de tortuosidad arterial, el síndrome de
meningocele lateral y varios síndromes
hereditarios de cutis laxa [Colombi et al., 2015 ;
Mohammed et al., 2015].
Otros síndromes genéticos
Un número cada vez mayor de displasias
esqueléticas también se presentan con JH y sus
consecuencias musculoesqueléticas, como
dolor articular y dislocaciones [Bonafe et al.,
2015]. Los ejemplos incluyen el síndrome de
Larsen, el síndrome de Desbuquis,CST3- y
gPAPPrelacionadas con condrodiplasias,
displasia espondiloepimetafisaria con laxitud
articular, displasia espondiloepimetafisaria con
leptodactilia, displasia diastrófica y síndromes
tricorrinofalángicos.
También se presenta un número
creciente de displasias esqueléticas
con JH y su
consecuencias musculoesqueléticas,
como dolor en las articulaciones y
dislocaciones. Los ejemplos incluyen el
síndrome de Larsen, Desbuquis
síndrome, CST3- y
relacionado con gPAPP
condrodiplasias,
espondiloepimetafisario
displasia con laxitud articular,
espondiloepimetafisario
displasia con leptodactilia,
displasia diastrófica y
tricorrinofalángica
síndromes.
Las miopatías hereditarias son un tercer
grupo de condiciones genéticas que pueden
presentarse con JH clínicamente significativa. A
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA) 153
Una revisión reciente señaló la creciente Una anotación sobre hEDS
lista de miopatías hereditarias que
Los descubrimientos moleculares han
típicamente muestran JH y, entre ellas, la
permitido la identificación de un número cada
miopatía de Bethlem, la miopatía congénita
vez mayor de síndromes poco comunes, raros y
de Ullrich,COL12A1miopatía relacionada (o
ultra raros con JH. Para los pacientes afectados
síndrome de Ehlers-Danlos/superposición de
por tales condiciones, las pruebas moleculares
miopatía),SEPN1- yRYR1miopatías
suelen ser la herramienta definitiva para llegar
relacionadas,MYH7- yTTNcoremiopatías
al diagnóstico correcto. Sin embargo, para la
relacionadas y distrofia muscular de cinturas
variante hipermóvil de EDS, no existe un
tipo 2E con hiperlaxitud articular y
marcador genético conocido. Uno de los
contracturas [Donkervoort et al., 2015]. Se
principales objetivos de la nosología revisada
cree que la causa subyacente de JH en estas
del SED era identificar un término único, dentro
condiciones es multifactorial, incluido el
de la nomenclatura del SED, para estos
complejo músculo/tendón, la cápsula
pacientes y se eligió el término “síndrome de
articular y otros componentes de la matriz
Ehlers-Danlos hipermóvil (hEDS)” como el
extracelular [Donkervoort et al., 2015]. JH
preferido. El nuevo conjunto identificado de
también puede verse en algunas formas de
criterios clínicos para el diagnóstico es más
miopatía mitocondrial [Sugimoto et al.,
estricto que los criterios de Brighton para SHA y
2000].
la nosología de Villefranche para EDS-HT. La
La práctica también indica que algunos
justificación que respalda estos nuevos criterios
trastornos cromosómicos y genómicos pueden
refleja (i) la necesidad de poner más énfasis en
mostrar con frecuencia JH, una característica
el uso del término "síndrome" y, al hacerlo,
que también puede afectar el plan de
también destaca la naturaleza pleiotrópica del
rehabilitación general de las personas
trastorno; y (ii) la oportunidad de mantener la
afectadas. El síndrome de Down es un
coherencia dentro de la nosología del SED de
prototipo, y en el que JH puede influir
acuerdo con la descripción original de la
fuertemente en el rendimiento de la marcha y
enfermedad.
puede estar asociado con inestabilidad
Muchos investigadores y médicos con
atlantoaxial [Galli et al., 2014; Siemionow y
experiencia en JH y condiciones relacionadas
Chou, 2014]. Esta asociación se extiende a otras
perciben que los límites que separan el
aneuploidías, en particular de los cromosomas
espectro continuo de manifestaciones
sexuales (47,XXY y 47,XXX), y diversos
musculoesqueléticas relacionadas con JH y
síndromes de microdeleción y microduplicación
el verdadero fenotipo pleiotrópico (es decir,
[eg, Ciaccio et al., 2016]. Sin embargo, el
hEDS) no siempre son sencillos y, a veces,
impacto que JH puede tener en el manejo de
arbitrarios. Si bien la identificación de
estas condiciones sigue sin determinarse,
criterios más estrictos para hEDS, que
excepto, quizás, el vínculo entre GJH y
reflejan más genuinamente la descripción
problemas de coordinación comúnmente
original de la enfermedad, da más orden a la
observados en niños con aneuploidías de
nosología, deja fuera a muchos pacientes
cromosomas sexuales seleccionados [Tartaglia
"no sindrómicos" que padecen las diversas
et al., 2010; Samango-Sprouse et al., 2014].
manifestaciones secundarias de JH. De
Finalmente, JH también es una
hecho, estos pacientes tienen necesidades
característica que se encuentra comúnmente
médicas reales, incluso si no cumplen los
en muchas anomalías congénitas múltiples/
criterios para SEDh u otro síndrome, y existe
trastornos de discapacidad intelectual, como
la necesidad de un marco lógico de términos
RA-Sopatías seleccionadas (p. ej., Noonan,
Costello y síndromes cardio-facio-cutáneos)
de diagnóstico para describir
adecuadamente sus manifestaciones.
[Detweiler et al., 2013; Vegunta et al., 2015;
Rauen, 2016], el síndrome de Kabuki [Kawame
et al., 1999] y el síndrome de X frágil [Saul y
JUNTA CLASIFICADORA
HIPERMOVILIDAD
Tarleton, 2012]. La tasa y extensión de la HJ en
estas condiciones probablemente se subestima Proponemos que las personas con JH se
debido al impacto relativamente pequeño que clasifiquen de la siguiente manera:
esta característica puede tener en el manejo a
largo plazo de estos pacientes. (1) Sujetos con LJH, PJH o LJH asintomáticos,
no sindrómicos/aislados o
154 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
GJH. La JH asintomática puede ocurrir
en varios individuos del mismo
pedigrí (es decir, la JH asintomática
familiar) y, en teoría, también puede
ocurrir como un rasgo aislado en
familiares sanos de pacientes con
SEDh completo.
(2) Individuos con un síndrome bien definido con JH,
que también comprende hEDS (es decir, se
cumplieron nuevos criterios de diagnóstico).
(3) En personas con JH sintomática pero que
no cumplen los criterios/diagnóstico de
un síndrome, se propone el término
trastorno(s) del espectro de hiperlaxitud
(HSD).
HIPERMOVILIDAD
TRASTORNOS DEL ESPECTRO
Los HSD son un grupo de condiciones
clínicamente relevantes relacionadas con JH y
están pensados como diagnósticos
descriptivos y de exclusión. Se distinguen de
hEDS y los otros síndromes con JH porque los
dominios fenotípicos de HSD generalmente se
limitan al sistema musculoesquelético. La
afectación del sistema musculoesquelético se
entiende como la presencia de una o más de las
manifestaciones secundarias de JH como se
informó anteriormente (es decir, trauma, dolor,
enfermedad degenerativa de las articulaciones
y los huesos, manifestaciones del desarrollo
neurológico, rasgos ortopédicos) (Fig. 1). En
esta categoría de pacientes, es posible una
extensión limitada a otros órganos y tejidos,
particularmente en forma de comorbilidades
relacionadas con JH (ver más abajo), pero el
cuadro clínico general no se ajusta a los
criterios para uno de los diversos tipos de SED. .
Por lo tanto,que no tienen ningún tipo raro de
SED y no cumplen los criterios para SEDh en
términos de gravedad/patrón de afectación
musculoesquelética y/o debido a la ausencia de
los otros criterios necesarios (como se informa
en la nueva nosología de SED).—este problema)
. En muchas circunstancias, los HSD se
convertirán en el diagnóstico actualizado para
todas aquellas personas que cumplieron con
los criterios anteriores para EDS-HT o SHAJ pero
que no coinciden con los nuevos criterios de
hEDS. Sin embargo, los HSD no se limitan
únicamente a sustituir los criterios "antiguos"
de Brighton, que aún no deben considerarse
para los criterios modernos.
ARTÍCULO
clasificación de los pacientes. Los HSD también de familias con otros familiares con
están destinados a identificar subtipos diagnóstico previo de SEDh (según los
discretos que llenan la brecha completa entre nuevos criterios), se puede programar un
JH asintomático y hEDS. seguimiento “relajado” en los servicios de
Puede haber un escenario en el que el diagnóstico de HSD se dé a una genética clínica debido a una posible
persona con antecedentes familiares de hEDS (es decir, familiares con un revisión futura del diagnóstico a SEDh o
diagnóstico independiente de hEDS). Tal presentación podría sugerir el mismo potencialmente a otro síndrome
rasgo genético subyacente con expresión variable. Sin embargo, desde una relacionado con HJ.
perspectiva de clasificación, el diagnóstico de hEDS se establece por la presencia de De acuerdo con los tipos de JH
una puntuación de Beighton positiva (es decir, GJH) más dos o más entre los descritos anteriormente, se pueden
criterios musculoesqueléticos, compromiso sistémico y antecedentes familiares identificar cuatro HSD diferentes:
positivos (como se define específicamente en la nueva nosología) . Por lo tanto, la
adición de antecedentes familiares por sí sola no debería ser suficiente para (1) HSD generalizado (articular) (G-HSD): GJH
cambiar un diagnóstico de HSD a hEDS de acuerdo con los nuevos criterios. Uno evaluado objetivamente (p. ej., mediante la
reconoce esto en otras áreas de la medicina musculoesquelética donde se aplica el puntuación de Beighton) más una o más
mismo principio. Por ejemplo, puede haber antecedentes familiares de artritis manifestaciones musculoesqueléticas
secundarias identificadas previamente. En
reumatoide (AR) (según la definición de los criterios internacionales aceptados),
pero el individuo presenta algunas características clínicas que sugieren una estos pacientes, el patrón y la gravedad de la
enfermedad reumática autoinmune pero tiene marcadores clínicos y biológicos afectación del sistema musculoesquelético
insuficientes para definir la AR. Podría aplicarse el término "artropatía inflamatoria deben evaluarse cuidadosamente para
seronegativa". Este individuo sería manejado sobre la base de su queja actual y explorar la posibilidad de un hEDS en toda
seguido para determinar si su condición cambió de alguna manera que pudiera regla. En esta categoría suelen caer la mayoría
conducir a un diagnóstico de AR. El TSH debe ser considerado de la misma manera, de los pacientes con GJH y manifestaciones
incluyendo la posibilidad de evolución clínica y transición a otro diagnóstico (p. ej., musculoesqueléticas adicionales, pero no
SEDh). pero el individuo presenta algunas características clínicas que sugieren una cumplen todos los criterios de diagnóstico
enfermedad reumática autoinmune pero tiene marcadores clínicos y biológicos para hEDS.
insuficientes para definir la AR. Podría aplicarse el término "artropatía inflamatoria (2) HSD periférico (articular) (P-HSD): JH limitado a
seronegativa". Este individuo sería manejado sobre la base de su queja actual y manos y pies más una o más manifestaciones
seguido para determinar si su condición cambió de alguna manera que pudiera musculoesqueléticas secundarias como se
conducir a un diagnóstico de AR. El TSH debe ser considerado de la misma manera, identificó previamente.
incluyendo la posibilidad de evolución clínica y transición a otro diagnóstico (p. ej., (3) HSD (articular) localizada (L-HSD): JH en articulaciones
SEDh). pero el individuo presenta algunas características clínicas que sugieren una individuales o grupos de articulaciones más una o más
enfermedad reumática autoinmune pero tiene marcadores clínicos y biológicos manifestaciones musculoesqueléticas secundarias
insuficientes para definir la AR. Podría aplicarse el término "artropatía inflamatoria relacionadas regionalmente con la(s) articulación(es)
seronegativa". Este individuo sería manejado sobre la base de su queja actual y hipermóvil(es).
seguido para determinar si su condición cambió de alguna manera que pudiera (4) HSD histórico (conjunto) (H-HSD): GJH
conducir a un diagnóstico de AR. El TSH debe ser considerado de la misma manera, (histórico) autoinformado (p. ej., mediante
incluyendo la posibilidad de evolución clínica y transición a otro diagnóstico (p. ej., el cuestionario de cinco puntos) con
SEDh). puntuación de Beighton negativa más una
o más manifestaciones
musculoesqueléticas secundarias
identificadas previamente; en estos casos
es obligatoria la exploración física dirigida
Aunque las HSD comparten JH con las a excluir los diagnósticos alternativos de G-
otras condiciones y, en particular, con EDS, HSD, P-HSD y L-HSD, así como otras
en la actualidad es prematuro definir a priori condiciones reumatológicas.
las HSD como trastornos mendelianos del La literatura está llena de estudios de
tejido conectivo blando. De hecho, su base casos y controles que muestran una asociación
molecular permanece desconocida y pueden significativa entre GJH (generalmente evaluada
ocurrir esporádicamente, pueden por la puntuación de Beighton) y trastornos
segregarse dentro de familias como rasgos extraarticulares específicos. Hasta la fecha, las
mendelianos (dominantes, recesivos o asociaciones más fuertes son con trastornos de
ligados al X) o pueden agregarse en familias ansiedad [Sinibaldi et al., 2015], taquicardia
como rasgos poligénicos o multifactoriales. ortostática [Mathias et al., 2011], una variedad
En casos seleccionados y, particularmente, de trastornos gastrointestinales funcionales
en algunos niños y en individuos [Zarate et al., 2010] y trastornos pélvicos y
ARTÍCULO REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA) 155

disfunción vesical [de Kort et al., 2003; Veit-Rubin et
al., 2016]. Estas asociaciones a menudo son reales
(es decir, fácilmente confirmadas por la práctica
clínica) y clínicamente relevantes, ya que estas
manifestaciones adicionales pueden encontrarse
comúnmente en condiciones con JH, en particular
hEDS, y pueden afectar seriamente la calidad de
vida y el manejo de las personas afectadas. Por lo
tanto, su reconocimiento oportuno es útil y la
concurrencia con GJH debe enfatizarse también
para cuestiones terapéuticas (ver los muchos
documentos adicionales en este número).
La literatura está llena de casos
estudios de control que muestran
están con trastornos de ansiedad,
taquicardia ortostática, un
variedad de funcionales
trastornos gastrointestinales y
pélvica y vejiga
disfunción.
Sin embargo, por el momento, no parece
prudente considerar la combinación de GJH y
ansiedad (o cualquier otro trastorno
extraarticular fuertemente asociado) como un
síndrome per se, al menos desde la perspectiva
de la Genética Médica. De hecho, estas
manifestaciones satélite pueden complicar una
variedad de fenotipos, incluidos JH aislado,
síndromes con JH y HSD, y la carga puede estar
Mutación genética). Por lo tanto, estas
complicaciones, cuando se encuentran en
pacientes que pertenecen a una de las
categorías de JH mencionadas anteriormente,
deben definirse como comorbilidades
relacionadas con JH. La concurrencia de JH y
una o más de sus comorbilidades no excluye un
diagnóstico diferencial preciso para las otras
causas subyacentes a tales comorbilidades.
Desde esta perspectiva, la presencia de una o
más comorbilidades relacionadas con la JH
agrava el fenotipo general y suele indicar la
necesidad de un abordaje terapéutico
multidisciplinario. Si el desarrollo del dolor
crónico es una consecuencia tardía de la JH o
más bien debe considerarse una comorbilidad
relacionada con la JH, sigue siendo un tema de
debate y se necesita más investigación para
aclarar este punto.

una asociación significativa entre GJH fuertemente influenciada por factores

(generalmente evaluada por la
puntuación de Beighton) y trastornos
extraarticulares específicos. Hasta la
fecha, las asociaciones más fuertes
adquiridos (p. ej., angustia psicológica). De
acuerdo con tal suposición, es demasiado
prematuro considerar tales manifestaciones
como expresiones clínicas primarias (es decir,
pleiotrópicas) del factor etiológico subyacente
(es decir,
EL ESPECTRO
Si bien los síndromes mendelianos con JH pueden
separarse claramente mediante pruebas
moleculares de los otros fenotipos relacionados
con JH, este no es el caso de JH asintomático,

TABLA I. Fenotipos pertenecientes a “el espectro”

Beighton musculoesquelético

fenotipo puntaje intervención notas

asintomático Positivo Ausente –

GJH
asintomático Normalmente Ausente –
PJH negativoa
asintomático Negativob Ausente –
LJH
G-HSD Positivo Presente –
P-HSD Normalmente Presente –
negativoa
L-HSD Negativob Presente –
H-HSD Negativo Presente Presencia histórica de hiperlaxitud articular (p. ej., cuestionario positivo de 5 puntos) Más
HEDS PositivoC Posible antecedentes familiares positivos (familiares de primer grado) y/o sistémicos específicos
manifestaciones (ver nuevos criterios)

GHD, trastorno de hipermovilidad generalizada; G-HSD, trastorno del espectro de hipermovilidad generalizada; hEDS, síndrome hipermóvil de Ehlers-Danlos;
L-HSD, trastorno del espectro de hipermovilidad localizada; LJH, hiperlaxitud articular localizada; P-HSD, trastorno del espectro de hipermovilidad periférica;
PJH, hiperlaxitud articular periférica.
Todos estos fenotipos requieren la exclusión precisa de los otros trastornos adquiridos y hereditarios, parcialmente superpuestos.
aLa hiperlaxitud de las articulaciones periféricas generalmente se limita a las manos o los pies; La puntuación de Beighton suele ser negativa.

bLa hiperlaxitud articular localizada se limita a articulaciones individuales o partes del cuerpo; La puntuación de Beighton es negativa.

CConsulte los nuevos criterios para la definición operativa de "hiperlaxitud articular generalizada" como característica/criterio obligatorio del síndrome de
Ehlers-Danlos hipermóvil.
156 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
hEDS y HSD. De hecho, sus manifestaciones
clínicas son variables, pero en gran parte se
superponen, como se observa en el estudio
genealógico ampliado y la identificación de
miembros de la familia pertenecientes a los tres
fenotipos con grado variable de discapacidad.
Por lo tanto, desde una perspectiva
clínica, JH, HSD y hEDS asintomáticos pueden
volver a un único espectro continuo que va
desde JH aislado hasta hEDS completo que pasa
a través de varios HSD. La distinción nosológica
entre ellos se resume en la Tabla I. La
existencia de este espectro es el fundamento
que respalda la naturaleza dinámica de tal
clasificación y la posibilidad de una transición
fenotípica debido al patrón cambiante de las
manifestaciones asociadas con JH. El
seguimiento de estos pacientes también puede
ser relevante para la precisión diagnóstica,
especialmente para los pacientes con riesgo de
desarrollar un fenotipo compatible con los
nuevos criterios para hEDS, pero también para
aquellos con HSD cuyas afecciones
musculoesqueléticas se resuelven con el
tratamiento y que, por lo tanto, en efecto volver
a tener JH asintomático.
La nueva terminología dentro de este
espectro actualiza y sustituye todos los
términos anteriores utilizados para definir a los
pacientes con JH pero sin una condición
sindrómica demostrada molecularmente. Entre
estos términos se encuentran: síndrome de
Ehlers-Danlos tipo III, síndrome de hiperlaxitud
de Ehlers-Danlos tipo, síndrome de
hiperlaxitud, síndrome de hiperlaxitud articular
y síndrome de hiperlaxitud articular benigno.
Todos estos nombres se consideran obsoletos y
se debe desaconsejar su uso.
CONCLUSIONES Y
PERSPECTIVAS FUTURAS
Poner orden en el campo de JH es un desafío y
se necesita mucho más trabajo para llegar a
una imagen completa de lo que JH representa
para la salud y la enfermedad humanas. El
rediseño nosológico de JH y condiciones
relacionadas se resume en la Figura 2. No
pretende ser una guía rígida para profesionales
médicos y no médicos, sino un marco
actualizado estructurado en una perspectiva
más amplia y en los datos disponibles más
recientes para nutrir más clínicos y
investigación básica. Diseccionando la base
molecular de hEDS, HSDs y
JH aislado podría ser uno de los objetivos de futuro
de la comunidad científica, especialmente en los
campos de la Genética Humana y Médica. Este
conocimiento seguramente facilitará la clasificación
y el pronóstico de los pacientes y, quizás,
racionalizará mejor los recursos médicos y
económicos. Al mismo tiempo, explorar los
vínculos patogénicos que conectan la JH y sus
manifestaciones musculoesqueléticas secundarias,
así como los mecanismos subyacentes a las
comorbilidades relacionadas con la JH, es el mayor
desafío para las diversas disciplinas involucradas
en el manejo diario de los pacientes con JH.
Diseccionar la base molecular
de hEDS, HSD y JH aislado
podría ser uno de los futuros
objetivos de la comunidad
científica, especialmente en los
campos de la Genética Humana y
Médica. Este conocimiento se
seguramente aliviará a los pacientes
clasificación y
pronóstico, y, tal vez,
racionalizará mejor la medicina
y recursos económicos.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Los autores agradecen a Christina
Schwarting, como representante de los
pacientes, por sus aportes y apoyo
durante la redacción de este manuscrito.
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 American Journal of Medical Genetics Parte C (Seminarios en genética médica) 175C: 158–167 (2017)

ARTÍCULO

La justificación basada en la evidencia para el

tratamiento de fisioterapia de niños, adolescentes y
adultos diagnosticados con síndrome de hiperlaxitud
articular/síndrome de hiperlaxitud de Ehlers Danlos
RAOUL HH ENGELBERT , * BIRGIT JUUL-KRISTENSEN , VERITY PACEY,
INGE DE WANDELE, SANDY SMEENK, NICOLETA WOINAROSKY, STEPHANIE SABO, MARK C.
SCHEPER, LESLIE RUSSEK,YJANE CONTRA SIMMONDS

Los nuevos conocimientos sobre el fenotipo del síndrome de hiperlaxitud articular (SHJ) y el tipo hipermóvil del síndrome
de Ehlers-Danlos (hEDS) han planteado muchas cuestiones en relación con la clasificación, el diagnóstico, la evaluación y
el tratamiento. Dentro del equipo multidisciplinario, la fisioterapia juega un papel central en el manejo de las personas
con trastornos relacionados con la hipermovilidad. Sin embargo, muchos fisioterapeutas no están familiarizados con los
criterios diagnósticos, la prevalencia, la presentación clínica común y el manejo. Esta guía tiene como objetivo
proporcionar a los profesionales el estado del arte con respecto a la evaluación y el manejo de niños, adolescentes y
adultos con SHA/hEDS. Debido a la complejidad de los síntomas en el perfil de SHA/hEDS, se adopta como marco central
la Clasificación Internacional del Funcionamiento, la Discapacidad y la Salud (ICF) por lo que el paraguas

La Dra. Jane Simmonds es presidenta del grupo de trabajo internacional de pautas clínicas de fisioterapia para el síndrome de Ehlers Danlos. Es profesora sénior en el
Instituto de Salud Infantil Great Ormond Street, University College London y líder clínica en la Unidad de Hipermovilidad en el Hospital de St John y St Elizabeth en Londres. Jane
es una investigadora activa y tiene más de 20 años de experiencia clínica trabajando con este grupo de pacientes. Es asesora de fisioterapia de tres organizaciones benéficas
para pacientes del Reino Unido y ha publicado numerosos artículos y se presenta regularmente en conferencias internacionales en el campo de la hiperlaxitud, la salud ósea y el
síndrome de Ehlers Danlos.
El Prof. Raoul Engelbert es profesor de fisioterapia en la Universidad de Amsterdam (AMC), donde se centra en la transición de la atención en pacientes complejos. Es el
Director de Investigación, Centro de Investigación ACHIEVE, Facultad de Salud, Universidad de Ciencias Aplicadas de Ámsterdam y ha investigado durante más de dos décadas y
ha publicado ampliamente en el campo de los trastornos hereditarios del tejido conectivo, la hipermovilidad y el Síndrome de Ehlers Danlos.
La profesora Birgit Juul Kristensen es profesora adjunta de la Unidad de Investigación de Función Musculoesquelética y Fisioterapia de la Universidad del Sur de
Dinamarca y profesora del Instituto de Terapia Ocupacional, Fisioterapia y Radiografía del Colegio Universitario de Bergen, Noruega. Es una investigadora activa y
ha publicado numerosos trabajos en el campo de la disfunción musculoesquelética y la hiperlaxitud.
La Dra. Verity Pacey es profesora principal en el Departamento de Profesiones de la Salud de la Universidad de Macquarie y fisioterapeuta principal en The
Children's Hospital at Westmead, con más de 10 años de experiencia clínica y de investigación trabajando con niños y adolescentes con hiperlaxitud sintomática. La
investigación de Verity se centra en la evaluación, el tratamiento y la calidad de vida de niños y adolescentes con trastornos del tejido conectivo.
La Dra. Inge De Wandele es fisioterapeuta en el Centro de Genética Médica del Hospital Universitario de Ghent, Bélgica. El tema de su tesis doctoral fue la presencia de
disautonomía en el SED. Su trabajo clínico actual y su investigación se centran en la fisioterapia adaptada para pacientes con trastornos hereditarios del tejido conectivo e
hiperlaxitud articular generalizada.
Stephanie Sabo es una fisioterapeuta sénior que ejerce en pediatría del desarrollo ambulatoria evaluando y tratando a bebés, niños y adolescentes. Es la líder
del equipo de práctica basada en la evidencia de hipermovilidad conjunta en el Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati. También ha participado en el
desarrollo de programas para un programa de terapia intensiva para niños con síndrome de hiperlaxitud articular y EDS. Está involucrada en múltiples estudios de
investigación que se relacionan con los servicios de terapia intensiva y pacientes con EDS/hipermovilidad.
Nicoleta Woinarosky es consultora de recursos de salud para la Fundación para mejorar la vida de los niños y las familias (ILC), Nicoleta se basa en su educación
(tesis de maestría sobre los efectos del ejercicio/actividad física en el dolor crónico y problemas de salud mental relacionados con el dolor), trabajo voluntario
(enseñar autocontrol del dolor crónico y educación física a personas mayores) y experiencia (vivir con EDS y dolor crónico) para proporcionar información basada
en evidencia a profesionales de la salud y personas que viven con síndromes de dolor crónico, incluido EDS. Si bien reconoce la necesidad de medicamentos para el
dolor, le apasionan los beneficios físicos y psicológicos del ejercicio.
Sandy Smeenk es cofundadora y directora ejecutiva de la Fundación benéfica para mejorar la vida de los niños y las familias con dolor crónico. (“ILC”), una organización
benéfica nacional que cataliza los esfuerzos para abordar la carga del dolor a través de la conciencia y la educación basadas en evidencia, el cambio de sistemas y la traducción
del conocimiento. Ha liderado iniciativas sustanciales para influir en los programas obligatorios del Ministerio de Salud para personas con enfermedades raras que utilizan el
Síndrome de Ehlers-Danlos (EDS) como modelo de atención óptima.
Mark Scheper es fisioterapeuta y científico clínico del movimiento. Actualmente trabaja como profesor titular de fisioterapia en la Universidad de Ciencias Aplicadas de
Ámsterdam e investigador afiliado al Centro Médico Académico de Ámsterdam, departamento de rehabilitación. Su línea de investigación actual se centra en la discapacidad y la
cronicidad en niños con enfermedades crónicas, con especial atención a las enfermedades del tejido conectivo.
La Dra. Leslie Russek es profesora asociada que imparte cursos de investigación y fisioterapia musculoesquelética en el programa de doctorado en fisioterapia
de la Universidad de Clarkson. Ha estado investigando el síndrome de hiperlaxitud durante casi 20 años y trata a pacientes en sus áreas de especialidad:
hiperlaxitud, fibromialgia y dolores de cabeza.
* Correspondencia a: Prof. Raoul HH Engelbert, ACHIEVE, Centro de Investigación Aplicada, Educación en Fisioterapia, Facultad de Salud, Universidad de Ciencias
Aplicadas de Ámsterdam, Ámsterdam, Países Bajos. Correo electrónico: rhhengelbert@hva.nl
DOI 10.1002/ajmg.c.31545
Artículo publicado por primera vez en línea en Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com).

- 2017 Wiley Periodicals, Inc.

ARTÍCULO REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA) 159

El término discapacidad se utiliza para abarcar funciones, actividades y participación, así como factores
ambientales y personales. La bibliografía actual basada en la evidencia sobre el manejo del SHA/hEDS es
limitada en tamaño y calidad y no hay suficientes investigaciones que exploren los resultados clínicos de
una serie de intervenciones. Se justifican ensayos controlados aleatorios multicéntricos para evaluar la
eficacia clínica y económica de las intervenciones para niños y adultos. Hasta que se lleven a cabo más
ensayos multicéntricos, la toma de decisiones clínicas debe basarse en la teoría y en la limitada evidencia
actual de la investigación. Para todas las personas diagnosticadas con SHA/hEDS,

© 2017 Wiley Periodicals, Inc.

PALABRAS CLAVE:terapia física; diagnóstico; tratamiento; pautas; síndrome de hiperlaxitud articular/síndrome de hiperlaxitud de Ehlers Danlos;
clasificación internacional de funcionamiento

Cómo citar este artículo: Engelbert RH, Juul-Kristensen B, Pacey V, de Wandele I, Smeenk S, Woinarosky N, Sabo S,
Scheper MC, Russek L, Simmonds JV. 2017. La justificación basada en la evidencia para la fisioterapia
tratamiento de niños, adolescentes y adultos diagnosticados con síndrome de hiperlaxitud articular/síndrome
de Ehlers Danlos hipermóvil. Am J Med Genet Parte C Semin Med Genet 175C:158–167.

INTRODUCCIÓN adolescentes y adultos con SHA/hEDS. Al nivel utilizado para una prueba positiva y en la
preparar la guía, la calidad de la evidencia se definición de criterios de GJH [Remvig et al.,
En la última década ha crecido la investigación científica en el área de los
califica de acuerdo con los criterios GRADE 2007]. La puntuación de Beighton, que consta
trastornos relacionados con la hiperlaxitud. La exploración científica no solo ha
(Grading of Recommendations Assessment, de cinco maniobras clínicas, se puntúa de
proporcionado nuevos conocimientos sobre el fenotipo del síndrome de
Development and Evaluation) [Balshem et forma dicotómica (0/1) a partir de la cual se
hiperlaxitud articular (SHJ) y el tipo de hiperlaxitud del síndrome de Ehlers-Danlos
al., 2011]. El artículo se ha escrito sobre la calcula una puntuación total, que oscila entre 0
(hEDS), sino que también ha planteado muchas cuestiones en relación con la
base de una síntesis de la mejor evidencia y 9. Es una creencia generalizada que GJH está
clasificación, el diagnóstico, la evaluación y el tratamiento. Nos referiremos a estas
disponible y la opinión consensuada de un presente en adultos con una puntuación de
entidades clínicas superpuestas/indistinguibles [Tinkle et al., 2009; Remvig et al.,
grupo internacional de investigadores, Beighton de -4 como se describe en los criterios
2011], en este artículo como JHS/hEDS. Dentro del equipo multidisciplinario, la
médicos y representantes de pacientes. Se de diagnóstico de Brighton [Grahame et al.,
fisioterapia juega un papel central en el manejo de individuos con trastornos
deben utilizar estrategias de evaluación y 2000] y para hEDS -5 [Beighton et al., 1998]. Se
relacionados con la hipermovilidad [Simmonds and Keer, 2007; Grahame y Hakim,
tratamiento basadas en evidencia cuando han propuesto otros puntos de corte para
2008; Scheper et al., 2013, 2016a]. Se ha informado que la prevalencia informada
estén disponibles. En ausencia de estos, los detectar la presencia de GJH, especialmente
de SHA/hEDS en entornos musculoesqueléticos de pacientes ambulatorios de
terapeutas deben guiarse por el para niños, entre otros -6, -7 y -8 [Jansson et al.,
fisioterapia para adultos está entre el 30 % [Connelly et al., 2015] y el 55 % [Clarke y
razonamiento clínico y la evaluación y el 2004]. Aunque estos procedimientos de prueba
Simmonds, 2011]. A pesar de la incidencia relativamente alta de SHA/hEDS,
tratamiento deben adaptarse a las y criterios de diagnóstico han estado vigentes
investigaciones recientes han encontrado que muchos fisioterapeutas y otros
necesidades individuales del paciente. durante años y se consideran el estándar de
médicos no están familiarizados con los criterios de diagnóstico, la prevalencia o la

Debido a la complejidad de los oro desde la infancia hasta la vejez [Adib et al.,
presentación clínica común de las personas afectadas [Billings et al., 2015; Lyell et

síntomas en el perfil de SHA/hEDS, se 2005], han surgido críticas por parte de clínicos
al., 2016; Russek et al., 2016], mientras que los médicos también experimentan una

adopta la Clasificación Internacional de e investigadores sobre su utilidad diagnóstica y

falta de conciencia de esta condición [Billings et al., 2015; Rombaut et al., 2015a;

Funcionamiento, Discapacidad y Salud clínica y su validez predictiva [Juul-Kristensen et

Terry et al., 2015; Lyell et al., 2016]. Esta guía tiene como objetivo proporcionar a

(ICF) como marco general [Atkinson y al., 2017]. Más allá de la escala de Beighton, se
los fisioterapeutas y otros médicos el estado del arte con respecto a la evaluación y

Nixon-Cave, 2011]. La discapacidad, deben utilizar otras medidas de evaluación

el manejo de los niños, 2015] y 55% [Clarke y Simmonds, 2011]. A pesar de la

según la Organización Mundial de la dentro de cada dominio de la ICF y el

incidencia relativamente alta de SHA/hEDS, investigaciones recientes han

Salud, es un término general que abarca razonamiento clínico debe respaldar, cuando
encontrado que muchos fisioterapeutas y otros médicos no están familiarizados

funciones, actividades y participación, así corresponda, y cuando sea posible, una

con los criterios de diagnóstico, la prevalencia o la presentación clínica común de

como factores ambientales y personales estrategia de tratamiento personalizada basada

las personas afectadas [Billings et al., 2015; Lyell et al., 2016; Russek et al., 2016],

[OMS, 2015]. En niños, adolescentes y en la evidencia.

mientras que los médicos también experimentan una falta de conciencia de esta

condición [Billings et al., 2015; Rombaut et al., 2015a; Terry et al., 2015; Lyell et al.,
adultos con SHA/hEDS, las deficiencias en
2016]. Esta guía tiene como objetivo proporcionar a los fisioterapeutas y otros
el cuerpo y la función del dominio ICF
médicos el estado del arte con respecto a la evaluación y el manejo de los niños,
pueden provocar una disminución de la
2015] y 55% [Clarke y Simmonds, 2011]. A pesar de la incidencia relativamente alta
capacidad funcional y restricciones en la
de SHA/hEDS, investigaciones recientes han encontrado que muchos
participación. Más allá de la escala de Beighton,
Las pruebas de Beighton para evaluar la
fisioterapeutas y otros médicos no están familiarizados con los criterios de
se deben utilizar otras medidas
diagnóstico, la prevalencia o la presentación clínica común de las personas hiperlaxitud articular generalizada (GJH, por sus siglas
afectadas [Billings et al., 2015; Lyell et al., 2016; Russek et al., 2016], mientras que en inglés) se usan ampliamente y se describieron hace de evaluación dentro de cada
los médicos también experimentan una falta de conciencia de esta condición unos 40 años, pero solo con fotografías y leyendas el dominio de la CIF y el
[Billings et al., 2015; Rombaut et al., 2015a; Terry et al., 2015; Lyell et al., 2016]. Esta poco claras que las acompañan [Beighton et al., 1973].
guía tiene como objetivo proporcionar a los fisioterapeutas y otros médicos el Existe una variación considerable en la utilización de
razonamiento clínico deben
esta
estado del arte con respecto a la evaluación y el manejo de los niños, prevalencia o presentación herramienta,
clínica el punto
común de los individuos de corte
afectados respaldar cuando corresponda,
[Billings et al., 2015; Lyell et al., 2016; Russek et al., 2016], mientras que los médicos también experimentan una falta de conciencia de esta condición [Billing
160 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
y donde sea posible evidencia-
tratamiento personalizado y basado
estrategia.
JHS/hEDS EN LA INFANCIA
Los niños con SHA/hEDS pueden
experimentar múltiples deficiencias como
resultado de una mayor laxitud de los
tejidos conectivos, incorporando quejas en
todos los dominios de la ICF como se ilustra
en la Figura 1 [Pacey, 2014].
Dolor y calidad de vida relacionada con la
salud
En SHA/hEDS, el dolor suele estar presente.
No se sabe por qué algunos niños
desarrollan dolor y otros síntomas, mientras
que otros no. La hipótesis principal
Figura 1.Modelo ICF propuesto para SHA en niños por Pacey [2014].
En cuanto al desarrollo de molestias
musculoesqueléticas, se encuentra una sobrecarga
biomecánica localizada durante la actividad, con un
alto riesgo de traumatismos repetitivos. La
inestabilidad articular generalizada puede provocar
la aparición de microtraumatismos en las
superficies articulares, lo que conduce a la
adaptación y compensación de los patrones de
movimiento, lo que provoca una sobrecarga en
otras áreas del sistema musculoesquelético [Ferrell
et al., 2004]. El dolor exacerbado por la actividad es
una característica distintiva de SHA/hEDS. El
ochenta y uno por ciento de los niños con SHA que
asisten a un servicio de reumatología informaron
que su dolor se exacerbaba con el ejercicio [Adib et
al., 2005]. Todos estos niños informaron haber
experimentado dolor en las 24 horas posteriores al
ejercicio: el 65 % inmediatamente después del
ejercicio, el 59 % más tarde esa noche y el 50 % a la
mañana siguiente. La rodilla, una articulación de
carga de la extremidad inferior, y la
ARTÍCULO
hombro, son los sitios de dolor más
comúnmente afectados en niños con SHA/
hEDS [Adib et al., 2005; Pacey et al., 2015a].
La intensidad del dolor autoinformada por
padres e hijos está altamente correlacionada
[Pacey et al., 2015b], aunque se ha
demostrado que los padres subestiman la
percepción del dolor de sus hijos [Kemp et
al., 2010]. Recientemente se demostró que
los niños y adultos diagnosticados con SHA/
hEDS no solo se caracterizan por GJH y dolor
crónico, sino también por la presencia de
hiperalgesia generalizada (GHA) [Scheper et
al., 2016b]. La presencia de GHA puede
indicar la participación del sistema nervioso
central en el desarrollo del dolor crónico y
no solo puede proporcionar información
sobre el fenotipo de los trastornos
relacionados con GJH, sino que también
indica cualidades diagnósticas que pueden
ser útiles en la práctica clínica [Scheper et
al. , 2016c].
ARTÍCULO
Los niños de 9 a 12 años de edad con
SHA/hEDS y dolor de rodilla reportan una
calidad de vida relacionada con la salud
(HRQL) más baja que los niños sanos de la
misma edad [El-Metwally et al., 2005; Fatoye
et al., 2011]. Los niños con SHA/hEDS
experimentan una CVRS deficiente y fatiga
incapacitante, y las puntuaciones de los
padres proporcionan un buen indicador. Se
ha demostrado que el dolor, la fatiga y la
presencia de síntomas de incontinencia de
esfuerzo tienen el mayor impacto en su
CVRS [Pacey et al., 2015a].
La disfunción en SHA/hEDS puede ser el
resultado de dolor crónico, pero también debido a
la participación de múltiples sistemas, angustia
psicológica y discapacidad relacionada.
Actualmente se desconoce cómo el dolor crónico y
los déficits sistémicos entran en vigor e interactúan
entre sí. Los problemas específicos relacionados
con los síndromes relacionados con GJH en
comparación con otros síndromes de dolor crónico
siguen siendo un desafío para la mayoría de los
médicos y científicos debido a muchos problemas
relacionados con la etiología, la clasificación de la
enfermedad, el diagnóstico y el tratamiento
[Scheper et al., 2015].
Propiocepción, Fuerza Muscular y
Equilibrio
Otro factor importante dentro de la vía
biomecánica en pacientes con SHA/
hEDS puede ser la reducción de la
agudeza propioceptiva, que se ha
sugerido que es importante para la
aparición de anomalías de la marcha y
dolor musculoesquelético [Smith et al.,
2013]. También se ha informado una
disminución de la propiocepción de la
articulación de la rodilla en
combinación con una disminución de la
fuerza de los músculos flexores y
extensores de la rodilla en niños con
SHA/hEDS [Fatoye et al., 2009]. Esto se
confirmó en parte en otro estudio de
adolescentes y adultos con SHA/hEDS
donde el reflejo en los extensores de la
rodilla estaba ausente en el 47 % de 15
pacientes, en comparación con un
grupo de control sano en el que este
reflejo estaba presente en todos los
sujetos [Ferrell et al. ., 2007]. La
disminución de la fuerza muscular se
asocia con limitaciones de actividad en
pacientes con SHA/hEDS.
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
[Scheper et al., 2016a]. Se ha encontrado
que los niños entre 8 y 16 años de edad con
SHA/hEDS evaluados por la subsección de
equilibrio de la prueba de competencia
motora de Bruininks-Oseretsky (2.ª edición)
tienen un equilibrio significativamente
reducido [Schubert-Hajlmarsson et al.,
2012].
La disminución de la fuerza muscular es
asociado con limitaciones de
actividad en pacientes con SHA/
hEDS. Se ha encontrado que la
propiocepción articular influye en
esta asociación y debe considerarse
en el desarrollo de nuevas
estrategias de tratamiento para
pacientes con SHA/hEDS.
Inestabilidad conjunta
Las luxaciones o subluxaciones en más de
una articulación, o en una articulación en
más de una ocasión, forman parte de los
criterios diagnósticos de SHA/hEDS. En
consecuencia, los niños con SHA/hEDS
suelen informar episodios recurrentes de
inestabilidad articular, siendo la rodilla, el
tobillo y el hombro las articulaciones más
afectadas [Pacey et al., 2015b].
Características extraarticulares
En los niños con SHA/hEDS, la afectación no
solo de la piel y las articulaciones, sino también
de otros sistemas de órganos que consisten en
diferentes tipos de colágeno, por ejemplo,
huesos y vasos sanguíneos, indica una
afectación más sistémica que local. En niños de
8-9 años con SHA/hEDS, se han observado
valores más bajos de ultrasonido en el hueso,
productos de degradación más altos en la
orina, mayor extensibilidad de la piel y presión
arterial más baja en comparación con un grupo
hipermóvil asintomático [Engelbert et al., 2003].
Se informan altos niveles de incontinencia
urinaria en niños con SHA/hEDS [Pacey et al.,
2015a], donde tales problemas sistémicos
causan problemas significativos.
161
incomodidad e impacta significativamente en la
función y la calidad de vida, se requiere una
derivación a un pediatra o especialista en
sistemas [de Kort et al., 2003].
Está surgiendo una relación
entre SHA/hEDS y un perfil de
desarrollo neurológico característico
que afecta la coordinación. Se han
destacado los síntomas comunes
compartidos entre niños con SHA/
hEDS y aquellos con trastorno del
desarrollo de la coordinación (DCD)
[Kirby y Davies, 2007]. Se ha
encontrado que múltiples
características clínicas de SHA/hEDS,
como "doble articulación", dolor en
las articulaciones, pies planos,
hematomas fáciles y síntomas
disautonómicos, son
significativamente más frecuentes en
niños con DCD que en niños sin
[Kirby y Davies, 2007 ]. Entre los
niños con SHA que acuden a los
servicios de atención médica, el 36%
reporta mala coordinación y el 48%
reporta torpeza, y los problemas con
la marcha, las caídas y la
coordinación son la segunda queja
más común [Adib et al., 2005].
Los síntomas de disfunción
gastrointestinal (GID) y disautonomía
pueden comenzar muy temprano en la
vida de un niño. Los síntomas de GID más
comunes incluyen reflujo gastrointestinal,
dolor abdominal y estreñimiento de
tránsito lento o diarrea persistente e
intratable; sin embargo, se han
informado anomalías desde la boca hasta
el ano [Abonia et al., 2013].
Síntomas Psicológicos
Los niños y adolescentes con SHA/hEDS de 8 a
15 años de edad informan un funcionamiento
emocional significativamente más deficiente en
el Inventario de calidad de vida pediátrica en
comparación con sus compañeros sin
hipermovilidad [Pacey et al., 2015b]. Además,
se ha demostrado que la autoestima, el
comportamiento y el funcionamiento
psicosocial de los niños con SHA/hEDS son
significativamente más bajos que las normas de
la población antes de comenzar un programa
de tratamiento [Pacey et al., 2013].
162 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
Actividades: desarrollo motor,
patrón de marcha, aptitud física
El historial médico a menudo revela
un retraso en el desarrollo durante la
primera infancia y la DCD puede
coexistir [Kirby et al., 2005; Kirby y
Davies, 2007]. Varios investigadores
han reconocido la hipotonía
congénita o el síndrome del "infante
flácido" y la hiperlaxitud articular (JH)
[Mintz-Itkin et al., 2009]. La marcha
tardía y la torpeza son características
comúnmente reportadas por los
padres [Adib et al., 2005]. En SHA/
hEDS, se han demostrado patrones
de marcha no fisiológicos
(comparaciones absolutas: espacio-
temporal, cinemática y cinética) en
niños. Estos patrones no eran
consistentes y había una gran
variabilidad dentro de los pacientes
[Fatoye et al., 2011], y los niños con
SHA/hEDS y dolor articular múltiple,
habían disminuido
significativamente la flexión de la
rodilla en la fase de balanceo, así
como una mayor extensión de la
rodilla en la fase de balanceo.
posición media durante la marcha.
También,
En lo que respecta al patrón de
marcha de los niños con SHA/hEDS, se ha
informado que “las articulaciones
hipermóviles, la propiocepción reducida,
los músculos débiles y la resistencia
(resistencia) reducida pueden afectar
profundamente la marcha de un niño con
SHA/hEDS. Para corregir esto, las causas
de las anomalías deben identificarse y
trabajarse por separado, antes de que
mejore la marcha” [Murray, 2006]. Los
problemas con la marcha, las caídas y la
coordinación son la segunda queja más
común de los niños con SHA/hEDS que
acuden a una clínica de reumatología
ambulatoria [Adib et al., 2005].
En los niños con SHA/hEDS, se encontró
una relación con el dolor inducido por el
ejercicio y la aptitud aeróbica y la capacidad
física reducidas en comparación con un grupo
de referencia saludable, medido como VO pico
absoluto y relativo (relacionado con la masa
corporal)2[Engelbert et al., 2006], y también
cuando se evalúa con una prueba submáxima
de caminata de 6 minutos
ARTÍCULO
[Hanewinkel-van Kleef et al., 2009]. Se asumió comenzar un tratamiento
que la razón de esta mala aptitud aeróbica se
programa.
debía al dolor musculoesquelético, lo que
resultaba en inactividad y falta de
acondicionamiento, lo que podría resultar en
Por lo tanto, es esencial para los médicos
en ejercicio inducido dolor y explorar y comprender el impacto de
intolerancia.
los problemas del niño en la escuela, el hogar y
la vida social. Algunos niños tienen registros de
Participación: pasatiempos, deportes y asistencia escolar deficientes debido a lesiones
actividades sociales recurrentes, dolor y problemas sistémicos.
Muchos niños reducen la actividad física y dejan
Los niños con GJH son menos activos en los
de participar en la educación física por temor a
deportes y pierden la educación con mayor
volver a lesionarse o al dolor.
frecuencia en comparación con sus
Descubrir los pasatiempos, las
compañeros sanos con movilidad articular
ambiciones y los deportes que disfruta un
normal [Jansson et al., 2004]. La investigación
niño es muy útil para impulsar el plan de
cualitativa con niños con SHA/hEDS y sus
manejo. Los fisioterapeutas y los padres
padres ha identificado las “dificultades en la
tienen dificultad en la búsqueda de deportes
escuela” como uno de los seis temas principales
y pasatiempos que se adapten al niño,
cuando se discuten los síntomas antes de
porque muchos deportes involucran
comenzar un programa de tratamiento [Birt et
movimiento o actividades con alto riesgo de
al., 2014]. Una auditoría retrospectiva de las
lesiones en las articulaciones inestables. Se
historias clínicas también mostró que el 40 %
ha sugerido, por ejemplo, que los deportes
de los niños afectados reportaron dificultades
de contacto son un factor de riesgo de
con la escritura, el 24 % reportaron “problemas
lesiones de rodilla entre las personas con
en la escuela”, el 41 % reportaron faltar a la
GJH [Pacey et al., 2010]. En realidad, muchos
escuela y el 48 % no pudieron participar en
niños con SHA/hEDS no pueden seguir
clases de educación física como resultado de su
participando en sus pasatiempos, deportes y
condición. [Adib et al., 2005]. Un estudio
actividades preferidos, a pesar de que su
reciente mostró que los niños de 8 a 16 años
hiperlaxitud originalmente se consideraba
con SHA/hEDS tenían una participación
una ventaja. Por lo tanto, puede ser muy
significativamente menor en las tareas del
difícil encontrar actividades que les gusten a
hogar, andar en bicicleta, participar en
los jóvenes y que no exacerben el dolor y la
deportes o juegos al aire libre, según lo
inestabilidad articular.
evaluado por el Cuestionario de Frecuencia de
Participación, junto con una mayor frecuencia
de participación en juegos no deportivos y una
JHS/EDS-HT EN
mayor necesidad de descanso [Schubert-
EDAD ADULTA
Hajlmarsson et al., 2012]. Los niños y sus
padres también han informado sobre el
Dolor, fatiga y calidad de vida
abandono de la actividad física debido a su
relacionada con la salud
condición [Birt et al., 2014].
Los adultos diagnosticados con SHA/hEDS a
menudo experimentan dolor articular en
múltiples articulaciones, que puede variar de
un dolor localizado a un dolor generalizado, en
naturaleza y gravedad [Remvig et al., 2011;
Investigación cualitativa
Connelly et al., 2015]. El dolor crónico
con niños con SHA/hEDS y generalizado está presente con frecuencia en
pacientes con SHA/hEDS. En la mitad del grupo
sus padres ha identificado las
de pacientes, estaba presente un componente
“dificultades en la escuela” de dolor predominantemente neuropático
como uno de los seis temas [Rombaut et al., 2011a]. Este estudio aporta
evidencia de la existencia de hiperalgesia
principales, al discutir
incluso en áreas asintomáticas (hiperalgesia
síntomas antes de secundaria generalizada). El GHA (generalizado
ARTÍCULO
hiperalgesia) puede representar la
participación de un sistema nervioso central
sensibilizado, lo que requiere un enfoque de
manejo del dolor adaptado para este grupo
de pacientes [Rombaut et al., 2015b].
Los síntomas de fatiga son de
naturaleza heterogénea y pueden variar de
leves a graves. Sin embargo, los pacientes a
menudo informan síntomas de fatiga como
la queja más incapacitante. Además, los
síntomas orientados neurológicamente
(déficits propioceptivos, hiperalgesia
central), disfunción psicológica (ansiedad,
depresión) y molestias sistémicas
(disfunción orgánica, disautonomía) suelen
ser muy prevalentes en SHA/hEDS
[Voermans y Knoop, 2011; De Paepe y
Malfait, 2012].
Los síntomas de fatiga son
de naturaleza heterogénea y puede
variar de leve a grave. Sin embargo,
los pacientes a menudo reportan
síntomas de fatiga como los más
denuncia inhabilitante.
Fuerza muscular, propiocepción y
equilibrio
Rombaut et al. [2012] demostraron una función
muscular cuantitativa severamente reducida y un
deterioro en la función física en pacientes con SHA/
hEDS en comparación con controles emparejados
por edad y sexo. La debilidad muscular puede
deberse a una disfunción muscular más que a una
reducción de la masa muscular. Es necesario
evaluar en estudios adicionales si la fuerza y la
resistencia musculares pueden mejorarse
mediante programas de ejercicio apropiados. En
comparación con los participantes sanos, las
personas con SHA/hEDS mostraron un equilibrio
significativamente deteriorado, reflejado por una
mayor velocidad de balanceo, una excursión de
balanceo mediolateral y anteroposterior y un área
de balanceo durante la Prueba clínica modificada
de interacción sensorial en el equilibrio (mCTSIB) y
la prueba de postura en tándem (TS) . La velocidad
de la marcha, la longitud del paso y la longitud de
la zancada fueron significativamente menores
durante todas las condiciones de marcha, y un
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
Se encontró una disminución significativa
relacionada con la doble tarea para la velocidad de
la marcha, la longitud del paso y la zancada y la
cadencia en los sujetos con SHA/hEDS en
comparación con el grupo de control. El noventa y
cinco por ciento de los pacientes se cayó durante el
último año, y se midió además algo de miedo a las
caídas [Rombaut et al., 2011b]. DCD puede persistir
en la edad adulta. En un estudio de casos y
controles, el 56 % de las personas con SHA/EDS-HT
cumplieron con los criterios de DCD en adultos
[Clark et al., 2014]. Se ha demostrado que la
propiocepción está alterada en varios estudios
[Smith et al., 2013].
Características extraarticulares
La disautonomía, definida como un término para varias condiciones en las
que el sistema nervioso autónomo no funciona correctamente, presenta
un desafío complejo para el equipo multidisciplinario. La disautonomía
que consiste en disfunción cardiovascular se encuentra presente en SHA/
hEDS. Es probable que la neuropatía, la laxitud del tejido conectivo y la
medicación vasoactiva desempeñen un papel en su desarrollo [De
Wandele et al., 2014]. Los síntomas gastrointestinales también se
informan con frecuencia [Zarate et al., 2010], tienen un impacto
significativo en la calidad de vida y se manejan de diversas maneras.
Puede ser necesaria la remisión a un médico especialista. El estreñimiento
requiere un tratamiento activo que generalmente incluye consejos
dietéticos, sin embargo, a menudo se requiere el uso sostenido de
laxantes. Las mujeres adultas con SHA/hEDS tienen una mayor tasa de
incontinencia. Tanto los estudios de casos y controles como los
transversales informan consistentemente que el 60-73,3% de las mujeres
adultas con SHA/hEDS tienen incontinencia urinaria, en comparación con
solo el 30-48,3% en mujeres no afectadas [Mastoroudes et al., 2013]. La
mayor tasa observada en mujeres con SHA/hEDS está presente con varios
tipos de incontinencia, incluida la incontinencia de urgencia, la enuresis
nocturna y la incontinencia sexual [Nijs et al., 2000]. Otros síntomas de
disfunción del tracto urinario inferior que incluyen nicturia (despertarse
una o más veces durante la noche para orinar), urgencia, dolor de vejiga,
infecciones del tracto urinario y dificultades para vaciar (chorro deficiente,
esfuerzo, vaciado incompleto de la vejiga, La mayor tasa observada en
mujeres con SHA/hEDS está presente con varios tipos de incontinencia,
incluida la incontinencia de urgencia, la enuresis nocturna y la
incontinencia sexual [Nijs et al., 2000]. Otros síntomas de disfunción del
tracto urinario inferior que incluyen nicturia (despertarse una o más veces
durante la noche para orinar), urgencia, dolor de vejiga, infecciones del
tracto urinario y dificultades para vaciar (chorro deficiente, esfuerzo,
vaciado incompleto de la vejiga, La mayor tasa observada en mujeres con
SHA/hEDS está presente con varios tipos de incontinencia, incluida la
incontinencia de urgencia, la enuresis nocturna y la incontinencia sexual
[Nijs et al., 2000]. Otros síntomas de disfunción del tracto urinario inferior
que incluyen nicturia (despertarse una o más veces durante la noche para
orinar), urgencia, dolor de vejiga, infecciones del tracto urinario y
dificultades para vaciar (chorro deficiente, esfuerzo, vaciado incompleto
de la vejiga,
163
goteo posmiccional) también se ha
informado que son significativamente más
prevalentes en mujeres con SHA/hEDS
[Mastoroudes et al., 2013]. Ningún estudio
ha investigado aún la incontinencia u otros
síntomas del tracto urinario inferior en
hombres adultos con SHA/hEDS.
El deterioro de la salud ósea en adultos
con SHA/hEDS ha sido demostrado por
reducciones significativas en la densidad
ósea volumétrica medida en el sitio del radio
distal mediante tomografía computarizada
cuantitativa periférica en comparación con
pares de la misma edad y género [Nijs et al.,
2000]. Sin embargo, en contraste Carbone et
al. [2000] encontraron que después de la
corrección por altura, peso y cantidad de
actividad física, no se encontraron
diferencias significativas entre la densidad
ósea medida por absorciometría de energía
dual en adultos con SHA/hEDS y controles.
Actividades y Participación
Se ha demostrado una discapacidad significativa en
pacientes con SHA/hEDS en la deambulación
(caminar, correr, subir escaleras), actividades de la
vida diaria (higiene personal, autocuidado) y
actividades deportivas, lo que influye en la calidad
de vida. El alto número y la gravedad de las quejas
en JHS/hEDS dan como resultado una búsqueda
sustancial de atención y tratamiento. En un grupo
de 78 adultos con SHA/hEDS registrados como
pacientes en un departamento de medicina de
rehabilitación, el 92,4% eran consumidores de
medicamentos,
El 70,9% había sido sometido a varias
intervenciones quirúrgicas y el 51,9% había
recibido tratamiento de fisioterapia [Rombaut
et al., 2011a]. El principal objetivo de la
rehabilitación es reducir la discapacidad y
mejorar la calidad de vida; sin embargo, la
evidencia sobre la efectividad del tratamiento
para reducir la discapacidad es limitada, al igual
que los factores reales relacionados con la
discapacidad. Un metaanálisis reciente mostró
que el dolor, la fatiga y la angustia psicológica
tenían un impacto significativo en la
discapacidad [Scheper et al., 2016b].
Síntomas Psicológicos
Una revisión sistemática ha demostrado
que, en comparación con sus pares no
afectados, los adultos con SHA/hEDS tienen
164 REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
mayor riesgo de trastornos de ansiedad,
depresión y pánico [Smith et al., 2014a]. Un
estudio de cohorte basado en la población a
nivel nacional mostró una alta incidencia de
trastornos psiquiátricos que incluyen ansiedad,
depresión, trastorno por déficit de atención con
hiperactividad y trastorno del espectro autista
en la población de pacientes con SHA/hEDS
[Cederlo €et al., 2016].
PRINCIPIOS DE
ADMINISTRACIÓN DE
INDIVIDUOS CON JHS/
EDS-HT EN LA INFANCIA,
ADOLESCENCIA, Y
EDAD ADULTA
En niños y adultos con SHA/hEDS con
articulaciones sintomáticas o problemas
intestinales y sistémicos, se deben realizar
diagnósticos diferenciales para excluir otras
enfermedades o trastornos que se
caracterizan por GJH. En individuos con GJH,
hematomas fáciles y fracturas frecuentes, se
debe considerar la presencia de una
enfermedad del colágeno como
osteogénesis imperfecta u osteopenia por
deficiencia de vitamina D. Cuando hay GJH y
molestias musculoesqueléticas, así como un
hábito marfanoide, se debe considerar el
síndrome de Marfan o Loeys-Dietz. Deben
excluirse las enfermedades graves del
colágeno, como los otros tipos de EDS. En
caso de debilidad muscular progresiva, se
deben descartar condiciones neurológicas
centrales o periféricas, incluidas las
miopatías. Además, las condiciones
reumatológicas también deben ser
consideradas y descartadas.
Kemp et al. [2010] realizó el primer
ensayo controlado aleatorizado prospectivo
(RCT) en niños comparando un programa
generalizado de 6 semanas, mejorando la
fuerza muscular y el estado físico, con un
programa dirigido a corregir el control del
movimiento de las articulaciones
sintomáticas. Se demostró en 57 niños que
se alcanzaron mejoras significativas en las
puntuaciones de dolor de los niños y de los
padres en ambos grupos. Un estudio RCT
reciente de niños con SHA/hEDS y rodillas
hipermóviles encontró un mayor efecto
psicosocial/autoestima en el grupo que
realizó ejercicios de rodilla en el rango de
movimiento (ROM) hipermóvil en
comparación con el control
grupo que realiza ejercicios de rodilla en
ROM neutral. Ambos grupos mejoraron la
fuerza de la rodilla y redujeron el dolor de
rodilla [Pacey et al., 2013]. Las pautas
basadas en evidencia sugieren que los niños
con pie plano flexible que presentan dolor o
deterioro de la función, particularmente en
presencia de GJH, como el que se observa
comúnmente en niños con SHA/hEDS, deben
usar ortesis y/o calzado adecuado [Evans
and Rome, 2011]. Los resultados
preliminares de un pequeño ECA sugieren
que el uso de aparatos ortopédicos puede
mejorar la eficiencia de la marcha de los
niños con GJH y DCD [Morrison et al., 2013].
Kemp et al. realizó el primer
estudio prospectivo aleatorizado
ensayo controlado (ECA) en niños que
comparó un programa de 6 semanas
programa generalizado,
mejorar la fuerza muscular y el
estado físico, con un programa
dirigido a corregir el control del
movimiento de las articulaciones
sintomáticas. Se demostró en
57 niños que se alcanzaron
mejoras significativas en las
puntuaciones de dolor de los
niños y los padres en ambos
grupos
Solo se ha realizado un estudio RCT de
adultos con SHA/hEDS, que mostró una
reducción del dolor de rodilla y un aumento
de la propiocepción, en el grupo que recibió
ejercicios de propiocepción, equilibrio y
pliometría, en comparación con un grupo de
control emparejado que no recibió ejercicios
[Sahin et al., 2008 ].
Varios estudios clínicos de cohorte/no
controlados de SHA/hEDS en niños y adultos
informan efectos positivos del
entrenamiento de fuerza, estabilidad central
y resistencia además de la educación en el
manejo del dolor [Bathen et al., 2013],
ARTÍCULO
diferente intensidad del
entrenamiento resistido solo
[Ferrell et al., 2004; Møller et al.,
2014], y educación en el manejo
del dolor solo [Rahman et al.,
2014]; sin embargo, estos informes
deben probarse aún más con
diseños de investigación más
rigurosos. Las guías de
reumatología pediátrica del Reino
Unido y hospitalarias basadas en el
consenso existentes también
pueden ofrecer consejos útiles y
estrategias de tratamiento a los
médicos [The British Society for
Pediatric and Adolescent
Rheumatology, 2013; Centro
Médico del Hospital Infantil de
Cincinnati, 2014]. Las entrevistas
cualitativas con 28 familias con
niños con SHA/hEDS (5-17 años)
sobre los requisitos previos para la
mejor adherencia al ejercicio se
informa que son la motivación de
los padres para adaptar las rutinas
familiares, hacer del ejercicio una
actividad familiar y ver el beneficio
[Birt et al., 2014].
Hay alguna evidencia de que el SJH/
SEDh mejora con el ejercicio, pero no hay
evidencia convincente para tipos específicos
de ejercicio o que el ejercicio sea mejor que
el control [Smith et al., 2013; Palmer et al.,
2014]. Ambas revisiones recomiendan la
realización de ECA multicéntricos, rigurosos
y de alta calidad a más largo plazo para
niños y adultos con SHA/hEDS.
Los fisioterapeutas utilizan la
educación, la tranquilidad, la terapia
manual, la cinta, la hidroterapia y el
entrenamiento de relajación [Lyell et al.,
2015; Palmer et al., 2015; Rombaut et al.,
2011b, 2015b; Billings et al., 2015] y los
expertos clínicos recomiendan estas
estrategias [Russek, 2000; Simmonds y
Keer, 2007; Keer y Simmonds, 2011],
basado en la experiencia clínica y algunas
pruebas de su eficacia de otros grupos de
pacientes. Actualmente no hay ECA ni
ensayos comparativos que respalden la
eficacia de estas estrategias en personas
con SHA/hEDS. Las terapias deben ser
individualizadas [Simmonds y Keer, 2007,
2008; Simmonds et al., 2016a] y se aplica
con cuidado para evitar la exacerbación
del dolor como periférico
ARTÍCULO
y se observa comúnmente sensibilización
central [Rombaut et al., 2011b]. Aunque Adib
et al. [2005] se refieren al 25 % de los niños
que utilizan ayudas para la movilidad en una
población seleccionada y, a veces, se
recomiendan férulas; se ha encontrado un
efecto limitado de estas ayudas y férulas
para manos/muñecas en personas con SHA/
hEDS [Smith et al., 2013] ].
Se deben fomentar parámetros de
entrenamiento cardiovascular,
musculoesquelético y de acondicionamiento
físico tanto en niños como en adultos según los
criterios de la National Strength and
Conditioning Association (NSCA) y el American
College of Sports Medicine (ACSM) [Faigenbaum
et al., 2009; Faigenbaum y Myer, 2010; Garber
et al., 2011]. En general, los especialistas
recomiendan una prescripción cuidadosa del
entrenamiento físico graduado, respaldada por
la teoría del aprendizaje motor [Smith et al.,
2014b] para evitar lesiones y
sobreentrenamiento, ya que esto puede
conducir a la pérdida de confianza en el
fisioterapeuta. El dolor, la fatiga y el miedo a las
lesiones son barreras comúnmente reportadas
para el ejercicio [Simmonds et al., 2016b]. Se
recomienda un retorno gradual a niveles
superiores de deporte o danza, y se deben
observar las cargas de entrenamiento para
asegurar una recuperación adecuada.
Los pacientes con SHA/hEDS tienen
numerosas quejas y un estado funcional
deteriorado que determina fuertemente su alta
tasa de consumo de tratamiento. El resultado
del tratamiento quirúrgico y de fisioterapia es
en gran medida decepcionante, lo que ilustra la
necesidad de una base de evidencia más sólida
[Rombaut et al., 2011a]. Educación para
profesionales de la salud [Billings et al., 2015;
Rombaut et al., 2015b; Terry et al., 2015; Lyell et
al., 2016; Russek et al., 2016] es fundamental
para optimizar la provisión de fisioterapia. Un
estudio de viabilidad reciente de un paquete de
tratamiento de seis sesiones demuestra el
potencial futuro [Palmer et al., 2016a,b] y se
requiere más investigación para explorar las
acciones terapéuticas específicas de la
fisioterapia para controlar el SHA/SEDh.
Recientemente, un metanálisis reveló que para
el tratamiento de adultos, Se logró una
reducción significativa del dolor mediante una
variedad de enfoques físicos y cognitivos. Los
modos activos de fisioterapia son los
REVISTA AMERICANA DE GENÉTICA MÉDICA PARTE C (SEMINARIOS EN GENÉTICA MÉDICA)
enfoque recomendado. Sin embargo, aún
debe establecerse la eficacia sobre la
discapacidad [Scheper et al., 2016c].
En los casos en que los individuos
observen y notifiquen signos y síntomas
sistémicos significativos, como disautonomía
cardíaca, disfunción gastrointestinal, urinaria y
vesical, está indicada la derivación a equipos
médicos especialistas. Se remite a los lectores a
las pautas de atención en estas áreas
especializadas. Los fisioterapeutas juegan un
papel importante en el manejo a través de la
prescripción de ejercicios y la educación del
paciente para muchas de estas condiciones. Los
cursos, artículos y simposios de clase magistral
desarrollados relativamente recientemente
brindan a los médicos información sobre cómo
adaptar y aplicar terapias [Simmonds y Keer,
2007, 2008; Simmonds et al., 2016c].
CONCLUSIÓN
Los niños, adolescentes y adultos que sufren
de SHA/hEDS con frecuencia presentan
síntomas complejos y, por lo tanto, son un
desafío para que los fisioterapeutas los
manejen de manera efectiva. Sobre la base
de la ICF, se ha presentado una descripción
general de la literatura para la evaluación y
el manejo basada en la mejor evidencia
disponible para ayudar a guiar a los
médicos. La base de evidencia actual para la
evaluación y el manejo de la fisioterapia del
SHA/hEDS es limitada en tamaño y calidad.
En direcciones futuras, se justifican
ensayos controlados aleatorios
multicéntricos rigurosos a largo plazo para
evaluar la eficacia clínica y económica de las
intervenciones para niños y adultos con
SHA/hEDS. Existe la necesidad de una mayor
identificación y validación de medidas de
resultado adecuadas. Hasta que se realicen
más ensayos multicéntricos, la toma de
decisiones clínicas debe basarse en la
aplicación teórica, respaldada por la
evidencia disponible cuando esté disponible.
En pacientes diagnosticados con SHA/hEDS,
el consenso internacional y los esfuerzos
combinados para identificar los perfiles de
riesgo de los pacientes crearían una mejor
comprensión de los mecanismos
patológicos con la posibilidad de optimizar
la atención médica para las personas
afectadas.
165
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