sterna endocrino sterna endocrino Hipfisis GLNDULA HIPFISIS HIPERPITUITARISMO Y ADENOMAS HIPOFISARIOS PROLACTINOMAS ADENOMAS SECRETORES DE HORMONA DEL

CRECIMIENTO (DE CLULAS SOMATOTROFAS) ADENOMAS DE CLULAS CORTICOTROFAS OTROS ADENOMAS DE LA HIPFISIS ANTERIOR HIPOPITUITARISMO SNDROMES DE LA HIPFISIS POSTERIOR TUMORES SUPRASELARES HIPOTALMICOS Tiroides GLNDULA TIROIDES HIPERTIROIDISMO HIPOTIROIDISMO CRETINISMO MIXEDEMA TIROIDITIS TIROIDITIS DE HASHIMOTO TIROIDITIS SUBAGUDA (GRANULOMATOSA) TIROIDITIS LINFOCITARIA SUBAGUDA (INDOLORA) ENFERMEDAD DE GRAVES HIPERPARATIROIDISMO HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO HIPOPARATIROIDISMO PSEUDOHIPOPARATI ROIDISMO

BOCIO DIFUSO Y MULTINODULAR Corteza suprarrenal BOCIO DIFUSO NO TXICO (SIMPLE) BOCIO MULTINODULAR NEOPLASIAS DEL TIROIDES ADENOMAS OTROS TUMORES BENIGNOS CARCINOMAS Carcinoma papilar Carcinoma folicular Carcinoma medular Carcinoma anaplsico MALFORMACIONES CONGNITAS Paratiroides kNDULAS PARATIROIDES HIPE&FUNCIN DE LA CORTEZA SUPRARRENAL (HI^ERADRENALISMO) HIPERCORTISOLISMO (SNDROME DB'CUSHING) HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO SNDROMES ADRENOGENITALES Dficit de 21-hidroxilasa INSUFICIENCIA SUPRARRENAL INSUFICIENCIA CORTICOSUPRARRENAL AGUDA PRIMARIA SNDROME DE WATERHOUSEFRIDERICHSEN INSUFICIENCIA CORTICOSUPRARRENAL CRNICA PRIMARIA (ENFERMEDAD DE ADDISON)

INSUFICIENCIA CORTICOSUPRARRENAL SECUNDARIA NEOPLASIAS CORTICOSUPRARRENALES OTRAS LESIONES DE LAS GLNDULAS SUPRARRENALES Mdula suprarrenal FEOCROMOCITOMA TUMORES DE LOS PARAGANGLIOS EXTRASUPRARRENALES NEUROBLASTOMA SNDROMES DE NEOPLASIAS ENDOCRINAS MLTIPLES Glndula pineal GLNDULA PINEAL PINEALOMAS 1165

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Captulo 26 EL SISTEMA ENDOCRINO

El sistema endocrino est formado por un grupo de rganos, muy integrados y ampliamente distribuidos, que orquestan un estado de equilibrio metablico u homeostasis entre los diversos rganos del cuerpo. Estos rganos pueden diferenciarse en tres tipos, segn la sealizacin ejercida por las molculas que secretan hacia el espacio extracelular: autocrinos, paracrinos o endocrinos, que dependen de la distancia a la que estas seales actan. En el caso de la sealizacin endocrina, las molculas secretadas, a las que suele denominarse hormonas, actan en clulas diana situadas a distancia del lugar donde fueron sintetizadas. A menudo, la hormona endocrina es transportada por la sangre desde el tejido que la libera hasta el lugar donde acta. A su vez, el aumento de la actividad del tejido diana inhibe la actividad de la glndula secretora de la hormona estimulante, proceso al que se denomina inhibicin por retroalimentacin. Las hormonas pueden clasificarse en varias categoras amplias, segn su accin sobre los distintos tipos de receptores ya estudiados, por lo que aqu slo se harn algunos comentarios sobre cada una de sus clases: Molculas de sealizacin, que establecen interacciones con receptores de ta superficie celular. Esta amplia clase de sustancias est formada por dos grupos: 1) las hormonas peptdicas, como la hormona del crecimiento o la insulina y 2) las molculas pequeas, como la adrenalina o la histamina, que derivan de aminocidos y que actan como hormonas. La unin de estas sustancias a los receptores de la superficie celular induce el aumento de las molculas de sealizacin intracelulares, conocidas como segundos mensajeros, tales como el monofosfato de adenosina cclico (AMP), el aumento de los fosfolpidos de la membrana (p. ej., 1,4,5-trifosfato de inositol o IP3) y desviaciones de los ni Hipfisis GLNDULA HIPFISIS Pocos rganos del cuerpo son tan pequeos y tan importantes como la hipfisis. Se encuentra en la base del encfalo, donde reside dentro de los lmites de la silla turca, en estrecha proximidad con el quiasma ptico y los senos cavernosos. La hipfisis es un pequeo rgano en forma de alubia, con un dimetro mximo aproximado de 1 cm y con un peso de alrededor de 0.5 gramos; su tamao es algo mayor durante el embarazo. Est unida al hipotlamo por el tallo hipofisario, que sale de la silla turca a travs de una abertura existente en la duramadre que rodea al encfalo. Junto con el hipotlamo, la hipfisis desempea un papel esencial en la regulacin de la mayor parte de las dems glndulas endocrinas. Est formada por dos componentes morfolgica y funcionalmente distintos: el lbulo anterior (adenohipfisis) y el lbulo posterior (neurohipfisis).

veles intracelulares de calcio ionizado. La elevacin de los niveles de uno o varios de estos mensajeros desencadena una rpida alteracin de la actividad de distintas protenas diana. Estas molculas intracelulares pueden controlar tambin la proliferacin, la diferenciacin o la supervivencia de las clulas, en parte a travs de la regulacin de la expresin de genes especficos. Hormonas esteroideas, que difunden a travs de la membrana plasmtica estableciendo interacciones con los receptores intracelulares. Muchas hormonas liposolubles difunden a travs de la membrana plasmtica y se unen a receptores situados en el citosol o en el ncleo. Los complejos hormonareceptor resultantes se unen de manera especfica a elementos de reconocimiento situados en el DNA, influyendo as en la expresin de genes diana especficos. Las hormonas de este tipo son los esteroides (p. ej., estrgenos, progesterona y glucocorticoides), la tiroxina y el cido retinoico. Existen diversos procesos que pueden alterar la actividad normal del sistema endocrino, produciendo alteraciones de la sntesis o la liberacin de hormonas, interacciones anormales entre ellas y con sus tejidos diana, y respuestas anormales de los rganos diana a sus respectivas hormonas. En general, las enfermedades endocrinas pueden clasificarse en: 1) enfermedades por produccin deficitaria o excesiva de hormonas, con sus correspondientes consecuencias bioqumicas y clnicas, y 2) enfermedades asociadas al desarrollo de lesiones ocupantes de espacio. Estas lesiones pueden no ser funcionantes o asociarse a una produccin hormonal exagerada o deficiente. Para llegar a conocer las enfermedades endocrinas, es necesario llevar a cabo una integracin cuidadosa de los hallazgos morfolgicos con las determinaciones bioqumicas de los niveles hormonales, sus reguladores y otros metabolitos. La hipfisis anterior, o adenohipfisis, constituye alrededor del 80 % de la glndula. Embriolgicamente, deriva de la bolsa de Rathke, que es una extensin de la cavidad bucal en desarrollo. Se separa finalmente de su origen por el crecimiento del hueso esfenoides, que crea una depresin en silla de montar, denominada silla turca. A lo largo de su trayecto pueden encontrarse restos de epitelio escamoso. La hipfisis anterior posee un sistema vascular de tipo porta, encargado de transportar las hormonas liberadoras hipotalmicas desde el hipotlamo a la hipfisis anterior. Las neuronas hipotalmicas disponen de terminales en la eminencia media, donde liberan las hormonas hacia el sistema porta, que atraviesa el tallo hipofisario y penetra en la parte anterior de la glndula. El control de la mayora de las hormonas hipofisarias depende fundamentalmente de factores liberadores que actan positivamente y que proceden del hipotlamo. La excepcin ms importante es la prolactina, ya que el control hipotalmico principal ejercido sobre

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dicha hormona consiste en su inhibicin mediante la accin de la dopamina. En los cortes histolgicos habituales de la hipfisis anterior, se observa un conjunto muy colorista, con clulas de citoplasma eosinfilo (acidfilas), otras de citoplasma basfilo (basfilas) y otras de citoplasma escasamente teido {clulas cromfobas) (Fig. 26-1). Mediante anticuerpos especficos frente a las distintas hormonas hipofisarias es posible identificar cinco tipos celulares: 1. Clulas somalolwfas productoras de hormona del crecimiento (GH): estas clulas acidfilas representan la mitad de todas las clulas productoras de hormonas de la hipfisis anterior. 2. Clulas lactotrofas (mamotrofas), productoras de prolactina: clulas acidfilas que secretan prolactina, esencial para la produccin de leche. 3. Clulas corlicotwfas: clulas basfilas que producen hormona adrenocorticotropa (ACTH), proopiomelanocortina, hormona estimulante de los melanocitos (MSH), endorfinas y lipotropina. 4. Clulas tirotrofas: clulas basfilas plidas que producen la hormona estimulante del tiroides (TSH). 5. Clulas gonadotrofas: clulas basfilas que producen tanto hormona estimulante del folculo (FSH) como hormona luteinizante (LH). La primera estimula la formacin de los folculos de De Graaf en el ovario, y la segunda induce la ovulacin y la formacin de cuerpos lteos en el ovario. La hipfisis posterior, o neurohipfisis, est formada por clulas gliales modificadas (denominadas pituicitos) y prolongaciones axonales, que nacen en los cuerpos de las clulas nerviosas de los ncleos supraptico y paraventricular del hipotlamo, desde donde, a travs del tallo hipofisario, llegan al lbulo posterior, en el que se almacenan dos hormonas: la oxitocina y la vasopresina. Embriolgicamente, la hipfisis posterior deriva de una yema del suelo del tercer ventrculo que crece en sentido caudal a lo largo del lbulo anterior. Al contrario que el lbulo anterior, el posterior est irrigado por una arteria y drena en una vena, mediante la cual las hormonas pasan directamente a la circulacin general. Por tanto, la hipfi sis posee un doble sistema circulatorio, compuesto por arterias y venas y por el sistema venoso portal, que relaciona el hipotlamo con el lbulo anterior. Algunas enfermedades de la hipfisis afectan de manera primordial al lbulo anterior y otras, al lbulo posterior. Las primeras pueden llamar la atencin del mdico por el aumento o la disminucin de la secrecin hormonal, que se denomina hiperpituitarismo o hipopituitarismo. En la mayora de los casos,

el hiperpituitarismo se debe a un adenoma funcionante del lbulo anterior. El hipopituitarismo puede ser consecuencia de diversas enfermedades destructivas como, por ejemplo, una lesin isqumica, la radiacin, las reacciones inflamatorias y diversas neoplasias no funcionantes. Adems de las alteraciones endocrinas, las enfermedades de la hipfisis anterior pueden manifestarse tambin por efectos tumorales locales, con aumento de tamao radiogrfico de la silla turca, alteraciones de los campos visuales, debidas a la presin ejercida por las lesiones ocupantes de espacio sobre las vas visuales, y signos de aumento de la presin intracraneal. Las enfermedades del lbulo posterior pueden manifestarse clnicamente por un aumento o una disminucin de la secrecin de uno de sus productos, la hormona antidiurtica (ADH). HIPERPITUITARISMO Y ADENOMAS HIPOFISARIOS En muchos casos, la produccin excesiva de hormonas de la hipfisis anterior se debe a un adenoma de esa localizacin '. Otras causas menos frecuentes son las hiperplasias y los carcinomas de la hipfisis anterior, la secrecin de hormonas por algunos tumores hipofisarios, y determinados trastornos hipotalmicos. Como se ver ms adelante, las adenomas hipofisarios pueden ser no funcionantes y tambin pueden provocar un hipopituitarismo, cuando comprimen y destruyen el parnquima hipofisario adyacente. En general, los adenomas hipofisarios funcionantes suelen estar formados por un solo tipo celular y producen una sola hormona, aunque se han descrito excepciones. Algunos adenomas hipofisarios se deMicrofotografa de la hipfisis normal (A) y con una tcnica inmunohisloqui'mica para hormona del crccimicnlo humana <B).

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Captulo 26 EL SISTEMA ENDOCRINO

ben a un nico tipo de clulas, pero secretan ms de una hormona (p. ej.. GH y prolactina): en ocasiones, los adenomas pueden estar formados por ms de una poblacin celular. Los adenomas de la hipfisis representan alrededor del 10 % de todas las neoplasias intracraneales y hasta el 25 % de los casos constituyen hallazgos incidentales de autopsia. Suelen encontrarse en adultos, con una incidencia mxima entre el cuarto y el sexto decenios de la vida2. La mayora son lesiones nicas, pero en un 3 % de los casos se asocian al sndrome de neoplasia endocrina mltiple (MEN) tipo 1 (vase ms adelante). De una forma algo arbitraria, los adenomas hipofisarios se denominan microadenomas, cuando su dimetro es inferior a 1 cm, y macroadenomas, en caso contrario. Es probable que los adenomas no funcionantes se manifiesten clnicamente en estadios ms avanzados que los que se asocian a alteraciones endocrinas, por lo que suelen alcanzar un tamao mayor. La gran mayora de los adenomas hipofisarios son de origen monoclonal, incluso los que fabrican varias hormonas, lo que indica que surgen a partir de una sola clula somtica . Algunos tumores plurihormonales podran derivar de la expansin clonal de clulas precursoras primitivas, que posteriormente se diferenciaran en varias direcciones. Los estudios moleculares demuestran la existencia de mutaciones que activan a las protenas que se unen al trifosfato de guanosina (GTP) en algunos subgrupos de adenomas hipofisarios4. El 40 % de los tumores que secretan GH slo tienen una mutacin de sentido equivocado en un nico par de bases de la subunidad a de G, que la convierte en un oncogn denominado gsp. Estas mutaciones estabilizan la protena G en su forma activa al inhibir su actividad GTPasa, lo que hace que su efecto sea similar al producido por factores de crecimiento extracelulares especficos. Se han identificado tambin otras alteraciones moleculares, pero son raras y espordicas y la patogenia de los dems adenomas hipofisarios sigue siendo en gran parte desconocida. La Tabla 26-1 muestra los diversos tipos de adenomas de la hipfisis anterior y sus frecuencias relativas. MORFOLOGA. El adenoma hipofisario habitual es una lesin blanda y bien circunscrita que puede estar confinada en la silla turca. Es tpico que las lesiones de mayor tamao se extiendan en sentido eraTabla 26-1. ADENOMAS HIPOFISARIOS Tipo Frecuencia (%) Adenomas de clulas productoras de prolactina 20-30 Adenomas de clulas productoras de hormona del crecimiento 5 Adenomas mixtos, prolactina-hormona del crecimiento 5 Adenomas de clulas productoras de ACTH 10-15 Adenomas de clulas gonadotrficas 10-15 Adenomas de clulas nulas 20 Adenomas de clulas productoras de hormona estimulante del tiroides I Otros adenomas plurihormonales 15

ACTH. hormona adrenocorticolropa. Modificado de Burger PC. Sheithaurcr BW. Vogel FS: Pituitary neoplasia. En Surgi cal Pathology of the Nervous System and its Coverings. .V edicin. New York. Churchill Livingstone. 1991. Figura 26-2 Imagen macroscpica de un adenoma hipofisario. Este gran adenoma no funcionante sobrepasa con mucho los lmites de la silla turca, distorsionando el encfalo suprayacente. En el momento del diagnstico, los adenomas no funcionantes tienden a ser mayores que los secretores de hormonas. neal a travs del diafragma y que penetren en la regin supraselar, donde suelen comprimir al quiasma ptico y a los estructuras adyacentes, como algunos de los nervios craneales (Fig. 26-2). Cuando estos adenomas se expanden, suelen erosionar la silla turca y las apfisis clinoides anteriores. Tambin pueden extenderse localmente hacia los senos cavernosos y esfenoidales. Hasta en el 30 % de los casos, se trata de adenomas no encapsulados, macroscpicamente, que infiltran el hueso adyacente, la duramadre y. ms rara vez, el encfalo. Estas lesiones se denominan adenomas Infiltrantes. En los adenomas de mayor tamao son frecuentes 1os focos de hemorragia y necrosis. En ocasiones, la hemorragia aguda en un adenoma provoca los signos clnicos caracteristicos de un tumor de crecimiento rpido, situacin a la que a veces se alude como apopleja hipofisario Los adenomas hipofisarios estn formados por clulas poligonales, relativamente uniformes, dispuestas en capas o cordones. El tejido conjuntivo de sostn, o retlcullna, es escaso, lo que hace que la consistencia de muchas de estas lesiones sea blanda y gelatinosa. Los ncleos de las clulas neoplsicas pueden ser uniformes o pleomorfos. La actividad mittica suele ser escasa. Dependiendo del tipo y de la cantidad de producto de secrecin existente en el interior de las clulas, sus citoplasmas pueden ser acidfilos, basfilos o cromfobos, si bien la tincin es, en general, homognea en todo el citoplasma. Este monomorfismo celular y la ausencia de una red significativa de reticulina permiten distinguir los adenomas hipofisarios del parnquima no neoplsico de la hipfisis anterior (Fig. 26-3). Mediante el aspecto histolgico no es posible predecir de manera fiable el estado funcional del adenoma. Evolucin clnica. Los signos y sntomas de los adenomas hipofisarios consisten en alteraciones endocrinas y en los derivados del efecto de masa. Las alteraciones asociadas a la secrecin de cantidades excesivas de hormonas por la hipfisis

r J ' v-V.. M 4 > Figura 26-3 Microfotografa de un adenoma hipofisario. El aspecto monomorfo de estas clulas contrasta mucho con la me/.cla de clulas que se observa en el lbulo anterior de una glndula normal. Obsrvese tambin la ausencia de trama de rcliculina. anterior se describen con cada uno de los tipos especficos. Los efectos locales de ocupacin de espacio pueden asociarse a cualquier tipo de tumor hipofisario. Entre las alteraciones ms precoces, se encuentran las alteraciones radiogrficas de la silla turca, como expansin, erosin del hueso y rotura del diafragma de la silla. Debido a la estrecha proximidad entre los nervios y el quiasma ptico y la silla, las lesiones hipofisarias expansivas comprimen las fibras nerviosas del quiasma, lo que origina alteraciones del campo visual, que clsicamente adoptan la forma de defectos de los campos laterales (temporales), la llamada hemianopsia bitemporal. Adems, el crecimiento asimtrico de muchos tumores puede dar lugar a otras alteraciones de los campos visuales. Como sucede con cualquier otra lesin intracraneal expansiva, los adenomas hipofisarios pueden producir signos y sntomas de elevacin de la presin intracraneal, como cefaleas, nuseas y vmitos. Por ltimo, los adenomas hipofisarios expansivos pueden comprimir la hipfisis anterior adyacente no tumoral o el tallo hipofisario. y dar lugar a trastornos funcionales que se pueden traducir en un hipopituitarismo. La hemorragia aguda en el interior de un adenoma conlleva un rpido aumento de los efectos locales de masa. Prolactinomas Los prolactinomas (adenomas lactotrofos) son el tipo ms frecuente de adenoma hipofisario funcionante, ya que representan el 30 % de todos los adenomas con manifestaciones clnicas reconocibles. Su tamao oscila entre el de un pequeo microadenoma al de un gran tumor expansivo, con importantes efectos de masa \ Microscpicamente, la mayora de los prolactinomas estn formados por clulas cromfobas o dbilmente acidfilas. Con tcnicas de inmunohistoqumica puede demostrarse la presencia de prolactina en el citoplasma de estas clulas, donde la hormona se encuentra en el interior de granulos de secrecin (Fig. 26-4). La secrecin de prolactina HIPFISIS 1169

por estos adenomas se caracteriza por su eficiencia, de forma que incluso los microadenomas secretan hormona suficiente como para provocar hiperprolactinemia. y por su proporcionalidad, ya que la concentracin de prolactina en el suero tiende a ser proporcional al tamao del tumor. El aumento de los niveles sricos de prolactina, o prolactinemia, produce amenorrea, galactorrea, prdida de la libido y

esterilidad. El diagnstico del adenoma es ms fcil en las mujeres que en los varones, sobre todo entre los 20 y 40 aos de edad, lo que probablemente se debe a la gran sensibilidad de la menstruacin frente a la hiperprolactinemia. que provoca su interrupcin. El tumor es el responsable de casi la cuarta parte de los casos de amenorrea. Por el contrario, en los varones y en las mujeres posmenopusicas, las manifestaciones hormonales pueden ser sutiles, permitiendo que el tumor alcance un tamao considerable antes de que pueda ser detectado. La hiperprolactinemia puede obedecer a causas distintas a los adenomas secretores de prolactina. El embarazo se asocia a una hiperprolactinemia fisiolgica, con niveles sricos que ascienden paulatinamente hasta alcanzar su valor mximo en el parto. Estos niveles tambin aumentan al estimular el pezn, como sucede durante la succin en las mujeres lactantes, y como respuesta a muchos tipos de estrs. La hiperprolactinemia patolgica puede deberse a una hiperplasia de clulas lactotrofas, como sucede cuando se produce una interferencia en la inhibicin normal que produce la dopamina sobre la secrecin de prolactina. Este fenmeno puede ser secundario a la alteracin de las neuronas dopaminrgicas del hipotlamo, a la rotura del tallo hipofisario (p. ej.. por un traumatismo craneoenceflico) o a alguno de los frmacos que bloquean los receptores de dopamina existentes en las clulas lactotrofas. Cualquier lesin ocupante de espacio en el compartimiento supraselar puede alterar la influencia inhibitoria normal ejercida por el hipotlamo en la secrecin de prolactina, con la consiguiente hiperprolactinemia, fenmeno conocido como efecto del tallo. Por tanto, una ligera elevacin de la prolactina srica en un paciente con un adenoma hipofisario no significa necesariamente que el tumor secrete dicha hormona. Existen varios tipos de frmacos que pueden provocar hiperprolactinemia. entre ellos los antagonistas de los receptores de dopamina, como los neurolpticos (fenotiazinas, haloperidol), y los antiguos antihipertensivos, como la reserpina, que inhiben el almacenamiento del mediador. Otras causas de hiperprolactinemia son los estrgenos. la insuficiencia renal y el hipotiroidismo. Los prolactinomas se tratan con bromocriptina. un agonista de los receptores de dopamina. que reduce el tamao de las lesiones. Adenomas secretores de hormona del crecimiento (de clulas somatotrofas) Los tumores que secretan GH ocupan el segundo lugar por orden de frecuencia entre los adenomas hipofisarios funcionantes. Estas lesiones, al igual que los dems adenomas hipofisarios, se originan a partir de la expansin monoclonal de una sola clula que sufre una mutacin somtica. Como se seal anteriormente, el 40 % de los adenomas de clulas soma

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t Micrografa electrnica de un prolactinoma con granulos dispersos. Las clulas tumor alcs contienen un abundante retculo endoplsmico rugoso (lo que indica una activa sntesis de protenas) y un nmero pequeo de granulos de secrecin (6<XX)x). B , Micrografa electrnica de un adenoma secretor de hormona del crecimiento densamente granular. Lat clulas tumoralcs aparecen llenas de grandes granulos de secrecin rodeados de membrana (6000x). (Cortesa de la Dra. Eva Horvath. St. Michael's Hospital. Toronto. Ontario. Canad.) totrofas expresan un oncogen (gsp), que es una subunidad a mutantc actividad de la protena G con dficit de la GTPasa. Los adenomas de clulas somatolrofas pueden haber alcanzado un gran tamao cuando producen sntomas clnicos, ya que las manifestaciones del exceso de GH suelen ser sutiles. Histolgicamente, los adenomas que contienen GH estn formados por clulas granulares que, en los cortes habituales, son cromfobas o acidfilas. Las tinciones inmunohistoqumicas demuestran la GH en el citoplasma de las clulas neoplsicas. Adems, a menudo se encuentran tambin pequeas cantidades de prolactina inmunorreactiva. La hipersecrecin persistente de GH estimula la secrecin heptica del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), responsable de muchas de las manifestaciones clnicash. Cuando un adenoma somatotrofo aparece en nios antes de que se cierren las epfisis de los huesos, los altos niveles de GH producen gigantismo, caracterizado por un aumento generalizado del tamao del cuerpo, con brazos y piernas desproporcionadamente largos. Si la elevacin de los niveles de GH se produce despus del cierre de las epfisis, los pacientes desarrollarn acromegalia, cuadro en el que el crecimiento afecta sobre todo a la piel y a los tejidos blandos, a las visceras (tiroides. corazn, hgado y suprarrenales), y a los huesos de la cara, las manos y los pies. La densidad sea puede aumentar (hiperostosis) tanto en la columna como en las caderas. El crecimiento de la mandbula determina su protrusin (prognatismo) y el ensanchamiento de la parte inferior de la cara. Las manos y los pies crecen y los dedos se hacen ms anchos, con aspecto de salchicha. En la mayora de los casos, el gigantismo va acompaado de signos de acromegalia. Estas alteraciones se van desarrollando durante decenios antes de ser reconocidas, por lo que el adenoma llega a alcanzar un tamao sustancial. El exceso de GH est relacionado tambin con otros trastornos, como disfuncin gonadal, diabetes mellitus, debilidad muscular generalizada, hipertensin, artritis, insuficiencia cardaca congestiva y un riesgo mayor de desarrollar cnceres gastrointestinales. En una proporcin importante de los adenomas productores de GH se detecta tambin prolactina, en algunos casos suficiente como para producir hiperprolactinemia. Los objetivos del tratamiento consisten en restablecer los niveles normales de GH y reducir los sntomas secundarios a la lesin ocupante de espacio en la hipfisis, evitando a la vez el hipopituitarismo. Para lograrlos, es necesario extirpar quirrgicamente el tumor a travs de un abordaje transesfenoidal

o destruirlo con radioterapia: tambin puede reducirse la secrecin de GH con frmacos. Con el control eficaz de la hipersecrecin de GH, el crecimiento excesivo caracterstico y los sntomas relacionados ceden de manera gradual, al tiempo que mejoran las alteraciones metablicas. Adenomas de clulas corticotrofas Cuando se diagnostican, los adenomas de clulas corticotrofas suelen ser pequeos microadenomas. Son tumores basfilos o cromfobos que se tien con la tcnica del cido perydico de Schiff (PAS), ya que la molcula precursora de la ACTH posee carbohidratos. La produccin excesiva de ACTH por los adenomas corticotrofos desencadena la hipersecrecin de Cortisol por las glndulas suprarrenales, con desarrollo de hipercortisolismo (tambin conocido como sndrome de Cushing). Este sndrome se describir ms adelante, con las enfermedades de las glndulas suprarrenales. Puede deberse a una amplia variedad de entidades, adems de a los tumores hipofisarios productores de ACTH. Cuando el hipercortisolismo se debe a una produccin excesiva de ACTH por la hipfisis, el proceso recibe el nombre de enfermedad de Cushing. Los pacientes a los que se han extirpado las glndulas suprarrenales como tratamiento del sndrome de Cushing pueden desarrollar grandes adenomas destructivos. En la mayora de los casos, el cuadro, tambin denominado sndrome de Nelson, es el resultado de la prdida del efecto inhibidor de los corticosteroides suprarrenales sobre un microadenoma corticotrofo preexistente. Como estos enfermos carecen de suprarrenales, no desarrollan hipercortisolismo y los sntomas iniciales se deben al efecto de masa del tumor. Adems, puede encontrarse una hiperpigmcntacin debida al efecto estimulante de los melanocitos ejercido por otros productos de la molcula precursora de la ACTH. Otros adenomas de la hipfisis anterior Los adenomas hipofisarios pueden producir ms de una hormona. Como ya se ha mencionado, los adenomas somatotrofos suelen contener prolactina inmunorreactiva. En algunos tumores, llamados adenomas mixtos, existe ms de una poblacin celular. En otros, un solo tipo celular es capaz, aparentemente, de sintetizar ms de una hormona. A continuacin, se harn algunos comentarios sobre varios de estos tumores funcionantes menos frecuentes. Los adenomas gonadotrofos (productores de LH y de FSH) constituyen el 10-15 % de los adenomas hipofisarios. Pueden ser difciles de diagnosticar, ya que su secrecin hormonal es ineficaz y variable, y los productos de secrecin no suelen dar lugar a ningn sndrome clnico reconocible. Los adenomas gonadotrofos afectan principalmente a varones y mujeres de mediana edad, en los que alcanzan el tamao suficiente como para provocar sntomas neurolgicos, como alteraciones de la visin, cefaleas, diplopia o apopleja hipofisaria . Tambin pueden encontrarse dficit de hormonas hipofisarias, sobre todo alteracin de la secrecin de LH, con disminucin de la energa y de la libido en los varones (por reduccin de testosterona) y amenorrea en las mujeres premcnopusicas. Estas neo

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plasias estn formadas por clulas basfilas o cromfobas y pueden alcanzar un gran tamao antes de que sean detectadas. Los adenomas tirotrofos (productores de TSH) son raros y representan alrededor del 1 % de todos los adenomas hipofisarios 8. Estn formados por clulas cromfobas o basfilas, y constituyen una causa rara de hipertiroidismo. Un nmero importante de adenomas hipofisarios no produce sustancias hormonales detectables, por lo que se conocen como adenomas de clulas nulas. En conjunto, estos adenomas no funcionantes representan alrededor del 20 % de todos los adenomas hipofisarios. Estn formados por clulas cromfobas o de citoplasma granular y acidfilo. Al contrario que los tumores hormonalmente activos, la granulacin citoplasmtica de sus clulas se debe a la presencia de numerosas mitocondrias, siendo raros los granulos de secrecin. Es tpico que los adenomas de clulas nulas se manifiesten con sntomas de lesin ocupante de espacio y pueden provocar en el resto de la hipfisis anterior daos suficientes como para causar hipopituitarismo, bien a consecuencia de su crecimiento progresivo, bien por un aumento brusco de tamao secundario a una hemorragia aguda (apopleja hipofisaria). Los carcinomas hipofisarios son muy raros y en su mayor parte no son funcionantes. Estos tumores malignos oscilan entre los bien diferenciados, similares a adenomas algo atpicos, y los mal diferenciados, con grados variables de pleomorfismo y las caractersticas habituales de los carcinomas de otras localizaciones. El diagnstico de carcinoma requiere la demostracin de metstasis, generalmente en los ganglios linfticos, los huesos, el hgado y, a veces, otros lugares lejanos. HIPOPITUITARISMO El hipopituitarismo consiste 'en una disminucin de la secrecin de hormonas hipofisarias debida a enfermedades del hipotlamo o de la hipfisis. La hipofuncin de la hipfisis anterior se manifiesta slo cuando la prdida de parnquima alcanza alrededor del 75 %. Puede ser congnito o secundario a diversas alteraciones hipofisarias adquiridas. La mayora de los casos de hipofuncin se debe a procesos destructivos que afectan directamente a la hipfisis anterior, como los tumores, la necrosis isqumica hipofisaria o el sndrome de la silla vaca; no obstante, tambin se han descrito otros mecanismos. Tumores y otras lesiones ocupantes de espacio: los adenomas hipofisarios, otros tumores benignos del interior de la silla, las neoplasias malignas primarias o metastsicas, y los quistes pueden producir hipopituitarismo. La presin ejercida por cualquier lesin ocupante de espacio en la silla turca puede lesionar las clulas hipofisarias adyacentes. Ciruga o radiacin hipofisarias: la extirpacin quirrgica de un adenoma hipofisario puede extenderse inadvertidamente

al tejido hipofisario no adenomatoso. Si se estirpa una cantidad suficiente de tejido normal, puede aparecer hipopituitarismo. La radioterapia de la hipfisis, usada para evitar que un tumor residual crezca de nuevo tras su extirpacin quirrgica, expone al tejido hipofisario no adenomatoso a la misma radiacin. Quiste de la hendidura de Rathke: estos quistes, revestidos por epitelio cbico ciliado con algunas clulas caliciformes y clulas de la hipfisis anterior, pueden acumu

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lar un lquido proteinceo y provocar sntomas por compresin. Apopleja hipofisaria: como se seal anteriormente, se trata de una hemorragia brusca en la glndula hipofisaria y a menudo ocurre en un adenoma. En su forma ms espectacular, da lugar a una cefalea intenssima de aparicin brusca, diplopia por presin sobre los nervios oculomotores e hipopituitarismo. Necrosis isqumica de la hipfisis y sndrome de Sheehan: la necrosis isqumica de la hipfisis anterior es una causa importante de insuficiencia hipofisaria. En general, la hipfisis anterior tolera la isquemia bastante bien y pueden producirse prdidas de hasta el 50 % del parnquima sin que ello se traduzca en consecuencias clnicas. Sin embargo, cuando la lesin afecta al 75 % o ms de la glndula, aparecen signos de hipopituitarismo. El sndrome de Sheehan, o necrosis puerperal de la hipfisis anterior, es la forma ms frecuente de necrosis isqumica clnicamente significativa . Durante el embarazo, la adenohipfisis crece hasta casi duplicar su tamao. Esta expansin fisiolgica no va acompaada de un aumento del aporte de sangre a travs del sistema venoso de baja presin, por lo que la glndula sufre una anoxia relativa. De esta forma, puede producirse un infarto brusco del lbulo anterior desencadenado por una hemorragia o un shock obsttricos. La hipotensin sistmica brusca provoca el vasoespasmo de los vasos y, por tanto, la necrosis isqumica de gran parte del lbulo anterior. La hipfisis posterior, que recibe la sangre directamente de ramas arteriales, es mucho menos propensa a la lesin isqumica, por Figura 26-5 lo que, en estos casos, suele quedar respetada. Tambin se produce necrosis hipofisaria en otras circunstancia, por ejemplo, en la coagulacin intravascular diseminada o, ms rara vez, en la drepanocitosis, en la elevacin de la presin intracraneal, la lesin traumtica y el shock de cualquier origen. Sea cual sea su patogenia, la adenohipfisis infartada tiene un aspecto blando, plido e isqumico o hemorrgico. Con el tiempo, la zona isqumica se reabsorbe y es sustituida por tejido fibroso. En algunos casos de larga evolucin, la glndula queda reducida a una cicatriz de menos de 0.1 gramos de peso fijada a la pared de una silla turca vaca (Fig. 26-5). Sndrome de la silla turca vaca: cualquier entidad que destruya parte o la totalidad de la hipfisis, como la ablacin quirrgica o la radiacin, puede dar lugar a una silla turca vaca. El sndrome de la silla turca vaca consiste en una silla turca de gran tamao y vaca, que no contiene tejido hipofisario Existen dos tipos: 1) en la silla turca vaca primaria hay un defecto en el diafragma, por el que penetran la aracnoides y el lquido cefalorraqudeo, causando la expansin de la silla y la compresin de la hipfisis. La paciente tpica es una mujer obesa y multpara. El sndrome de la silla vaca puede asociarse a defectos del campo visual

y, a veces, a alteraciones endocrinas, como la hiperprolactinemia, debida a la interrupcin de los efectos inhibidores del hipotlamo. Slo en raras ocasiones se asocia a hipopituitarismo, ya que la cantidad de parnquima restante suele bastar para mantener la funcin. 2) En la silla turca vaca secundaria, una lesin ocupante de espacio, como un A, Imagen de la silla turca de un paciente que muri con una insuficiencia hipofis aria crnica. Puede verse un diminuto botn de hipfisis residual que surge de la pared posterior de la silla (abajo). B. Microfotografa de la hipfisis anterior res idual ilustrada en A. La mayor parte de la glndula ha sido reemplazada por un denso tejido fibroso y slo se observan algunas clulas residuales de la parte inter media.

HIPFISIS

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adenoma hipofisario, distiende la silla, pero despus la masa es extirpada o radiada. El hipopituitarismo puede ser secundario al tratamiento o a un infarto espontneo. Defectos genticos: en nios se han descrito raras deficiencias congnitas de una o varias hormonas hipofisarias. Existe un defecto en el gen que codifica pit-1, un factor de transcripcin importante para la expresin de genes hipofisarios especficos, como los que codifican la GH. la prolactina y la TSH. La forma defectuosa de la protena puede unirse al elemento de respuesta del DNA. pero no activa a los genes diana. Por tanto, los nios que nacen con este dficit no sintetizan la hormona correspondiente ". Con menos frecuencia, los trastornos que interfieren en la liberacin de factores liberadores de hormonas hipofisarias en el hipotlamo. como sucede por ejemplo con los tumores hipotalmicos. pueden causar hipofuncin del lbulo anterior de la hipfisis. Cualquier enfermedad que afecte al hipotlamo puede alterar la secrecin de una o ms hormonas hipofisarias y, en consecuencia, la de sus correspondientes hormonas hipofisarias. Al contrario que las enfermedades que afectan directamente a la hipfisis, cualquiera de estos cuadros puede reducir tambin la secrecin de ADH. con la consiguiente diabetes inspida (vase ms adelante). Estas lesiones hipotalmicas son: Tumores, entre ellos lesiones benignas que se originan en el hipotlamo. como el craneofaringioma. y lesiones malignas que han metastatizado en esta localizacin a partir de sus localizaciones primarias en las mamas o los pulmones. La radioterapia de los tumores cerebrales o nasofarngeos puede provocar dficit de hormonas hipotalmicas. Enfermedades infiltrantes e infecciones, como la sarcoidosis o la meningitis tuberculosa, pueden producir dficit de las hormonas de la hipfisis anterior y diabetes inspida. Las manifestaciones clnicas de la hipofuncin de la hipfisis anterior dependen de la naturaleza y la magnitud del proceso causal, as como del tipo y grado de los dficit hormonales. Estas alteraciones afectan a la funcin de la corteza suprarrenal, el tiroides o las gnadas. Las manifestaciones especficas del hipotiroidismo y del dficit de hormonas corticosuprarrenales se expondrn ms adelante. Otras alteraciones adicionales asociadas al hipopituitarismo son: palidez, debida a la prdida de hormona estimulante de los melanocitos (MSH), atrofia de los genitales con amenorrea, impotencia y prdida de la libido, y cada del vello pbico y axilar. SNDROMES DE LA HIPFISIS POSTERIOR La hipfisis posterior est formada por clulas gliales modificadas (llamadas pituicitos) y prolongaciones axonales procedentes de los cuerpos de las clulas nerviosas de los ncleos supraptico y paraventricular del hipotlamo. Estas neuronas producen dos pptidos, hormona antidiurtica (ADH) y oxitocina.

Las hormonas se almacenan en las terminales axonales de la hipfisis posterior y pasan a la circulacin en respuesta a los estmulos adecuados. La oxitocina estimula la contraccin de las clulas musculares lisas del tero grvido y la de las que rodean a los conductos galactforos de las glndulas mamarias. No se han descrito asociaciones entre los dficit de la secrecin de oxitocina y alteraciones clnicas. La ADH es un nonapptido sintetizado sobre todo en el ncleo supraptico. En respuesta a distintos estmulos, entre ellos el aumento de la presin onctica del plasma, la distensin de la aurcula izquierda, el ejercicio y determinados estados emocionales, se produce una liberacin de ADH desde las terminales axonales de la neurohipfisis hacia la circulacin general. Los sntomas de la hipfisis posterior de importancia clnica estn relacionados con la ADH y consisten en diabetes inspida y secrecin de niveles inadecuadamente altos de ADH. Los pituicitos tambin pueden dar lugar, aunque en ocasiones muy raras, a tumores gliales. Diabetes inspida: el dficit de ADH produce diabetes inspida, cuadro caracterizado por una diuresis excesiva (poliuria), debida a la incapacidad del rion para reabsorber agua a partir de la orina filtrada. Puede asociarse a diversos procesos, entre ellos traumatismos craneoenceflicos, tumores y enfermedades inflamatorias del hipotlamo y la hipfisis, as como a intervenciones quirrgicas sobre dichos rganos. Adems, el cuadro puede surgir espontneamente, en ausencia de trastornos subyacentes identificabas. Las manifestaciones clnicas consisten en excrecin de grandes volmenes de orina diluida con una densidad demasiado baja. La concentracin srica de sodio y la osmolalidad aumentan porque hay una gran prdida de agua libre con la orina, con las consiguientes sed y polidipsia. Los pacientes que pueden beber agua suelen compensar las prdidas urinarias, pero los que se encuentran obnubilados, confinados al lecho o tienen cualquier otra limitacin que les impida beber pueden sufrir una deshidratacin potencialmente mortal. Sndrome de secrecin inadecuada de ADH (SIADH): el exceso de ADH estimula la reabsorcin de cantidades excesivas de agua libre, con la consiguiente hiponatremia. Las causas ms frecuentes de SIADH son la secrecin ectpica de la hormona por neoplasias malignas (sobre todo carcinomas de clulas pequeas de pulmn), enfermedades pulmonares no neoplsicas y lesiones locales del hipotlamo, del lbulo posterior de la hipfisis o de ambos . Las manifestaciones clnicas del SIADH consisten en hiponatremia, edema cerebral y alteraciones funcionales neurolgicas. Aunque existe un aumento del agua orgnica total, el volumen sanguneo se conserva normal y no aparecen edemas perifricos. TUMORES SUPRASELARES HIPOTALMICOS Las neoplasias de esta localizacin pueden dar lugar a hipofuncin o hiperfuncin del lbulo anterior de la hipfisis, a diabetes inspida o a combinaciones de ellas. Las lesiones ms frecuentes son los gliomas (que a veces se originan en el

quiasma. Captulo 30) y los craneofaringiomas . Se cree que estos ltimos derivan de los vestigios de la bolsa de Rathke. Son tumores de crecimiento lento y representan alrededor del 1 -5 % de todos los tumores intracraneales; algu

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nos de ellos nacen en el interior de la silla, pero la mayor parte son supraselares. Aunque son ms frecuentes durante la infancia y la adolescencia, el 50 % se manifiestan despus de los 20 aos. Los nios suelen acudir al mdico a causa de dficit endocrinos, como el retraso del crecimiento, mientras que los adultos lo hacen por alteraciones visuales. Los dficit de hormonas hipofisaras, incluida la diabetes inspida, son frecuentes. MORFOLOGA. LOS craneofaringiomas tienen un tamao medio de 3 a 4 cm; pueden estar encapsulados y ser slidos, aunque lo ms frecuente es que sean qustlcos. a veces con cavidades mltiples. Ms de las tres cuartas partes de estos tumores contienen calcificaciones suficientes como para hacerlos visibles en las radiografas. Dada su localizacin estratgica, comprimen a menudo el quiasma ptico o los nervios craneales, y no es raro que protruyan en el suelo del tercer ventriculo y sobre la base del Tiroides GLNDULA TIROIDES La glndula tiroides destaca entre los rganos que forman el sistema endocrino por su tamao y su localizacin superficial. Est formada por dos grandes lbulos laterales unidos por un istmo relativamente fino y se localiza por debajo y por delante de la laringe. Entre las variaciones normales de su estructura destaca la existencia de un lbulo piramidal situado por encima del istmo. Embriolgicamente, la glndula se desarrolla a partir de una evaginacin del epitelio farngeo en desarrollo, que desciende hasta su posicin definitiva en la parte anterior del cuello. Este descenso explica el hallazgo ocasional de tejido tiroideo en localizaciones atpicas. El descenso incompleto puede dar lugar a la formacin del tiroides en lugares anormalmente altos en el cuello, con una glndula de posicin lingual o subhioidea. El descenso excesivo hace que la glndula se forme bajo el esternn. Las malformaciones de la bolsa branquial pueden traducirse en localizaciones intratiroideas del timo o de las glndulas paratiroides. Las posibles implicaciones de estas alteraciones se ponen de manifiesto en los pacientes sometidos a una tiroidectoma total que desarrollan hipoparatiroidismo. El peso del tiroides adulto normal es de 15 a 20 gramos. La glndula posee una rica red capilar dependiente de las arterias tiroideas superior e inferior. Las fibras nerviosas procedentes de los ganglios simpticos cervicales influyen indirectamente en la secrecin del tiroides, actuando a travs de los vasos sanguneos. El tiroides se divide en lobulillos formados por unos 20 a 40 folculos dispuestos de manera homognea. El tamao de los folculos puede ser uniforme o variable, se encuentran revestidos por epitelio cbico o cilindrico bajo, y estn ocupa

cerebro. Histolgicamente, se aistinguen dos tipos: adamantinomatosos y papilares. El craneofaringioma adamantinomatoso est formado por nidos o cordones de epitelio cilindrico o escamoso estratificado inmersos en un retculo esponjoso. A menudo, los nidos de clulas escamosas se transforman gradualmente en una capa perifrica de clulas cilindricas. Se observa formacin de queratina y es frecuente encontrar calcificaciones. Otras caractersticas tpicas del craneofaringioma adamantinomatoso son: un contenido qustlco rico en colesterol, fibrosis e inflamacin crnica, Los tumores se extienden mediante prolongaciones digitiformes de epitelio hacia el encfalo adyacente, donde despiertan una reaccin glial. El craneofaringioma papilar no suele tener queratina, calcificaciones ni contenido qustlco. Las clulas escamosas de las partes slidas del tumor no tienen la lmina de clulas cilindricas y no generan el tpico retculo esponjoso en sus capas internas. dos por la tiroglobulina. En respuesta a factores trficos procedentes del hipotlamo, las clulas tirotrofas del lbulo anterior de la hipfisis liberan TSH hacia la circulacin. La TSH acta en el tiroides, haciendo que las clulas epiteliales de los folculos capten el coloide mediante pinocitosis y conviertan la tiroglobulina en tiroxina (Ti) y en cantidades menores de triyodotironina (T3) (Fig. 26-6). Estas dos sustancias son liberadas hacia la circulacin sistmica donde, en su mayor parte, se unen de manera reversible a protenas plasmticas circulantes, como la globulina de unin a la tiroxina (TBG, thyroxine-binding globulin), que las transportan hacia los tejidos perifricos' . Las protenas de unin sirven para mantener las concentraciones sricas de T3 y T4 libre dentro de unos lmites estrechos, al mismo tiempo que aseguran la fcil disponibilidad de las hormonas para los tejidos. Tanto T( como T4 libres penetran en las clulas e interactan con receptores nucleares, lo que produce un cambio en la expresin de los genes que, finalmente, se traduce en un aumento del catabolismo de los carbohidratos y de los lpidos y en la estimulacin de la sntesis de protenas en una amplia variedad de clulas. El efecto neto de estos procesos consiste en un incremento de la tasa de metabolismo basal. La glndula tiroides es uno de los rganos con mayor capacidad de respuesta del organismo, de manera que responde a muchos tipos de estmulos y se encuentra en un estado de adaptacin constante. Durante la pubertad, el embarazo y el estrs fisiolgico de cualquier naturaleza, la glndula aumenta de tamao y se hace ms activa. Esta labilidad funcional se refleja en una hiperplasia transitoria del epitelio tiroideo. En ese momento, la tiroglobulina se reabsorbe y las clulas foliculares se hacen altas y cilindricas, formando a veces pequeas yemas o papilas que se proyectan hacia los folculos. Cuando

TSH Figura 26-6 Esquema de las relaciones entre el hipotlamo, la hipfisis anterior y una glndula endocrina perifrica, ejemplificada aqu por el tiroides. La secrecin de hormonas tiroideas (Ti y T4) est controlada por factores trficos secretados tanto por el hipotlamo como por la hipfisis anterior. La disminucin de los niveles de T, y T, estimula la liberacin de hormona liberadora de tirotropina (TRH) en el hipotlamo y. por tanto, de hormona estimulante del tiroides (TSH) en el lbulo anterior de la hipfisis, lo que se traduce en una elevacin de los niveles de T. y T4. A su vez, esta elevacin de las hormonas tiroideas inhibe la secrecin tanto de TRH como de TSH. Esta relacin se denomina circuit/) le retrtxilimentacin negativa. (Modificado del Dr. Ronald A. DeLellis. New England Medical Center. Boston.) el estrs cesa, se produce su involucin, es decir, el epitelio pierde altura, el coloide se acumula, y las clulas foliculares recuperan su tamao y arquitectura normales. Cuando desaparece este equilibrio normal entre hiperplasia e involucin, aparecen desviaciones de mayor o menor importancia en relacin con el patrn histolgico habitual. Existen varios agentes qumicos, a los que en conjunto se denomina bocigenos, que pueden inhibir la funcin de la glndula tiroides. Al suprimir la sntesis de Ta y T4, inducen un aumento del nivel de la TSH, con el consiguiente aumento hiperplsico de la glndula (bocio). El agente antitiroideo propiltiouracilo inhibe la oxidacin del yodo y bloquea la produccin de hormonas tiroideas. El yodo, cuando se administra a pacientes con hiperfuncin tiroidea, tambin bloquea la liberacin de hormonas, aunque por un mecanismo distinto. En grandes dosis, el yodo inhibe la protelisis de la tiroglobulina, de manera que sta se sintetiza y se incorpora en cantidades crecientes al coloide, pero no puede liberarse hacia la sangre. TIROIDES 1175

En el estroma interfolicular de la glndula tiroides existe adems una poblacin de clulas parafollculares, o clulas C, que sintetizan y secretan la hormona calcitonina. Esta hormona estimula la absorcin de calcio por el sistema esqueltico e inhibe la resorcin de hueso por los osteoclastos. Las enfermedades de la glndula tiroides tienen una gran importancia, ya que en su mayora responden a tratamientos mdicos o quirrgicos. Entre ellas se encuentran las asociadas a la liberacin excesiva de hormonas tiroideas (hipertiroidismo), las asociadas a dficit de la hormona (hipoliroidismo) y las lesiones tumorales del tiroides. Se considerarn en primer lugar las consecuencias clnicas de las alteraciones de la funcin tiroidea, y a continuacin nos centraremos en los trastornos que generan dichos problemas. HIPERTIROIDISMO La tirotoxicosis es un estado hipermetablico causado por la

elevacin de los niveles de T3 y T4 libres . Se denomina a menudo hipertiroidismo, ya que su causa ms frecuente es la hiperfuncin de la glndula tiroides. Cuando la elevacin de estos niveles se debe a una hiperfuncin del tiroides, como sucede en la enfermedad de Graves, es correcto denominar hipertiroidismo a la tirotoxicosis. Sin embargo, cuando la elevacin de los niveles hormonales se debe a la salida excesiva de hormonas desde una glndula que no es hiperactiva, es preferible el trmino de tirotoxicosis. No obstante, la costumbre tiende a hacer que estos trminos sean equivalentes. Con independencia de la denominacin empleada, el sndrome se caracteriza por nerviosismo, palpitaciones, aumento de la frecuencia cardaca, fatigabilidad, debilidad muscular, prdida de peso con buen apetito, diarrea, intolerancia al calor, piel caliente, transpiracin excesiva, labilidad emocional, alteraciones menstruales, un temblor fino de las manos (sobre todo al extenderlas), alteraciones oculares y aumento variable del tamao de la glndula. La tirotoxicosis puede deberse a diversos trastornos (Tabla 26-2): Hiperplasia difusa del tiroides asociada a enfermedad de Graves (representa el 85 % de los casos). Ingestin de hormona tiroidea exgena (administrada por hipotiroidismo). Tabla 26-2. TRASTORNOS ASOCIADOS CON EL HIPERTIROIDISMO HHHHHHHHHHHBHH1 Frecuentes Hiperplasia txica difusa (enfermedad de Graves) Bocio i!ni 1 II . '.i.i..ii txico Adenoma txico Raros Tiroiditis aguda o subaguda Carcinoma tiroideo hiperfuncionante i '< H n K .II.-unHn;i o mola hidatidiforme Adenoma hipofisario secretor de hormona estimulante del tiroides Tirotoxicosis neonatal asociada a enfermedad de Graves materna Estruma ovlico (teratoma ovlico con tejido tiroideo) Hipertiroidismo inducido por el yodo Hipertiroidismo iatrognico (exgeno)

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Bocio multinodular hiperfuncional. Adenoma tiroideo hiperfuncional. Tiroiditis. A veces, se utilizan los trminos hipertiroidismo primario y secundario para diferenciar los hipertiroidismos debidos a una anomala intrnseca del tiroides de los secundarios a procesos externos a la glndula, como los tumores hipofisarios secretores de TSH. Entre las causas menos frecuentes de hipertiroidismo secundario se encuentra la secrecin de cantidades excesivas de hormona tiroidea por un tiroides ectpico en un teratoma ovrico (estruma ovrico). Evolucin clnica. Las manifestaciones clnicas del hipertiroidismo consisten en los cambios relacionados con el estado hipermetablico inducido por el exceso de hormona tiroidea, asociados a los relacionados con la hiperactividad del sistema nervioso simptico. Los niveles excesivos de hormona tiroidea inducen un incremento de la lasa de metabolismo basal. Entre las manifestaciones ms precoces y ms constantes del hipertiroidismo se encuentran las cardacasl6. Los pacientes con hipertiroidismo pueden tener un aumento del gasto cardaco, debido tanto al incremento de la contractilidad del corazn como al aumento de las necesidades de oxgeno en los tejidos perifricos. Son frecuentes la taquicardia, las palpitaciones y la cardiomegalia. Tambin son frecuentes las arritmias, especialmente la fibrilacin auricular, an ms en pacientes ancianos. No se conoce con exactitud el origen de estas arritmias. Puede producirse una insuficiencia cardaca congestiva, especialmente en ancianos con enfermedades cardacas previas. Las lesiones del miocardio, como focos de infiltracin por linfocitos o eosinfilos, ligera fibrosis intersticial, degeneracin grasa de las miofibrllas, y aumento del tamao y nmero de las mitocondrias son, asimismo, alteraciones descritas en estos casos. Estos cambios no son frecuentes y no se ha descartado de manera rigurosa otra posible patogenia simultnea, por lo que el debate sobre la llamada miocardiopata tirotxica an contina. Otras manifestaciones orgnicas consisten en: atrofia e infiltracin grasa de los msculos esquelticos, a veces con infiltrados linfocitarios intersticiales focales; mnima esteatosis heptica, acompaada en ocasiones de ligera fibrosis periportal y un leve infiltrado linfocitario; osteoporosis y una hiperplasia linfoide generalizada con adenopatas. Las alteraciones oculares forman parte del cuadro clnico sugestivo de hipertiroidismo. La estimulacin simptica excesiva del msculo elevador del prpado superior provoca una mirada fija, con los ojos muy abiertos (Fig. 26-7). Slo los pacientes con enfermedad de Graves sufren oftalmopata (vase ms adelante). En el sistema neuromuscular, la actividad excesiva del sistema nervioso simptico produce temblor, hiperactividad, labilidad emocional, ansiedad, incapacidad para concentrarse e insomnio. Es frecuente la debilidad de los msculos, con disminucin de la masa muscular.

La piel de los pacientes con tirotoxicosis tiende a estar ca liente, hmeda y enrojecida, por aumento del aporte de sangre por la vasodilatacin perifrica, que pretende favorecer la pr dida de calor. Existe hipersudacin. debida a la mayor produc cin de calor. Slo en el hipertiroidismo de la enfermedad de Graves se encuentra la dermopata infiltrante, que se expondr ms adelante. Figura 26-7 Fotografa de una paciente con hipertiroidismo. Una de las caractersticas de esta enfermedad es la mirada Tija con ojos muy abiertos, debida a la hiperactivi dad del sistema nervioso simptico. En la enfermedad de Graves, una de las causas mas importantes de hipertiroidismo. la acumulacin de tejido conjuntivo laxo por detrs de los globos oculares contribuye tambin al aspecto protuberante de los ojos. En el aparato gastrointestinal, el aumento de la actividad simptica conlleva un incremento de la motilidad. El apetito aumenta y el paciente presenta hiperfagia. A pesar de este mayor apetito, el peso disminuye, sobre todo debido al aumento del gasto energtico, pero tambin por la mayor motilidad intestinal. El esqueleto tambin se afecta en el hipertiroidismo. La hormona tiroidea estimula la resorcin sea, lo que se traduce en un aumento de la porosidad del hueso cortical y una reduccin del volumen del trabecular. El efecto neto es una osteoporosis, de manera que los pacientes con hipertiroidismo crnico presentan un riesgo mayor de sufrir fracturas. El diagnstico de hipertiroidismo se establece a partir de las manifestaciones clnicas y analticas. El mejor sistema de deteccin selectiva inicial de los casos de sospecha de hipertiroidismo consiste en la determinacin de la concentracin srica de TSH junto con la medicin de la T libre (no unida). Los niveles de T4 libre estn generalmente aumentados. Los niveles de TSH son muy sensibles a los niveles de T4 libre, por lo que descienden en los pacientes con hipertiroidismo primario (es decir, hipertiroidismo debido a una enfermedad intrnseca del tiroides). Sin embargo, los niveles de TSH no constituyen un indicador fiable de la funcin tiroidea en los pacientes con tirotoxicosis secundaria a enfermedades hipotalmicas o hipofisarias (p. ej., adenomas hipofisarios productores de TSH). En el estudio de los casos de sospecha de hipertiroidismo en los que las alteraciones del nivel srico bsico de TSH resultan equvocas, se recurre a la determinacin de los niveles de TSH despus de la inyeccin de TRH (prueba de

estimulacin con TRH). Una elevacin normal de TSH tras la administracin de TRH excluye el hipertiroidismo secundario. La medicin de la captacin de yodo radiactivo proporciona una indicacin indirecta adicional del nivel de actividad en el interior de la glndula tiroides. Una variedad no habitual de hipertiroidismo es el hipertiroidismo-T} o tirotoxicosis-T,, en

el que la TSH srica es normal. Se debe al aumento de la secrecin de Ti en el tiroides y a la mayor conversin extratiroidea de T4 en T<, lo que puede encontrarse en la enfermedad de Graves o en cualquier otra forma de hipertiroidismo primario. Las opciones teraputicas del hipertiroidismo abarcan diversos frmacos, cada uno de los cuales acta a travs de un mecanismo diferente. Lo habitual es recurrir a: un betabloqueante, para controlar los sntomas inducidos por el aumento del tono adrenrgico; una tionamida, para bloquear la nueva sntesis de hormona, y un agente que inhiba la conversin perifrica de T4 en Tj. Tambin puede usarse yodo radiactivo, que se incorpora al tejido tiroideo y anula la funcin tiroidea durante perodos de 6 a 18 semanas. HIPOTIROIDISMO Cualquier alteracin estructural o funcional que interfiera en la produccin de cantidades adecuadas de hormona tiroidea producir hipotiroidismo. ste puede ser consecuencia de defectos situados en cualquier nivel del eje hipotlamo-hipfisistiroides y, al igual que sucede con el hipertiroidismo, puede ser primario o secundario, dependiendo de si obedece a una anomala intrnseca del tiroides o a una enfermedad hipotalmica o hipofisaria. Las causas del hipotiroidismo pueden dividirse en varios grupos (Tabla 26-3). La inmensa mayora de los casos corresponde a hipotiroidismos primarios y su causa ms frecuente, en las regiones geogrficas donde no existe dficit de yodo, es la tiroiditis autoinmunitaria crnica o tiroiditis de Hashimoto . La incidencia de este cuadro oscila entre el 15 y el 60 % de todos los casos de hipotiroidismo. Las lesiones del tiroides y el hipotiroidismo de la tiroiditis autoinmunitaria crnica se deben tanto a factores celulares como humorales. El hipotiroidismo puede aparecer tras la ciruga o la radiacin tiroidea, puede deberse a frmacos o puede ocurrir como consecuencia de una enfermedad infiltrante. La reseccin amplia de la glndula (tiroidectoma total) para el tratamiento de un hipertiroidismo o la extirpacin de una neoplasia primaria Tabla 26-3. CAUSAS DE HIPOTIROIDISMO Insuficiencia del parnquima tiroideo Del desarrollo Lesin por radiacin (yodo radiactivo, radiacin externa) Ablacin quirrgica Tiroiditis de Hashimoto Alteracin de la sntesis de hormona tiroidea Hipotiroidismo primario idioptico (posible bloqueo inmunitario de los receptores de TSH) Defectos hereditarios de la biosntesis

Dficit de yodo Frmacos (litio, yoduros, cido p-aminosalicilico. otros) Tiroiditis de Hashimoto Supratiroideas Lesiones hipofisarias con reduccin de la secrecin de TSH Lesiones hipotalmicas que reducen la liberacin de hormona liberadora de tirotropina TSH. hormona estimulante del tiroides. TIROIDES 1177

son causas frecuentes de hipotiroidismo. La radiacin tambin puede destruir la glndula, tanto administrada en forma de yodo radiactivo, como tratamiento del hipertiroidismo, como por radiacin exgena, como es el caso de la radioterapia externa del cuello. Los frmacos administrados de manera intencionada para reducir la secrecin del tiroides (p. ej., metimazoi o propiltiouracilo) pueden producir hipotiroidismo y lo mismo puede decirse de otros agentes utilizados para tratar enfermedades no tiroideas (p. ej., el litio). Por ltimo, existen otras causas raras de hipotiroidismo, como son las enfermedades infiltrantes del tipo de la hemocromatosis, la amiloidosis o la sarcoidosis. El hipotiroidismo secundario se debe al dficit de TSH, y el terciario (central) se asocia al dficit de TRH. El hipotiroidismo secundario puede ser consecuencia a cualquiera de las causas de hipopituitarismo, a menudo un tumor de la hipfisis; otras causas son, como se coment anteriormente, la necrosis hipofisaria puerperal, los traumatismos y los tumores no hipofisarios. El hipotiroidismo central puede deberse a cualquiera de los trastornos que alteran el hipotlamo o que interfieren en la irrigacin sangunea portal hipotlamo-hipofisaria y que impiden la llegada de TRH a la hipfisis. Su causa puede ser un tumor, un traumatismo, la radioterapia o alguna de las enfermedades infiltrantes del hipotlamo. Las manifestaciones clnicas clsicas del hipotiroidismo son el cretinismo y el mixedema. Cretinismo El cretinismo consiste en un hipotiroidismo que se desarrolla durante la lactancia o la primera infancia. El trmino cretino deriva de la palabra francesa chrtien, que significa cristiano o parecido a Cristo, y se aplic a estos desafortunados nios porque se consideraba que, debido a su intenso retraso mental, eran incapaces de pecar. Antiguamente, esta enfermedad era bastante comn en las reas del mundo en que exista un dficit endmico de yodo en la dieta, por ejemplo, el Himalaya, el interior de China y frica, as como en otras zonas montaosas. En los ltimos aos se ha reducido mucho su frecuencia, gracias a la adicin de suplementos

de yodo a los alimentos. En raras ocasiones, el cretinismo obedece a alteraciones congnitas del metabolismo (p. ej., dficit enzimtico) que interfieren en la biosntesis de cantidades normales de hormona tiroidea (cretinismo espordico). Las manifestaciones clnicas del cretinismo consisten en alteracin del desarrollo del sistema esqueltico y del sistema nervioso central, que se manifiestan por grave retraso mental, enanismo, cara tosca, protrusin de la lengua y hernia umbilical. La gravedad del retraso mental del cretinismo parece depender directamente del momento en el que se produce el dficit de yodo en el feto. Normalmente, las hormonas maternas, entre ellas T3 y T4, atraviesan la placenta y resultan esenciales para el desarrollo del encfalo fetal. Si el dficit tiroideo materno tiene lugar antes de que se desarrolle el tiroides fetal, el retraso mental ser intenso. Por el contrario, el descenso de los niveles de hormonas tiroideas maternas en etapas ms avanzadas del embarazo, una vez desarrollado el tiroides fetal, no impide el desarrollo normal del encfalo del feto.

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Captulo 26 EL SISTEMA ENDOCRINO

Mixedema El trmino mixedema se aplica al hipotiroidismo que aparece en nios mayores o en adultos. Sus manifestaciones clnicas varan con la edad a la que se inicia el dficit. Los nios mayores presentan signos y sntomas intermedios entre los del cretinismo y los del hipotiroidismo de los adultos. En estos ltimos, el cuadro comienza de manera insidiosa y puede tardar aos en alcanzar la gravedad suficiente como para despertar la sospecha clnica. Las manifestaciones clnicas del mixedema se caracterizan por la lentificacin de la actividad fsica y mental. Los sntomas iniciales consisten en fatiga generalizada, apata y una pereza mental que, en los primeros estadios de la enfermedad, puede simular una depresin. El lenguaje y las funciones intelectuales se hacen ms lentos. Los pacientes con mixedema son distrados, no toleran el fro y a menudo tienen sobrepeso. Es probable que la reduccin del gasto cardaco contribuya a la dificultad respiratoria y a la disminucin de la capacidad de esfuerzo, dos molestias frecuentes en los enfermos con hipotiroidismo. La cada de la actividad simptica se traduce en estreimiento y descenso de la sudacin. La piel es fra y plida por la disminucin del aporte sanguneo. Histolgicamente, se observa una acumulacin de las sustancias de la matriz, como glucosaminoglucanos y cido hialurnico, que afecta tanto a la piel como a los tejidos subcutneos y a diversas localizaciones viscerales. Esta acumulacin se traduce en edema, mientras que la cara adopta un aspecto tosco y ancho, aumenta el tamao de la lengua y el tono de la voz se hace ms grave. Los estudios analticos desempean un papel importante en el diagnstico del hipotiroidismo. Al igual que sucede en el hipertiroidismo, las pruebas de deteccin selectiva empleadas son las determinaciones de los niveles de T4 libre y de TSH. En los pacientes con hipotiroidismo franco causado por una enfermedad de la glndula tiroides, el descenso de las concentraciones sricas de T4 y de T da lugar a una prdida de la in t hibicin por retroalimentacin de la produccin de TSH en la hipfisis. En los pacientes con hipotiroidismo por enfermedad primaria del hipotlamo o la hipfisis, los niveles de TSH no estn elevados. En todos los enfermos con hipotiroidismo, sea cual sea su origen, existe una disminucin de los niveles de 7"4. TIROIDITIS El trmino tiroiditis, o inflamacin de la glndula tiroides, engloba distintos trastornos, caracterizados todos ellos por una u otra forma de inflamacin tiroidea. Algunos de ellos producen enfermedades agudas, con intenso dolor local (p. ej., las tiroiditis infecciosas, la tiroiditis granulomatosa subaguda), mientras que en otros el componente inflamatorio es

relativamente escaso y predomina la disfuncin tiroidea (la tiroiditis linfocitaria subaguda [indolora], la tiroiditis fibrosa [de Reidel]). La tiroiditis infecciosa puede ser aguda o crnica. Las infecciones agudas alcanzan el tiroides por va hematgena o mediante siembra directa en la glndula, por ejemplo, a travs de una fstula con el seno piriforme adyacente a la laringe. Otras infecciones del tiroides, entre ellas las producidas por micobacterias, hongos y Pneumocystis, son ms crnicas y suelen afectar a pacientes inmunodeprimidos. Sea cual sea su causa, la afectacin infamatoria provoca dolor y sensibilidad de comienzo agudo en la regin del cuello correspondiente a la glndula, acompaados de fiebre, escalofros y otros signos de infeccin. La tiroiditis infecciosa puede ser autolimitada o resolverse con el tratamiento adecuado. En general, no existe una afectacin significativa de la funcin tiroidea y sus efectos residuales son escasos, salvo por posibles focos pequeos de cicatrizacin. En esta seccin, se comentarn los tipos de tiroiditis ms frecuentes e importantes en la prctica clnica: I) la tiroiditis de Hashimoto, 2) la tiroiditis granulomatosa subaguda y 3) la tiroiditis linfocitaria subaguda. Tiroiditis de Hashimoto Esta enfermedad es la causa ms frecuente de hipotiroidismo en las regiones del mundo donde no existe dficit de yodo. Se caracteriza por una insuficiencia tiroidea gradual secundaria a la destruccin autoinmunitaria del tiroides. El nombre de tiroiditis de Hashimoto deriva del trabajo publicado en 1912 por este autor, en el que describa a pacientes con bocio e intensa infiltracin linfocitaria del tiroides (es decir, estruma linfomatoso). La enfermedad alcanza su mayor prevalencia entre los 45 y los 65 aos de edad, y es ms frecuente en las mujeres que en los varones, con una proporcin variable de 10:1 a 20:1. Aunque se trata sobre todo de una enfermedad de mujeres de edad relativamente avanzada, tambin puede afectar a nios, en los que constituye una causa importante de bocio no endmico. La enfermedad tiende a afectar a familias y la tasa de concordancia en los gemelos monocigticos es del 30 % al 60 %. Algunos casos de tiroiditis de Hashimoto se asocian a HLA-DR5, mientras que la minora, caracterizada por una intensa atrofia del tiroides, guarda relacin con HLA-DR3. Estos hallazgos sugieren que dos mecanismos patognicos distintos podran intervenir en el desarrollo de la enfermedad. La evolucin habitual de la tiroiditis de Hashimoto consiste en la prdida gradual de la funcin tiroidea; no obstante, el proceso inflamatorio inicial puede tener la intensidad suficiente como para provocar la rotura de los folculos y un hipertiroidismo transitorio. La frecuencia de otros trastornos autoinmunitarios como el lupus eritematoso sistmico, la artritis reumatoide es mayor en los pacientes con tiroiditis de Hashimoto y en los que sufren una enfermedad de Graves que en la poblacin general. Patogenia. Aunque a la lesin tiroidea y al hipotiroidismo en la tiroiditis de Hashimoto contribuyen factores tanto celulares cono humorales, se cree que el defecto fundamental de la enfermedad radica en las clulas T. Un modelo de este trastorno propone que las clulas T de los pacientes reconocen antgenos

tiroideos procesados y asociados a tipos especficos de antgenos del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex). Tambin la disminucin de clulas T supresoras podra influir en la aparicin de clulas T colaboradoras especficas del tiroides. Estas clulas T activadas desempean dos funciones en la enfermedad: 1) establecen interacciones con los linfocitos B y estimulan la secrecin de diversos anticuerpos antitiroideos, que pueden activar mecanismos citotxicos dependientes de anticuerpos, y 2) las clulas T colaboradoras podran inducir la formacin de clulas CD8+, que resultaran citotxicas para las clulas del tiroides.

Los linfocitos B del tejido tiroideo de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto estn activados y secretan varios autoanticuerpos dirigidos contra antgenos tiroideos: Tiroglobulina y peroxidase! tiroidea. La tiroglobulina se sintetiza en las clulas foliculares y se secreta hacia la luz de los folculos tiroideos, donde se almacena en forma de coloide. La peroxidasa tiroidea se encuentra en la superficie luminal de las microvellosidades de las clulas epiteliales del tiroides y cataliza tanto la yodacin de la tirosina como el acoplamiento de los residuos yodotirosil para formar Ta y T4. Casi todos los pacientes con tiroiditis de Hashimoto tienen anticuerpos dirigidos tanto contra la tiroglobulina como contra la peroxidasa tiroidea, aunque estos autoanticuerpos no son especficos de la enfermedad. La induccin de tiroiditis autoinmunitaria experimental, utilizando como antgenos tiroglobulina o peroxidasa tiroidea, apoya su pos sible intervencin en la tiroiditis de Hashimoto. Receptor de TSH. Se trata de un receptor transmembrana acoplado a la protena G. Al contrario de lo que sucede con los anticuerpos frente a la tiroglobulina y a la peroxidasa tiroidea, que se encuentran en pacientes con muchas otras enfermedades del tiroides, los anticuerpos frente al receptor de TSH son especficos de las enfermedades de Hashimoto y de Graves. En la primera, los anticuerpos frente al receptor de TSH bloquean la accin de la TSH, lo que explica el hipotiroidismo, mientras que en la enfermedad de Graves, los anticuerpos podran tener una actividad estimuladora del tiroides. Transportador del yodo. El transportador del yodo interviene en la entrada de este elemento en el tiroides como primer paso para la sntesis hormonal. En algunos pacientes pueden detectarse anticuerpos frente a este transportador del yodo, que quiz desempeen un papel en el hipotiroidismo. Muchos de los autoanticuerpos anlitiroideos fijan el complemento. As pues, la citotoxicidad mediada por anticuerpos y dependiente del complemento podra contribuir a la destruccin del tejido tiroideo de los pacientes con enfermedad de Hashimoto. Sin embargo, la importancia de esta accin resulta dudosa, en comparacin con los efectos mediados por las clulas T. En la patogenia de la tiroiditis de Hashimoto se ha implicado tambin a la apoptosis mediada por el sistema Fas-FasL1 . Tanto las clulas epiteliales normales del tiroides como las de la enfermedad de Hashimoto expresan FasL. En la glndula de la tiroiditis de Hashimoto se encuentra una abundante cantidad de inlerleucina IL-1/3, que induce la expresin de Fas en las clulas. De esta forma, se desencadenan interacciones FasFasL entre las clulas epiteliales del tiroides y se activa el programa de muerte celular por apoptosis. MORFOLOGA. El tiroides muestra un aumento difuso

de tamao, aunque en algunos casos este aumento puede ser ms localizado. La cpsula se mantiene intacta y la glndula aparece bien delimitada de las estructuras adyacentes. La superficie de corte es plida, gris bronceada, dura y algo nodular. El estudio microscpico demuestra una extensa Infiltracin del parnquima por un infiltrado inflamatorio mononuclear formado por linfocitos pequeos, clulas plasmticas TIROIDES 1179

Figura 26-8 Microfotografa de la tiroiditis de Hashimoto. El parnquima tiroideo contiene un denso infiltrado linfocitario con centros germinales. Tambin se observan folculos tiroideos residuales revestidos por clulas de Hrthle intensamente eosinfilas. y centros germinales bien desarrollados (Fig. 26-8). Los folculos tiroideos son pequeos y se encuentran revestidos en muchas zonas por clulas epiteliales con un abundante citoplasma eosinfilo granular, llamadas clulas de Hrthle. El tejido conjuntivo intersticial aumenta y puede ser abundante, aunque la fibrosis no sobrepasa la cpsula de la glndula. En una variante menos frecuente, el tiroides es pequeo y atronco, con una fibrosis ms extensa. Evolucin clnica. La tiroiditis de Hashimoto se manifiesta clnicamente por el aumento indoloro de tamao de la glndula, asociado generalmente a cierto grado de hipotiroidismo, en una mujer de mediana edad. El aumento del tamao suele ser simtrico y difuso, pero en algunos casos est lo bastante localizado como para hacer sospechar una neoplasia. La evolucin clnica habitual es hacia el hipotiroidismo progresivo No obstante, en algunos casos, ste puede estar precedido por una tirotoxicosis transitoria, causada por la rotura de los folculos tiroideos, con liberacin de las hormonas que contienen. Durante esta fase se detecta una elevacin de los niveles de T4 y T3 libres; la TSH est baja y la captacin de yodo radiactivo por la glndula es inferior a la normal. Cuando sobreviene el hipotiroidismo, los niveles de T3 y T4 caen progresivamente, provocando el ascenso compensador de la TSH. Los pacientes con enfermedad de Hashimoto corren mayores riesgos de desarrollar linfomas de clulas B. Tiroiditis subaguda (granulomatosa) La tiroiditis subaguda, tambin llamada tiroiditis granulomatosa o tiroiditis de DeQuervain, es mucho menos frecuente que la enfermedad de Hashimoto. Alcanza su mxima frecuente entre los 30 y los 50 aos y, al igual que las dems formas de tiroiditis, afecta en mucha mayor medida a las mujeres que a los varones (3 a 5:1) .

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Captulo 26 EL SISTEMA ENDOCRINO

Patogenia. Se cree que la tiroiditis subaguda se debe a una infeccin viral o que se trata de un proceso inflamatorio posviral. Casi todos los pacientes refieren antecedentes de infeccin de las vas respiratorias superiores inmediatamente antes de la aparicin de la tiroiditis. La enfermedad tiene una incidencia estacional, con valores mximos durante el verano; adems, se han descrito grupos de casos asociados al virus Coxsackie, de la parotiditis epidmica, del sarampin, adenovirus y otras enfermedades virales. En algunos grupos tnicos se ha observado una asociacin bastante estrecha con HLA-B35. Un modelo de patogenia unificada sugiere que el trastorno se debe a una infeccin viral que proporciona un antgeno, del propio virus o resultante de la lesin provocada por el virus en los tejidos del husped. Este antgeno es presentado a los macrfagos en el contexto de HLA-B35 y estimula la formacin de linfocitos T citotxicos que, a su vez, lesionan las clulas foliculares del tiroides. Al contrario de lo que sucede en las enfermedades autoinmunitarias, la respuesta inmunitaria no se autoperpetiia, por lo que el proceso es limitado. MORFOLOGA. La glndula puede mostrar un aumento de tamao unilateral o bilateral, y tiene una consistencia dura, con una cpsula intacta, con algunas adherencias ligeras a las estructuras adyacentes. Al corte, las reas afectadas son duras, de color blanco amarillento y destacan de la sustancia tiroidea normal, ms elstica y de color pardo. Histolgicamente, las lesiones son parcelares y dependen del estadio de la enfermedad. En la fase inicial de inflamacin activa, puede haber destruccin de folculos dispersos, que son sustituidos por neutrfilos, formando microabscesos. Ms adelante, aparecen las alteraciones ms caractersticas en forma de agregados de linfocitos, histiocitos y clulas plasmticas alrededor de los folculos tiroideos colapsados y alterados. Hay clulas gigantes multinucleadas, que engloban fragmentos de coloide (Fig. 26-9) y justifican el nombre de tiroiditis granulomatosa. En los estadios avanzados de la enfermedad, el infiltrado inflamatorio crnico y la fibrosis reemplazan a los focos de lesin. En la misma glndula se encuentran estadios histolgicos distintos, lo que indica que, a lo largo del tiempo, se suceden varias oleadas de destruccin2'. Evolucin clnica. La presentacin de la tiroiditis subaguda puede ser brusca o gradual. Se caracteriza por dolor cervical, que puede irradiarse hacia la parte superior del cuello, la mandbula, la garganta o los odos, sobre todo al deglutir. La fiebre, la fatiga, el mal estado general, la anorexia y las mialgias acompaan al aumento variable del tamao del tiroides. La inflamacin tiroidea y el hipertiroidismo son transitorios y suelen disminuir al cabo de 2 a 6 semanas, incluso en ausencia de tratamiento. Esta fase puede ir seguida de un periodo de hipotiroidismo transitorio y generalmente asintomtico de 2 a 8 semanas de duracin, tras el cual hay una recuperacin completa en prcticamente todos los casos.

El hipertiroidismo transitorio se debe, como sucede en otros casos de tiroiditis, a la rotura de los folculos tiroideos y consiguiente liberacin excesiva de sus hormonas. Casi todos los pacientes tienen niveles sricos elevados de T3 y T4, y bajos de TSH. La captacin de yodo radiactivo es escasa, debido Figura 26-9 Tiroiditis subaguda. El parnquima tiroideo presenta una infiltracin inflamatoria crnica con una clula gigante multinucleada (arriba a la izquierda) y un folculo coloideo (abajo a la derecha). a la supresin de la TSH. La elevacin de los niveles sricos de T3 y T4 es slo modesta y. a diferencia de otros estados de hipertiroidismo, la captacin de yodo radiactivo disminuye. Tras la recuperacin, que habitualmente sucede en 6 a 8 semanas, la funcin tiroidea recupera la normalidad. Tiroiditis linfocitaria subaguda (indolora) La tiroiditis subaguda, tambin llamada tiroiditis indolora, tiroiditis silente o tiroiditis linfocitaria, es una causa rara de hipertiroidismo. Suele manifestarse por un ligero hipertiroidismo, por un aumento bocioso de la glndula o por ambos. Aunque puede producirse a cualquier edad, es ms frecuente en los adultos de mediana edad, sobre todo en las mujeres y especialmente en el puerperio. La frecuencia de esta forma de tiroiditis vara de manera considerable, desde el 1 % a alrededor del 10 % de los casos de hipertiroidismo. No se conocen el origen de esta forma de tiroiditis ni el lugar que ocupa en el espectro de estas enfermedades. La tiroiditis linfocitaria subaguda se asocia a haplotipos HLA especficos, en concreto a HLA-DR3 y HLA-DR5, lo que indica una susceptibilidad hereditaria. Algunos autores la consideran una variante de la tiroiditis de Hashimoto y, para ellos, forma parte del espectro de las enfermedades autoinmunitarias del tiroides. En ambas enfermedades se observan niveles elevados de anticuerpos frente a la tiroglobulina y a la peroxidasa tiroidea, muchos pacientes tienen antecedentes familiares de enfermedades autoinmunitarias tiroideas y algunos terminan por desarrollar, aos despus, una tiroiditis autoinmunitaria franca. No existen pruebas que sealen hacia un agente especfico, viral o de otro tipo. MORFOLOGA. Salvo por un posible aumento ligero del tamao, el tiroides es normal en el estudio macroscpico. El examen histolgico revela un Infiltrado inflamatorio multifocal, formado predominantemen

te por linfocitos pequeos, y roturas y colapsos irregulares de folculos tiroideos. No existen clulas plasmticas en abundancia ni centros germinales, por lo que, si se encuentran, deber pensarse en la posibilidad de una enfermedad de Hashimoto. Evolucin clnica. La manifestacin clnica ms importante de la tiroiditis indolora es el hipertiroidismo. Los sntomas suelen desarrollarse a lo largo de 1 a 2 semanas y persisten durante 2 a 8 semanas, antes de desaparecer. El paciente puede presentar cualquiera de las manifestaciones habituales del hipertiroidismo (p. ej., palpitaciones, taquicardia, temblor, debilidad, fatiga). La glndula no suele ser dolorosa con la palpacin, pero muestra un aumento de tamao mnimo y difuso. No existen oftalmopata infiltrante ni otras manifestaciones de la enfermedad de Graves (vase ms adelante). Algunos enfermos no presentan ningn signo ni sntoma y el trastorno se detecta de manera incidental durante un estudio del tiroides hecho por otros motivos. Durante los perodos de tirotoxicosis, las manifestaciones analticas consisten en elevacin de los niveles de T y T4, y disminucin de los niveles de TSH. Al contrario que en la enfermedad de Graves, en la que se produce un aumento de la captacin de yodo radiactivo, en la tirotoxicosis asociada a la tiroiditis la captacin siempre disminuye. Otras formas, ms raras, de tiroiditis son la tiroiditis de Reidel, trastorno de etiologa desconocida caracterizado por una extensa fibrosis que afecta tanto al tiroides como a las estructuras cervicales adyacentes. Puede asociarse a fibrosis idioptica de otras localizaciones del organismo, por ejemplo, del retroperitoneo. ENFERMEDAD DE GRAVES En 1835, Graves public sus observaciones sobre una enfermedad caracterizada por violentas y prolongadas palpitaciones en mujeres asociadas a un aumento de tamao de la glndula tiroides22. La enfermedad de Graves es la causa ms frecuente de hipertiroidismo endgeno. Se caracteriza por una trada de manifestaciones clnicas: 1. Hipertiroidismo. debido a un aumento difuso e hiperfuncional del tiroides. 2. Oftalmopata infiltrante, que provoca exoftalmos. 3. Dermopata infiltrante localizada, a veces denominada mixedema pretibial, que slo afecta a algunos pacientes. La enfermedad de Graves alcanza su mxima incidencia entre los 20 y los 40 aos, y es hasta siete veces ms frecuente en las mujeres que en los varones. Se trata de una enfermedad muy frecuente; se calcula que en Estados Unidos afecta al 1.5 %-2 % de las mujeres. En su patogenia son importantes los factores genticos, ya que los miembros de la familia de los pacientes muestran una incidencia mayor de la

enfermedad y la tasa de concordancia entre gemelos monocigotos alcanza hasta el 60 %. La enfermedad presenta una fuerte asociacin con los haplotipos HLA-B8 y HLA-DR3, aunque no se conoce la forma en que estas asociaciones incrementan la susceptibilidad. TIROIDES 1181

Patogenia. La enfermedad de Graves es un trastorno autoinmunitario producido por autoanticuerpos dirigidos contra el receptor de TSH. Al menos algunos de estos autoanticuerpos parecen intervenir de manera directa en la patogenia de la enfermedad. Anticuerpos frente al receptor de TSH, o inmunoglobulina estimulante del tiroides (TS1, thyroid-stimulating immunoglobulin). Hace casi 50 aos se demostr que el suero de los pacientes con enfennedad de Graves contena una sustancia estimulante del tiroides de accin prolongada (LATS, longactin thyroid stimulator), llamada as porque estimulaba la funcin del tiroides de una manera ms lenta que la TSH. Posteriormente, se demostr que la LATS es una inmunoglobulina IgG que se une al receptor de TSH y estimula la actividad de la adenilato ciclasa, con el consiguiente aumento de la liberacin de hormonas tiroideas. En casi todos los pacientes con enfermedad de Graves pueden detectarse autoanticuerpos frente al receptor de TSH. Como ya se ha mencionado, al contrario de lo que sucede con los anticuerpos antiglobulina y antiperoxidasa tiroidea, este anticuerpo es relativamente especfico de la enfermedad de Graves. nmunoglobulinas estimulantes del crecimiento del tiroides. Dirigidas tambin contra el receptor de TSH, las nmunoglobulinas estimulantes del crecimiento del tiroides influyen en la proliferacin del epitelio de los folculos tiroideos23. nmunoglobulinas inhibidoras de la unin a TSH. Estos anticuerpos frente al receptor de TSH impiden que esta ltima se una normalmente a su receptor en las clulas epiteliales del tiroides. En consecuencia, algunas formas de nmunoglobulinas inhibidoras de la unin a TSH ejercen una accin similar a la de sta, con la consiguiente estimulacin de la actividad de las clulas del epitelio tiroideo, mientras que otras formas inhiben realmente la funcin de dichas clulas. El desencadenante de la reaccin autoinmunitaria de la enfermedad de Graves sigue siendo desconocido, aunque en su desarrollo intervienen dos fenmenos: Imitacin molecular. La imitacin molecular implica una similitud estructural entre algunos agentes infecciosos o exgenos de otro tipo y protenas de las clulas humanas, de forma que los anticuerpos fabricados como respuesta al agente exgeno reaccionan con una o varias protenas del tiroides (Captulo 7). Sin embargo, hasta la fecha no se han hallado pruebas convincentes de que la infeccin u otro tipo de exposiciones conduzcan directamente a la enfermedad autoinmunitaria del tiroides24.

Autoinmunidad primaria de clulas T: las clulas epiteliales del tiroides pueden expresar tipos especficos de protenas del MHC, en especial algunas relacionadas con productos del gen HLA-DR. Las clulas T reconocen estas protenas del MHC asociadas a pptidos procesados derivados de antgenos tiroideos, por lo que se activan. Estas clulas T activadas cooperan con las clulas B, potenciando la formacin de diversos autoanticuerpos procedentes de las clulas B, entre ellos anticuerpos dirigidos contra el receptor de TSH. Se ha observado que los receptores de antgenos de clulas T aisladas del tejido tiroideo son productos de un nmero limitado de familias gnicas variables (V)25, lo que apoya la hiptesis segn la cual las clulas T desem

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Captulo 26 EL SISTEMA ENDOCRINO

pean un papel causal en la enfermedad de Graves. Estos hallazgos indican que el tejido tiroideo de los pacientes atrae y expande a las clulas T que poseen determinados tipos de receptores antignicos, por lo que no se trata de una reaccin inespecfica. La limitada heterogeneidad de clulas T en la enfermedad de Graves es similar a la observada en el tejido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide. Tambin parece que la respuesta autoinmunitaria interviene en el desarrollo de la oftalmopata infiltrante caracterstica de la enfermedad de Graves26, en la que el volumen de los tejidos retroorbitarios y de los msculos extraoculares aumenta por la inflamacin y la acumulacin de componentes de la matriz extracelular, entre ellos proteoglucanos y cido hialurnico. Estas alteraciones provocan el desplazamiento del globo ocular hacia delante y pueden interferir en la funcin de los msculos extraoculares. Es probable que tanto las clulas T como los autoanticuerpos intervengan en el desarrollo de la oftalmopata. En el infiltrado inflamatorio abundan las clulas T (CD4+ o CD8+) que pueden reaccionar con los msculos extraoculares. Se han descrito tambin autoanticuerpos frente a los tejidos retroorbitarios, sobre todo frente a los msculos extraoculares. La expresin del receptor de TSH en los msculos extraoculares sugiere que este receptor podra ser el antgeno involucrado en la patogenia de la oftalmopata. Para concluir esta exposicin sobre la influencia de la autoinmunidad en la enfermedad de Graves, debe insistirse en que los trastornos autoinmunitarios del tiroides constituyen un espectro muy amplio. En dicho espectro, la enfermedad de Graves, caracterizada por hiperfuncin del tiroides, se encuentra en uno de los extremos, mientras que la enfermedad de Hashimoto, caracterizada por hipotiroidismo, ocupa el extremo opuesto. En ambos cuadros son frecuentes los anticuerpos dirigidos contra antgenos tiroideos, pero sus epitopos especficos son distintos, lo que se traduce en consecuencias funcionales diferentes. A veces se produce un hipertiroidismo sobre una tiroiditis de Hashimoto preexistente, fenmeno conocido como hashitoxicosis. Como cabra esperar, otras enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo el lupus eritematoso sistmico, la anemia perniciosa, la diabetes tipo 1 y la enfermedad de Addison, son mucho ms frecuentes de lo habitual en los pacientes con enfermedad de Graves. MORFOLOGA. La glndula tiroides suele mostrar un aumento simtrico del tamao, que se debe a la presencia de hiperplasia e hipertrofia difusas de las clulas epiteliales de los folculos tiroideos. No es raro encontrar glndulas de hasta 80 gramos de peso. El tiroides suele ser blando y liso, y su cpsula se mantiene intacta. Al corte, el parnquima tiene un aspecto carnoso y blando, similar al del msculo normal. Histolgicamente, la caracterstica dominante es el exceso de clulas. En los casos no tratados, las clulas epiteliales de los folculos son altas y ms numerosas

de lo habitual. Este hacinamiento suele dar lugar a la formacin de pequeas papilas que se proyectan hacia la luz de los folculos, donde aparecen rodeadas de coloide (Fig. 26-10). El coloide del interior de los folculos es plido y de bordes festoneados. Las papilas carecen de centros fibrovasculares, Figura 26-10 MicrofologratTa de una glndula con hiperplasia difusa en un caso de enfermedad de Graves. Los folculos estn revestidos por clulas epiteliales cilindricas altas, de gran tamao y densamente dispuestas, de forma que se proyectan hacia la luz de los folculos. Estas clulas reabsorben activamente el coloide del centro de los folculos, lo que causa el aspecto festoneado del borde del coloide. al contrario de lo que sucede en el carcinoma papilar (vase ms adelante). A veces, las papilas son tan grandes que ocupan casi por completo los folculos. En el estroma interfolicular existe un llamativo incremento de tejido linfoide que. en algunas zonas, se dispone en grandes agregados formados por clulas B autorreactivas. El tratamiento preoperatorio de la enfermedad de Graves altera la morfologa del tiroides. As, la administracin de yodo provoca una involucin del epitelio y una acumulacin del coloide secundaria al bloqueo de la secrecin de tiroglobulina. Por su parte, el tratamiento con el frmaco antitiroideo propiltiouracilo exagera la hipertrofia y la hiperplasia epitelial al estimular la secrecin de TSH. Por tanto, el estudio histolgico no permite valorar la actividad funcional de las glndulas que han recibido tratamiento mdico antes de ser extirpadas. Las alteraciones del tejido extratiroideo consisten en una hiperplasia linfoide generalizada. El corazn puede mostrar hipertrofia y desarrollar alteraciones isqumicas, sobre todo en pacientes con cardiopata isqumica previa. En los enfermos con oftalmopata, los tejidos de la rbita aparecen edematosos debido a la presencia de mucopolisacrldos hidrfilos. Adems, existen infiltracin linfocitaria y fibrosis. Iniciolmente, los msculos orbitarios estn edematosos, pero en fases ms avanzadas de la evolucin de la enfermedad pueden hallarse sustituidos por fibrosis. Evolucin clnica. Las manifestaciones clnicas de la enfermedad de Graves son las atribuibles a la tirotoxicosis, adems de las propias de dicha enfermedad, es decir, la hiperplasia difusa del tiroides, la oftalmopata y la dermopata. El grado de tirotoxicosis vara de unos casos a otros y a veces puede ser menos llamativo que las dems manifestaciones de la enfermedad. Todos los casos de enfermedad de Graves se

asocian a un aumento difuso del tamao del tiroides. El crecimiento tiroideo puede ir acompaado de un incremento del flujo sanguneo que pasa por la glndula hiperactiva, lo que a menudo da lugar a su soplo audible. La oftalmopata se debe a una combinacin de la hiperactividad simptica que acompaa a la tirotoxicosis y al depsito de los componentes de la matriz extracelular detrs del globo ocular. Todo ello produce una mirada fija, con unos ojos muy abiertos y protuberantes. Es frecuente la debilidad de los msculos extraoculares. La proptosis puede persistir o progresar pese al tratamiento adecuado de la tirotoxicosis y que a veces termina por causar lesiones de la crnea. La dermopata infiltrante o mixedema pretibial. afecta sobre todo a la piel que cubre las espinillas, donde se observan engrosamiento escamoso e induracin cutneas. Sin embargo, slo se encuentra en una minora de pacientes. Las lesiones cutneas pueden consistir en ppulas o nodulos ligeramente pigmentados que, a menudo, tienen una textura de piel de naranja. Los hallazgos analticos de la enfermedad de Graves consisten en elevacin de los niveles de T3 y T libres, con dismi s nucin de los niveles de TSH. Debido a la estimulacin continua de los folculos tiroideos por las nmunoglobulinas estimulantes del tiroides, la captacin de yodo radiactivo aumenta y a gammagrafa con yodo radiactivo muestra una captacin difusa del elemento. El tratamiento de la enfermedad de Graves consiste en aliviar los sntomas de hipertiroidismo inducidos por el aumento del tono /3-adrenrgico (es decir, taquicardia, palpitaciones, temblor y ansiedad) y medidas encaminadas a reducir la sntesis de hormonas tiroideas como, por ejemplo, la administracin de tionamidas (p. ej.. propiltiouracilo), la ablacin con yodo radiactivo o la intervencin quirrgica27. BOCIO DIFUSO Y MULTINODULAR El aumento del tamao del tiroides, o bocio, es la manifestacin ms frecuente de las enfermedades tiroideas. Los bocios difusos o multinodulares reflejan alteraciones de la sntesis de hormonas tiroideas, debidas en la mayora de los casos a dietas deficitarias en yodo. La alteracin de la sntesis de hormonas tiroideas causa una elevacin compensadora del nivel srico de TSH que, a su vez, produce hipertrofia e hiperplasia de las clulas de los folculos tiroideos y, finalmente, aumento del tamao de la glndula. El grado de crecimiento del tiroides es proporcional a la magnitud y a la duracin del dficit hormonal. Bocio difuso no txico (simple) El bocio difuso no txico (simple) es una forma de bocio que afecta de manera difusa a toda la glndula, sin provocar nodulaciones. Como los folculos aumentados de tamao estn llenos de coloide, el cuadro se denomina tambin bocio

coloide. La enfermedad puede tener una distribucin tanto endmica como espordica. El bocio endmico se produce en zonas geogrficas en las que el contenido de yodo en el suelo, el agua y los alimentos es bajo. Se utiliza el trmino endmico cuando el bocio afecta TIROIDES 1183

a ms del 10 % de la poblacin de una regin determinada. Es especialmente frecuente en las reas montaosas de todo el mundo, entre ellas los Alpes, los Andes y el Himalaya. La carencia de yodo hace que la sntesis de hormona tiroidea sea escasa, produciendo un aumento compensador de TSH que provoca la hipertrofia y la hiperplasia de las clulas foliculares y, por tanto, el aumento bocioso de la glndula. La adicin de suplementos de yodo a la dieta ha trado consigo un significativo descenso de la frecuencia y gravedad del bocio endmico. Las variaciones de la prevalencia del bocio endmico en regiones con niveles similares de dficit de yodo apuntan hacia la existencia de otras influencias causales, especialmente de sustancias de la dieta a las que, en conjunto, se denomina bocigenas. Se ha comprobado que la ingestin de sustancias que interfieren, en algn nivel, con la sntesis de hormonas tiroideas, como es el exceso de calcio o los vegetales pertenecientes a las familias Brassica y Cruciferae (p. ej., col, coliflor, coles de Bruselas, nabos y mandioca) puede producir bocio, de manera que el riesgo de desarrollarlo es muy alto en las poblaciones cuya dieta bsica consiste en races de mandioca. Esta planta contiene tiocianato, que inhibe el transporte de yodo en el interior del tiroides, por lo que agrava cualquier posible dficit simultneo de yodo. El bocio espordico es mucho menos frecuente que el endmico. Existe un llamativo predominio en mujeres, con una incidencia mxima en la pubertad o primeros aos de la vida adulta. El bocio espordico puede deberse a varias causas, entre ellas la ingestin de sustancias que interfieran en la sntesis de hormonas tiroideas. En otros casos, el bocio puede ser secundario a defectos enzimticos hereditarios, todos ellos autosmicos recesivos, que impiden la produccin de dichas hormonas. Los cuatro ms importantes son: 1) defecto del transporte de yodo, 2) defectos de organificacin, 3) defectos de la deshalogenasa y 4) defecto de acoplamiento yodo-tirosina2S. Sin embargo, en la mayora de los casos de bocio espordico no se encuentra una causa evidente. MORFOLOGA. En la evolucin del bocio difuso no txico pueden identificarse dos estadios, el estadio hiperplsico y la Involucin coloide. En el primero, la glndula tiroides muestra un aumento del tamao difuso y simtrico, si bien modesto y rara vez superior a 100 150 gramos. Los folculos estn revestidos por clulas cilindricas apretadas, que pueden acumularse y formar proyecciones similares a las observadas en la enfermedad de Graves. La acumulacin no es uniforme en toda la glndula, y algunos folculos muestran enormes dilataciones, mientras que otros se mantienen pequeos. SI el dficit diettico

de yodo aumenta posteriormente o si se produce un incremento de las demandas de hormona tiroidea, el epitelio folicular estimulado sufrir una involucin y la glndula aumentar de tamao y se llenar de coloide (bocio coloide)29. En estos casos, la superficie de corte suele ser parda, algo brillante y translcida. Histolgicamente, el epitelio folicular es cbico o aplanado y el coloide es muy abundante. Evolucin clnica. En los nios, el bocio espordico causado por un defecto congnito de la biosntesis de hormonas puede inducir un cretinismo (vase la seccin sobre hipotiroi

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Captulo 26 EL SISTEMA ENDOCRINO

dismo y cretinismo). Por el contrario, el significado clnico del bocio difuso no txico del adulto depende en gran medida de la capacidad para lograr un estado de eutiroidismo, cosa que generalmente se consigue. Algunos pacientes poco frecuentes son hipertiroideos y el nivel de la TSH est prcticamente siempre elevado, al igual que pueda estarlo en las personas con una funcin tiroidea en los lmites de la normalidad. El aumento bocioso puede ser evidente o invisible, incluso con la cabeza elevada. Bocio multinodular Con el tiempo, los episodios recidivantes de hiperplasia se combinan con los de involucin para producir un crecimiento del tiroides ms irregular, al que se denomina bocio multinodular. Prcticamente todos los bocios simples de larga evolucin terminan por convertirse en bocios multinodulares. Pueden ser no txicos o inducir tirotoxicosis (bocio multinodular txico). Los bocios multinodulares producen los aumentos de tamao del tiroides ms importantes y se confunden con la afectacin neoplsica de la glndula con ms frecuencia que cualquier otro tipo de enfermedad tiroidea. Como derivan de un bocio simple, ocurren tanto en formas endmicas como en formas espordicas, muestran la misma distribucin entre mujeres y varones y tienen, presumiblemente, los mismos orgenes, aunque se manifiestan en personas de mayor edad, ya que se trata de complicaciones tardas. La patogenia de los nodulos del bocio multinodular guarda muchas similitudes con los acontecimientos moleculares que intervienen en la formacin de las neoplasias benignas del tiroides * Como las clulas normales del tiroides son heterogneas con respecto a su respuesta a la TSH y a su capacidad de replicacin, el desarrollo de los nodulos podra reflejar una proliferacin clonal de clulas con distintos potenciales de proliferacin. Las clulas tiroideas con un potencial intrnseco de crecimiento elevado podran verse afectadas por la activacin de oncogenes, generando poblaciones de crecimiento autnomo que se expanden hasta formar un nodulo. En concordancia con este modelo, se han identificado mutaciones somticas en un subgrupo de nodulos tiroideos, y muchos de estos nodulos, como sucede con los adenomas (vase ms adelante), son de origen clonal. Sin embargo, en un mismo bocio multinodular coexisten nodulos monoclonales y policlonales31, lo que indica que distintos mecanismos patognicos podran actuar al mismo tiempo o que los nodulos monoclonales podran surgir secundariamente en poblaciones policlonales gracias a una ventaja de crecimiento. En una hiperplasia folicular tan diversa, se producen nuevos folculos en los que se acumulan distintas cantidades de coloide y se crean tensiones que conducen a la rotura de aqullos, as como de vasos sanguneos que dan lugar a hemorragias, cicatrices y, a veces, calcificaciones. Las cicatrices crean nuevas tensiones, con lo que cclicamente se forman nuevos nodulos. Adems, la trama de estroma preexistente de la glndula puede rodear en mayor o menor medida las reas de parnquima en expansin, lo que tambin contribuye a la aparicin de los nodulos"2.

MORFOLOGA. Los bocios multinodulares se carac terizan por aumentos de tamao asimtricos y multi lobulodos. de forma que la glndula puede llegar a pesar ms de 200 gramos (Fig. 26-11). El patrn de crecimiento es muy imprevisible y puede afectar mucho ms a un lbulo que al otro, produciendo una presin lateral sobre las estructuras de la lnea media como la trquea o el esfago, En otros casos, el bocio crece por detrs del esternn y las clavculas, dando lugar al bocio intratorcico o sumergido. A veces, se esconde detrs de la trquea y el esfago y en otros casos slo sobresale un nodulo, dando la impresin de que existe un nodulo solitario. Al corte, se observan nodulos irregulares que contienen cantidades variables de coloide gelatinoso y pardo. Es frecuente encontrar alteraciones regresivas, sobre todo en las lesiones antiguas, como reas de hemorragia, fibrosis, calcificacin y formaciones qusticas. Microscpicamente, la glndula est formada por folculos con abundante coloide y revestidos por epitelio aplanado e inactivo, junto a reas de hipertrofia e hiperplasia epitelial, acompaadas de las alteraciones degenerativas antes mencionadas. Evolucin clnica. Las manifestaciones clnicas dominantes del bocio son las causadas por el efecto de masa de la glndula aumentada de tamao. Adems de los evidentes efectos estticos que produce una gran masa en el cuello, el bocio puede provocar obstruccin de la va respiratoria, disfagia y compresin de los grandes vasos del cuello y de la parte superior del trax. La mayora de los pacientes son eutiroideos, pero una minora sustancial desarrollan nodulos hiperfuncionantes, con el consiguiente bocio multinodular txico con hipertiroidismo. Este cuadro, tambin conocido como sndrome de Plummer, no va acompaado de la oftalmopata infiltrante ni de la dermopata de la enfermedad de Graves. Con menos frecuencia, el bocio puede asociarse a signos clnicos de hipotiroidismo. La captacin de yodo'radiactivo es irregular, reflejando los distintos niveles de actividad de las diferentes regiones de la glndula. Los nodulos hiperfuncionantes concentran el yodo radiactivo y aparecen como calientes. Los bocios son importantes tambin por su capacidad para enmascarar o simular enfermedades neoplsicas propias del tiroides. Figura 26-11 Fotografa macroscpica de un bocio nodular. La glndula aparece toscamente nodular y contiene reas de fibrosis y quislificacin.

NEOPLASIAS DEL TIROIDES El nodulo tiroideo solitario es un engrosamiento bien delimitado con la palpacin en una glndula tiroidea que, por lo dems, es aparentemente normal. La incidencia de los nodulos solitarios palpables en la poblacin adulta de Estados Unidos es del 2-4 %, aunque esta cifra es notablemente mayor en las regiones de bocio endmico. Los nodulos nicos son unas cuatro veces ms frecuentes en las mujeres que en los varones y su incidencia aumenta a lo largo de toda la vida. Desde un punto de vista clnico, la posibilidad de una enfermedad neoplsica es un motivo importante de preocupacin en los pacientes con nodulos tiroideos. Afortunadamente, la inmensa mayora de los nodulos solitarios del tiroides son lesiones benignas, bien adenomas foliculares, bien lesiones localizadas no neoplsicas (p. ej., hiperplasia nodular, quiste simple o focos de tiroiditis). Cuando son nodulos neoplsicos, ms del 90 % de las veces corresponden a adenomas. Por el contrario, los carcinomas del tiroides son raros y constituyen menos del 1 % de los nodulos solitarios, con un nmero total de 15 000 casos nuevos cada ao (en Estados Unidos). Adems, como se ver ms adelante, la mayora son poco agresivos, por lo que la supervivencia a los 20 aos supera el 90 %. Existen varios criterios que pueden proporcionar indicaciones sobre la naturaleza de un nodulo concreto: En general, los nodulos solitarios tienen ms probabilidades de ser neoplsicos que los nodulos mltiples. Los nodulos de los pacientes jvenes tienen mayores probabilidades de ser neoplsicos que los que se encuentran en pacientes de edades ms avanzadas. Los nodulos de los varones tienen ms probabilidades de ser neoplsicos que los de las mujeres. El antecedente de tratamiento previo con radioterapia en el rea de cabeza y cuello se asocia a una mayor incidencia de neoplasias malignas del tiroides. Los nodulos que captan yodo radiactivo en los estudios de imagen (nodulos calientes) tienen ms probabilidades de ser benignos que malignos. Sin embargo, el significado de estos rasgos generales es escaso cuando se valora a un paciente determinado, al que el diagnstico a tiempo de una lesin maligna, por infrecuente que sea, puede salvar la vida. En ltimo trmino, lo que proporciona la informacin definitiva sobre la naturaleza de la lesin es el estudio morfolgico del nodulo mediante una puncin con aguja fina y el estudio histolgico de la pieza extirpada. Con este mtodo diagnstico, los resultados falsos positivos son raros31. En las secciones siguientes se estudiarn las principales neoplasias tiroideas, entre ellas el adenoma y el carcinoma en sus distintas formas. Adenomas

Los adenomas del tiroides son lesiones tumorales nicas y bien delimitadas. Con raras excepciones, derivan del epitelio folicular, por lo que podran denominarse adenomas foliculares. Pueden clasificarse segn su tamao o por la presencia de folculos, as como por el tipo y grado de celularidad. Los adenomas coloides simples (macrofoliculares), que son los ms TIROIDES 1185

frecuentes, son muy parecidos al tejido tiroideo normal. Los restantes recapitulan estadios de la embriognesis del tiroides normal y comparten caractersticas arquitecturales con los carcinomas foliculares. Esta clasificacin es de escasa utilidad, ya que es frecuente encontrar patrones mixtos y, en definitiva, el significado clnico y biolgico es igual en todos ellos. Clnicamente, puede resultar difcil distinguirlos, por un lado, de los focos de hiperplasia folicular y, por otro, de los menos frecuentes carcinomas foliculares. Numerosos estudios confirman que los adenomas no son precursores del cncer, salvo en casos excepcionales. Patogenia. En la patogenia de los adenomas tiroideos es importante la funcin del receptor de TSH, miembro de las siete familias de receptores transmembrana acoplados a la protena G34 . El receptor de TSH se une de manera preferente a la subunidad de la protena Gs estimulante que, a su vez, se une al nucletido guanina, activando la adenilato ciclasa. El aumento de los niveles intracelulares de cAMP, un segundo mensajero, activa los genes que controlan la produccin de hormona tiroidea y la proliferacin de las clulas del epitelio del tiroides. Las mutaciones somticas de algunos de los componentes de este sistema de sealizacin producen una estimulacin crnica de la va del cAMP, generando clulas que adquieren una ventaja de crecimiento. Se produce as una expansin clonal de clulas epiteliales especficas, que conduce a la formacin de adenomas tiroideos monoclonales de funcionamiento autnomo. En el 12-38 % de los adenomas tiroideos se identifican mutaciones somticas en Gsa. Dichas mutaciones inducen la activacin constitutiva de la cascada del cAMP, simulando una estimulacin por TSH exagerada de las clulas foliculares. Recurdese que las mutaciones de este componente de la transduccin de la seal se descubrieron primero en los adenomas somatotrofos hipofisarios, ya estudiados. En el receptor de tirotropina se identificaron tambin distintas mutaciones que producen una activacin constitutiva, y dichos cambios estructurales incrementan asimismo la produccin de cAMP independiente de la tirotropina. En conjunto, parece que las mutaciones inductoras de la activacin constitutiva de la cascada del cAMP son la causa de una gran proporcin (5075 %) de los adenomas tiroideos que funcionan de manera autnoma. MORFOLOGA. El adenoma tiroideo tpico es una lesin nica, esfrica, encapsulada y bien delimitada del parnquima tiroideo que la rodea (Fig. 26-12). El dimetro medio de los adenomas foliculares es de unos 3 cm, pero algunos son ms pequeos mientras que otros son mucho mayores (hasta 10 cm de dimetro).

En las piezas recin extirpadas, el adenoma protruye sobre la superficie de corte y comprime al tiroides adyacente. Dependiendo de su celularidad y de su contenido en coloide, el color oscila entre el grisceo y el rojo parduzco. Es frecuente encontrar reas de hemorragia, fibrosis, calcificacin y cambios qusticos similares a los observados en los bocios multinodulares, sobre todo en las lesiones grandes. Las clulas neoplsicas se encuentran separadas del parnquima adyacente por una cpsula intacta y bien definida. El estudio cuidadoso de la integridad de la cpsula es importante para establecer la dis

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Captulo 26 EL SISTEMA ENDOCRINO

Figura 26-12 Adenoma folicular del tiroides. Se observa un nodulo solitario y bien definido. tincin entre los adenomas foliculares y los carcino mas foliculares bien diferenciados. Microscpicamente, las clulas suelen formar folculos de aspecto homogneo que contienen coloide (Fig. 26-13). Segn el grado de diferenciacin de los folculos y el contenido coloide de los mismos, se distinguen varios tipos histolgicos de adenomas: macrofoliculares (coloides simples), mlcrofoliculares (fetales), embrionarios (trabeculares), de clulas de Hrthle (oxfilos. oncoctlcos). adenomas atpleos y adenomas con papilas. Los adenomas coloides son lesiones con grandes folculos llenos de coloide y revestidos por epitelio aplanado. Los adenomas fetales tienen numerosos folculos pequeos y bien desarrollados, revestidos por epitelio aplanado y ampliamente separados por un abundante estroma laxo. Otros tienen folculos de tamao normal revestidos por clulas cbicas, con escaso tejido conjuntivo interfolicular. Los adenomas trabeculares estn formados por grupos de clulas que forman cordones o Figura 26-13 Microfotografa de un adenoma folicular. Los folculos bien diferenciados son similares a los del parnquima tiroideo normal. trabculas entre los que slo se encuentran algunos folculos pequeos y abortivos. Citolgicamente, las clulas epiteliales de todos estos tipos muestran escasas variaciones en su morfologa citoplasmtica y nuclear. En casos raros, los adenomas estn compuestos por clulas fusiformes que se disponen en grupos densos y que muestran discretas variaciones de su tamao y de la morfologa de sus ncleos. Estas lesiones se han denominado adenomas de clulas fusiformes o adenomas atpicos Sin embargo, en general, el trmino adenoma atpico se reserva para los adenomas foliculares que muestran cierto pleomorfismo y variabilidad en el tamao de sus clulas y ncleos, El pleomorfismo puede ser tan marcado que se confunda con el observado en el carcinoma folicular, y es muy probable que muchas lesiones atpicas sean, en realidad, carcinomas foliculares bien diferenciados. Otra variante rara es el adenoma de clulas de Hrthle, formado por clulas grandes, eosinfilas y granulares, idnticas a las observadas en algunas otras lesiones no neoplsicas del tiroides

(p. ej., en la tiroiditis de Hashimoto) (Fig. 26-14). Una ltima variedad es el llamado adenoma papilar, caracterizado por proyecciones papilares hacia el interior de grandes espacios foliculares o qusticos. Estas papilas pueden ser largas o ramificadas y muestran ciertas variaciones en su morfologa celular. La aparicin de papilas no es una caracterstica tpica de los adenomas y su presencia debe despertar la sospecha de un posible carcinoma papilar encapsulado (vase ms adelante). Manifestaciones clnicas. Muchos adenomas tiroideos se manifiestan como una tumoracin indolora que suele descu brirse durante una exploracin fsica sistemtica. Los tumores de mayor tamao pueden causar sntomas locales, como difi cultad para la deglucin. La mayora de los adenomas captan menos yodo radiactivo y con menor avidez que el parnquima tiroideo normal. Por Figura 26-14 Microfotografa de un tumor de clulas de Hrthle. Imagen tomada a gran aumento para mostrar que el tumor est formado por clulas que poseen un abundante citoplasma eosinfilo y ncleos regulares y pequeos. (Cortesa de la Dra. Mary Sunday. Brigham and Women's Hospital. Boston. MA.)

tanto, en la gammagrafa con yodo radiactivo, los adenomas aparecen como nodulos fros en relacin con el tiroides que los rodea. Hasta el 10 % de los nodulos fros son malignos. Por el contrario, es raro que los nodulos calientes lo sean. En una minora de los casos, los adenomas pueden ser hiperfuncionantes, produciendo signos y sntomas de hipertiroidismo. Estos adenomas tienen una secrecin hormonal autnoma e inhiben la liberacin de tirotropina, por lo que el tejido tiroideo extranodular entra en reposo. En los estudios de imagen con yodo radiactivo, los adenomas hiperfuncionantes aparecen como nodulos calientes en comparacin con el parnquima tiroideo que los rodea, que carece de estimulacin por la tirotropina. Aunque en teora son autnomos, algunos adenomas dependen hasta cierto punto de la TSH y es posible inducir su regresin administrando hormonas tiroideas y suprimiendo de ese modo la secrecin de TSH. Otras tcnicas utilizadas en el estudio preoperatorio de los adenomas son la ecografa y la puncin aspiracin con aguja fina. Las presuntas lesiones de adenoma del tiroides suelen ser extirpadas quirrgicamente y el diagnstico definitivo de adenoma se establece tras un cuidadoso estudio histolgico de la pieza resecada. Las pruebas disponibles en la actualidad indican que los carcinomas de tiroides nacen de novo y que los adenomas no sufren transformacin maligna. Otros tumores benignos Los nodulos solitarios del tiroides pueden ser tambin quistes que, en su mayor parte, reflejan la degeneracin qustica de lesiones preexistentes, por ejemplo, un adenoma folicular; es probable que el resto se origine sobre bocios multinodulares. A menudo contienen un lquido pardo, turbio, en el que hay sangre, pigmento hemosiderina y restos celulares. Otras lesiones benignas raras son: quistes dermoides, lipomas, hemangiomas y teratomas (estos ltimos, sobre todo en lactantes). Carcinomas Los carcinomas del tiroides son relativamente raros en Estados Unidos, donde representan alrededor del 1.5 % de todos los cnceres. La mayora aparece en adultos, aunque algunas formas, sobre todo los carcinomas papilares, pueden encontrarse en nios35. Entre los pacientes que desarrollan cncer tiroideo en edades jvenes y medias de la vida existe un predominio de mujeres, lo que probablemente est relacionado con la expresin de receptores de estrgenos en el epitelio tiroideo neoplsico. Por el contrario, los casos infantiles y de adultos de edad avanzada muestran una distribucin similar entre ambos sexos. La mayor parte de los carcinomas tiroideos estn bien diferenciados. Los subtipos ms importantes, junto con sus frecuencias relativas, son los siguientes: Carcinoma papilar (75-85 % de los casos). Carcinoma folicular (10-20 % de los casos). Carcinoma medular (5 % de los casos). Carcinoma anaplsico (< 5 % de los casos). Debido a que cada una de estas variedades de carcinoma tiroideo posee caractersticas clnicas y biolgicas propias, se describirn

por separado. TIROIDES 1187

Patogenia. El factor de riesgo principal para el cncer de tiroides es la exposicin a la radiacin ionizante, sobre todo durante los dos primeros decenios de la vida36. Anteriormente, la radioterapia se utiliz generosamente en lactantes y nios para tratar mltiples lesiones de la cabeza y el cuello, entre ellas la hipertrofia amigdalar reactiva, el acn y la tina de la cabeza. Hasta el 9 % de las personas que recibieron este tipo de tratamiento durante su infancia desarrollaron posteriormente neoplasias malignas del tiroides, generalmente varios decenios despus de la exposicin. La importancia de la radiacin como factor de riesgo del carcinoma tiroideo se demostr por el aumento de la incidencia de carcinomas papilares en nios de las Islas Marshall despus de las pruebas con la bomba atmica y, ms recientemente, por el espectacular incremento en la incidencia de carcinomas tiroideos infantiles en los nios expuestos a la radiacin ionizante tras el accidente nuclear de Chernobil, en Ucrania, en 1986. En esa regin de Bielorrusia, se registraron ms de 100 casos de carcinomas tiroideos peditricos entre el momento del accidente y el actual, nmero que supera con mucho a la incidencia habitual propia de la regin. Tambin se han propuesto como factores predisponentes algunas enfermedades del tiroides, por ejemplo el bocio nodular y la tiroiditis autoinmunitaria (enfermedad de Hashimoto)35. Como se seal anteriormente, existen pocos datos que apoyen que los adenomas foliculares progresen hacia el carcinoma. En el desarrollo de algunos carcinomas del tiroides es importante la activacin o la mutacin de determinados oncogenes. Quiz el ms notable sea el protooncogn RET, implicado tanto en los carcinomas papilares como en los medulares (Captulo 8)37 . El protooncogn RET codifica un receptor de la tirosina cinasa normalmente no expresado por las clulas foliculares del tiroides. Se han propuesto dos mecanismos de mutacin para explicar la gnesis de estos tumores. En muchos carcinomas papilares, especialmente los que aparecen tras la radiacin, los reordenamientos del cromosoma 10 colocan a la porcin tirosina cinasa del protooncogn RET bajo el control transcripcional de una regin reguladora (promotor) de un gen que se expresa de forma constitutiva en las clulas epiteliales del tiroides. En estas alteraciones se pierden las secuencias normales de control del RET y la secuencias que codifican el dominio extracelular. El resultado es un gen al que se ha denominado oncogen del carcinoma papilar del tiroides (RET/PTC) y que expresa cantidades muy altas de la porcin tirosina cinasa en las clulas afectadas. Este gen constitutivamente activado proporciona a las clulas tiroideas una seal de crecimiento no regulado. El protooncogn RET interviene tambin en la gnesis de los carcinomas medulares. Estos tumores se originan en las clulas parafoliculares y se comentarn con mayor detalle ms adelante. El anlisis estructural del gen RET en los pacientes con carcinoma medular hereditario revela mutaciones puntuales

de la lnea germinal que afectan a aminocidos del dominio extracelular rico en cisterna y del dominio intracelular de tirosina cinasa. Estas mutaciones activan el receptor y, como el gen RET se expresa normalmente en las clulas parafoliculares, stas sufren la transformacin neoplsica. El gen RET est mutado en el 95 % de las familias con MEN-2, un trastorno hereditario consistente en una trada de carcinoma medular del tiroides, feocromocitoma e hiperparatiroidismo (vase ms adelante).

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Captulo 26 EL SISTEMA ENDOCRINO

La frecuencia de las mutaciones puntuales activadoras del gen RAS es similar en los adenomas y en los carcinomas del tiroides, lo que indica que estas alteraciones representan un acontecimiento inicial en la tumorognesis tiroidea* Por el contrario, las mutaciones puntuales que producen inactivacin del gen supresor tumoral p53 son raras en los carcinomas bien diferenciados del tiroides, pero frecuentes en los anaplsicos (indiferenciados) * CARCINOMA PAPILAR El carcinoma papilar es la forma ms frecuente de cncer del tiroides. Puede aparecer a cualquier edad, aunque predomina entre los decenios tercero y quinto de la vida. Constituye la inmensa mayora de los carcinomas de tiroides asociados con una exposicin previa a la radiacin ionizante . En los pacientes con sndrome de Gardner (poliposis adenomatosa familiar del colon) o con enfermedad de Cowden (bocio familiar y hamartomas cutneos) existe una elevada incidencia de carcinomas papilares. MORFOLOGA. Los carcinomas papilares pueden ser lesiones nicas o mltiples. Algunos pueden estar bien circunscritos e incluso encapsulados, mientras que otros infiltran el parnquima adyacente y poseen bordes mal definidos. Pueden contener reas de fibrosis y calcificaciones y a menudo son qusticos. La superficie de corte puede aparecer granular y a veces contiene focos papilares visibles macroscpicamente. El diagnstico definitivo del carcinoma papilar slo puede hacerse estudindolo con el microscopio, Las caractersticas de las neoplasias papilares son las siguientes: Los carcinomas papilares pueden mostrar papilas ramificadas consistentes en un tallo fibrovascular sobre el que se disponen las clulas epiteliales cbicas en una o en varias capas. En la mayora de los casos, el epitelio de las papilas est formado por clulas cbicas, bien diferenciadas, uniformes y ordenadas, pero en el otro extremo se encuentran casos con epitelio bastante anaplsico y con variaciones considerables de la morfologa celular y nuclear. Cuando existen, las papilas del carcinoma papilar son distintas de las que aparecen en las reas de hiperplasia. Al contrario que las lesiones papilares hiperplslcas, las papilas neoplsicas estn centradas por un denso tejido fibrovascular. La cromatina de los ncleos de las clulas de los carcinomas papilares se encuentra finamente dispersa, lo que se traduce en un aspecto pticamente claro o vaco, lo que ha llevado a la designacin de ncleos en cristal esmerilado o en ojo de la hurfana Annie (Fig. 26-15). Tal como se utiliza en la actualidad, el diagnstico de carcinoma

papilar depende ms de las caractersticas de los ncleos que de la arquitectura papilar, Existen inclusiones o surcos intranucleares eosinfilos que corresponden a invaginaciones del citoplasma. ^&iliilifl'' A menudo se encuentran estructuras con calcificaciones concntricas, llamadas cuerpos de psamFlgura 26-15 Carcinoma papilar del tiroides. Este caso concreto contiene papilas bien formada s y revestidas por clulas con los caractersticos ncleos de aspecto vaco, segn lo que a veces se denomina ncleo en ojo de la hurfana Annie. Recuadro: clulas obtenidas por puncin aspiracin con aguja Una de un carcinoma papilar. En las preparaciones citolgicas se observan las caractersticas inclusiones intranucleares (flechas). (Cortesa del Dr. Edmund Cibas, Brigham & Women's Hospital. Boston.) moma, en la lesin, generalmente en la parte central de las papilas. Estas estructuras casi nunca aparecen en los carcinomas foliculares y medulares, por lo que su presencia debe hacer sospechar el diagnstico de carcinoma papilar. Se dice que, siempre que se encuentre un cuerpo de psammoma en un ganglio linftico o en los tejidos peritiroideos, debe pensarse en un carcinoma papilar oculto. Existen algunas variantes de carcinoma papilar que es Importante reconocer ya que, a pesar de sus diferencias, se comportan igual que el tipo habitual40. La variante encapsulada representa alrededor del 10 % de todas los lesiones neoplsicas. Suele limitarse al tiroides, est bien encapsulada, rara vez muestra afectacin vascular o de los ganglios linfticos cuando se diagnostica y, por tanto, su pronstico es excelente en la mayora de los casos. Anteriormente, estas lesiones se denominaban adenoma papilar. La variante folicular muestra los ncleos caracteristicos del carcinoma papilar, pero su arquitectura es casi totalmente folicular. Al igual que la mayora de los cnceres papilares, estas lesiones no estn encapsuladas e infiltran el parnquima adyacente. Los carcinomas foliculares verdaderos suelen estar encapsulados, a menudo muestran Infiltracin vascular o focal de la cpsula y su pronstico es menos favorable. Una variante de clulas altas se caracteriza por clulas cilindricas altas con citoplasmas intensamente eosinfilos que recubren las papilas y las zonas de patrn folicular. Estos tumores tienden a ser grandes, con importante infiltracin vascular, y a menudo se asocian a metstasis locales y a distancia. Tienden a desarrollarse en personas de edad avanzada y su

pronstico es el peor ae todas las formas de corcino

TIROIDES

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ma papilar. Debido a la eosinofllia del citoplasma, pueden ser confundidos como tumores de clulas de Hrthle. Es frecuente encontrar focos de infiltracin linftica, pero la afectacin de los vasos sanguneos es relativamente rara, sobre todo en las lesiones pequeas. Se calcula que la mitad de los casos producen metstasis a los ganglios cervicales adyacentes. Evolucin clnica. La mayora de los carcinomas papilares se manifiestan como nodulos tiroideos asintomticos. pero la primera manifestacin puede ser una adenopata cervical. El carcinoma, que suele ser un nodulo nico, se mueve libremente durante la deglucin y resulta indistinguible de un nodulo benigno. La disfona. la disfagia. la tos o la disnea indican que la enfermedad se encuentra en un estadio avanzado. Para distinguir los nodulos tiroideos benignos de los malignos se utilizan distintas pruebas diagnsticas, entre ellas la gammagrafa con yodo radiactivo y la puncin aspiracin con aguja fina. La mayor parte de las lesiones papilares son nodulos fros. Los progresos del estudio citolgico han hecho de la puncin aspiracin con aguja fina el mejor mtodo para distinguir los nodulos benignos de los malignos. El pronstico del paciente con cncer de tiroides depende del tipo de tumor. La supervivencia global a los 10 aos es del 98 % en los carcinomas papilares y del 92 % en los foliculares. Entre el 5 % y el 20 % de los pacientes sufren recidivas locales o regionales y del 10 % al 15 % desarrollan metstasis a distancia. En general, el pronstico es menos favorable en los ancianos, en los pacientes con infiltracin de los tejidos extratiroideos y en los que tienen metstasis a distancia. CARCINOMA FOLICULAR Los carcinomas foliculares ocupan el segundo lugar en cuanto a frecuencia dentro del cncer de tiroides y representan el 10-20 % de todos ellos. En general, tienden a afectar a mujeres de una edad ms avanzada que los carcinomas papilares, con una incidencia mxima en los decenios quinto y sexto de la vida. Esta incidencia es mayor en las regiones donde existe dficit de yodo en la dieta, lo que indica que, en algunos casos, el bocio nodular puede predisponer al desarrollo de la neoplasia. No existen pruebas concluyentes de que los carcinomas foliculares se originen en adenomas preexis . . 35.36 tentes MORFOLOGA. Los carcinomas foliculares son nodulos nicos aue pueden estar bien circunscritos o ser lesiones infiltrantes (Fig. 26-16). Las lesiones muy bien delimitadas son extraordinariamente difciles de distinguir

de los adenomas foliculares a simple vista. Las de mayor tamao pueden penetrar en la cpsula e infiltrar mucho ms all de la cpsula del rgano, afectando a los tejidos cervicales adyacentes. Al corte tienen un color gris, bronceado o rosado y cuando contienen grandes folculos llenos de coloide, pueden ser algo translcidos. A menudo se encuentran alteraciones degenerativas, como fibrosis central y focos de calcificacin. Figura 26-16 Carcinoma folicular. Superficie de corte de un carcinoma folicular que susti tuye en gran parte al lbulo tiroideo. El tumor muestra un color pardo claro y contiene pequeos focos de hemorragia. Microscpicamente, la mayora de los carcinomas foliculares estn formados por clulas bastante uniformes, que se disponen en pequeos folculos ricos en coloide y que muestran un gran parecido con el tiroides normal (Flg. 26-17). En otros casos, la diferenciacin folicular es menos evidente. En algunos tumores predominan clulas con grandes citoplasmas eosinfilos y granulares (clulas de Hrthle). En cualquier caso, sea cual sea el patrn, los ncleos no tienen las caractersticas tpicas del carcinoma papilar y no hay cuerpos de psammoma. Es importante sealar la ausencia de estos detalles, ya que algunos carcinomas papilares pueden estar formados casi en su totalidad por folculos. Las lesiones foliculares en las que las caractersticas nucleares son las tpicas e los carcinomas papilares deben ser consideradas como pertenecientes a este grupo. La infiltracin amplia del parnquima tiroideo adyacente hace obvio el diagnstico de carcinoma, pero en muchos casos la infiltracin puede limitarse a focos microscpicos de la cpsula o a una invasin vascular. Cuando esto ocurre, puede ser necesario hacer un amplio muestreo histolgico para diferenciar el carcinoma de un adenoma. Cuando se encuentra infiltracin tanto de la cpsula como de los vasos, alrededor de la mitad de los pacientes tienen tambin metstasis a distancia. Cuando existen una clara extensin del tumor ms all de la cpsula e infiltracin vascular, la proporcin de metstasis se acerca al 75 %.

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Captulo 26 EL SISTEMA ENDOCRINO

Figura 26-17 Carcinoma folicular del liroides. Algunas luces glandulares contienen coloide reconocible. Es menos frecuente que los carcinomas foliculares tengan una arquitectura trabecular o que formen capas slidas de clulas poligonales o fusiformes. En general, en estos casos suelen encontrarse algunos folculos abortivos. Las clulas de estas variantes pueden tener tamaos y formas algo ms irregulares, aunque la anaplasla importante es rara. Otra variante est formada, en su mayor parte o en su totalidad, por clulas eosinfilas oxfilas, con citoplasma abundante y ncleos redondeados u ovales relativamente uniformes, es decir, clulas muy similares a las de Hrthle. A pesar de la variabilidad citolgica, el comportamiento biolgico de todos los patrones de carcinoma folicular es similar, Evolucin clnica. Los carcinomas foliculares se manifiestan como nodulos indoloros de crecimiento lento. Lo ms frecuente es que sean nodulos fros en las gammagrafas, aunque algunas de las lesiones mejor diferenciadas pueden ser hiperfuncionantes, ya que captan el yodo radiactivo y aparecen como nodulos calientes. Los carcinomas foliculares tienen escasa tendencia a infiltrar los vasos linfticos, por lo que la afectacin de los ganglios linfticos es relativamente rara; por el contrario, la infiltracin de los vasos sanguneos es ms frecuente y los tumores se propagan a los huesos, los pulmones, el hgado y otras localizaciones viscerales. El pronstico depende del tamao de la lesin primaria, de la presencia o ausencia de infiltracin vascular y capsular y, hasta cierto punto, del grado de anaplasia. Los carcinomas foliculares se tratan con lobulectoma o con tiroidectoma subtotal. Como las lesiones bien diferenciadas pueden responder al estmulo de la TSH, habitualmente se administra hormona tiroidea tras la ciruga para inhibir la produccin endgena de TSH. Los tumores con amplia invasin se tratan con tiroidectoma total seguida de la administracin de yodo radiactivo. Las metstasis bien diferenciadas pueden captar el yodo radiactivo, lo que se aprovecha para identificarlas y suprimirlas. CARCINOMA MEDULAR Los carcinomas medulares del tiroides son neoplasias neuroendocrnas derivadas de las clulas parafoliculares o clulas C del tiroides. Las clulas de los carcinomas medulares, similares a las clulas C normales, secretan calcitonina, cuya medicin desempea un papel importante en el diagnstico y en el seguimiento postoperatorio de los pacientes42. En algunos casos, las clulas tumorales elaboran otras hormonas polipeptdicas, como antgeno carcinoembrionario (CEA), somatostatina, serolonina y pptido intestinal vasoactivo (VIP). En el 80 % de los casos se trata de tumores espordicos, mientras

que el resto forman parte de los sndromes MEN HA o IIB (vase ms adelante), o son tumores familiares no asociados a sndromes MEN. Las mutaciones del protooncogn RET en la lnea germinal constituyen un hecho importante en el desarrollo de los carcinomas medulares asociados al sndrome MEN TA. Recientemente se han identificado tambin mutaciones de este protooncogn en algunos casos espordicos. Este oncogn interviene adems en la gnesis de los carcinomas papilares del tiroides. Los casos asociados a MEN II afectan a pacientes jvenes, incluso a nios. Por el contrario, los carcinomas medulares espordicos y algunos de los tumores familiares son lesiones de la vida adulta, con una incidencia mxima en el quinto y sexto decenios de la vida. MORFOLOGA. Los carcinomas medulares pueden aparecer como lesiones nicas o mltiples, afectando a ambos lbulos del tiroides, Las neoplasias espordicas tienden a originarse en uno de los lbulos (Fig, 26-18), mientras que los tumores bilaterales y multicntricos son ms frecuentes en los casos familiares. Los de mayor tamao suelen contener reas Figura 26-18 Carcinoma medular del liroides. Es tpico que estos tumores muestren un patrn slido de crecimiento y que no estn rodeados de una cpsula de tejido conjuntivo. (Cortesa del Dr. Joseph Corson. Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.)

de necrosis y hemorragia y pueden sobrepasar la cpsula del tiroides. En ambos tipos, el tejido tumoral es firme, de color gris bronceado plido e Infiltrante. Las lesiones de mayor tamao pueden contener focos de hemorragia y necrosis. Microscpicamente, estn formados por clulas poligonales o fusiformes, que se agrupan en nidos, trabculas o incluso folculost. En algunos tumores se observan clulas pequeas ms anaplsicas, que a veces dominan el cuadro. En muchos casos se identifican depsitos de amlloide acelulares en el estroma adyacente, procedentes de las molculas alteradas de calcitonina (Fig. 26-19). En el citoplasma de las clulas tumorales resulta fcil demostrar la calcitonina con ayuda de tcnicas de nmunohistoqumica. La microscopa electrnica revela un nmero variable de granulos densos rodeados de membrana en el interior del citoplasma de las clulas tumorales (Fig. 26-20). En el parnquima tiroideo adyacente de muchos casos familiares aparecen focos mltiples de hiperplasia de clulas C que, sin embargo, suelen faltar en los casos espordicos. Evolucin clnica. Lo ms frecuente es que los casos espordicos de carcinoma medular se manifiesten como una tumoracin cervical que, a veces, se asocia a efectos locales, como disfagia o disfona. En ocasiones, las manifestaciones iniciales son las de un sndrome paraneoplsico causado por la secrecin de una hormona peptdica (p. ej., diarrea secundaria a la secrecin de VIP). Por el contrario, los casos familiares suelen ser asintomticos y se descubren al estudiar a parientes de enfermos con carcinoma medular en los que se encuentran elevaciones de los niveles de calcitonina. Los carcinomas medulares espordicos y los de los pacientes con sndrome MEN HB son lesiones agresivas que tienden a metastatizar por va hemtica, y la supervivencia a los 5 aos de los afectados es de slo 50 %. Por el contrario, los carcinomas medulares familiares no asociados a MEN son a menudo lesiones bastante indolentes. s f Figura 26-19 Carcinoma medular del tiroides. Es tpico que estos tumores contengan amiloide, visible aqu como un material extracelular homogneo, derivado de las molculas de calcitonina secretadas por las clulas neoplsicas. TIROIDES :mmm 1191

Figura 26-20 Micrografa electrnica de un carcinoma medular del tiroides. Las clulas contienen granulos de secrecin rodeados de membrana, donde se almacenan

la calcitonina y otros pptidos (30.000x). CARCINOMA ANAPLASICO Los carcinomas anaplsicos del tiroides son tumores indiferenciados del epitelio folicular del tiroides. En llamativo contraste con los carcinomas diferenciados, los anaplsicos son tumores agresivos, cuya mortalidad est prxima al 100 % M . Representan menos del 5 % de todos los cnceres tiroideos. Los pacientes con carcinomas anaplsicos son de edad ms avanzada que los que tienen otros tipos de cncer de tiroides y su edad media es de unos 65 aos. Aproximadamente la mitad de estos enfermos tienen antecedentes de bocio multinodular y el 20 % presentaron previamente un carcinoma diferenciado. Otro 20-30 % tienen un tumor tiroideo diferenciado simultneo, a menudo de tipo papilar. Estos hallazgos hacen pensar que el carcinoma anaplsico se desarrolla a partir de tumores ms diferenciados, como consecuencia de uno o varios cambios genticos, posiblemente por prdida del gen supresor tumoral p53 .

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Captulo 26 EL SISTEMA ENDOCRINO

MORFOLOGA. Microscpicamente, estas neoplasias estn formadas por clulas muy anaplsicas que pueden adoptar uno de tres patrones histolgicos: 1) grandes clulas pleomorfas gigantes, 2) clulas fusiformes de aspecto sarcomatoso y 3) clulas anaplsicas pequeas similares a las que se encuentran en los carcinomas de clulas pequeas de otras localizaciones. Una proporcin importante de estos tumores de clulas pequeas corresponden en definitiva a carcinomas medulares (vase anteriormente). Los carcinomas de clulas pequeas han de distinguirse asimismo de los linfomas malignos, que tambin pueden originarse en el tiroides y cuyo pronstico es mucho mejor. En algunos casos pueden encontrarse focos de diferenciacin papilar o folicular, lo que indica un origen a partir de un carcinoma mejor diferenciado. Evolucin clnica. Los carcinomas anaplsicos se manifiestan como tumores cervicales voluminosos de crecimiento rpido. En la mayora de los casos, la enfermedad ha sobrepasado ya la cpsula del tiroides, infiltrado las estructuras cervicales adyacentes o metastatizado en los pulmones en el momento del diagnstico. Los sntomas de compresin o de infiltracin, como disnea, disfagia, disfona y tos, son frecuentes. No existe un tratamiento eficaz del carcinoma anaplsico del tiroides y la enfermedad es invariablemente mortal. Aunque las metstasis a distancia son frecuentes, en la mayora de Paratiroides GLNDULAS PARATIROIDES Las glndulas paratiroides derivan de las bolsas farngeas, de las que tambin procede el timo. Normalmente, las cuatro glndulas se encuentran en la ntima vecindad de los polos superiores e inferiores de los lbulos tiroideos, pero tambin pueden situarse en cualquier punto a lo largo de la va de descenso de las bolsas farngeas, como la vaina de la cartida, el timo o cualquier lugar del mediastino anterior. Alrededor del 10 % de las personas tienen slo dos o tres glndulas. En el adulto, la paratiroides es un nodulo de color pardo amarillento, ovoide y encapsulado, que pesa de 35 a 40 mg. La mayor parte de la glndula est formada por clulas principales cuyo citoplasma vara, dependiendo de su contenido en glucgeno, entre rosa claro y oscuro en la tincin con hematoxilina y eosina. Son poligonales, con dimetros de 12 a 20 um, y poseen ncleos centrales, redondeados y uniformes. Adems, contienen granulos de secrecin de hormona paratiroidea (PTH). A veces estas clulas tienen aspecto de agua ciara, debido a la ausencia de glucgeno. En cualquier localizacin de las glndulas paratiroides normales se encuentran tambin clulas oxfilas y oxfilas transicionales, aisladas o los casos la muerte se produce antes de un ao a consecuencia del crecimiento agresivo y del compromiso de las estructuras

vitales del cuello. MALFORMACIONES CONGENITAS El conducto o quiste tirogloso es la malformacin congenita de mayor importancia clnica. Como resto vestigial del desarrollo tubular de la glndula tiroides, puede quedar un trayecto fistuloso persistente. Parte del tbulo se oblitera, dejando pequeos segmentos que forman quistes que pueden encontrarse a cualquier edad, incluso durante la vida adulta. En su interior se almacena un lquido mucinoso o claro, que da lugar a minoraciones esfricas o fusiformes, rara vez mayores de 2 a 3 cm de dimetro, localizadas en la lnea media del cuello por delante de la trquea. Los segmentos del conducto y los quistes situados en la parte superior del cuello estn revestidos por epitelio escamoso estratificado, esencialmente idntico al que cubre la porcin posterior de la lengua en la regin del agujero ciego. Los quistes situados en la parte inferior del cuello, ms prximos a la glndula tiroides, estn revestidos por un epitelio parecido al de los folculos tiroideos. Es caracterstico encontrar un denso infiltrado linfocitario por debajo del revestimiento epitelial. La sobreinfeccin puede convertir estas lesiones en cavidades abscesificadas. Es raro que den lugar a tumores malignos. formando pequeos grupos. Son algo mayores que las principales, y tienen citoplasmas acidfilos totalmente ocupados por mitocondrias. Estas clulas tambin contienen granulos de glucgeno, pero los de secrecin son muy escasos o no existen en absoluto. En los lactantes y nios, las glndulas estn formadas casi en su totalidad por grupos slidos de clulas principales. Sin embargo, la cantidad de grasa del estroma aumenta con la edad hasta los 25 aos, momento en el que ocupa alrededor del 30 % de la glndula, proporcin que se mantiene a partir entonces. La proporcin precisa de grasa depende en gran medida de factores constitucionales, de forma que tienen ms grasa las glndulas de las personas obesas y viceversa. La actividad de las glndulas paratiroides est controlada ms por el nivel de calcio libre (ionizado) de la sangre que por las hormonas trficas secretadas por el hipotlamo y la hipfisis. Normalmente, el descenso de los niveles de calcio libre estimula la sntesis y secrecin de PTH. La PTH circulante es un polipptido lineal formado por 84 aminocidos y producido por la divisin secuencial de una pre-pro forma de mayor tamao presente en las clulas principales. Su actividad biolgica reside en los 34 aminocidos terminales del extremo amino. En la circulacin existen otros fragmentos ms pequeos y no funcionantes de la hormona que, al parecer, carecen del do

minio amino-terminal esencial. Sin embargo, son importantes porque, aunque biolgicamente inertes, contienen epitopos que reaccionan como la PTH en determinados radioinmunoanlisis. Esta hormona se une de manera especfica a un receptor de siete dominios transmembrana, que establece interacciones con las protenas G e induce la consiguiente estimulacin de la adenilato ciclasa, generacin de cAMP y activacin de la fosfolipasa C, con conversin del fosfato de fosfatidilinositol (PIP2) en trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG)46. Las funciones metablicas de la PTH en relacin con el mantenimiento de los niveles sricos de calcio pueden resumirse de la siguiente forma: La PTH activa a los osteoclastos, con la consiguiente movilizacin del calcio de los huesos. Aumenta la reabsorcin de calcio en el tbulo renal, contribuyendo as a la conservacin del calcio libre. Incrementa la conversin de la vitamina D a su forma activa dihidroxi en los rones. Aumenta la excrecin de fsforo por la orina, con la consiguiente reduccin del nivel srico de los fosfatos. Potencia la absorcin gastrointestinal del calcio. El resultado neto de todas estas actividades es el aumento del nivel de calcio libre que, a su vez, inhibe la secrecin posterior de PTH segn un circuito clsico de retroalimentacin. La hipercalcemia es uno de los numerosos cambios inducidos por la elevacin de los niveles de la PTH. Como se expuso en el Captulo 8, la hipercalcemia es una complicacin relativamente frecuente de los tumores malignos y se asocia tanto a los tumores slidos como a las enfermedades hematolgicas malignas, especialmente a los cnceres de mama y pulmn y al mieloma mltiple. La hipercalcemia de las enfermedades malignas se debe al aumento de la resorcin sea y consiguiente liberacin de calcio. Baste decir aqu que existen dos mecanismos por lo que ello puede ocurrir: 1) las metstasis osteolticas y la liberacin local de citocinas, y 2) la liberacin de protena relacionada con la PTH (PTHrP) . Metstasis osteolticas. Las clulas tumorales y las clulas inflamatorias asociadas liberan citocinas, que inducen ostelisis local. El TNF-a y la IL-1 parecen estimular la diferenciacin de precursores ya comprometidos hacia osteoclastos maduros. A menudo, los tumores fabrican IL-6, que estimula directamente la produccin de osteoblastos, adems de favorecer la resorcin sea mediada por la PTHrP. Protena relacionada con la PTH. En los tumores slidos sin metstasis seas, la causa ms frecuente de hipercalcemia es la liberacin de PTHrP, una protena inmunolgicamente distinta de la PTH, pero con una estructura lo bastante

similar a la de sta como para unirse a los mismos receptores y estimular a los segundos mensajeros. Este fenmeno justifica la capacidad de la PTHrP para inducir la mayor parte de las acciones de la PTH, incluidos el aumento de la resorcin sea y la inhibicin del transporte de fosfato en los tbulos proximales del rion. En general, los pacientes con hipercalcemia secundaria a la PTHrP tienen cnceres avanzados y de mal pronstico. Al igual que sucede con las dems glndulas endocrinas, las alteraciones de las paratiroides se traducen tanto en hiperfuncin como en hipofuncin. Las manifestaciones clnicas de PARATIROIDES 1193

los tumores de las glndulas paratiroides, al contrario que en los del tiroides, suelen asociarse a la secrecin excesiva de PTH ms que a sus efectos de masa. HIPERPARATIROIDISMO El hiperparaliroidismo puede ser primario o secundario y, con menos frecuencia, terciario. El primero se debe a la produccin excesiva, espontnea y autnoma de PTH. mientras que las otras dos formas son fenmenos secundarios tpicos de los pacientes con insuficiencia renal crnica. Hiperparatiroidismo primario El hiperparatiroidismo primario es uno de los trastornos endocrinolgicos ms frecuentes y constituye una causa importante de hipercalcemia. La frecuencia de las distintas lesiones de las paratiroides que dan lugar a hiperfuncin son las siguientes:

Adenoma: 75 a 80 %. Hiperplasia primaria (difusa o nodular): 10 a 15 %. Carcinoma de paratiroides: menos del 5 %. El hiperparatiroidismo primario suele ser una enfermedad de los adultos, ms frecuente en las mujeres que en los varones. Se calcula que su incidencia anual en Estados Unidos y Europa es de unos 25 casos por 100 000 habitantes48. La mayora de los casos aparecen despus de los 50 aos de edad. En ocasiones, se encuentra un antecedente de radiacin de la cabeza y el cuello producida entre 30 y 40 aos antes del desarrollo del hiperparatiroidismo. La investigacin comienza a aportar conocimientos moleculares sobre la patogenia del hiperparaliroidismo primario, que en ms del 95 % de los casos se debe a adenomas espordicos o a hiperplasias espordicas de las paratiroides. Algunos casos estn relacionados con sndromes hereditarios, como el MEN I. Las clulas del tejido paratiroideo anormal suelen ser monoclonales, tanto en el caso de los adenomas como en el de las hiperplasias, lo que indica que en el desarrollo del tumor se produjo un primer paso importante, como es la mutacin de una clula progenitura. En los adenomas espordicos existen dos notables defectos cromosmicos especficos del tumor (es

decir, ausentes en la lnea germinal), que parecen relacionados con el origen clonal de algunos de ellos. Adenoma paratiroideo I (PRADI): el PRAD 1 codifica la ciclina DI, un regulador importante del ciclo celular. Una inversin en el cromosoma 11 da lugar a una reubicacin del protooncogn PRAD 1. que se sita junto a secuencias reguladoras del gen 5 '-PTH 9. Debido a estos cambios, un elemento regulador procedente del gen 5'-PTH dirige la sobreexpresin de ciclina DI, forzando as la proliferacin de las clulas. Este defecto se encuentra en el 10 al 20 % de los adenomas. Neoplasia endocrina mltiple I (MEN I): en la mayora de los casos familiares de adenoma paratiroideo puede demostrarse la prdida homocigtica de un posible gen supresor situado en el cromosoma 1 lql3. El gen MEN 1 se encuen

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Captulo 26 EL SISTEMA ENDOCRINO

tra en esta regin del cromosoma 11, y en 14 de 15 familias con MEN 1 se identificaron mutaciones de dicho gen50. Es importante que alrededor del 20 % de los tumores espordicos de las paratiroides presenten una mutacin del gen MEN 1, lo que indica que las mutaciones somticas de dicho gen contribuyen al desarrollo de estos tumores, incluso fuera del contexto del sndrome MEN 151. Muchos de los tumores paratiroideos estudiados hasta la fecha no presentan estos defectos. Adems, en el hiperparatiroidismo espordico no se encuentran mutaciones similares a las observadas en MEN HA o IIB, lo que sugiere que tambin podran estar implicados otros genes supresores tumorales. MORFOLOGA. Las alteraciones morfolgicas observadas en el hiperparatiroidismo primario abarcan tanto a las glndulas paratiroides como a otros rganos afectados por la elevacin de los niveles del calcio. Los adenomas paratiroideos son casi siempre solitarios y, al igual que las paratiroides normales, pueden encontrarse en la proximidad de la glndula tiroides o en una localizacin ectpica (p, ej., en el mediastino). El adenoma paratiroideo tpico pesa entre 0.5 y 5 gramos, y es un nodulo bien delimitado, blando y pardo bronceado, rodeado por una cpsula fina (Fig. 26-21). Al contrario de lo que sucede en la hiperplasia primaria, las dems glndulas suelen tener un tamao normal o algo reducido, debido a la inhibicin por retroalimentacln provocada por la elevacin del calcio srico. Microscpicamente, los adenomas paratiroideos suelen estar formados sobre todo por clulas principales poligonales y bastante uniformes, con ncleos pequeos y centrales (Fig, 26-21). La mayora de los casos contienen al menos algunos grupos de clulas de mayor tamao, en los que hay clulas oxfilas u otras de citoplasma claro ms abundante. Tambin pueden encontrarse algunos folculos que recuerdan a los del tiroides. Las mitosis son raras. En Figura 26-21 el borde del adenoma, es frecuente observar un anillo de tejido paratiroideo no neoplsico, comprimido. Al contrario que en el parnquima paratiroideo normal, los adenomas apenas contienen tejido adiposo. La hiperplasia primaria puede ser espordica o formar parte del sndrome MEN I o HA. Aunque a veces afecta a las cuatro glndulas, lo ms frecuente es que sea asimtrica y que una o dos glndulas queden aparentemente respetadas, lo que dificulta la distincin entre hiperplasia y adenoma. El peso combinado de todas las glndulas rara vez supera 1 gramo y muchas veces es inferior. Microscpicamente,

el patrn ms frecuente es el de hiperplasia de clulas principales, que puede afectar a las glndulas de forma difusa o multinodular. Con menos frecuencia, se encuentran abundantes clulas claras. En muchas ocasiones, existen islotes de clulas oxfilas y los nodulos pueden estar rodeados por delicadas bandas de tejido fibroso mal definidas. Como sucede en los adenomas, apenas existe grasa en el estroma de los focos de hiperplasia. Los carcinomas de paratiroides pueden ser lesiones bastante bien circunscritas difciles de distinguir de los adenomas o de las neoplasias ms claramente infiltrantes. Estos tumores causan el aumento del tamao de una de las glndulas paratiroides y consisten en masas irregulares blanco-grisceas que a veces superan los 10 gramos de peso. Las clulas de los carcinomas de paratiroides suelen ser uniformes y no demasiado distintas de las normales. Se disponen formando patrones nodulares o trabeculares en el interior de una cpsula de tejido fibroso denso que las rodea. En general, se acepta que es poco fiable hacer un diagnstico de carcinoma slo a partir de los detalles celulares, y que los nicos criterios fidedignos de malignidad son'la infiltracin local y las metstasis. En la tercera parte de los casos se producen recidivas locales y en otra tercera parte, la diseminacin a mayor distancia. A. Adenoma paratiroideo nico de clulas principales (imagen a poco aumento). Se obs erva una clara delimitacin del tejido glandular residual situado bajo el tumor. B, Detalle a gran aumento de un adenoma paratiroideo de clulas principales. Exist e cierta variabilidad en el tamao nuclear, pero sin anaplasia; tambin se observa una ligera tendencia a la formacin de folculos.

Las alteraciones morfolgicas de otros rganos que merecen uno mencin especial son las esquelticas y las renales. Las alteraciones esquelticas consisten en una hiperplasia de osteoclastos que erosionan la matriz sea y movilizan las sales de calcio, sobre todo en las metfisis de los huesos tubulares largos. La resorcin sea va acompaada de una mayor actividad osteoblstica y de la formacin de nuevas trabcuias seas. En muchos casos, el hueso resultante contiene trabcuias delicadas y ampliamente espaciadas que recuerdan a las de la osteoporosis. En los casos ms graves, la corteza sufre un adelgazamiento macroscpicamente visible y la mdula contiene mayor cantidad de tejido fibroso, al que acompaan focos de hemorragia y formacin de quistes (ostetis fibrosa qustica). En ocasiones, los agregados de osteoclastos, clulas gigantes reactivas y restos hemorrgicos forman masas que pueden confundirse con neoplasias (tumores pardos del hiperparatiroidismo). La hipercalcemia inducida por la PTH favorece la formacin de clculos urinarios (nefrolitiasis) y la calcificacin del intersticio y los tbulos renales (nefrocalcinosis). Tambin en otros lugares, como el estmago, los pulmones, el miocardio y los vasos sanguneos, pueden encontrarse calcificaciones metastsicas secundarias a la hipercalcemia. Evolucin clnica. El hiperparatiroidismo primario se manifiesta con uno de los dos cuadros siguientes: 1) puede ser asintomtico, de forma que slo se identifica mediante un anlisis efectuado por otros motivos, o 2) los pacientes pueden tener las manifestaciones clnicas clsicas del hiperparatiroidismo primario. Hiperparatiroidismo asintomtico. Como en la mayora de los pacientes en los que hay que hacer anlisis de sangre por las causas ms variadas suele determinarse el calcio srico, el hiperparatiroidismo clnicamente silente suele detectarse de forma precoz. Por tanto, muchas de sus manifestaciones clsicas, sobre todo las relacionadas con la enfermedad sea o renal, son muy poco frecuentes en la prctica clnica. La mani festacin ms frecuente del hiperparatiroidismo primario es el ascenso del nivel del calcio srico ionizado. Los pacientes con hiperparatiroidismo primario asintomtico no tienen sntomas de hiperparatiroidismo ni de hipercalcemia. Debe recordarse que existen otros cuadros que tambin provocan hipercalcemia. En especial, las neoplasias malignas son la causa ms frecuente de hipercalcemia clnicamente significativa en los adultos, y ante la sospecha de hiperparatiroidismo han de excluirse cuidadosamente mediante los estudios clnicos y complementarios adecuados. En los pacientes con hiperparatiroidismo primario, los niveles sricos de PTH son exageradamente altos en relacin con los del calcio srico, mientras que en la hipercalcemia producida por enfermedades no paratiroideos, los niveles de PTH son bajos o indetectables.

Cuando la hipercalcemia se debe a la secrecin de PTHrP por un tumor no paratiroideo, los radioinmunoanlisis especficos de PTH y de PTHrP permiten distinguir entre ambas molculas. Otras manifestaciones analticas atribuibles al exceso de PTH son la hipofosfatemia y el aumento de la excrecin urinaria tanto de calcio como de fsforo. La enfermedad renal secundaria puede provocar la retencin de los fosfatos, lo que hace que sus niveles sricos se normalicen. PARATIROIDES 1195

Hiperparatiroidismo primario sintomtico. Los signos y sntomas del hiperparatiroidismo reflejan los efectos combinados del aumento de la secrecin de PTH y los de la hipercalcemia. Tradicionalmente, el hiperparatiroidismo primario se asocia a una constelacin de sntomas que consisten en dolores seos, clculos renales, molestias abdominales y alteraciones psquicas. La presentacin sintomtica abarca diversas manifestaciones clnicas52. La afectacin sea consiste en dolor seo secundario a las fracturas de los huesos debilitados por la osteoporosis o por la ostetis fibrosa qustica. La nefroliiiasis (clculos renales) afecta al 20 % de los pacientes recin diagnosticados que acuden al mdico por dolor y uropata obstructiva. Pueden encontrarse insuficiencia renal crnica y otras alteraciones de la funcin renal, entre ellas poliuria y polidipsia secundarias. Los trastornos gastrointestinales consisten en estreimiento, nuseas, lceras ppticas, pancreatitis y clculos biliares. Las alteraciones del sistema nervioso central consisten en depresin, letarga y con el tiempo convulsiones. Las anomalas neuromusculares se traducen en debilidad y fatiga. Las manifestaciones cardacas consisten en calcificaciones de las vlvulas artica, mitral o ambas. Las alteraciones ms directamente relacionadas con el hiperparatiroidismo son la nefrolitiasis y la enfermedad sea, mientras que las atribuibles a la hipercalcemia son la fatiga, la debilidad y el estreimiento. La patogenia de muchas de las restantes manifestaciones de la enfermedad sigue siendo mal conocida. Hiperparatiroidismo secundario El hiperparatiroidismo secundario aparecer en cualquier trastorno que produzca un descenso crnico del calcio srico, ya que esta hipocalcemia inducir la hiperactividad compensadora de las glndulas paratiroides. Con mucho, la insuficiencia renal es la causa ms frecuente de hiperparatiroidismo secundario, aunque otras situaciones, como la ingestin insuficiente de calcio en la dieta, la esteatorrea y el dficit de vitamina D, tambin pueden provocarlo. La insuficiencia renal crnica se asocia a una disminucin de la excrecin de fosfato

que, a su vez, produce hiperfosfatemia. Los elevados niveles sricos de fsforo reducen directamente la concentracin de calcio en el suero, estimulando as la actividad de las glndulas paratiroides. MORFOLOGA. En el hiperparatiroidismo secundario, las glndulas paratiroides son hiperplsicas. Igual que en la hiperplasia primaria, el aumento de tamao de las glndulas no siempre es simtrico. Microscpicamente, las glndulas hiperplsicas contienen un nmero mayor de clulas principales o de clulas con citoplasma claro y abundante (las llamadas clulas claras de transicin) que se distribuyen de forma difusa o multinodular. El nmero de adipocitos es

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menor. Tambin pueden encontrarse alteraciones seas similares a las del hiperparatiroidismo primario. En muchos tejidos, por ejemplo en los pulmones, el corazn, el estmago y los vasos sanguneos, pueden observase calcificaciones metastsicas. Evolucin clnica. Las manifestaciones clnicas del hiperparatiroidismo secundario suelen estar presididas por las propias de la insuficiencia renal crnica. Las alteraciones de los huesos (osteodistrofia renal) y los restantes cambios asociados al exceso de PTH son, por lo general, menos intensos que los del hiperparatiroidismo primario. Las calcificaciones vasculares asociadas al hiperparatiroidismo secundario pueden dar lugar, en ocasiones, a importantes lesiones isqumicas de la piel y otros rganos, proceso al que a veces se denomina calcifaxia. En algunos pacientes, la actividad de las paratiroides se hace autnoma y excesiva, con la consiguiente hipercalcemia, proceso llamado hiperparaliroidismo terciario. En estos casos, es posible que deba recurrirse a la paratiroidectoma para controlar el hiperparatiroidismo. HIPOPARATIROIDISMO El hipoparatiroidismo es mucho menos frecuente que el hiperparatiroidismo. El nmero de causas posibles de dficit de secrecin de PTH y consiguiente hipoparatiroidismo es elevado: El hipoparatiroidismo provocado quirrgicamente se produce cuando se extirpan de forma inadvertida todas las glndulas paratiroides durante una tiroidectoma, tras la extirpacin de las paratiroides confundindolas con ganglios linfticos, en una diseccin radical del cuello por un tumor maligno, o cuando se extirpa una proporcin demasiado grande de tejido paratiroideo en el tratamiento de un hiperparatiroidismo terciario. La ausencia congenita de todas las glndulas, como sucede en algunas alteraciones del desarrollo, p. ej., la aplasia tmica (sndrome de DiGeorge). La atrofia primaria (idiopticu) de las glndulas corresponde con toda probabilidad a una enfermedad autoinmunitaria. El 60 % de los pacientes con esta enfermedad tienen autoanticuerpos dirigidos contra el receptor sensible al calcio de las glndulas paratiroides; la unin del anticuerpo a dicho receptor puede bloquear la liberacin de PTH. El hipoparatiroidismo familiar suele asociarse a candidiasis mucocutnea crnica y a insuficiencia suprarrenal primaria. Es tpico que el sndrome se manifieste en nios primero con la candidiasis, a la que, varios aos despus, siguen el hipoparatiroidismo y, por fin. la insuficiencia suprarrenal, que aparece durante la adolescencia. Las manifestaciones clnicas ms importantes del hipoparatiroidismo

son atribuibles a la hipocalcemia, y son proporcionales a la intensidad y duracin de sta. El sntoma clave de la hipocalcemia es la tetania, caracterizada por irritabilidad neuromuscular debida a la baja concentracin srica de calcio ionizado. Las alteraciones oscilan desde entumecimiento peribucal o parestesias (hormigueos) de la parte distal de las extremidades y espasmo carpopedal, a un laringospasmo potencialmente letal con convulsiones generalizadas. En la exploracin fsica, los hallazgos tpicos en los pacientes con irritabilidad neuromuscular son el signo de Chvostek y el signo de Trousseau. El primero puede ponerse de manifiesto en casos de enfermedad subclnica, golpeando a lo largo del trayecto del nervio facial, lo que provoca contracciones de los msculos del ojo, la boca o la nariz. La oclusin de la circufacin del antebrazo y la mano con un manguito de presin inflado alrededor del brazo durante varios minutos induce un espasmo del carpo que desaparece tan pronto como se desinfla el manguito (signo de Trousseau). Las alteraciones del estado mental pueden consistir en inestabilidad emocional, ansiedad y depresin, confusin, alucinaciones y psicosis franca. Las manifestaciones intracraneales comprenden alteraciones del movimiento similares a las del Parkinson y edema de papila. La afectacin ocular produce calcificacin de cristalino, con la consiguiente fomiacin de cataratas. Las manifestaciones cardiovasculares consisten en defectos de la conduccin, con una prolongacin caracterstica del intervalo QT en el electrocardiograma. Cuando la hipocalcemia se presenta durante las primeras fases del desarrollo, se producen alteraciones dentales, muy caractersticas del hipoparatiroidismo, que consisten en hipoplasia dental, falta de erupcin, defectos del esmalte y de la formacin de las races y abrasin y caries dentales. PSEUDOHIPOPARATIROIDISMO La resistencia de los rganos a las concentraciones normales o incluso elevadas de PTH da lugar a diversas formas de pseudohipoparatiroidismo. Las acciones de la PTH en el hueso y el rion se llevan a cabo mediante una interaccin del complejo receptor-hormona con las protenas que captan GTP y la generacin de AMP cclico. En el pseudohipoparatiroidismo se han identificado dos tipos de defectos: 1. El pseudohipoparatiroidismo de tipo 1 se asocia a una disminucin de la respuesta del AMP cclico a la PTH, y se debe a un dficit de protena Gsa o a anomalas de la concentracin de complejo hormona-receptor53. Estos pacientes tienen cara redonda, talla corta y metacarpianos y metatarsianos cortos (osteodistrofia hereditaria de Albright). 2. El pseudohipoparatiroidismo de tipo 2 se caracteriza por

un AMP cclico normal en respuesta a la PTH, pero con una respuesta amortiguada al segundo mensajero. La hipocalcemia resultante induce la hiperfuncin secundaria de las paratiroides, niveles sricos de PTH sorprendentemente elevados y una constelacin de alteraciones del desarrollo y del esqueleto.

CORTEZA SUPRARRENAL

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wLJt Corteza suprarrenal Las glndulas suprarrenales son dos rganos endocrinos formados por corteza y mdula, diferentes tanto en su desarrollo como en su estructura y funcin. En el adulto, cada glndula pesa unos 44 gramos, pero en casos de estrs agudo, el agotamiento de lpidos hace que el peso disminuya, mientras que el estrs prolongado como, por ejemplo, la muerte tras una larga enfermedad crnica, puede inducir la hipertrofia e hiperplasia de las clulas corticales con aumento del peso de la glndula, que llega a duplicarse. Bajo la cpsula de las glndulas suprarrenales se encuentra una estrecha capa de zona glomerular. Una zona reticular, igualmente estrecha, rodea a la mdula. Entre estas dos capas se encuentra la amplia zona fascicular, que constituye alrededor del 75 % de la totalidad de la corteza. La corteza suprarrenal sintetiza tres tipos distintos de esferoides (Fig. 26-22): 1) glucocorticoldes (sobre todo Cortisol), fabricados principalmente en la zona fascicular con una pequea contribucin de la zona reticular, 2) mineralocorticoides, de los que el ms importante es la aldosterona y que se producen en la zona glomerular y 3) esferoides sexuales (estrgenos y andrgenos), fabricados sobre todo en la zona reticular. La mdula suprarrenal est formada por clulas cromafines que sintetizan y secretan catecolaminas, fundamentalmente adrenalina. Las catecolaminas ejercen muchos efectos que permiten al individuo adaptarse con rapidez a los cambios del medio ambiente. En esta seccin, slo se tratarn las alteraciones de la corteza suprarrenal, mientras que las de la mdula se comentarn ms adelante. Las enfermedades de la corteza suprarrenal pueden diferenciarse segn se asocien a hiperfuncin cortical o se caractericen por hipofuncin. Colesterol Pregnenolona 3 / \ 17a HIPERFUNCIN DE LA CORTEZA SUPRARRENAL (HIPERADRENALISMO) Al igual que existen tres tipos bsicos de corticosteroides elaborados por la corteza suprarrenal (glucocorticoides, mineralocorticoides y esteroides sexuales), tambin se describen tres tipos distintos de sndromes clnicos de hiperfuncin de la corteza suprarrenal: 1) el sndrome de Cushing, caracterizado por exceso de Cortisol; 2) el hiperaldosteronismo, y 3) los sndromes adrenogenitales o virilizantes, con exceso de andrgenos. Las manifestaciones clnicas de algunos de estos sndromes se superponen porque tambin lo hacen algunas de las funciones de los esteroides suprarrenales. Hipercortisolismo (sndrome de Cushing) Patogenia. Este trastorno aparece asociado a las situaciones que provocan elevacin de los niveles de glucocorticoides.

Son cuatro las posibles fuentes del exceso de Cortisol (Fig. 26-23)M, aunque, en la prctica clnica, la mayora de los casos de sndrome de Cushing se debe a la administracin de glucocorticoides exgenos. Las otras tres causas de hipercortisolismo pueden agruparse como sndromes de Cushing endgenos: Enfermedades hipotalmico-hipofisarias primarias asociadas a hipersecrecin de ACTH. 17a Progesterona 17a-Hidroxprogesterona Deshidroepiandrosterona

I 21 I 21 I 3 Figura 26-22 Biosntesis normal desuprarrenales. los esteroides Desoxicorticosterona I" Corticosterona 18 Desoxicortisol Cortisol Androstenodiona 117/5 Testosterona - Estrona Aldosterona 3 = 30-hidroxiesteroide deshidrogenasa 17a = 17a-hidroxilasa 21 = 21 -hidroxilasa 11 = 11-hidroxilasa 17/) = 17/i-hidrolasa L = liasa (desmolasa) A = aromatasa 18 = oxidasa

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Captulo 26 EL SISTEMA ENDOCRINO

SNDROME DE CUSHING SUPRARRENAL SNDROME DE CUSHING HIPOFISARIO Tumor de la hipfisis anterior ACTH Cortisol Cortisol Cortisol Tumor Hiperplasia nodular SNDROME DE CUSHING PARANEOPLASICO SNDROME DE CUSHING IATROGNICO ACTH Cortisol Cncer de pulmn (u otro cncer no endocrino) Sndrome de Cushing Figura 26-23 Representacin esquemtica de las diversas formas de sndrome de Cushing, las tres for mas endgenas y la forma exgena, ms frecuente (iatrgnica). ACTH. hormona adrenocorticotropa. Hipersecrecin de Cortisol por un adenoma, un carcinoma o una hiperplasia nodular suprarrenales. Secrecin de ACTH ectpica por una neoplasia no endocrina. La hipersecrecin primaria de ACTH es la responsable de ms de la mitad de los casos de hipercortisolismo endgeno. En honor al neurocirujano que public por primera vez una descripcin detallada de este sndrome y su relacin con la lesin hipofisaria, esta forma en sndrome de Cushing se denomina enfermedad de Cushing. La enfermedad es unas cinco veces ms frecuente en las mujeres que en los varones, y su incidencia mxima se encuentra en los decenios tercero y cuarto de la vida. La mayora de estos pacientes tiene un pequeo adenoma productor de ACTH que no produce efecto ocupante de espacio en el encfalo. El adenoma responsable puede estar formado por clulas basfilas o cromfobas. En casi todos los casos restantes, la hipfisis anterior contiene reas de hiperplasia de clulas corticotrofas, pero no un adenoma claramente definido. Existen algunos pacientes en los que la alteracin hipofisaria parece consecuencia de la estimulacin excesiva de la liberacin de ACTH por el hipotlamo. En la enfermedad de Cushing, las glndulas suprarrenales se caracterizan por grados variables de hiperplasia nodular cortical (vase ms adelante) causada por los elevados niveles de ACTH. A su vez, la hiperplasia cortical es la responsable del hipercortisolismo. Las neoplasias suprarrenales primarias, como el adenoma, el carcinoma y la hiperplasia cortical, son las responsables de alrededor de 15-30 % de los casos de sndrome de Cushing endgeno. Esta forma de sndrome de Cushing recibe tambin

el nombre de sndrome de Cushing independiente de la ACTH o sndrome de Cushing suprarrenal, debido al funcionamiento autnomo de las glndulas. En los adultos, la frecuencia de los adenomas y de los carcinomas es similar, mientras que en los nios predominan los carcinomas. La hiperplasia autnoma es, como se ver ms adelante, rara. Los carcinomas tienden a producir un hipercortisolismo ms marcado que los adenomas o que los procesos hiperplsicos. En los casos de neoplasia unilateral, la corteza no afectada y la de la glndula contralateral sufren atrofia, debida a la supresin de la secrecin de ACTH. Por tanto, el sndrome de Cushing suprarrenal se caracteriza por niveles sricos altos de Cortisol y bajos de ACTH. La secrecin de ACTH ectpica por tumores no hipofisarios es la responsable de la mayora de los dems casos de sndrome de Cushing. Muchas veces, el tumor responsable es un carcinoma de clulas pequeas de pulmn, pero tambin otras neoplasias, entre ellas los tumores carcinoides, los carcinomas medulares del tiroides y los tumores de los islotes pancreti

cos, pueden producir el sndrome. Adems de los tumores que elaboran ACTH ectpica, algunas neoplasias secretan un factor liberador de corticotropina que, a su vez, estimula la secrecin de ACTH por la hipfisis y, por tanto, el hipercortisolismo. Al igual que en la variante hipofisaria, las glndulas suprarrenales desarrollan una hiperplasia cortical bilateral, aunque a menudo el rpido deterioro de los pacientes con este tipo de neoplasias impide que las glndulas suparrenales lleguen a aumentar de tamao. Esta variedad de sndrome de Cushing es ms frecuente en los varones y suele aparecer en el quinto o sexto decenios de la vida. MORFOLOGA. Las lesiones bsicas del sndrome de Cushing afectan a la hipfisis y a las glndulas suprarrenales. En la hipfisis se producen alteraciones sea cual sea la causa y, de ellas, la ms frecuente es el llamado cambio hialino de Crooke. secundario a los elevados niveles tanto exgenos como endgenos de glucocorticoides. El cuadro consiste en que las clulas de citoplasma basfilo granular que normalmente producen ACTH en el lbulo anterior son sustituidas por otras de citoplasma homogneo y ligeramente basfilo. por acumulacin de filamentos intermedios de queratina. La morfologa de las glndulas suprarrenales depende de la causa del hipercortisolismo, y es posible encontrar una de las alteraciones siguientes: 1) atrofia cortical, 2) hiperplasia difusa, 3) hiperplasia nodular y 4) adenoma o, ms raramente, carcinoma. Cuando el sndrome es consecuencia de la administracin exgena de glucocorticoides, la supresin de la ACTH endgena se traduce en una atrofia cortical bilateral, debida a la falta de estimulacin de las zonas fascicular y reticular. Sin embargo, en los casos de hipercortisolismo endgeno, las suprarrenales muestran hiperplasia o bien son asiento de una neoplasia. La hiperplasia difusa es el cuadro que se observa en el 60 al 70 % de los casos de sndrome de Cushing. El aumento de tamao, sutil o importante, afecta a las dos glndulas, que alcanzan pesos de 25 a 40 gramos. La corteza suprarrenal muestra un engrosamiento difuso y un color amarillo secundario al aumento del tamao y del nmero de las clulas ricas en lpidos presentes en las zonas fascicular y reticular, Es frecuente encontrar cierto grado de nodulacin, aunque sta es ms pronunciada en la hiperplasia nodular, en la que ambas glndulas desarrollan nodulos amarillos de 0.5 a 2 cm de dimetro, diseminados por la corteza y separados por reas de ampliacin del tejido cortical. Tanto la corteza no afectada como los nodulos estn formados por una mezcla de clulas llenas de lpidos y de clulas con escaso contenido lipdico, por lo que se observa cierta variabilidad en el tamao celular y nuclear con ocasionales clulas binucleadas. El peso combinado de las dos suprarrenales puede alcanzar 30 a 50 gramos. Parece que este aspecto macronodular es una extensin de la hiperplasia difusa, ya que la

corteza existente entre los nodulos es idntica a la observada en la forma difusa del cuadro. La mayora de los casos de hiperplasia se asocian a elevacin de los niveles sricos de ACTH, ya sea de origen hipofisario o ectpico. En raras ocasiones, cuando no se logra detectar una elevacin de los niveles de CORTEZA SUPRARRENAL 1199

ACTH, se sospecha que la hiperplasia se debe a la presencia de autoanticuerpos frente a los receptores de dicha hormona (igual que sucede en la enfermedad de Graves). Adems, existen otras formas raras de hiperplasia nodular, ms frecuentes en nios que en adultos, en las que un cuadro familiar de esta entidad se asocia a importantes depsitos de llpofuscina en las clulas de la zona fascicular, lo que produce un color pardonegruzco de las suprarrenales y justifica el trmino de enfermedad suprarrenal micronodular pigmentada. Las neoplasias corticosuprarrenales primarias que producen sndrome de Cushing pueden ser benignas o malignas. Los adenomas o carcinomas de la corteza suprarrenal secretores de Cortisol no son distinguibles macroscpicamente de las neoplasias no funcionantes. Tanto las lesiones benignas como las malignas son ms frecuentes en las mujeres de 30 a 60 aos. Los adenomas cortlcosuprarrenales son tumores amarillentos que aparecen rodeados por cpsulas finas o bien desarrolladas y que, en su mayora, pesan menos de 30 gramos. Microscpicamente, estn formados por clulas similares a las normales de la zona fascicular. Su morfologa es idntica a la de los adenomas no funcionantes y a los asociados a hlperaldosteronismo (vase ms adelante). Por el contrario, los carcinomas asociados a sndrome de Cushing tienden a ser mayores que los adenomas. Son tumores no encapsulados que suelen pesar de 200 a 300 gramos y que muestran las caractersticas anaplsicos de los carcinomas, tal como se describir ms adelante. En los tumores funcionantes, tanto benignos como malignos, la corteza suprarrenal adyacente y la de la glndula contralateral es atrfica por supresin de la ACTH endgena, secundaria a los elevados niveles de Cortisol. Evolucin clnica. Debido a su lento desarrollo en el tiempo, el sndrome de Cushing puede ser. al igual que sucede con muchas otras enfermedades endocrinas, muy sutil en sus primeras manifestaciones5S. Los primeros estadios de la enfermedad consisten en hipertensin y ganancia de peso (Tabla 26-4). Con el tiempo, se desarrolla el patrn central ms caracterstico de depsito de tejido adiposo, con obesidad truncal, cara de luna llena y acumulacin de grasa en la parte Tabla 26-4. CARACTERSTICAS PRINCIPALES DEL SNDROME DE CUSHING Y FRECUENCIA APROXIMADA Manifestaciones clnicas Porcentaje

Obesidad central (alrededor del tronco y parte superior de la espalda) 85-90 Cara de luna llena 85 Debilidad y tendencia a la fatiga 85 Hirsutismo 75 Hipertensin 75 Pltora 75 Intolerancia a la glucosa/diabetes 75/20 Osteoporosis 75 Alteraciones neuropsiquitricas 75-80 Alteraciones menstruales 70 Estras cutneas (parte inferior y lateral del abdomen) 50

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Captulo 26 EL SISTEMA ENDOCRINO

posterior del cuello y superior de la espalda {joroba de bfalo). El hipercortisolismo produce una atrofia selectiva de las miofibrillas de contraccin rpida (tipo II), que se traduce en disminucin de la masa muscular, con debilidad proximal de las extremidades. Los glucocorticoides inducen gluconeognesis e inhiben la captacin de glucosa por las clulas, con las consiguientes hiperglucemia, glucosuria y polidipsia. Los efectos catablicos del metabolismo de las protenas consisten en prdida de colgeno y resorcin sea. Por tanto, la piel es frgil y fina y existe tendencia a la formacin de hematomas, las heridas cicatrizan con dificultad y hay tendencia a la formacin de estras, sobre todo en el rea abdominal. La resorcin sea provoca osteoporosis, con dolores de espalda y mayor propensin a las fracturas. Los pacientes con sndrome de Cushing tienen una mayor tendencia a sufrir distintos tipos de infecciones, ya que los glucocorticoides inhiben la respuesta inmunitaria. Otras manifestaciones son algunos trastornos mentales, como cambios del estado de nimo, depresin o una psicosis franca, as como hirsutismo y alteraciones mentales. El diagnstico analtico del sndrome de Cushing se establece por 1) el aumento del nivel de Cortisol libre en la orina de 24 horas y 2) la prdida del patrn diurno normal de secrecin de Cortisol. La determinacin de su causa depende del nivel de ACTH srica y de la excrecin de esteroides urinarios tras la administracin de dexametasona. Pueden encontrarse tres patrones: 1. En la forma ms frecuente, es decir, en el sndrome de Cushing hipofisario, existe una elevacin de la ACTH que no cede con la administracin de una dosis baja de dexametasona. Por tanto, no existe reduccin de la excrecin urinaria de 17-hidroxicorticosteroides. Sin embargo, cuando se inyectan dosis altas de dexametasona, la hipfisis responde reduciendo la secrecin de ACTH. lo que se refleja en una supresin de la excrecin urinaria de esteroides. 2. La secrecin ectpica de ACTH hace que se eleven sus niveles, pero su secrecin no responde en absoluto ni a las dosis bajas ni a las dosis altas de dexametasona. 3. Cuando el sndrome de Cushing se debe a un tumor suprarrenal, la concentracin de ACTH es muy baja, pues existe una inhibicin por retroalimentacin de la hipfisis. Al igual que en la secrecin ectpica de ACTH, ni las dosis bajas ni las dosis altas de dexametasona logran suprimir la secrecin de Cortisol. Hiperoldosteronismo primario Hiperaldosteronismo primario es un trmino genrico que sirve para aludir a un pequeo grupo de sndromes raros y muy emparentados que se caracterizan por una secrecin excesiva y crnica de aldosterona. La elevacin de los niveles de aldosterona produce retencin de sodio y excrecin de potasio y, por consiguiente, hipertensin e hipopotasemia. El hiperaldosteronismo puede ser primario o secundario a una causa externa

a la suprarrenal56. El hiperaldosteronismo primario consiste en la produccin excesiva y autnoma de aldosterona, con la consiguiente inhibicin del sistema renina-angiotensina y de la actividad de renina plasmtica. Se debe bien a una neoplasia corticosuprarrenal productora de aldosterona, generalmente un adenoma, bien a una hiperplasia primaria de la corteza suprarrenal (Fig. 26-24). En aproximadamente el 80 % de los casos, el hiperaldosteronismo primario se debe a un adenoma secretor de aldosterona localizado en una de las glndulas suprarrenales, cuadro conocido como sndrome de Conn, ms frecuente en adultos de edad media, sobre todo en mujeres (relacin mujenvarn, 2:1). Por el contrario, en el hiperaldosteronismo secundario, la secrecin de aldosterona se debe a la activacin del sistema renina-angiotensina. Se caracteriza por el aumento de los niveles de renina plasmtica y se encuentra en casos de insuficiencia cardaca congestiva, disminucin de la perfusin renal (p. ej., nefrosclerosis arteriolar, estenosis de la arteria renal), hipoalbuminemia y embarazo (debido al aumento del sustrato de renina plasmtica inducido por los estrgenos). MORFOLOGA. Los adenomas productores de aldosterona son casi siempre solitarios, pequeos (< 2 cm de dimetro), encapsulados y ms frecuentes en la glndula izquierda que en la derecha (Fig. 26-25), Tienden a afectar con mayor frecuencia a mujeres que a varones, sobre todo en los decenios cuarto y quinto de la vida. Suelen estar lo bastante inmersos en la glndula como para no producir aumentos de tamao apreciables, aspecto a recordar cuando se interpretan las ecografas o las gammagrafas. Al corte, muestran un color amarillo intenso y, sorprendentemente, estn formados por clulas corticales ricas en lpidos que se parecen ms a las clulas de la zona fascicular que a las de la glomerular (origen normal de la aldosterona). En general, el tamao y la forma de las clulas tienden a ser uniformes y recuerdan a las clulas maduras de la corteza, aunque a veces puede encontrarse cierto pleomorfismo nuclear y celular, si bien no hay signos de anaplasia. La hiperplasia idioptic bilateral (Flg. 26-26) se caracteriza por la hiperplasia difusa y focal de clulas similares a las normales de la zona glomerular, que se entremezclan con pequeos nodulos corticosuprarrenales compuestos por clulas llenas de lpidos, cuyas caractersticas ultraestructurales son similares a las de la zona fascicular. Estos cambios son muy similares a los encontrados en la hiperplasia nodular del sndrome de Cushing, lo que indica una exposicin prolongada a un secretagogo anormal de naturaleza an desconocida. Se han descrito varios posibles candidatos, pero la mayora de las pruebas sugieren una glucoprotena hipofisaria distinta a la ACTH. '^^^M ^HH

El hiperaldosteronismo que responde a los glucocorticoides es una causa rara de hiperaldosteronismo primario de carcter familiar y que parece ser consecuencia de una mutacin que causa ciertas alteraciones de la zonacin de la corteza suprarrenal (que normalmente progresa desde la cpsula hacia el interior). La consecuencia es que en la interfaz entre la zona glomerular y la fascicular aparecen clulas hbridas que, junto al Cortisol y a la aldosterona, elaboran otros esteroides hbridos. Parece que la activacin prolongada de la secrecin de aldosterona queda bajo la influencia de la ACTH, por lo que puede suprimirse administrando dexametasona exgena.

CORTEZA SUPRARRENAL

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HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Causa ms (recuente Causa poco (recuente Causa rara Suprimile con corticosteroides Figura 26-24 Causas ms importantes de hiperaldosteronismo primario y sus efectos renales principales. Tbulo renal Vaso sanguneo Clulas de la gromerular hbridas que responden a la ACTH Evolucin clnica. Las manifestaciones clnicas del hiperaldosteronismo primario son la hipertensin y la hipopotasemia. Como ya se ha comentado, la renina srica est baja. La hipopotasemia se debe a la prdida renal de potasio y puede provocar manifestaciones neuromusculares, como debilidad, parestesias, trastornos visuales y, a veces, tetania franca. La retencin de sodio produce elevacin del sodio orgnico total, con la consiguiente expansin del volumen del lquido extracelular, con aumento de la concentracin srica de sodio e incremento del sodio intracelular, que favorece la reactividad vascular. En parte, la hipertensin se debe a la retencin de sodio. Tanto la expansin del volumen del lquido extracelular como la hipopotasemia imponen una sobrecarga de trabajo al corazn, que a veces se traduce en alteraciones electrocardiogrficas y en descompensacin cardaca. El diagnstico de hiperaldosteronismo primario se confirma por la elevacin de los niveles de aldosterona y la disminucin de los de la renina. Reabsorcin del Na urinario y devolucin a la circulacin sangunea Extraccin del K sanguneo, que pasa al tbulo y se excreta con la orina Incluso cuando se hace el diagnstico de hiperaldosteronismo primario, es necesario distinguir entre distintas causas; sobre todo, hay que diferenciar los adenomas que pueden responder al tratamiento quirrgico de la hiperplasia idioptica bilateral, de tratamiento mdico. A pesar de su rareza, ante una hipertensin no puede olvidarse la posibilidad del hiperaldosteronismo, ya que supone una posibilidad de curacin. Sndromes adrenogenitales Las alteraciones de la diferenciacin sexual, entre ellas la virilizacin, pueden deberse a trastornos gonadales primarios, pero tambin a varias alteraciones primariamente suprarrenales. Este ltimo grupo de enfermedades abarca las neoplasias

corticosuprarrenales y un grupo de trastornos que. en conjunto, se denominan hiperplasia suprarrenal congenita.

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Capitulo 26 EL SISTEMA ENDOCRINO

Figura 26-25 Adenoma de la corteza suprarrenal. El adenoma se distingue de la hiperplasia nodular por su naturaleza nica y bien delimitada. El aspecto macroscpico del adenoma no permite predecir su estado funcional. Las neoplasias corticosuprarrenales asociadas a virilization tienen ms probabilidades de ser carcinomas que adenomas secretores de andrgenos. Morfolgicamente, estos tumores son idnticos a las dems neoplasias corticosuprarrenales y se estudiarn ms adelante. Las hiperplasias suprarrenales congnitas constituyen un grupo de alteraciones del metabolismo que se heredan de forma autosmica recesiva, cada una de ellas caracterizada por el dficit o ausencia total de una de las enzimas que intervienen en la biosntesis de los esteroides corticales y, en concreto, del Cortisol. Se produce as una desviacin de la esteroidognesis hacia otras vas, con una produccin mayor de andrgenos, que es la responsable de la virilizacin. Al mismo tiempo, el dficit de Cortisol da lugar a un aumento de la secrecin de ACTH y, por tanto, a hiperplasia suprarrenal. Algunos dficit enzimticos pueden alterar tambin la secrecin de aldosterona, lo que aade una prdida de sal al sndrome de virilizacin. Otros dficit enzimticos pueden ser incompatibles con la vida o, en un caso concreto y raro, alterar slo la va de la aldosterona, sin afectar a la sntesis del Cortisol. Por tanto, estos sndromes forman un espectro en el que cada uno de ellos puede representar una falta total de una enzima determinada o una mutacin que slo altere levemente la eficacia de la misma. A continuacin, se comentarn brevemente los ms frecuentes de estos trastornos. DFICIT DE 21-HIDROXILASA Alrededor del 90 % de los casos de hiperplasia suprarrenal congenita se deben a la imposibilidad de convertir la progeste rona en 11-desoxicorticosterona mediante la 21-hidroxilasa (CYP21A2)57. La Figura 26-27 ilustra la esteroidognesis suprarrenal normal y las consecuencias del dficit de 21-hidroxilasa. Dependiendo de la naturaleza de la mutacin, este dficit oscila desde la ausencia total a la prdida leve, habindose separado tres sndromes: 1) adrenogenitalismo con prdida de sal, 2) adrenogenitalismo con virilizacin simple y 3) adrenogenitalismo no clsico, con una alteracin leve que puede ser totalmente asintomtica o manifestarse slo con sntomas de exceso de andrgenos durante la infancia o la pubertad. El sndrome de prdida de sal se debe a la incapacidad para convertir la progesterona en desoxicorticosterona por ausencia total de la hidrolasa. As pues, existe una carencia prcticamente total de sntesis de mineralocorticoides, con el consiguiente bloqueo de la conversin de hidroxiprogesterona en desoxicorticosterona y dficit de la sntesis de Cortisol. Este

sndrome suele manifestarse inmediatamente despus del nacimiento ya que, durante la vida intrauterina, los rones maternos mantienen la homeostasis de los electrlitos y los lquidos. Se producen prdida de sal, hiponatremia e hiperpotasemia que induce acidosis, hipotensin, colapso cardiovascular y, posiblemente, la muerte. El bloqueo simultneo de la sntesis de Cortisol y la produccin excesiva de andrgenos condiciona la virilizacin, fcilmente reconocible en las nias ya al nacer o incluso dentro del tero, pero difcil de diagnosticar en los varones. Esta virilizacin es variable, oscilando entre un ligero crecimiento del clitoris a una fusin labioescrotal total con un clitoris notablemente aumentado de tamao que rodea a la uretra, dando lugar a un rgano faloide. En general, los varones con este trastorno pasan inadvertidos al nacer y slo llaman la atencin clnica entre 5 y 15 das despus, cuando desarrollan una crisis de prdida salina. Figura 26-26 Corte transversal de la hiperplasia nodular comparada con una suprarrenal normal.

CORTEZA SUPRARRENAL Hipfisis anterior

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Inhibicin por retroalimenlacin Suprarrenal normal \ Colesterol Pregnenolona Progesterona Deshidroepiandrosterona \ \ Androstenodiona 17-Hidroxipregnenolona )St 11 -Desoxicortisol Corticosterona 11 -Desoxicorticosterona 17-Hidroxiprogesterona \ ! Figura 26-27 \ Testosterona Aldosterona Cortisol Diagruma simplificado que muestra la estc roidogncsis suprarrenal normal IA) y las MINER ALOCORTICOIDES] GLUCOCCflTKX)ID ES ASTEROIDES SEX consecuencias del dficit de C-21 hidroxilasa (fl). El dficit de 21-hidroxilasa altera la smli^is tanto del Cortisol como de la aldosterona. La consiguiente disminucin de la inhibicin por retroalimenlacin {lnea discoH linua) provoca el aumento de la secrecin de hormona adrenocorticolropa y la hiperplasia B suprarrenal, con incremento de la sntesis de testoslerona. Hiperplasia suprarrenal Hipfisis anterior Colesterol

Pregnenolona @ Deshidroepiandrosterona 17-Hidroxipregnenolona >7 Bloqueo S * Androstenodiona 11-Desoxicorticosterona 17-Hidroxiprogesterona @ Bloqueo ^ (g) Corticosterona 11-Desoxicortisol I i l Testosterona ESTEROIDES SEXUALES Aldosterona Cortisol

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Captulo 26 EL SISTEMA ENDOCRINO

El sndrome adrenogenital virilizante simple sin prdida de sal (que se manifiesta con ambigedad genital) puede aparecer con un dficit no absoluto de 21-hidroxilasa, ya que, con deficiencias menos intensas, el nivel de los mineralcorticoides, aunque bajo, es suficiente para mantener la reabsorcin de sodio, mientras que los bajos niveles de glucocorticoides no son suficientes para inhibir la secrecin de ACTH. Por tanto, existen una ligera cada de la aldosterona, un aumento de la testosterona y una elevacin de la ACTH, con la consiguiente hiperplasia suprarrenal. La virilizacin suprarrenal no clsica o de comienzo tardo es mucho ms frecuente que las formas clsicas antes descritas. Estos pacientes pueden permanecer prcticamente asintomticos o tener slo manifestaciones leves, como hirsutismo. El diagnstico slo puede hacerse demostrando los defectos de la biosntesis de los esteroides o mediante estudios genticos. MORFOLOGA. En todas las causas de hiperplasia suprarrenal congenita, las suprarrenales muestran una hiperplasia bilateral, que a veces supone un aumento de 10 a 15 veces del peso normal y que se debe a la estimulacin mantenida por ACTH, La corteza suprarrenal est engrosada y adopta un aspecto nodular. Al corte, muestra un color pardo debido a la ausencia total de lpidos. Las clulas suprarrenales son idnticas a las que se encuentran en otras formas de hiperplasia cortical, con tamaos y formas relativamente normales. En la hipfisis anterior existe una hiperplasia de las clulas corticotrofas (productoras de ACTH). Evolucin clnica. Las manifestaciones clnicas de estos trastornos dependen del dficit enzimtico especfico y consisten en alteraciones relacionadas con el exceso de andrgenos. el dficit de sodio y. en los casos graves, el dficit de glucocorticoides. Dependiendo de la naturaleza y de la gravedad del defecto enzimtico, los sntomas clnicos aparecen durante el perodo neonatal, en la infancia o, con menos frecuencia, durante la vida adulta. Por ejemplo, en el dficit de 21-hidroxilasa, la actividad andrognica excesiva provoca en las mujeres signos de masculinizacin, que oscilan entre la hipertrofia del clitoris y el pseudohermafroditismo en las nias lactantes a la oligomenorrea, el hirsutismo y el acn en las mujeres pospuberales. En los varones, el exceso de andrgenos se asocia a un aumento del tamao de los genitales extemos y otros signos de pubertad precoz en los pacientes prepuberales y a oligospermia en los de mayor edad. El tratamiento de los pacientes con hiperplasia suprarrenal congenita consiste en la administracin de glucocorticoides exgenos que, adems de aportar niveles adecuados de los mismos, inhiben la secrecin de ACTH y. por tanto, reducen la sntesis excesiva de las hormonas esteroideas responsables de muchas de las alteraciones clnicas.

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL La insuficiencia o hipofuncin de la corteza suprarrenal puede deberse a una enfermedad suprarrenal primaria (hipoadrenalismo primario) o a una disminucin de la estimulacin de las suprarrenales a causa de un dficit de ACTH (hipoadrenalismo secundario) (Tabla 26-5). Los patrones de insuficiencia corticosuprarrenal pueden encuadrarse en uno de los siguientes apartados: 1) insuficiencia corticosuprarrenal aguda primaria (crisis suprarrenal), 2) insuficiencia corticosuprarrenal crnica primaria (enfermedad de Addison) y 3) insuficiencia corticosuprarrenal secundaria,s. Insuficiencia corticosuprarrenal aguda primaria Ocurre en varias situaciones clnicas (Tabla 26-5), entre ellas: Como una crisis, en pacientes con insuficiencia corticosuprarrenal crnica desencadenada por cualquier forma de estrs que requiera un aumento inmediato de la secrecin de esteroides por unas glndulas incapaces de responder a dicha demanda. En pacientes mantenidos con corticosteroides exgenos, en los que la rpida retirada de stos o la falta de administracin de las dosis necesarias en respuesta a un estrs agudo puede desencadenar una crisis suprarrenal, por incapacidad de las glndulas atroncas para producir glucocorticoides. A consecuencia de una hemorragia suprarrenal masiva que destruye una cantidad de corteza suficiente para provocar una insuficiencia corticosuprarrenal aguda. Esto puede ocurrir: En recin nacidos tras un parto prolongado y difcil, con traumatismo y anoxia considerables, que provocan una hemorragia suprarrenal amplia, iniciada en la mdula y que se extiende hacia la corteza. Los recin nacidos son especialmente vulnerables a estos fenmenos, dado el frecuente dficit de protrombina que sufren durante los primeros das siguientes al parto. En algunos pacientes anticoagulados. En pacientes postoperados que desarrollan una coagulacin intravascular diseminada, con infarto hemorrgico de las suprarrenales. Tab,a 26-5. C !ARRENAL HBBMHMBMBHMHHHHHRHBSHHHI Insuficiencia primaria Insuficiencia secundaria Prdida de la corteza Enfermedad hipotlamo-hipofisaria Idioplica (auloinmunilara) Neoplasias, inflamacin

Infecciones (micobacleras. hongos) (sarcoidosis, tuberculosis. SIDA, grmenes oportunistas pigenos. hongos) Necrosis hemorrgica aguda Supresin hipotlamo-hipofisaria (sndrome de Waterhouse-Administracin prolongada Friderichsen) de esferoides Amiloidosis Neoplasias secretoras de esteroides Sarcoidosis, hemocromatosis Carcinomas metastsicos Insuficiencia metablica en la produccin hormonal Hipoplasia suprarrenal congenita Inhibicin farmacolgica y esteroidea de la hormona adrenocorticotropa o de la funcin de las clulas corticales

Cuando una hemorragia suprarrenal masiva complica una infeccin bacteriana, como sucede en el llamado sndrome de Waterhouse-Friderichsen. Sndrome de Waterhouse-Friderichsen Este sndrome raro, pero catastrfico, se caracteriza por: Una infeccin bacteriana fulminante, clsicamente asociada a septicemia por Neisseria meningitidis, aunque en ocasiones producida por otros microorganismos, como especies de Pseudomonas, neumococos, Haemophilus influenzae o estafilococos. Una hipotensin rpidamente progresiva que acaba en shock. Una coagulacin intravascular diseminada con prpura generalizada, especialmente en la piel. Una insuficiencia corticosuprarrenal de rpido desarrollo secundaria a una hemorragia corticosuprarrenal masiva bilateral. El sndrome de Waterhouse-Friderichsen puede aparecer a cualquier edad, aunque es ms frecuente en nios. El mecanismo de la hemorragia suprarrenal es dudoso, pero podra atribuirse a la siembra bacteriana directa de los vasos de pequeo calibre de las glndulas, al desarrollo de la coagulacin intravascular diseminada, a la vasculitis inducida por endotoxinas o a alguna forma de vasculitis por hipersensibilidad. Sea cual sea su causa, las suprarrenales se convierten en sacos de sangre coagulada que prcticamente borra cualquier detalle subyacente (Fig. 26-28). El estudio histolgico revela que la hemorragia se inicia en la mdula, en los vasos venosos sinusoidales de pared fina para, a continuacin, extenderse perifricamente hacia la corteza, dejando a menudo islotes de clulas corticales reconocibles. Cuando se diagnostica pronto y se trata eficazmente con antibiticos, el paciente tiene una posibilidad de recuperacin, pero la evolucin clnica suele ser devastadoramente brusca y, si no se diagnostica de inmediato y se trata de la forma adecuada, la muerte se produce en cuestin de horas o pocos das. Insuficiencia corticosuprarrenal crnica primaria (enfermedad de Addison) La enfermedad de Addison, o insuficiencia corticosuprarrenal crnica, es un trastorno raro causado por la destruccin progresiva de la corteza suprarrenal. En general, las manifestaciones clnicas slo aparecen cuando la lesin abarca al 90 % de la misma o ms. Sus causas se enumeran en la Tabla 26-5. Aunque puede afectar a todas las razas y a ambos sexos, algunas de las causas de la enfermedad de Addison (por ejemplo la adrenalitis autoinmunitaria) son mucho ms frecuentes en la raza blanca y, sobre todo, en la mujer. Patogenia. Son muchas las enfermedades que afectan a la corteza suprarrenal, y entre ellas pueden citarse los linfomas, la amiloidosis, la sarcoidosis, la hemocromatosis. las infecciones

por hongos y las hemorragias suparrenales; sin embargo, ms del 90 % de todos los casos son atribuibles a adrenalitis autoinmunitaria, tuberculosis o metstasis de carcinomas 58. CORTEZA SUPRARRENAL Figura 26-28 Sndrome de Waterhouse-Friderichsen en un nio. Las glndulas suprarrenales, negras y hemorrgicas. estn distendidas por la sangre. La adrenalitis autoinmunitaria es la responsable del 60-70 % de los casos, y puede aparecer como un trastorno espordico o familiar. En aproximadamente la mitad de los casos, las suprarrenales son las nicas dianas de la reaccin del sistema inmunitario. pero en el resto se asocian a otras enfermedades autoinmunitarias. como la enfermedad de Hashimoto, la anemia perniciosa, la diabetes mellitus tipo I o el hipoparatiroidismo idioptico. Para designar a las diversas combinaciones de afectaciones orgnicas que pueden encontrarse, se ha acuado el trmino de sndromes poliglandulares. En la mitad de los casos de adrenalitis autoinmunitaria se encuentran anticuerpos antisuprarrenal circulantes, as como otros tipos de anticuerpos relacionados con la afectacin de los restantes rganos o tejidos. La frecuencia de la adrenalitis autoinmunitaria es mayor en personas con determinados antgenos de histocompatibilidad, sobre todo HLA-B8 y DR-3. lo que indica cierta predisposicin gentica. Como sucede con otros trastornos endocrinos, los factores que ponen en marcha la autoinmunidad siguen siendo desconocidos. Las infecciones, sobre todo la tuberculosis y las producidas por hongos, tambin pueden causar una insuficiencia cortico 1205

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Captulo 26 EL SISTEMA ENDOCRINO

suprarrenal crnica primaria. Anteriormente, la infeccin tuberculosa era la responsable de hasta el 90 % de los casos de enfermedad de Addison, pero los tratamientos antituberculosos modernos han hecho descender notablemente esta proporcin. No obstante, la reactivacin de la tuberculosis en la mayora de los centros urbanos y la persistencia de la enfermedad en los pases en vas de desarrollo hacen que no pueda olvidarse como causa posible de la insuficiencia suprarrenal. La adrenalitis tuberculosa suele asociarse a infeccin activa en otras localizaciones, especialmente en los pulmones y el aparato genitourinario. Entre los hongos, las infecciones diseminadas por Histoplasma capsulatum y Coccidioides immitis tambin pueden provocar una insuficiencia suprarrenal crnica. Las neoplasias metastsicas que afectan a las suprarrenales son tambin causas posibles de insuficiencia. Estos rganos son asiento relativamente frecuentes de metstasis en pacientes con carcinomas diseminados. Aunque la mayora de ellos conservan la funcin corticosuprarrenal, a veces los tumores metastsicos destruyen una cantidad de corteza suficiente como para provocar cierto grado de insuficiencia. Gran parte de las metstasis suprarrenales proceden de carcinomas de pulmn o de mama, aunque otras muchas neoplasias, entre ellas los carcinomas gastrointestinales, el melanoma maligno y las neoplasias hematopoyticas, pueden metastatizar tambin a estos rganos. MORFOLOGA. Como es lgico, las alteraciones anatmicas de las glndulas suprarrenales dependen de la enfermedad subyacente. En la adrenalitis autoinmunitaria primaria, las glndulas aparecen retradas e irregulares y a veces son difciles de Identificar dentro del tejido adiposo que las rodea. Histolgicamente, la corteza slo contiene algunas clulas corticales residuales dispersas en una red colapsada de tejido conjuntivo. Existe un infiltrado linfoide variable que puede extenderse a la mdula, que, por lo dems, est conservada (Fig. 26-29). En los casos de tuberculosis y de infecciones por hongos, la inflamacin granulomatosa, idntica a la encontrada en otros focos de enfermedad, borra la arquitectura suprarrenal normal. Cuando la insuficiencia suprarrenal se debe a un carcinoma metastsico, las glndulas aparecen aumentadas de tamao y su arquitectura normal est sustituida por la neoplasia infiltrante. Evolucin clnica. La enfermedad de Addison comienza de manera insidiosa y no se manifiesta clnicamente hasta que no se ha destruido al menos el 90 % de la corteza de ambas glndulas, con una gran disminucin de los niveles circulantes de glucocorticoides y de mineralocorticoides. Los primeros sntomas consisten en debilidad progresiva y tendencia a la fatigabilidad, y pueden confundirse con un trastorno inespecfico. Las alteraciones gastrointestinales son frecuentes y consisten en anorexia, nuseas, vmitos, prdida de peso y diarrea. En los pacientes con enfermedad suprarrenal primaria, el ascenso de los niveles circulantes de la hormona precursora

de la ACTH estimula a los melanocitos, con la consiguiente hiperpigmentacin de la piel, sobre todo de las reas expuestas al sol y de los puntos de presin, como el cuello, los codos, las rodillas y los nudillos. Por el contrario, los pacientes con insuficiencia corticosuprarrenal causada por una enferFigura 26-29 Adrenalitis autoinmunitaria. Adems de la prdida de todas las clulas corticales salvo un reborde perifrico, existe un denso infiltrado por clulas mononucleares. medad primaria de la hipfisis o del hipotlamo no presentan hiperpigmentacin. La disminucin de la actividad mineralocorticoide de los pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria produce retencin de potasio con prdida de sodio y, por tanto, hiperpotasemia, hiponatremia, deplecin de volumen e hipotensin. El corazn suele ser ms pequeo de lo normal, probablemente debido a la hipovolemia crnica. A veces, puede encontrarse hipoglucemia a consecuencia del dficit de glucocorticoides y a la alteracin de la glucognesis. Las situaciones de estrs, como las infecciones, los traumatismos o las intervenciones quirrgicas, pueden desencadenar en estos pacientes una crisis suprarrenal aguda, que se manifiesta con vmitos rebeldes al tratamiento, dolor abdominal, hipotensin, coma y colapso vascular. Salvo que se inicie una inmediata administracin de corticosteroides, la muerte se producir de forma rpida. Insuficiencia corticosuprarrenal secundaria Cualquier trastorno del hipotlamo o la hipfisis (por ejemplo, un cncer metastsico, una infeccin, un infarto o la radiacin) que-reduzca la secrecin de ACTH causar un sndrome de hipoadrenalismo muy similar a la enfermedad de Addison. De la misma forma, la administracin prolongada de

glucocorticoides exgenos inhibe la produccin de ACTH y la funcin de las glndulas suprarrenales. En los casos de enfermedad secundaria, no existe la hiperpigmentacin tpica de la enfermedad de Addison, ya que los niveles de hormona melanotropa son bajos. Existen otras diferencias, ya que el hipoadrenalismo secundario se caracteriza por dficit de Cortisol y de andrgenos, pero la sntesis de aldosterona es casi normal. As pues, la insuficiencia suprarrenal secundaria a una alteracin hipofisaria no va acompaada de hiponatremia e hiperpotasemia importantes, aunque una ingestin abundante de agua puede inducir un descenso del sodio srico por dilucin. El dficit de ACTH puede aparecer aislado, pero en algunos casos forma parte de un sndrome de panhipopituitarismo y se asocia a mltiples dficit primarios de hormonas hipofisarias. La diferenciacin entre una enfermedad secundaria y una enfermedad de Addison puede confirmarse demostrando los bajos niveles plasmticos de ACTH en la primera. En los pacientes con enfermedad primaria, la destruccin de la corteza suprarrenal impide su respuesta a la administracin exgena de ACTH, mientras que en los casos de hipofuncin secundaria se observa un rpido aumento de los niveles plasmticos de Cortisol. MORFOLOGA. En los casos de hipoadrenalismo secundarlo a una enfermedad hipofisaria o hiporalmica (hipoadrenalismo secundario), la disminucin del tamao de las glndulas suprarrenales puede ser moderada o Intensa, dependiendo del grado de dficit de ACTH. En general, las glndulas quedan re-ducldas a unas estructuras aplanadas que suelen conservar su color amarillo, gracias a la pequea cantidad de lpidos restante. Pueden adquirir un aspecto de hoja y ser extraordinariamente difciles de encontrar dentro de la grasa que las rodea. La corteza puede quedar reducida a una fina cinta con una cpsula fibrosa gruesa, que contiene grupos subcapsulares dispersos de clulas corticales, formados fundamentalmente por la zona glomerular. La mdula permanece intacta. NEOPLASIAS CORTICOSUPRARRENALES A partir de todo lo sealado, puede deducirse que las neoplasias suprarrenales funcionantes pueden dar lugar a diversas formas de hiperadrenalismo. Sin embargo, no todas las neoplasias de la corteza suprarrenal elaboran hormonas esteroideas. Las .caractersticas morfolgicas no permiten diferenciar las neoplasias corticosuprarrenales funcionantes de las que no lo son 9, por lo que para establecer si una neoplasia es o no funcionante deben hacerse el estudio clnico y las determinaciones analticas de las distintas hormonas. MORFOLOGA. La mayora de los adenomas corticosuprarrenales no son funcionantes, por lo que suelen encontrarse como lesiones Incidentales en las autopsias. Sean o no funcionantes, los adenomas tpicos son lesiones nodulares, bien delimitadas, que

miden hasta 2.5 cm de dimetro y que expanden la CORTEZA SUPRARRENAL Figura 26-30 Carcinoma suprarrenal. El tumor, de color amarillo intenso, empequeece al rion y comprime su polo superior. Es marcadamente hemorrgico y necr tico. glndula. Algunos residen en la corteza, otros aparecen en la mdula y otros hacen protrusin bajo la cpsula. Algunos adquieren un tamao considerable y muestran reas de hemorragia, degeneracin qustica y calcificacin. La encapsulacin puede estar mal definida y faltar en zonas. Al contrario que los adenomas funcionantes, que se asocian a atrofia de la corteza adyacente, los adenomas que no fabrican hormonas se encuentran rodeados por corteza normal. Al corte, suelen ser amarillos o amarilloparduzcos, debido al contenido llpdico de las clulas tumorales. Microscpicamente, estn formados por clulas similares a las de la corteza suprarrenal normal. Los ncleos son pequeos, aunque incluso en las lesiones benignas puede observarse cierto grado de pleomorfismo, si bien la actividad mittica suele ser prcticamente nula. Figura 26-31 Carcinoma suprarrenal (izquierda) con importante anaplasia, en contraste con clulas corticales normales (derecha). 1207

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Captulo 26 EL SISTEMA ENDOCRINO

Los carcinomas corticosuprarrenales son neoplasias raras que pueden encontrarse a cualquier edad, incluso en nios, Tienen ms probabilidades de ser funcionantes que los adenomas, por lo que pueden asociarse a virilizacn o a otras manifestaciones clnicas de hiperadrenalismo, Son tumores muy malignos, y cuando se descubren suelen tener un gran tamao, que puede superar los 20 cm de dimetro, Al corte, su color es amarillento, aunque a menudo presentan reas de hemorragia, degeneracin qustica y zonas de necrosis (Fig. 26-30), Muchos parecen estar ms o menos encapsulados. Histolgicamente, oscilan entre lesiones con grados ligeros de atipia y neoplasias muy anaplsicas formadas por clulas gigantes monstruosas (Fig. 26-31). Entre estos dos extremos se encuentran tumores con grados moderados de anaplasia, algunos formados por clulas preferentemente fusiformess. Los carcinomas, sobre todo los broncognicos, pueden metastatizar en las glndulas suprarrenales, y a veces resulta muy difcil distinguirlos de los carcinomas corticosuprarrenales primarios. Los cnceres suprarrenales muestran una gran tendencia a infiltrar la vena suprarrenal, la vena cava y los linfticos. Las metstasis a los ganglios regio

Mdula suprarrenal La mdula suprarrenal difiere de la corteza tanto embriolgicamente como desde el punto de vista funcional y estructural. Est formada por clulas de la cresta neural (neuroendocrinas) especializadas, a las que se denomina clulas cromafines, y por las clulas que las sostienen (de sostn). Las primeras tienen forma redondeada u ovalada y llamativos granulos citoplasmticos rodeados de membrana, donde se almacenan las catecolaminas; descansan sobre un estroma escaso, pero muy vascularizado, de clulas fusiformes y de sostn. Las clulas cromafines, as llamadas por el color pardo-negruzco que adquieren cuando entran en contacto con dicromato potsico (p. ej., lquido de Zenker), sintetizan y secretan catecolaminas en respuesta a seales procedentes de las fibras nerviosas preganglionares del sistema nervioso simptico. La mdula suparrenal es la fuente principal de catecolaminas (epinefrina, norepinefrina) del organismo. La norepinefrina es un neurotransmisor local, sobre todo de las neuronas posganglionares simpticas, y slo alcanza la circulacin en pequeas cantidades. La epinefrina se secreta directamente al sistema vascular y se une a los receptores adrenrgicos a y f3 de distintos tipos de clulas, en las que activa segundos mensajeros y una cascada de reacciones enzimticas que intervienen en las acciones sistmicas de la hormona, por ejemplo, el aumento de la fuerza y la frecuencia de las contracciones miocrdicas o la vasoconstriccin de la mayor parte de los lechos vasculares. Como

las clulas secretoras forman parte del sistema neuroendocrine, tambin pueden sintetizar diversas aminas y pptidos bionales y periarticos son frecuentes, y lo mismo sucede con las metstasis hematgenas a los pulmones y a otras visceras. Sin embargo, las metstasis seas son raras. OTRAS LESIONES DE LAS GLNDULAS SUPRARRENALES Los quistes suprarrenales son relativamente raros; sin embargo, el uso de tcnicas de imagen abdominal ms precisas ha hecho que se diagnostiquen con mayor frecuencia. Los quistes de mayor tamao pueden producir una masa abdominal con dolor en el costado. Tanto las neoplasias corticales como las medulares pueden sufrir necrosis y degeneracin qustica, manifestndose como quistes no funcionantes. El mielolipoma suprarrenal es una lesin rara formada por tejido adiposo maduro y clulas hematopoyticas. Aunque la mayora de estas lesiones son hallazgos incidentales, algunos mielolipomas alcanzan grandes tamaos. En los tumores corticales y en las suprarrenales con hiperplasia cortical tambin pueden encontrarse focos de clulas hematopoyticas. activos, como la histamina, la serotonina, la renina, la cromogranina A y neuropptidos hormonales. Se encuentran clulas neuroendocrinas similares a las cromafines ampliamente dispersas en un sistema de grupos y nodulos fuera de las suprarrenales que, junto con la mdula, forman el sistema de paraganglios. Estos paraganglios extrasuprarrenales estn ntimamente asociados con el sistema nervioso autnomo y pueden dividirse en tres grupos, segn su distribucin anatmica: 1) branquiomrico, 2) intravagal y 3) aortosimptico (Fig. 26-32). Los paraganglios branquiomricos e intravagales asociados al sistema parasimptico se sitan junto a las grandes arterias y a los nervios craneales de la cabeza y el cuello, y entre ellos destacan los cuerpos carotdeos (Captulo 17). Los ganglios intravagales, como su nombre implica, se distribuyen a lo largo del nervio vago. La cadena aortosimptica est asociada a ganglios segmentarios del sistema simptico y, por tanto, se distribuye fundamentalmente a lo largo de la aorta abdominal. A este grupo pertenecen los notables rganos de Zuckerkandl. prximos a la bifurcacin artica. Los paraganglios viscerales se hallan, como cabra esperar, en el interior de rganos como la vejiga urinaria. Histolgicamente, todos los paraganglios estn formados por clulas muy similares a las de la mdula suprarrenal. Aunque muchos de ellos son funcionantes, otros no lo son y no existe una proporcin directa entre la reaccin cromafn y la cantidad de catecolaminas liberadas. Algunos de los paraganglios branquiomricos, en especial los cuerpos carotdeos, son quimio

Nervio vago Arteria cartida Vena yugular primitiva Aorta Vena cava superior I A BRANQUIOMERICO II INTRAVAGAL i AORTOSIMPTICO Arteria mesentrica rganos de inferior Zuckerkandl Figura 26-32 Representacin esquemtica del sistema de paraganglios, con las localizaciones de los grupos de clulas paraganglionares en los que pueden formarse neoplasias. La porcin extrasuprarrenal del sistema de paraganglios se agrupa en tres familias segn su distribucin anatmica, inervacin y estructura microscpica: I) branquiomrica. 2) intravagal y 3) aortosimptica. (Tomado de Whalen RK, y cols,: Extra-adrenal pheochromocytoma. J Urol 147:1-10, 1992; copyright Williams & Wilkins. 1992.) rreceptores capaces de controlar los niveles de oxgeno y de anhdrido carbnico de la sangre. Las enfermedades ms importantes de la mdula suprarrenal son las neoplasias, entre ellas las de las clulas cromafines (feocromocitomas) y las neuronales (neuroblastomas y tumores de clulas ganglionares ms maduras). FEOCROMOCITOMA Los feocromocitomas son neoplasias poco frecuentes formadas por clulas cromafines, que sintetizan y liberan catecolaminas y, en algunos casos, pptidos hormonales60. Estos tumores son importantes porque, al igual que los adenomas MDULA SUPRARRENAL 1209

secretores de aldosterona, provocan una hipertensin que puede corregirse quirrgicamente. Aunque slo el 0.1 al 0.3 % de

los pacientes hiperlensos tienen feocromocitomas, la hipertensin debida a un tumor no diagnosticado puede ser mortal. En ocasiones, uno de estos tumores produce otros esteroides o pptidos, por lo que pueden asociarse a sndrome de Cushing o a algunas otras endocrinopatas. Alrededor del 85 % de los feocromocitomas se originan en la mdula suprarrenal y el resto lo hacen en cualquier otro paraganglio extrasuprarrenal, sobre todo en los situados por debajo del diafragma. Los tumores extrasuprarrenales no cromafines reciben a veces el nombre de paragangliomas, para diferenciarlos de los feocromocitomas funcionantes. Aunque el 90 % de los feocromocitomas son espordicos, alrededor del 10 % se asocian a uno de los sndrome familiares, sobre todo de los autosmicos dominantes, recogidos en la Tabla 26-6. Entre ellos se encuentran los sndromes MEN, que se describen ms adelante en este captulo, la neurofibromatosis tipo I (Captulo 6), la enfermedad de von Hippel-Lindau (Captulo 30) y el sndrome de SrurgeWeber (Captulo 12) '. Aunque lo ms frecuente es que los feocromocitomas no familiares se desarrollen en adultos de 40 a 60 aos de edad y con un ligero predominio femenino, los sndromes familiares pueden afectar a los nios y muestran una fuerte predisposicin por los varones. La mayora de los tumores de los sndromes familiares son bilaterales (70 %), mientras que en los casos no familiares slo lo son el 10 al 15 %. Otra diferencia muy significativa en que la malignidad franca es ms frecuente en los tumores extrasuprarrenales (20-40 %) que en los feocromocitomas suprarrenales (10 %). Tabla 26-6. SNDROMES FAMILIARES fi; CON FEOCROMOCITOMA Sndrome Componentes MEN. tipo II o HA Carcinoma medular de tiroides e hiperplasia de clulas C Feocromoeitoma e hiperplasia medular suprarrenal Hiperplasia paratiroidea MEN, tipo III o IIB Carcinoma medular de tiroides e hiperplasia de clulas C Feocromoeitoma e hiperplasia medular suprarrenal Neuromas cutneos Rasgos marfanoides von Hippel-Lindau Quistes renales, hepticos, pancreticos y de epiddimo Carcinoma de clulas renales Feocromoeitoma Angiomatosis Hemangioblastoma cerebeloso von Recklinhauscn Neurofibromatosis Manchas caf con leche en la piel Schwannomas, meningiomas, gliomas Feocromocitomas Sturge-Weber Hemangiomas cavernosos en la distribucin del quinto par craneal Feocromocitomas MF.N. neoplasias endocrinas mltiples. Modificado de Silverman ML. Lee AK: Anatomy and pathology of the adrenal

glands, Urol Clin North Am I6AU. 1989.

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Captulo 26 EL SISTEMA ENDOCRINO

MORFOLOGA. Los feocromocitomas pueden ser lesiones pequeas y circunscritas (Fig, 26-33) o grandes masas hemorrgicas que pesen varios kilogramos, Su peso medio es de unos 100 gramos, aunque se han descrito casos de tan slo 1 gramo o de casi 4000. Los de mayor tamao estn bien delimitados por tejido conjuntivo o por el tejido cortical o medular comprimido. En el tumor penetran trabcuias fibrosas muy vascularizadas, que producen un patrn lobulillar. En muchos casos, pueden observarse restos de las glndulas suprarrenales distendidos sobre su superficie o unidos a un polo. Al corte, la superficie de los ms pequeos es pardo-amarillenta. Los de mayor tamao tienden a ser hemorrgicos, necrticos y qusticos, y es tpico que borren la estructura de la glndula suprarrenal. La incubacin de tejido fresco en una solucin de dicromato potsico hace que el tumor adquiera un color pardo oscuro, debido a la oxidacin de las catecolaminas almacenadas, fenmeno de donde procede el nombre de cromafn. El patrn histolgico del feocromoeitoma es muy variable. Los tumores estn formados por clulas cromafines poligonales o fusiformes, que se agrupan con sus clulas de sostn en pequeos nidos o alvolos (zettballer), rodeados por una rica trama vascular. A veces predominan las clulas pequeas o fusiformes. En cualquier tumor pueden encontrarse diversos patrones. Los citoplasmas muestran un aspecto finamente granular, que se demuestra mejor con tcnicas de plata, y que se debe a los granulos de catecolaminas. La microscopio electrnica reveFigura 26-33 Feocromociloma de coloracin gris rosada con zonas de hemorragia, rodeado por una corteza suprarrenal comprimida. La glndula suprarrenal residual, en forma de coma, aparece bajo el tumor. Figura 26-34 Micrografa electrnica de un feocromoeitoma. Este tumor contiene granulos de secrecin rodeados de membrana en los que se almacenan las catecolaminas (30 OOx). la cantidades variables de granulos electrodensos rodeados de membrana que contienen catecolaminas y, a veces, otros pptidos (Fig, 26-34), A menudo se aprecia pleomorfismo celular y nuclear, sobre todo en las lesiones con patrn alveolar, siendo frecuentes las clulas gigantes y abigarradas, Las mitosis son raras y no significan que el tumor sea maligno. En las lesiones benignas puede encontrarse infiltracin

tanto capsular como vascular, por lo que el diagnstico de malignidad depende exclusivamente de la presencia de metstasis 2, que pueden afectar a los ganglios linfticos regionales o a localizaciones ms distantes, como el hgado, el pulmn o el hueso, Evolucin clnica. La caracterstica clnica dominante de los pacientes con feocromoeitoma es la hipertensin. Clsicamente, se describe como una elevacin brusca y rpida de la presin arterial acompaada de taquicardia, palpitaciones, cefalea, sudacin, temblor y sensacin de aprensin. Estos episodios pueden asociarse a dolor en el abdomen o el trax, nuseas y vmitos. En la prctica, los episodios paroxsticos aislados de hipertensin afectan a menos de la mitad de los

pacientes, mientras que en dos terceras partes de los mismos la hipertensin adopta una forma crnica, con elevacin mantenida pero con un componente de hipertensin lbil. Los paroxismos puede ser desencadenados por el estrs emocional, el ejercicio, los cambios posturales o la palpacin en la regin del tumor. Las elevaciones de la presin se deben a la liberacin brusca de catecolaminas, que pueden desencadenar una insuficiencia cardaca congestiva aguda, edema pulmonar, infarto de miocardio, fibrilacin ventricular y accidentes cerebrovasculares. Las complicaciones cardacas se han atribuido a la llamada miocardiopatia catecolamnica, una inestabilidad del miocardio con arritmias ventriculares provocada por las catecolaminas. Parece que las alteraciones miocrdicas se deben a la lesin isqumica secundaria a la constriccin vasomotora de la circulacin miocrdica inducida por las catecolaminas o a un efecto txico directo de stas. Histolgicamente, se observan focos de miocitlisis y, a veces, necrosis de miofibrillas y fibrosis intersticial, con algunos infiltrados inflamatorios monocelulares. A menudo, estas lesiones cardacas se superponen a las lesiones hipertensivas o a alteraciones coincidentes de cardiopata isqumica, por lo que no resulta sorprendente que los pacientes puedan desarrollar dolores torcicos de tipo anginoso. En algunos casos, los feocromocitomas secretan otras hormonas, como ACTH o somatostatina, con asociacin de las manifestaciones clnicas relacionadas con la secrecin de estos u otros pptidos hormonales. El diagnstico analtico del feocromoeitoma depende de la demostracin del aumento de la excrecin urinaria de catecolaminas libres y de sus metabolitos, por ejemplo, de cido vanililmandlico (AVM) y metanefrinas. El tratamiento de los tumores benignos aislados consiste en su extirpacin quirrgica tras una medicacin preoperatoria e intraoperatoria con bloqueantes adrenrgicos. Las lesiones multifocales requieren un tratamiento farmacolgico a largo plazo de la hipertensin. Tumores de los paraganglios extrasuprarrenales Los feocromocitomas que se desarrollan en paraganglios fuera de la mdula suprarrenal suelen denominarse paragangliomas, aunque algunos autores limitan este trmino a los tumores no funcionantes. Los paragangliomas pueden surgir en cualquier rgano que contenga tejido paraganglionar. Los del cuerpo carotdeo se conocen como tumores del cuerpo carotdeo, y los que se originan en el cuerpo yugulotimpnico reciben a veces el nombre de quimiodectomas, ya que estos paraganglios detectan los niveles de oxgeno y anhdrido carbnico de la sangre. El tumor del cuerpo carotdeo es un paraganglioma tpico y forma una masa palpable en el cuello, en torno a los vasos carotdeos. Los paragangliomas son raros, con una frecuencia diez veces menor que la de los feocromocitomas suprarrenales. La mayora se descubre en el tercer o cuarto decenios de la vida, sin que exista predominio de ningn sexo. Sin embargo, son multicntricos con mucha mayor frecuencia que los tumores suprarrenales (15-25 % de los casos). A pesar de su rareza y de su pequeo tamao, su importancia clnica es grande, ya que el 10 al 40 % son malignos y recidivan tras la

extirpacin; el 10 % metastatizan ampliamente y provocan la muerte del paciente. MDULA SUPRARRENAL 1211

MORFOLOGA. El tamao de estas lesiones oscila entre 1 y 6 cm de dimetro; son duras y de color rojo bronceado. Aunque poseen una cpsula que puede estar ms o menos desarrollada, a menudo se adhieren con firmeza a los vasos adyacentes, dificultando su extirpacin. Histolgicamente, estn formados por clulas neuroendocrinas bien diferenciadas, de lmites imprecisos, lo que les confiere un aspecto slncitial. Es tpico que las clulas se dispongan en pequeos grupos (zellballen) o cordones, separados por un estroma vascular bien visible. Algunos tumores tienen un aspecto muy similar al de los feocromocitomas suprarrenales. En la mayora de ellos se observan densos granulos oscuros de neurosecrecin que contienen catecolaminas. A veces, las clulas son fusiformes. Las mitosis suelen ser raras, aunque algunos casos muestran anaplasia y pleomorfismo evidentes, con numerosas mitosis. Los ndices de malignidad (de hasta 40 %) de los tumores paraganglionares son significativamente ms altos que los de los feocromocitomas suprarrenales. Las lesiones ms anaplsicas pueden diseminarse ampliamente, provocando la muerte del enfermo. NEUROBLASTOMA El neuroblastoma es el tumor slido extracraneal ms frecuente de la infancia. Se origina en la mdula suprarrenal o en cualquier otra localizacin del sistema nervioso simptico. La mayora son espordicos, aunque se describen casos familiares. Estos tumores se estudian junto con otros tumores peditricos en el Captulo 11. SNDROMES DE NEOPLASIAS ENDOCRINAS MLTIPLES Los sndromes MEN son un grupo de enfermedades familiares que se asocian a hiperplasias, neoplasias (o ambas) de varios rganos endocrinos. Se heredan segn un patrn autosmico dominante. Sus principales caractersticas se resumen en la Tabla 26-7. El sndrome de Wermer, o MEN I, se caracteriza por alteraciones de las glndulas paratiroides, hipfisis y pncreas. Es un trastorno hereditario raro, con una prevalencia de alrededor de 2 por 100 000. Su manifestacin ms frecuente es el hiperparatiroidismo primario, que constituye la primera alteracin en la mayora de los pacientes y que afecta prcticamente a todos ellos entre los 40 y los 50 aos 6. Las alteraciones de las paratiroides pueden consistir en hiperplasia o adenomas. Las lesiones pancreticas son tumores de los islotes que pueden secretar una amplia variedad de hormonas peptdicas, como insulina, glucagon, gastrina, somatostatina y pptido intestinal vasoactivo (VIP). El tipo ms frecuente de tumor de la hipfisis anterior en el MEN I es el prolactinoma, aunque tambin

pueden encontrarse tumores de otros tipos. El espectro de esta enfermedad va ms all de la afectacin de estas tres glndulas endocrinas. As, el duodeno es asiento frecuente de gastrinomas, y los tumores carcinoides, los adenomas del tiroides y

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Captulo 26 EL SISTEMA ENDOCRINO

Tabla 26-7. SNDROMES DE NEOPLASIAS ENDOCRINAS MLTIPLES (MEN) IHIIHHHHHHIHHHHHHHHHHHH^HHH^^^^^^^I^^IHIHH^^^HIH^HHHHHHHHHHHHHi MEN 1 (sndrome de Wermer) MEN II o HA (sndrome de Sipple) MEN MB O III Hipfisis Adenomas Paratiroides Hiperplasia +++ Hiperplasia + Hiperplasia Adenomas + Adenomas Isloles pancreticos Hiperplasia + Adenomas +++ Carcinoma ++ Suprarrenales Hiperplasia cortical ++ Feocromocitoma ++ Feocromocitoma +++ Tiroides Hiperplasia de clulas C Carcinoma medular +++ Carcinoma medular ++ Cambios extraendoerinos Ganglioneuromas mucoculneos Hbito inarfanoide Locus del gen mulante MEN 1 RET RET frecuencia relativa: +. raro: +++. frecuente. de la corteza suprarrenal y los lipomas son ms frecuentes en estos pacientes que en la poblacin general. El defecto gentico del MEN I se ha relacionado con un gen recientemente identificado en el cromosoma 11(1 lql3) que presenta mutaciones en 14 de 15 familias estudiadas . El producto del gen MEN 1 no muestra homologas significativas con ninguna otra protena conocida, y sus funciones bioqumicas y celulares se desconocen. Como ya se ha sealado, las mutaciones de este gen se observan tambin en el 16 % de los adenomas paratiroideos espordicos, lo que apoya la relacin entre las mutaciones y la tumorognesis51. Las manifestaciones clnicas predominantes en el MEN I suelen depender de las hormonas peptdicas. y consisten en alteraciones tales como hipoglucemia recidivante en los insulinomas y lceras ppticas de repeticin en los pacientes con neoplasias secretoras de gastrina (sndrome de Zollinger-Ellison). Los tumores de los islotes pancreticos son con frecuencia mltiples, y pueden ser benignos o malignos. Pueden encontrarse adenomas hipofisarios de cualquier tipo, pero sus manifestaciones clnicas suelen ser menos importantes que las atribuibles a las lesiones paratiroideas o pancreticas. En el MEN II se agrupan tres sndromes distintos: MEN IIA, MEN IIB y carcinoma medular de tiroides familiar -. El sndrome MEN HA, o de Sipple, se caracteriza por feocromocitoma, carcinoma medidor e hiperplasia paratiroidea. Los carcinomas medulares del tiroides afectan casi al 100 % de los pacientes, suelen ser multifocals y prcticamente siempre se asocian a focos de hiperplasia de clulas C. Los carcinomas medulares pueden fabricar calcitonina y otros productos activos, y suelen ser clnicamente agresivos. Entre el 40 % y el 50 % de los pacientes con MEN II desarrollan feocromocitomas, que suelen ser bilaterales y pueden aparecer fuera de las suprarrenales. Al igual que el resto de los feocromocitomas, pueden ser benignos o malignos. Entre el 10 % y el 20 % de los enfermos presenta tambin hiperplasia paratiroidea, con signos de hipercalcemia o nefrolitiasis. El MEN II es clnicamente y genticamente distinto al MEN I, habindose relacio

nado con mutaciones de la lnea germinal en el protooncogn RET del cromosoma 10 Como se seal anteriormente, el protooncogn RET es una tirosina cinasa receptora que se une al factor neurotrpico derivado de la gla para transmitir seales de crecimiento y diferenciacin (Captulo 8). Estas mutaciones de la lnea germinal activan de manera constitutiva al receptor, lo que se traduce en una ganancia funcional. Difiere, pues, de la mayora de las dems predisposiciones hereditarias al desarrollo de neoplasias, que se deben a prdidas de mutaciones funcionales que inactivan protenas supresoras del cncer (Captulo 8). Al contrario que en el MEN I, en el que no se ha demostrado un beneficio a largo plazo del diagnstico precoz mediante la deteccin selectiva gentica de los miembros de las familias de riesgo, en las familias con MEN II s es importante esta deteccin, ya que el carcinoma medular de tiroides es letal en potencia y puede evitarse con una tiroidectoma precoz. El sndrome MEN IB, tambin conocido como MEN III. es clnicamente similar al MEN HA, pero genticamente distinto, ya que se caracteriza por una mutacin del protooncogn RET diferente de la asociada a MEN HA. Parece que el responsable de prcticamente todos los casos de MEN IIB es el cambio de un solo aminocido; este cambio afecta a una regin crtica del ncleo cataltico de la tirosina cinasa. En el sndrome MEN IIB aparecen tambin neuromas o ganglioneuromas de la piel, la mucosa bucal, los ojos, el aparato respiratorio y el aparato gastrointestinal. Estas manifestaciones adicionales permiten distinguir MEN IIB de MEN HA. El carcinoma medular de tiroides familiar es una variante del sndrome MEN HA en la que los pacientes muestran una fuerte predisposicin al desarrollo de carcinomas medulares de tiroides sin las dems manifestaciones clnicas de MEN IIA (o de MEN IIB). Una mayora sustancial de los casos de cncer medular de tiroides son espordicos, pero hasta el 25 % pueden ser familiares. Como ya se ha comentado, la responsabilidad de esta enfermedad hereditaria radica en mutaciones de RET en la lnea germinal.

Glndula pineal GLNDULA PINEAL La rareza de las lesiones clnicamente significativas (prcticamente todas tumorales) justifica el escaso espacio dedicado a la epfisis o glndula pineal. Esta es un diminuto rgano, en forma de pina de conifera (de ah su nombre), que pesa de 100 a 180 mg y que se encuentra entre los colculos (tubrculos cuadrigminos) superiores de la base del encfalo. Est formada por un estroma neuroglial laxo, dispuesto en torno a los nidos de pineocitos de aspecto epitelial que contienen granulos de neurosecrecin bien definidos (melatonina). Mediante tcnicas de impregnacin argntica pueden descubrirse las largas y finas prolongaciones de estas clulas, que recuerdan a las de los precusores neuronales primitivos y que se entrelazan con las prolongaciones de los astrocitos. Todos los tumores de la glndula pineal son raros; la mayora (50-70 %) se forman a partir de clulas germinales embrionarias secuestradas. Lo ms frecuente es que adopten la forma de los llamados germinomas, similares a seminomas testiculares (Captulo 23) o a los disgerminomas ovlicos (Captulo 24). Otras lneas de diferenciacin de las clulas germinales son los carcinomas embrionarios, los coriocarcinomas, los tumores mixtos de germinomas, carcinoma embrionario y coriocarcinoma y, ms raramente, los teratomas tpicos (generalmente benignos). Si estas neoplasias de clulas germinales deben caracterizarse o no como pinealomas sigue siendo objeto de debate, pero la mayor parte de los autores pinealflos limitan el trmino pinealoma a las neoplasias originadas en los pineocitos. PINEALOMAS Estas neoplasias se dividen en dos categoras, segn su grado de diferenciacin: pineoblastomas y pineocitomas, cada uno con su agresividad neoplsica caracterstica64. MORFOLOGA. Los pineoblastomas afectan sobre todo a pacientes jvenes, y son lesiones blandas, friables y grisceas, que muestran un punteado de reas de hemorragia y necrosis. Es tpico que infiltren las estructuras adyacentes, es decir, el hipotlamo, el mesencfalo y la luz del tercer ventrculo. Histolgicamente, estn formados por masas de clulas pleomorfas, con dimetros que son de 2 a 4 veces el de un eritrocito. Los ncleos son grandes e hipercromticos y parecen ocupar casi toda la clula; las mitosis son frecuentes. La citologa es similar a la de los meduloblastomas y neuroblastomas enceflicos. A veces se observan grandes rosetas mal formadas, semejantes a las encontradas en sus primos hermanos enceflicos. Otra similitud es la tendencia del pineoblastoma a diseminarse a travs del lquido cefalorraqudeo. Como cabra esperar, la masa en crecimiento puede comprimir el acueducto de Silvio, GLNDULA PINEAL 1213

provocando hidrocefalia y sus consecuencias. Es ra ro que los pacientes sobrevivan ms de 1 a 2 aos. Por el contrario, los pineocitomas afectan sobre todo a los adultos y su crecimiento es mucho ms lento que el de los pineoblastomas. Tienden a ser lesiones grisceas o hemorrgicas, bien delimitadas, que comprimen a las estructuras adyacentes sin infiltrarlas. Histolgicamente, muestran diferenciacin divergente glial y neuronal. Por un lado, puede ser de tipo preferentemente astrocitario y estas reas son positivas con la protena acida fibrilar glial. En otros, pueden predominar los pineocitos intensamente teidos, redondeados u ovales, con ncleos bastante regulares y que son positivos con la enolasa neuronal especfica. Especialmente caractersticas de los pineocitomas son las pseudorrosetas delimitadas por hileras de pineocitos. Los centros de estas rosetas estn ocupados por un material citoplasmtico eosinfilo, correspondiente a las prolongaciones de las clulas tumorales. Estas clulas estn adosadas a los finos tabiques fibrovasculares anastomosados que dividen el tumor en masas lobullllarej^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ Adems de los pineocitomas monomorfos, muchos tumores muestran patrones mixtos, en parte astrocticos y en parte pineocticos, e incluso en ocasiones con clulas de tipo neuronal. La evolucin clnica de los pacientes con pineocitomas es ms prolongada, con un promedio de 7 aos. Sus manifestaciones dependen de los efectos de la presin y consisten en trastornos visuales, cefalea, deterioro mental y, a veces, una conducta de tipo demencial. Es comprensible que la extirpacin de lesiones situadas donde stas se encuentran sea, en el mejor de los casos, difcil. REFERENCIAS Yen PJ. Chen JW: Pituitary tumors: surgical and medical management. Surg Oncol 6:67, 1997. Mindermann T. Wilson CB: Age-related and gender-related occurrences of pituitary adenomas. Clin Endocrinol 41:359, 1994. Alexander JM: Clinically nonfunctioning pituitary tumors are monoclo nal in origin. J Clin Invest 86:336. 1990. Lyons J, et al: Two G protein oncogenes in human endocrine tumors. Science 249:655, 1990. 5. Schlechte J, et al: The natural history of untreated hyperprolactinemia.

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Captulo 26 EL SISTEMA ENDOCRINO

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