El 30 de diciembre de 1825, contrajo matrimonio con María Josefa Lastiri Lozano. Fueron padres de una hija, Adela. El 4 de octubre de 1827, fue padre de un hijo, Francisco Morazán Moncada, fruto de su relación con Francisca de Moncada. Además tuvo un hijo adoptivo llamado José Antonio Ruiz, hijo legítimo de Eusebio Ruiz y Rita Zelayandía.
Se unió a la infructuosa lucha por evitar la anexión de Honduras por
México (1821) y posteriormente pasó a ser miembro del gobierno hondureño, cuya presidencia asumió en 1827. En 1829 estuvo al mando del Ejército Aliado Protector de la Ley en contra del gobierno conservador del presidente federal Manuel José Arce, a quien sucedió al año siguiente como presidente de las Provincias Unidas del Centro de América (Estado que desde 1823 hasta 1840 federó a Guatemala, El Salvador, Honduras, Nicaragua y Costa Rica).
Durante su mandato inició reformas educativas, judiciales y económicas, y
trató de limitar el poder de la Iglesia católica. En 1840 se exilia obligado por las fuerzas conservadoras de Rafael Carrera; regresó dos años más tarde, con la intención de restablecer la confederación, pero Francisco Morazán fue traicionado y fusilado por sus propias tropas el 15 de septiembre de 1842 en San José, Costa Rica.