Modulo Ii

Módul
oII
CAPÍTULO 5
Tratamiento de la hipertensión: por qué, cuándo, cuánto

En los cuatro capítulos anteriores se revisaron la epidemiología, la evolución natural y la
fisiopatología de la hipertensión primaria (esencial). Se abordará ahora el tratamiento, examinando sus
efectos beneficiosos y sus costes en este capítulo y el uso de tratamiento no farmacológico y
farmacológico en los dos capítulos siguientes.
En este capítulo se analizarán tres cuestiones fundamentales:
Primera, ¿cuáles son las pruebas de que el tratamiento es beneficioso?

Segunda, ¿con qué valor de presión arterial (PA) se debe iniciar un tratamiento farmacológico
activo? Las modificaciones de los hábitos de vida, que se examinarán en el próximo capítulo,
pueden estar justificadas para cualquier persona, sea o no hipertensa.
Tercera, ¿cuál es el objetivo del tratamiento y, por otra parte, hay diferentes objetivos para
diferentes pacientes?
Para responder a estas preguntas, se considerarán en este capítulo sólo datos de comparación de
farmacoterapia activa con pacientes no tratados o tratados con placebo. En el Capítulo 7 se examinarán
los datos de comparación de una u otra forma de tratamiento.
PRUEBAS DE LOS EFECTOS BENEFICIOSOS DEL TRATAMIENTO
Las pruebas de los efectos beneficiosos del tratamiento proceden en parte de datos epidemiológicos y
experimentales, pero sobre todo de los resultados de ensayos terapéuticos a gran escala.
Datos epidemiológicos
Los datos epidemiológicos, presentados en el Capítulo 1, permiten llegar a una conclusión clara: los
riesgos de morbilidad y mortalidad cardiovasculares aumentan progresivamente con el incremento de
los valores de PA (Prospective Studies Collaboration, 2002). La intuición nos dice que la reducción de
la PA disminuiría estos riesgos en un grado similar. No obstante, las tasas de mortalidad siguen siendo
más altas en los hipertensos tratados hasta alcanzar una PA más baja que en los que tienen la misma
PA sin antecedentes de hipertensión (Asayama y cols., 2009). Las razones para este riesgo residual se
analizarán cuando se revisen los datos obtenidos en estudios de los tratamientos.
A pesar de este riesgo residual, las encuestas comunitarias permiten confirmar que la mejoría del
control de la PA se acompaña del descenso de la mortalidad relacionada con la PA (Ingelsson y cols.,
2008).
Interrupción de la progresión de la hipertensión
El estudio longitudinal de galeses de 15 a 17 años de duración realizado por Miall y Chinn (1973) y el
seguimiento durante 24 años de aviadores estadounidenses efectuado por Oberman y cols. (1967)
1
2 Hipertensión Clínica
revelaron que la hipertensión genera más hipertensión. En ambos estudios, cuanto mayor era la PA,
mayor era la tasa de variación de la presión, lo que apunta a una conclusión obvia: se pueden evitar los
incrementos progresivos de la PA manteniendo baja la presión. Esta conclusión está respaldada por los
resultados de los principales ensayos de tratamiento antihipertensivo controlados con placebo:
mientras que el 10%-17% de los pacientes tratados con placebo sobrepasaron el umbral de presión
diastólica superior a 110 mmHg, esto ocurrió sólo en unos cuantos de los pacientes tratados con
fármacos (véanse el Capítulo 4, las Tablas 4-2 y 4-3).
Datos de experimentos naturales en seres humanos
El daño vascular y el valor de PA se han relacionado estrechamente en tres situaciones: vasculopatía

renal unilateral, coartación e hipertensión pulmonar. Estos tres experimentos naturales indican que lo
importante es el valor de la PA que circula a través de un lecho vascular y no ningún otro efecto
perjudicial asociado a la hipertensión sistémica. Los tejidos con menor PA están protegidos; los que
presentan mayor presión resultan dañados.
• El riñón con estenosis de la arteria renal está expuesto a una presión menor que el riñón contralateral
sin estenosis. Se desarrolla nefroesclerosis arteriolar en el riñón no estenótico con presión elevada, en
ocasiones en un grado tal que la hipertensión sólo se puede aliviar extirpando el riñón no estenótico y
reparando la estenosis (Thal y cols., 1963).
• Los vasos expuestos a una presión elevada por encima de la coartación experimentan aterosclerosis
en un grado mucho mayor que los vasos situados por debajo de la coartación, donde la presión es
baja (Hollander y cols., 1976).
La baja presión en la arteria pulmonar generalmente protege a estos vasos del daño. Cuando los
pacientes presentan hipertensión pulmonar secundaria a estenosis mitral o determinados tipos de
cardiopatía congénita, a menudo se desarrollan tanto arteriosclerosis como necrosis arteriolar en los
vasos pulmonares (Heath y Edwards, 1958).
Datos de experimentos con animales
Igual que la hipertensión acelera y empeora la aterosclerosis en los seres humanos, los animales
convertidos en hipertensos presentan más aterosclerosis que los animales normotensos alimentados
con la misma dieta rica en colesterol (Chobanian, 1990). En animales, las lesiones causadas por la
hipertensión, incluida la aterosclerosis acelerada, se pueden prevenir disminuyendo la presión con
antihipertensivos (Chobanian y cols., 1992).
Datos de ensayos clínicos de tratamiento antihipertensivo
La última prueba —es beneficioso reducir una PA elevada— es la más importante. En los últimos 50
años, desde que se introdujo el tratamiento antihipertensivo oral, se ha demostrado el efecto protector
de este tratamiento con valores progresivamente menores de presión y, hace menos tiempo, incluso
en el anciano (Beckett y cols., 2008). Los beneficios de cada fármaco frente a placebo son tan
convincentes que excluyen la realización de estudios de ese tipo, de manera que la atención se dirige
ahora a estudios en los que se contrastan una pauta de uno o dos fármacos frente a otra pauta de uno
o dos fármacos. Los datos obtenidos en numerosos metanálisis (Blood Pressure Lowering Treatment
Trialists’ Collaboration, 2008; Staessen y cols., 2003; Wang y cols., 2007) validan la conclusión de
Capítulo 5 • Tratamiento de la hipertensión: por qué, cuándo, cuánto 3
las directrices de las sociedades europeas, en el sentido de que ―los principales beneficios del
tratamiento antihipertensivo se deben al descenso de la PA per se‖ (Task Force, 2007).
Como se indicará, este amplio paraguas cubre a grupos dispares de pacientes que pueden diferir en sus
respuestas a diferentes fármacos (Wang y cols., 2007; Zanchetti y cols., 2009). Sin embargo, el
mensaje general es claro: cuanto menor es la presión arterial, mayor es la protección.
Problemas al aplicar los resultados de los ensayos a la práctica clínica
Antes de examinar los resultados de los numerosos ensayos aleatorizados y controlados (EAC) y sus
metanálisis que se emplean para inspirar las directrices para la práctica clínica, son pertinentes algunos
comentarios precautorios. Los médicos deben ser conscientes de las características, tanto buenas como
malas, de la realización y presentación de los ensayos clínicos porque constituyen el fundamento de la
medicina basada en la evidencia, es decir, la decisión de emplear un tratamiento basándose en análisis
sistemáticos de pruebas científicas no sesgadas.
Problemas con los ensayos
Como se ha señalado, son necesarios EAC para evaluar de modo fiable los efectos moderados del
tratamiento antihipertensivo sobre los criterios primarios de valoración que son de esperar en pacientes
hipertensos típicos durante el periodo relativamente breve, 3 a 5 años, en que sigue siendo posible una
observación atenta (Mancia, 2006). Los EAC son necesarios porque, como concluyó Vandenbroucke
(2004), ―los estudios observacionales sobre tratamiento son creíbles únicamente en circunstancias
excepcionales‖.
Lo mismo que son esenciales, los EAC pueden ser engañosos, en parte por su naturaleza, en parte por
debilidades humanas (Mancia, 2006). En particular, el patrocinio cada vez mayor de los ensayos
clínicos por las empresas farmacéuticas, aunque a menudo esencial para su realización, se ha asociado
a selección de fármacos de comparación inadecuados y métodos de peor calidad (Lexchin y cols.,
2003), publicación selectiva de los resultados (Chan y cols., 2004), y conclusiones más positivas que
las observadas en ensayos financiados por entidades sin ánimo de lucro (Yank y cols., 2007).
Aparte de estos sesgos con frecuencia sutiles e inadvertidos relacionados con el promotor económico,
otros factores pueden exagerar o disminuir los aparentes efectos beneficiosos del tratamiento.
Posibles subestimaciones del efecto beneficioso
Los resultados de los ensayos pueden subestimar los verdaderos efectos beneficiosos del tratamiento
antihipertensivo por una serie de motivos, tales como los siguientes:
Calificación errónea de los pacientes: la detección de hipertensión para la inclusión en ensayos se

suele basar en dos o tres series de mediciones de la PA en la consulta durante 1 a 2 meses. Como se ha
señalado cumplidamente en el Capítulo 2, es probable que estas mediciones limitadas detecten a un
gran número de personas con hipertensión clínica aislada o transitoria (de bata blanca), lo que reducirá
la eficacia del tratamiento, ya que todos los antihipertensivos disminuyen más la PA en relación con
una PA inicial mayor, y la mayoría disminuye muy poco la PA si no hay hipertensión persistente.
Intervención demasiado tardía: la hipertensión puede producir daños mucho antes de que los
pacientes presenten una PA suficientemente elevada para ser elegibles con miras a un ensayo. Incluso
si reciben un tratamiento eficaz, estos daños pueden ser irreversibles, sobre todo si no se corrigen
también otros factores de riesgo.
Tratamiento demasiado breve: los ensayos suelen durar menos de 5 años. Sin embargo, el efecto
beneficioso de los fármacos puede tardar mucho más en manifestarse del todo, lo cual reduce al
mínimo la aparente eficacia de la farmacoterapia.
Tratamiento insuficiente: es probable que las disminuciones globales de la PA conseguidas en la

mayor parte de los ensayos clínicos, en torno a 12/6 mmHg, no sean suficientes para reducir al
máximo los daños de la hipertensión. El grado de daño guarda una relación evidente con el valor de
PA alcanzado durante el tratamiento y no con la cifra previa a dicho tratamiento (Adler y cols., 2000).
Dado que hasta el 40% de los pacientes en algunos ensayos no consiguen el objetivo de PA (Mancia,
2006), los efectos beneficiosos podrían ser inferiores a los que se habrían obtenido con un tratamiento
más intensivo.
Pérdida de contacto con los pacientes durante el seguimiento: en algunos ensayos se ha perdido el
contacto hasta con el 25% de los pacientes antes de que finalice el seguimiento. En general, esto
ocurre con más pacientes de alto riesgo, lo que resta solidez a las pruebas indicativas de un efecto
beneficioso (Mancia, 2006).
Cambio del tratamiento de los pacientes: en todos los ensayos, un número considerable de pacientes
aleatorizados inicialmente para recibir placebo lo sustituyen por tratamiento activo porque su PA
sobrepasa el umbral predeterminado de presunta seguridad. Como manifestaron Ramsay y cols.
(1996), "el tratamiento de estos pacientes de alto riesgo en los grupos de control inevitablemente
reduce las tasas de episodios cardiovasculares y lleva a subestimar el efecto beneficioso absoluto".
Efectos perjudiciales de los fármacos: la medicación disponible y elegida en casi todos los primeros
ensayos de personas menores de 60 años consistía en dosis altas de diuréticos e inhibidores
adrenérgicos, sobre todo betabloqueantes no selectivos. Como se indica en el Capítulo 7, se han
documentado con gran frecuencia múltiples anomalías metabólicas, que en particular agravan las
concentraciones de lípidos y glucosa-insulina, con estos tratamientos. Estas alteraciones inducidas por
fármacos quizá hayan atenuado o anulado la mejoría del riesgo coronario conseguida con la reducción
de la PA.
Incumplimiento del tratamiento: es posible que los pacientes a los que se asigna tratamiento
farmacológico activo no tomen toda su medicación y, en consecuencia, obtengan un beneficio menor.
Aunque se suelen hacer recuentos de las pastillas, no hay ninguna evaluación realmente exacta del
cumplimiento.
Posible sobrevaloración del efecto beneficioso
Por otro lado, el tratamiento antihipertensivo puede resultar menos eficaz de lo que observa en ensayos
clínicos por falta de validez externa en la aplicación de los resultados a la práctica clínica habitual y a
pacientes individuales (Kent y Hayward, 2007). Los datos de los ensayos pueden sobrevalorar los
efectos beneficiosos del tratamiento aplicados a la totalidad de los hipertensos por los siguientes
motivos.
Inclusión de criterios de valoración inadecuados: para aumentar al máximo la repercusión de un

tratamiento, pueden combinarse numerosos criterios de valoración, algunos de dudosa importancia
como las hospitalizaciones que se producen según el criterio subjetivo del investigador (Lim y cols.,
2008). En opinión de Lauer y Topol (2003), sólo la mortalidad global debe ser el criterio primario de
valoración porque es objetivo y clínicamente relevante y no está sesgado. Como señalan: ―Cualquier
criterio de valoración que requiera una medición en la que intervenga la opinión humana es
inherentemente susceptible de sesgo‖.
Exclusión de pacientes de alto riesgo: en muchos de los primeros EAC se excluyó a pacientes con
diversas enfermedades cardiovasculares sintomáticas, daño de órganos vulnerables o factores de riesgo
importantes. De esta manera quedaba una población bastante sana que podía responder mejor que la
mezcla habitual de pacientes (Uijen y cols., 2007).
Mejor cumplimiento del tratamiento: los pacientes incluidos en ensayos en que los fármacos y toda la
atención sanitaria son gratuitos y se realiza un seguimiento meticuloso tienen más probabilidades de
cumplir el tratamiento que los pacientes de la práctica clínica. Por ello, los pacientes admitidos en
ensayos pueden obtener un mayor beneficio.
Exceso de énfasis en las primeras publicaciones: la primera publicación de un estudio de un nuevo

fármaco suele ser más positiva que las publicaciones ulteriores, pero la primera es la que se cita y
publica con mayor probabilidad (Ioannidis, 2005).
Cambios relativos y cambios absolutos: en la mayoría de los informes de EAC, las reducciones de la
enfermedad coronaria (EC) y el ictus son relativas, es decir, hay diferencias entre las tasas de los
pacientes tratados y las de los pacientes no tratados. Sin embargo, como se documenta en la Tabla 5-1,
grandes diferencias relativas pueden traducirse en pequeñas diferencias absolutas. Una reducción del
40% del riesgo relativo con el tratamiento de la hipertensión ―leve‖ se traduce en una reducción del
riesgo absoluto de sólo el 0,6%. La presentación de los datos de los ensayos como grandes reducciones
relativas del riesgo es mucho más atractiva para el público y los médicos que las reducciones
absolutas, habitualmente mucho menores; sin embargo, con los datos relativos es fácil que los incautos
se engañen y piensen que se beneficiarán muchos más pacientes de lo que realmente es posible.
TABLA 5.1Cálculos de la reducción del riesgo relativo y absoluto y número que es

necesario tratar en el caso de los pacientes hipertensos
Ictus en 5 años
Grupo de Grupo de Reducción Reducción Número que

control tratamiento del riesgo del riesgo es necesario
Hipertensión activo relativo (pc absoluto, Pc tratar, I/(pc
- pa)/pc - pa - pa)
Diastólica < 115 mmHg
Tasa de episodios (P) 0,20 0,12 0,40 0,08 13
Número total de 16.778 16.898
pacientes
Diastólica < 110 mmHg
Tasa de episodios (P) 0,015 0,009 0,40 0,006 167
Número total de 15.165 15.238
pacientes
Modificado de Cook RJ, Sackett DL. The number to treat: A clinically useful measure of treatment
and effect. BMJ 1995; 310:452-454. Basado en los resultados de Collins R, Peto R, MacMahon S, y
cols. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2: Short-term reductions in blood
pressure. Lancet 1990;335:827-838.
Como se puede ver en la última columna a la derecha de la Tabla 5-1, estos investigadores proponen el
uso del número que es necesario tratar (NNT), calculado como el inverso de la reducción del riesgo
absoluto, porque "tiene significación estadística y clínica" para el médico y "se puede utilizar para
extrapolar resultados publicados a un paciente con un riesgo basal especificado arbitrariamente" (Cook
y Sackett, 1995).
La necesidad de utilizar el riesgo absoluto, o el NNT, se demuestra con claridad en la Figura 5-1
(Lever y Ramsay, 1995). Dicha figura muestra las reducciones bastante similares del riesgo relativo de
ictus en seis ensayos importantes en el anciano y en el ensayo de hipertensos jóvenes del Medical
Research Council, más antiguo. La Figura 5-1B presenta los mismos datos en términos absolutos,
mostrando con nitidez que el efecto beneficioso del tratamiento es progresivamente mayor cuando el
riesgo previo a la medicación es superior, tal como se refleja en las tasas de los grupos placebo.
El uso de los NNT basándose en la reducción del riesgo absoluto es evidentemente más exacto que la
descripción de los riesgos relativos. El NNT debe estar relacionado con la duración del ensayo. Para
hacerlo de la mejor forma, se utiliza la diferencia de riesgos instantáneos, expresada como mortalidad
por unidad de paciente-tiempo (Lubsen y cols., 2000). Sin embargo, en estudios más recientes, los
resultados se presentan como curvas de supervivencia, poniendo de manifiesto diferencias en criterios
de valoración que cambian con el tiempo; para ello, se emplean métodos de tablas de mortalidad de
Kaplan-Meier con el fin de calcular la proporción de pacientes que experimentan un episodio según el
tiempo desde la aleatorización (Pocock y cols., 2002). Cuando se elaboran adecuadamente, indicando
tanto el número se sujetos que permanecen en el ensayo a lo largo del tiempo como la incertidumbre
estadística, estas curvas describen de manera excelente los resultados de los EAC.
Combinación de fármacos: con objeto de conseguir el objetivo predefinido del tratamiento, por
ejemplo, una PA inferior a 140/90, la mayoría de los ensayos que han comparado un fármaco con
placebo (como se examina en este capítulo) o un fármaco con otro (como se examina en el Capítulo 7)
deben añadir otros fármacos al del estudio. En algunos estudios, el 80% o más de los pacientes
acabaron tomando dos o más fármacos. Lo que se atribuye exclusivamente al fármaco del estudio
podría representar el efecto de otros muchos productos (McAlister y cols., 2003).
Soluciones a los problemas de los ensayos
Es obvio que las personas que realizan e informan los EAC deben atenerse a directrices establecidas
como CONSORT (Rennie, 2001) o el sistema GRADE (Guyatt y cols., 2008). Sin embargo, los
propios médicos deben estar preparados para evaluar la validez de los datos de los ensayos, tal como
señalan Montori y cols. (2004):
La ciencia no suele ser objetiva. Como resultado de la inversión emocional en ideas particulares y el
interés personal en el éxito académico, los investigadores pueden sobrevalorar la importancia de sus
resultados y la calidad de su trabajo. Surgen incluso conflictos más graves cuando organizaciones
con ánimo de lucro, como las compañías farmacéuticas, proporcionan fondos para investigación y
asesoría, se encargan de la gestión y el análisis de los datos, y escriben los informes en
representación de los investigadores.
Figura 5-1. Comparación del efecto beneficioso (A) proporcional (relativo) y (B) absoluto de la
reducción de la incidencia de ictus en seis ensayos de pacientes de edad avanzada y en otro [Medical
Research Council I (MRC I)] con un diseño semejante pero en el que el riesgo absoluto de ictus era
mucho menor. Se combinaron las tasas de ictus mortales y no mortales. Aust, estudio australiano;
EWPHE, European Working Party on High BP in the Elderly; Coope, Coope y Warrender; SHEP,
Systolic Hypertension in the Elderly Program; STOP, Swedish Trial in Old Patients with
Hypertension. (Modificado de Lever AF, Ramsay LE. Treatment of hypertension in the elderly. J
Hypertens 1995;13:571-579.)
Montori y cols. (2004) facilitan esta serie de directrices para que los médicos no se dejen engañar por
una sesgada presentación e interpretación de los datos de los ensayos:
• Leer los apartados de ―Métodos y Resultados‖. Hay que recordar que el apartado ―Discusión‖ a
menudo contiene inferencias que difieren de las que extraería un lector desapasionado.
• Leer resúmenes y comentarios en publicaciones secundarias objetivas como ACP Journal Club,
Evidence-based Medicine, UpTo-Date, the Medical Letter, etc.
• Tener cuidado con los fármacos de comparación de poca calidad. A menudo se elige un fármaco de
escasa entidad en los ensayos comparativos; tal vez el más notorio es el betabloqueante atenolol
(Carlberg y cols., 2004).
• Tener cuidado con los criterios de valoración compuestos; como se ha mencionado antes,
difícilmente se puede amañar la mortalidad global.
• Tener cuidado con los pequeños efectos del tratamiento, sobre todo cuando los datos se describen
como diferencias en los riesgos relativos. Si el intervalo de confianza (IC) del 95% cruza la línea
media, ¡atención!
Tener cuidado con los análisis de subgrupos. Se deben cumplir una serie de condiciones para
garantizar que las aparentes diferencias en las respuestas de subgrupos son reales, en particular que
se verificaron sólo algunas hipótesis especificadas antes de disponer de los resultados (Rothwell,
2005).
Mientras tanto, los estudiantes y los médicos deben aprovechar mejor las fuentes disponibles de
información clínica basada en pruebas científicas (Demaerschalk, 2004). Actualmente, la Cochrane
Library es el proveedor más prolífico, pero se dispone de cada vez más fuentes, muchas gratuitas.
Problemas con los metanálisis y las revisiones sistemáticas
Los metanálisis y las revisiones sistemáticas de múltiples EAC bien realizados constituyen el máximo
nivel de pruebas científicas utilizado por los expertos para elaborar directrices prácticas, composición
de listas de fármacos, planes de pagos o contenido de libros (Thompson y Higgins, 2005). Por
desgracia, tampoco están exentos de sesgos. Como advierten Sterne y cols. (2001):
Es más probable que los estudios que revelan un efecto significativo del tratamiento se publiquen,
se publiquen en inglés, sean citados por otros autores y generen múltiples publicaciones, en
comparación con otros estudios. Por tanto, también hay más probabilidades de que tales estudios
sean identificados e incluidos en revisiones sistemáticas, lo que puede introducir un sesgo. Otra
fuente importante de sesgo es la escasa calidad metodológica de los estudios incluidos en una
revisión sistemática.
Es más probable que todos estos sesgos afecten a los estudios de pequeño tamaño que a los
extensos. Cuanto más pequeño es un estudio, mayor debe ser el efecto del tratamiento para que los
resultados sean significativos... Por tanto, el sesgo en una revisión sistemática puede resultar
evidente a través de una asociación entre la magnitud del efecto del tratamiento y el tamaño del
estudio; tales asociaciones se pueden examinar de forma gráfica [mediante gráficos en embudo] y
estadística.
Incluso en las mejores condiciones, puede que los metanálisis y las revisiones sistemáticas de EAC no
aporten información suficiente sobre la evolución a largo plazo de enfermedades crónicas como la
hipertensión porque la duración de casi todos los EAC es relativamente corta.
Problemas con las directrices
Las recomendaciones de mayor peso sobre el mejor tratamiento de la hipertensión emanan de las
directrices publicadas por comités de expertos nacionales o internacionales, como el U.S. Joint
National Committee (Chobanian y cols., 2003a,b) o las sociedades europeas de hipertensión y
cardiología (Task Force, 2007).
Sin embargo, las directrices actuales plantean problemas, tales como:
Sus recomendaciones pueden diferir considerablemente.

Las directrices son demasiado prolijas para utilizarlas cuando es necesario, si bien ahora se están
difundiendo ―Directrices prácticas‖ más breves.
Los objetivos del tratamiento son demasiado estrictos y no tienen en cuenta las opiniones ni las
capacidades de los pacientes (Campbell y Murchie, 2004).
Los participantes en los comités de directrices pueden tener un punto de vista demasiado restrictivo,
estar sujetos a intereses comerciales o carecer de espíritu crítico (Alderman y cols., 2002).
A pesar de los problemas con los ensayos, los metanálisis y las directrices, debemos utilizarlos para
determinar la forma más eficaz de tratar la hipertensión. A continuación se examinarán los datos que
indican que resulta beneficioso disminuir la presión arterial con fármacos, empezando por el grado
más grave de hipertensión y terminando por la prehipertensión.
Como se podrá deducir con facilidad, cada vez es más difícil demostrar los datos del efecto favorable a
medida que disminuyen el nivel de PA y el grado global de disminución del riesgo. Los investigadores
raramente viven lo suficiente o cuentan con la financiación necesaria para obtener datos consistentes
de resultados de pacientes con valores de PA mínimamente elevados o un riesgo cardiovascular bajo.
Entre otros autores, Mancia (2006) ha recomendado usar criterios de valoración indirectos como la
regresión de la hipertrofia ventricular izquierda o la proteinuria en estas poblaciones ―para superar la
paradoja de que en la hipertensión sabemos mucho sobre las estrategias cardiovasculares preventivas,
principalmente en muchos pacientes en los que ya no queda mucho que prevenir‖ (Mancia, 2006).
Resultados de los ensayos
Ensayos sobre hipertensión maligna
Los efectos beneficiosos del tratamiento farmacológico de la hipertensión maligna son fáciles de
demostrar teniendo en cuenta su evolución previsible, relativamente breve y casi siempre mortal en los
pacientes no tratados. A partir de 1958, se publicaron diversos estudios que demostraban el efecto
significativo del tratamiento médico en la reducción de la mortalidad de la hipertensión maligna (véase
el Capítulo 8).
Ensayos sobre hipertensión menos grave
Se necesitó mucho más tiempo para demostrar que el tratamiento de la hipertensión primaria no
maligna es conveniente. Sin embargo, a finales de los años cincuenta y principios de los sesenta
empezaron a publicarse estudios que indicaban que el tratamiento de la hipertensión no maligna es útil
(Hodge y cols., 1961; Hood y cols., 1963; Leishman, 1961). El primer estudio controlado con placebo,
de Hamilton y cols. (1964), aunque de pequeño tamaño, mostró una notable disminución de las
complicaciones durante un periodo de 2 a 6 años en 26 pacientes tratados con eficacia, en
comparación con 31 pacientes no tratados.
Veterans Administration Cooperative Study
La primera prueba concluyente de la protección conferida por el tratamiento antihipertensivo en la

hipertensión no maligna se obtuvo en el Veterans Administration Cooperative Study, iniciado en 1963.
La utilidad del tratamiento en los 73 varones con PA diastólicas de 115 a 129 mmHg tratados con
hidroclorotiazida, reserpina e hidralazina, en comparación con los 70 que recibieron placebo, resultó
evidente después de menos de 1,5 años, con una reducción de la mortalidad de cuatro a cero y de las
complicaciones importantes de 23 a dos [Veterans Administration Cooperative Study Group (VA),
1967].
Junto con los varones con PA diastólicas de 115 a 129 mmHg, también se distribuyó aleatoriamente a
otros 380 con PA diastólicas de 90 a 114 mmHg para recibir placebo o tratamiento activo. Se tardó
más tiempo —hasta 5,5 años, con un promedio de 3,3 años— en demostrar un efecto beneficioso
estadísticamente evidente del tratamiento en este grupo (VA, 1970). En total, 19 sujetos del grupo
placebo pero sólo 8 del grupo tratado fallecieron de complicaciones hipertensivas, y la morbilidad
grave fue más frecuente en el grupo placebo. En conjunto, se produjeron complicaciones importantes
en el 29% del grupo placebo y en el 12% del grupo tratado.
Los prometedores resultados del estudio de la Veterans Administration motivaron el inicio de una serie
de ensayos controlados adicionales sobre el tratamiento de la hipertensión. Los datos de los ensayos
efectuados antes de 1995, primordialmente con diuréticos y betabloqueantes, se separan de los
realizados a partir de ese año, sobre todo con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina
(IECA), antagonistas del calcio (AC) y antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA).
Ensayos anteriores a 1995
En los 21 ensayos enumerados en la Tabla 5-2 participaron en total 56.078 pacientes evaluados
durante un promedio de 5 años (Psaty y cols., 1997; 2003). En todos estos ensayos, los fármacos
principales fueron betabloqueantes o diuréticos; en casi todos los ensayos realizados antes de
mediados de los años ochenta se utilizaron dosis altas de diuréticos. Hay que señalar que el criterio de
inclusión de PA en todos estos estudios antes del Systolic Hypertension in the Elderly Program-Pilot
Study (SHEP-P) en 1989 era el valor de presión diastólica, lo que refleja la mayor importancia
otorgada, hasta hace poco, a la PA diastólica en vez de a la sistólica como determinante fundamental
del riesgo.
TABLA 5.2 Ensayos aleatorizados y controlados con placebo del tratamiento con
antihipertensivos publicados antes de 1995
Número de PA en la Promedio de Duración, Fármacos
pacientes inclusión, edad, años años principales
mmHg
Ensayo (referencia)
VA Coop I (1967) 143 186/121 51 1,5 D-alta
VA Coop II (1970) 380 163/104 51 3,3 D-alta
Carter (1970) 97 >160/110 60-79 4,0 D-alta
Barraclough y cols. (1973) 116 —/109 56 2,0 D-alta
Hypertension-Stroke 452 167/100 59 2,3 D-alta
(1974)
USPHS (Smith, 1977) 389 148/99 44 7,0 D-alta
VA-NHLBI (Perry y cols., 1.012 —/93 38 1,5 D-alta
1978)
HDFP (1979) 10.940 170/101 51 5,0 D-alta

Oslo (Hegeland, 1980) 785 155/97 45 5,5 D-alta
Australian (Management 3.427 165/101 50 4,0 D-alta
Comm, 1980)
Kuramoto y cols. (1981) 91 168/86 76 4,0 D-alta
MRC-I (1985) 17.354 161/98 52 5,0 BB/D-alta
EWPHE (Amery y cols., 840 182/101 72 4,7 D-baja
1985)
HEP (Coope y Warrender, 884 197/100 60 4,4 BB
1986)
SHEP-P (Perry y cols., 551 172/75 72 2,8 D-baja
1989)
SHEP (1991) 4.736 170/77 72 4,5 D-baja
STOP-H (Dahlöf y cols., 1.627 195/102 76 2,0 BB
1991)
MRC-II (1992) 4.396 185/91 70 5,8 BB/D-baja
Dutch TIA (1993) 1.473 157/91 52% >65 2,6 BB
PATS (1995) 5.665 154/93 60 2,0 D-alta
TEST (Eriksson, 1995) 720 161/89 70 2,6 BB
BB, betabloqueante; PA, presión arterial; D-alta, dosis de diurético ≥50 mg de hidroclorotiazida; D-
baja, dosis de diurético <50 mg de hidroclorotiazida; EWPHE, European Working Party on
Hypertension in the Elderly; HDFP, Hypertension Detection and Follow-up Program; MRC, Medical
Research Council; NHLBI, National Heart, Lung, and Blood Institute; PATS, Post-Stroke
Antihypertensive Treatment; SHEP, Systolic Hypertension in the Elderly Program; SHEP-P, SHEP
Pilot Study; STOP-H, Swedish Trial in Old Patients with Hypertension; TEST, Tenormin after Stroke
and TIA; USPHS, U.S. Public Health Service; VA, Veterans Administration.
En los ensayos publicados antes de 1985 participaron sobre todo pacientes jóvenes; en los realizados a
principios de los años noventa participaron ancianos hipertensos con hipertensión combinada o
hipertensión sistólica aislada (HSA), que se examinarán por separado.
Separación de los datos según las dosis
Psaty y cols. (1997) separaron los nueve ensayos con dosis altas de diuréticos (equivalentes a 50 mg o
más de hidroclorotiazida) de los cuatro ensayos con dosis menores (equivalentes a 12,5 mg a 25,0 mg
de hidroclorotiazida) y de los cuatro en que se utilizó un betabloqueante como fármaco principal
(Figura 5-2). Se consideró por separado el estudio Hypertension Detection and Follow-up Program
porque no estaba controlado con placebo: se trató más intensivamente a la mitad de los pacientes
(tratamiento por etapas) y menos intensivamente a la otra mitad (tratamiento de pacientes remitidos).
La separación de los datos según las dosis revela con claridad la falta de protección frente a la EC con
dosis altas de diuréticos y betabloqueantes, mientras que todos los tratamientos tienen una repercusión
significativa en el ictus. Los cuatro últimos estudios con dosis bajas de diuréticos mostraron una
protección excelente frente a la EC.
Conclusión
Basándose en estos ensayos, primordialmente en pacientes de edad madura con hipertensión sistólica y
diastólica combinada, los datos están claros: las reducciones de 10 a 12 mmHg de la presión sistólica y
de 5 a 6 mmHg de la presión diastólica durante unos años produjeron reducciones relativas del 38% en
el caso del ictus y del 16% en el caso de la EC (Collins y MacMahon, 1994).
Ensayos controlados con placebo posteriores a 1995
Después de 1995 finalizó una nueva serie de ensayos y muchos más dieron comienzo para determinar
los efectos de los nuevos antihipertensivos —IECA, AC y ARA— y ampliar la población de pacientes
a los sujetos con trastornos asociados, tales como enfermedad coronaria, diabetes e insuficiencia renal
(Tabla 5-3).
La Figura 5-3 constituye un resumen de los datos de 31 EAC que muestran la relación entre las
razones de posibilidades de episodios cardiovasculares y las diferencias en la PA sistólica (Staessen y
cols., 2003). La figura presenta datos de 15 de los 21 ensayos controlados con placebo publicados
antes de 1995 que se enumeran en la Tabla 5-2; los demás eran demasiado pequeños o demasiado
breves para ser incluidos. Se incluye la mayor parte de los ensayos controlados con placebo publicados
antes de 2003. Además, se incluyen los datos de algunos de los ensayos comparativos que se
analizarán en el Capítulo 7 porque la finalidad de la gráfica es mostrar el grado de protección con
diferencias variables de la PA sistólica. En algunos de los ensayos comparativos se observó una PA
sistólica superior con el fármaco ―comparador‖, con incrementos resultantes de los episodios
cardiovasculares.
El mensaje de la Figura 5-3 está claro: el grado de reducción de la presión arterial es el principal
determinante de la protección cardiovascular, no el tipo de fármaco que produce la disminución de la
PA..
Figura 5-2. Metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo sobre la
hipertensión según la estrategia terapéutica de primera línea. Para estas comparaciones, las cifras de
participantes aleatorizados para recibir tratamiento activo y placebo fueron de 7.758 y 12.075 en el
caso de tratamiento con diuréticos en dosis altas; 4.305 y 5.116 en el caso de tratamiento con
diuréticos en dosis bajas; y 6.736 y 12.147 en el caso de tratamiento con betabloqueantes. HDFP,
Hypertension Detection and Follow-up Program; RR, riesgo relativo; IC, intervalo de confianza.
(Adaptado de Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, y cols. Health outcomes associated with
antihypertensive therapies used as first-line agents. JAMA 1997; 277:739-745.)
antihipertensivos publicados después de 1995
PA en la
N.º de inclusión, Promedio de Duración, Fármacos
Ensayo (referencia) pacientes mmHg edad, años años principales
IECA frente a placebo
HOPE (Heart
Outcomes, 2000) 9.297 139/79 66 5 Ramipril
PART 2 (MacMahon y
cols., 2000) 617 133/79 61 4 Ramipril
OUIET (Cashin-
Hemphill y cols., 1.750 123/74 58 2 Quinapril
1999)
SCAT (Teo y cols., 460 130/78 61 5 Enalapril
2000)
PROGRESS (2001) 6.150 147/86 64 4 Perindopril,
Indapamida
AC frente a placebo
STONE (Gong, 1996) 1.632 169/98 67 2 Nifedipino
SYST-EUR (Staessen y
cols., 1997) 4.695 174/86 70 2 Nitrendipino
SYST-CHINA (Liu, 2.394 170/86 67 3 Nitrendipino
1998)
PREVENT (Pitt y cols., 825 129/79 57 3 Amlodipino
2000)
IDNT (Lewis, 2001) 1.136 159/97 59 3 Amlodipino
ARA frente a placebo
IDNT (Lewis, 2001) 1.148 160/87 59 3 Irbesartán
RENAAL (Brenner, 1.513 152/82 60 4 Losartán
2001)
SCOPE (Lithell, 2003) 4.937 166/90 76 4 Candesartán
Figura 5-3. Relación entre la razón de posibilidades de episodios cardiovasculares y las diferencias
correspondientes en la presión arterial sistólica en ensayos publicados antes (izquierda) y después
(derecha) de 2000. Se calcularon las razones de posibilidades para el tratamiento experimental en
comparación con el de referencia. Las diferencias en la presión arterial se obtuvieron restando los
valores conseguidos en los grupos experimentales de los valores de los grupos de referencia. Los
valores negativos indican una presión arterial más estricta con el tratamiento de control que con el
tratamiento de referencia. Se representaron las líneas de regresión con el intervalo de confianza del
95% y se ponderaron respecto a la inversa de la variación de las razones de posibilidades individuales.
(Modificado de Staessen, Wang J-G, Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction:
a quantitative overview updated until 1 March 2003. J Hypertens 2003; 21:1055-1076.)
La única excepción evidente, que comentaremos con mayor detalle en el Capítulo 7, es que el
tratamiento con betabloqueantes no ha sido tan protector frente al ictus como otros fármacos, a pesar
de lograr la misma reducción de la PA (Carlberg y cols., 2004).
En los estudios clínicos controlado con placebo con IECA, ARA y AC publicados antes de 2003, la
única diferencia evidente es la menor protección frente a la insuficiencia cardiaca por parte de los AC
(Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, 2003) (Fig. 5-4). En estudios ulteriores
con el AC amlodipino se demuestran los mejores efectos protectores de este fármaco (Wang y cols.,
2007).
Resultados de los ensayos: poblaciones especiales
Ensayos de pacientes de edad avanzada con hipertensión sistólica aislada
Aunque los ensayos iniciales y posteriores citados en las Tablas 5-2 y 5-3 incluyen algunos pacientes
de edad avanzada con HSA, definida en la mayoría de dichos ensayos como una PA sistólica de
160 mmHg o superior con una PA diastólica menor de 95 mmHg, el hecho de que tales pacientes
constituyan la proporción más grande de pacientes hipertensos en la actualidad, y que incluso aumente
en el futuro, justifica una investigación aparte más atenta de los datos de su tratamiento. Staessen y
cols. (2000) realizaron un metanálisis de estos ensayos, que se enumeran en la Tabla 5-4.
Figura 5-4. Comparaciones de los efectos del tratamiento basado en IECA, inhibidor de la enzima
convertidora de la angiotensina; AC, antagonista del calcio; ARA, antagonista del receptor de la
angiotensina II; todos en comparación con placebo, en los episodios cardiovasculares y la mortalidad.
(Modificado de Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different
blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: Results of prospectively-designed
overviews of randomised trials. Lancet 2003;362:1527-1535.)
hipertensivos de pacientes de edad avanzada con hipertensión sistólica aislada superior a 160
mmHga
Número de PA en la Promedio Duración, Fármacos
pacientes inclusión de edad, años principales
Ensayo (referencia) mmHg años
EWPHE (Amery y cols., 172 178/92 73 4,3 Diurético
1985)
MRC-I (1985) 428 174/92 62 5,2 BB/Diurético
HEP (Coope y Warrender, 349 191/85 70 3,6 BB
1985)
SHEP (1991) 4.736 170/77 72 4,4 Diurético
STOP-H (Dahlöf y cols., 268 194/91 76 1,9 BB/Diurético
1991)
MRC-II (1992) 2.651 182/83 70 6,1 BB/Diurético
Syst-Eur (Staessen y cols., 4.695 174/85 70 2,0 AC

1997)
Syst-China (Liu y cols., 2.394 170/86 67 3,0 AC
1998)
a
Diagnóstico de hipertensión sistólica basado en una PA sistólica superior a 160 y una presión arterial
diastólica inferior a 95 mmHg en todos los ensayos excepto SHEP, en el que se exigió una presión
arterial diastólica de ≤ 90 mmHg.
BB, betabloqueante; AC, antagonista del calcio; EWPHE, European Working Party on Hypertension
in the Elderly; MRC, Medical Research Council; SHEP, Systolic Hypertension in the Elderly
Program; STOP-H, Swedish Trial in Old Patients with Hypertension; Syst-China, Systolic
Hypertension in China trial; Syst-Eur, Systolic Hypertension in Europe trial.
La Figura 5-5 resume los datos de estos ocho ensayos de 15.693 pacientes de edad avanzada con HSA.
La PA media en el momento de inclusión era de 174/83 mmHg y el descenso medio de la PA durante
la mediana de 3,8 años de seguimiento fue de 10,4/4,1 mmHg. El tratamiento redujo
significativamente la mortalidad global y cardiovascular, en un 13% y 18% respectivamente, pero tuvo
una repercusión incluso mayor en la morbilidad: los episodios coronarios disminuyeron un 23% y los
ictus, un 30%.
Figura 5-5. Resultados resumidos de 15.693 pacientes de edad avanzada con hipertensión sistólica
aislada superior a 160 mmHg admitidos en ocho ensayos de tratamiento con antihipertensivos. El
promedio de presión arterial en el momento de inclusión era de 174/83 mmHg. Durante el seguimiento
(mediana, 3,8 años), la diferencia media en la presión arterial entre los pacientes tratados y los de
control fue de 10,4 mmHg de sistólica y 4,1 mmHg de diastólica. (Modificado de Staessen JA,
Gasowski J, Wang JG, y cols. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the
elderly. Lancet 2000;355:865-872.)
En estos ensayos, los efectos beneficiosos absolutos del tratamiento activo fueron mayores en los
varones, los pacientes de edad avanzada y los sujetos con complicaciones cardiovasculares previas, lo
que refleja la situación inicial de mayor riesgo de tales pacientes. Para prevenir un episodio
cardiovascular importante, los pacientes que era necesario tratar durante 5 años eran 18 varones en
comparación con 38 mujeres; 19 pacientes de 79 o más años de edad en comparación con 39 pacientes
de 60 a 69 años; y 16 pacientes con complicaciones cardiovasculares previas en comparación con 37
sin tales complicaciones (Staessen y cols., 2000). Además, en un seguimiento durante 15 años de una
proporción de los participantes en el ensayo SHEP se observó una reducción persistente de los
episodios cardiovasculares mortales y no mortales en el grupo tratado con el fármaco original en
comparación con el grupo placebo, del 58% frente al 79%, a pesar del uso final de tratamiento
antihipertensivo en el 65% del grupo placebo en comparación con el 72% del grupo de tratamiento
activo (Sutton-Tyrrell y cols., 2003).
Por muy impresionantes que sean estos datos, debe reconocerse que abarcan tan sólo el nivel superior
(estadio 2) de HSA, es decir, los pacientes con presión sistólica de 160 mmHg o mayor, que ha sido
uniformemente el criterio de inclusión en los ensayos mostrados en la Tabla 5-4 y la Figura 5-5. La
mayor parte de la HSA se sitúa entre 140 y 159 mmHg y la mayoría de los episodios cardiovasculares
prematuros se producen en los pacientes con estos valores en vez de en aquellos con una PA sistólica
mayor (Chaudrey y cols., 2004). Por ahora, no se dispone de EAC que documenten el efecto
beneficioso en pacientes con HSA en estadio 1.
Ensayos de pacientes mayores de 80 años
Disponemos ahora de datos sobre el efecto del tratamiento en pacientes mayores de 80 años, los cuales
constituyen el grupo demográfico porcentual de más rápido crecimiento (Beckett y cols., 2008). En el
estudio Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) se incluyeron 3.845 sujetos hipertensos
mayores de 80 años con una PA sistólica mantenida de 160 mmHg o mayor y una media de la PA en
sedestación de 173/91 mmHg. La mitad de ellos se asignó al tratamiento con placebo y la otra mitad
recibió tratamiento activo, comenzando con el diurético indapamida y añadiendo el IECA perindopril
en caso necesario para conseguir el objetivo de 150 mmHg. Con un descenso medio adicional de la PA
de 15/6 mmHg respecto a placebo, la mitad de los sujetos que recibió el tratamiento activo consiguió
una protección significativamente mayor frente a ictus, insuficiencia cardiaca y mortalidad por
cualquier causa después de una mediana de seguimiento de sólo 1,8 años.
Estos resultados tan llamativos concuerdan con la observación de que los pacientes de edad avanzada
obtienen un efecto beneficioso absoluto mayor de cualquier reducción de la presión arterial que los
pacientes más jóvenes. Como demostraron Wang y cols. (2005), las pendientes relativas de reducción
de los episodios con el tratamiento son similares en las personas jóvenes, de edad avanzada y muy
ancianas, pero como las de edad avanzada comienzan con mayores grados de riesgo, consiguen un
efecto beneficioso absoluto superior (Figura 5-6). Wang y cols. (2005) demostraron además que la
disminución de la presión sistólica es el elemento esencial del tratamiento, con independencia de la
magnitud del descenso de la presión diastólica.
Los resultados de todos los EAC publicados sobre el tratamiento de la hipertensión y su relación con
episodios cardiovasculares importantes en pacientes menores de 65 años y los referidos a sujetos de 65
años y mayores (sin incluir el estudio HYVET), muestran reducciones similares del riesgo (Tabla 5-5)
(Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, 2008). Por tanto, la edad no es un
problema definitorio en sí misma: los pacientes de cualquier edad con una esperanza de vida razonable
deben recibir el tratamiento antihipertensivo si su PA sistólica es mayor de 160 mmHg.
Los datos de la Tabla 5-5 se refieren a los EAC efectuados con un IECA o un AC frente a placebo.
Los estudios con un ARA no se controlaron con placebo.
Ensayos en mujeres
En los diversos ensayos descritos con anterioridad, las mujeres obtuvieron un efecto beneficioso algo
menor del tratamiento antihipertensivo que los varones con valores similares de PA (Gueyffier y cols.,
1997). Ello refleja la menor situación de riesgo de las mujeres con respecto a los varones, por la cual
las mujeres consiguen un efecto beneficioso absoluto inferior. Sin embargo, cuando se trata a mujeres
con grados de riesgo equivalentes a los de los varones, aquellas experimentan reducciones relativas
prácticamente idénticas de la enfermedad coronaria y una protección ligeramente mayor contra los
ictus (Gueyffier y cols., 1997).
Figura 5-6. Efectos beneficiosos absolutos en la prevención de episodios cardiovasculares, ictus e

infarto de miocardio mortales y no mortales en tres grupos de edad. Los símbolos representan el
número de episodios que se pueden prevenir tratando a 1.000 pacientes durante 5 años. (Modificado
de Wang J-G, Staessen JA, Franklin SS, y cols. Systolic and diastolic blood pressure lowering as
determinants of cardiovascular outcome on antihypertensive drug treatment. Hypertension
2005;45:907–913.)
Ensayos en sujetos de raza negra
La presión arterial de los negros responde menos a los fármacos inhibidores de la renina que la de los
blancos, y en el estudio ALLHAT se presentaron más casos de insuficiencia cardiaca e ictus entre los
sujetos de raza negra que recibieron el IECA lisinopril que entre los que recibieron el diurético
clortalidona (Wright y cols., 2008).
Ensayos en pacientes diabéticos
En diez EAC se ha comparado el efecto de los IECA (cuatro estudios), ARA (dos estudios) o AC
(cuatro estudios) frente a placebo en sujetos hipertensos con o sin diabetes (Tabla 5-6) (Blood
Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, 2005). Los mayores descensos de la PA
observados con el tratamiento activo se acompañaron de una protección igual en los dos grupos frente
a ictus, enfermedad coronaria y, en menor grado, insuficiencia cardiaca. En los dos estudios de sujetos
diabéticos con nefropatía, la progresión del daño renal fue más lenta en los casos tratados con un ARA
(Berl y cols., 2003; Brenner y cols., 2001).
TABLA 5.5. Diferencias medias de presión arterial entre grupos aleatorizados de adultos
más jóvenes y ancianos.
Edad < 65 (n= 96.466) Edad ≥ 65 (n= 94.140)
Comparación Edad (años) Diferencia de Edad (años) Diferencia de
de tratamientos PAS/PAD PAS/PAD
(mmHg) (mmHg)
IECA frente a
57 −4,6/−2,1 70 −4,2/−2,0
placebo
AC frente a
58 −7,2/−2,9 72 −9,3/−3,8
placebo
Más frente a
57 −4,3/−3,5 70 −3,5/−3,4
menos*
ARA frente a
56 −1,7/−0,3 75 −2,0/−1,2
otros
IECA frente a
55 1,3/0,2 73 2,0/0,5
D/BB
AC frente a
58 1,1/−0,2 72 0,5/−0,4
D/BB
IECA frente a
59 0,9/0,6 73 1,0/1,0
AC
PAS/PAD = presión arterial sistólica/diastólica; IECA = inhibidor de la enzima convertidora de la

angiotensina; AC = antagonista del calcio; ARA = antagonista del receptor de la angiotensina; D/BB =
diurético o betabloqueante.
*Más frente a menos intensidad de la pauta de reducción de la presión arterial.
(De Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ collaboration. BMJ 2008;336:1121.)
TABLA 5.6 EAC del tratamiento de la hipertensión con diabetes

Estudios (número) Diferencia de PAS/PAD, Riesgo relativo (IC del
mmHg 95%)
Ictus
IECA frente a, placebo
Diabetes (4) −3,6/−1,9 0,69 (0,55-0,86)
No diabetes (4) −5,8/−2,7 0,73 (0,62-0,85)

AC frente a placebo
Diabetes (4) −6,3/−3,0 0,47 (0,28-0,78)
No diabetes (3) −6,2/−3,7 0,70 (0,49-0,99)
EC
Diabetes (4) −3,6/−1,9 0,91 (0,62-1,34)
No diabetes (4) −5,8/−2,7 0,78 (0,69-0,88)
AC frente a placebo
Diabetes (4) −6,3/−3,0 1,00 (0,89-1,13)
No diabetes (3) −9,2/−3,7 1,01 (0,93-1,10)
Insuficiencia cardiaca
Diabetes (4) −3,6/−1,9 0,88 (0,67-1,16)
No diabetes (4) −5,8/−2,7 0,78 (0,62-0,98)
AC frente a placebo
Diabetes (3) −5,9/−3,1 1,29 (0,97-1,72)
No diabetes (2) −9,3/−3,9 1,07 (0,43-2,62)
Elaborado a partir de Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different
blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without
diabetes mellitus: Results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med
2005;165:1410–1419.
Ensayos en pacientes cardiópatas
Además de documentar que la morbilidad y la mortalidad por enfermedad coronaria se previenen

significativamente con diuréticos en dosis bajas, AC, IECA y ARA, como se ha revisado antes en este
capítulo (véanse las Figuras 5-2 y 5-4), otros EAC han examinado el efecto de los antihipertensivos en
pacientes con enfermedad coronaria previa.
Angina y enfermedad coronaria
Durante muchos años se han empleado nitratos, betabloqueantes y antagonistas del calcio basándose
en su eficacia para reducir los síntomas con pocos datos (o ninguno) de criterios de valoración
directos. Más recientemente, ensayos más duraderos y con una potencia suficiente para proporcionar
datos de criterios de valoración directos han demostrado que los IECA ramipril (Heart Outcomes,
2000) y perindopril (European Trial on Reduction, 2003) disminuyen los episodios cardiovasculares
importantes, mientras que el AC nifedipino GITS carece de efectos en la supervivencia (Poole-Wilson
y cols., 2004). Sin embargo, el ensayo CAMELOT (Nissen y cols., 2004) reveló que un AC pero no un
IECA protegía adicionalmente a los pacientes con enfermedad coronaria (EC) incluso cuando eran
normotensos. No hay datos disponibles sobre la protección que proporciona el tratamiento
antihipertensivo a los pacientes que siguen siendo hipertensos después de un infarto de miocardio
(Thune y cols., 2008).
Insuficiencia cardiaca congestiva

Numerosos ensayos, algunos controlados con placebo, la mayor parte de breve duración, han
demostrado una reducción de las hospitalizaciones y la mortalidad en pacientes con insuficiencia
cardiaca crónica tratados con diuréticos, betabloqueantes, IECA, ARA, antagonistas de la aldosterona
(Klein y cols., 2003; Lee y cols., 2004) y, en negros, una combinación de hidralazina y nitrato (Taylor
y cols., 2004).
Ensayos en pacientes con enfermedad cerebral
Ictus
Se ha documentado con claridad una reducción de los episodios de ictus y de la mortalidad en

pacientes inicialmente sin enfermedad cerebrovascular y en pacientes con enfermedad previa (Zhang y
cols., 2006). Se ha comprobado que los ARA conservan el flujo sanguíneo cerebral en los pacientes
que han sufrido un ictus, lo que podría aumentar su seguridad (Moriwaki y cols., 2004). En el estudio
PROGRESS, un IECA solo no redujo a la recurrencia de los ictus, pero sí lo hizo la adición de un
diurético) (PROGRESS, 2001). Es posible que los AC y los diuréticos en dosis bajas sean los más
eficaces, pero todas las clases, salvo los betabloqueantes, protegen frente al ictus por igual
(Papadopoulos y Papademetriou, 2008).
Junto con tratamiento antihipertensivo, la disminución del colesterol sanguíneo con estatinas consiguió
otra reducción del 21% de la incidencia de ictus en pacientes de alto riesgo (Heart Protection Study,
2004) y una reducción del 27% en los hipertensos (Sever y cols., 2003), un efecto que podría ser
mayor que el previsto a partir del descenso de la PA habitualmente observado con el tratamiento con
estatinas (Ferrier y cols., 2002).
Función cognitiva
En estudios observacionales, el tratamiento antihipertensivo preserva la función cognitiva (Staessen y

cols., 2007). El único fármaco específico que se ha demostrado en un EAC que previene la demencia
es el AC nitrendipino en el estudio Syst-Eur (McGuinness y cols., 2008).
Resumen de los efectos beneficiosos del tratamiento
A pesar de todas las pruebas precedentes de que el tratamiento de la hipertensión disminuye la

enfermedad cardiovascular, la importancia global del tratamiento antihipertensivo en las reducciones
impresionantes de la mortalidad coronaria y por ictus observadas en la mayor parte de las sociedades
desarrolladas en los últimos 40 años resulta bastante limitada. Recuérdese por el Capítulo 1 que los
mejores datos disponibles atribuyen al tratamiento de la hipertensión sólo el 3% y a la reducción de la
presión arterial en la población el 9,5% del descenso del 62% en los varones y del 45% en las mujeres
de la mortalidad coronaria en Inglaterra y Gales entre 1991 y 2000 (Unal y cols., 2004).
Son varios los motivos de esta importancia limitada, tales como:
• Tasas bajas de control adecuado de la hipertensión, a su vez relacionadas con la naturaleza básica del
trastorno y las insuficiencias del tratamiento actual.
• Atención insuficiente a los factores de riesgo concomitantes, lo que deja un gran riesgo residual
incluso entre las personas tratadas (Blachere y cols., 2004).
Valores demasiado elevados de presión arterial tanto para el inicio del tratamiento como para sus
objetivos, de acuerdo con el reconocimiento de que el riesgo aumenta por encima de 115/75 mmHg.
Imposibilidad de proporcionar un tratamiento preventivo eficaz antes del progreso inexorable de las
complicaciones relacionadas con la hipertensión.
Estas y otras cuestiones se abordarán en el resto de este capítulo y en el Capítulo 7, pero primero
examinaremos uno de los aspectos más atractivos del tratamiento de la hipertensión, a saber, su coste-
efectividad.
Coste-efectividad del tratamiento de la hipertensión
El tratamiento de la hipertensión se encuentra entre las medidas más coste-efectivas para prevenir una
muerte evitable. Empleando diversas técnicas de modelización matemática y análisis de decisión de
Markov, los cálculos más recientes indican que el tratamiento de la hipertensión proporciona años de
vida ajustados por la calidad (AVAC) a un coste mucho menor que el tratamiento de la dislipidemia o
la diabetes. Tal vez el mejor análisis de la relación coste-efectividad de diversos tratamientos ha sido
el facilitado por el CDC Diabetes Cost-Effectiveness Group (2002), que calcula los costes siguientes
de un AVAC en pacientes con diabetes tipo 2: 41.384 US$ para el control intensivo de la glucemia;
51.889 US$ para la reducción del colesterol sérico; y un positivo + 1.959 US$ para el control intensivo
de la hipertensión. La reducción del coste refleja la disminución del dinero invertido en el tratamiento
de las diversas complicaciones como consecuencia del control intensivo de la hipertensión.
Con frecuencia, estos cálculos del coste-efectividad suponen el empleo de las formas más baratas de
tratamiento. Teniendo en cuenta las recomendaciones actuales del JNC-7 de comenzar en la mayoría
de los pacientes con un diurético en dosis baja y de utilizar otros fármacos según las necesidades para
diversas indicaciones apremiantes, Fisher y Avorn (2004) proyectan un ahorro de aproximadamente
1.200 millones US$ sólo en los Estados Unidos.
Es evidente que estas opciones más baratas ahorrarían dinero al sistema sanitario, pero el deseo
aparentemente insaciable de los médicos y los pacientes de usar sobre todo marcas comerciales, objeto
de intensas campañas publicitarias en la TV y en la prensa, continuará inflando los costes de los
fármacos en EEUU.
Aunque el concepto de administrar un politratamiento con una estatina, tres antihipertensivos, ácido
acetilsalicílico y ácido fólico a todas las personas mayores de 55 años y a todos los pacientes con
enfermedad cardiovascular existente (Wald y Law, 2003) puede parecer inverosímil, la necesidad cada
vez mayor de tratamientos preventivos baratos pero eficaces puede convertir en realidad una estrategia
de este tipo (Law y cols., 2009).
Posibles restricciones en el tratamiento de la hipertensión
Estas cuestiones del coste-efectividad pueden parecer ajenas y casi irrelevantes a los médicos que
tratan a pacientes hipertensos. Sin embargo, hay tres motivos para que todos prestemos atención a
tales cuestiones. Primero, hay riesgos involuntarios derivados del continuo crecimiento del tratamiento
médico bajo la suposición de que cuanto más, mejor, sobre todo en una población cada vez más obesa
y más envejecida (Fisher y Welch, 1999). Segundo, las restricciones económicas afectan a todos los
ámbitos de la atención sanitaria, de forma que la decisión de tratar la hipertensión puede tener que
basarse en el coste-efectividad. Tercero, están aumentando las desigualdades en la atención sanitaria
en todo el mundo y la disponibilidad de un tratamiento menos costoso pero eficaz es esencial para
superarlas (Gwatkin y cols., 2004).
En apariencia, los Estados Unidos parecen constituir la excepción, pues el gasto sanitario pronto
alcanzará 2,2 billones US$ y, si las tendencias actuales continúan, consumirá el 25% del producto
nacional bruto en el año 2030 (Blumenthal, 2001). Sin embargo, incluso en los Estados Unidos, se
reconoce la necesidad de limitar el crecimiento de los principales programas de financiación federal,
Medicare y Medicaid, sobre todo ante el rápido crecimiento del número de personas mayores de 65
años (American College of Physicians, 2008). Y aunque sólo recientemente se ha desarrollado una
política que proporciona cobertura sanitaria universal, la atención prestada a los 45 millones de
personas en los Estados Unidos que carecen de seguro sanitario incrementará el coste global de la
asistencia sanitaria, al menos cuando se inicie la cobertura.
Conforme aumenten estas restricciones, se puede producir un conflicto entre el deseo inherente de
aumentar el número de personas hipertensas bajo tratamiento y la necesidad social de limitar los
gastos sanitarios. El fallecido Swales (2000), que fue miembro del gobierno del Reino Unido durante 3
años, escribió acerca de esta cuestión:
El éxito de la ciencia ha creado dilemas dolorosos para la atención sanitaria en todo el mundo, ya
se financie mediante impuestos o seguros privados. Se está abriendo un foso entre nuestras
aspiraciones y nuestras posibilidades. El tratamiento de la hipertensión constituye un ejemplo
ilustrativo de los problemas que se plantean por este motivo en la práctica clínica. Es inevitable
que surjan entonces problemas sociales y políticos.
El gradiente de riesgo continuo asociado a la presión arterial implica que los efectos beneficiosos
de eliminar este riesgo también serán continuos. Cuanto menor sea el valor de presión arterial con
el que se recomiende el tratamiento, menos serán las probabilidades de beneficio individual y
mayor será el número de pacientes elegibles para tratamiento. Existe una relación inversa continua
entre el beneficio individual y el coste total de la atención sanitaria. En algún momento se ha de
tomar la decisión de que el coste del tratamiento de un nivel de riesgo bajo no esté justificado. ...
Está claro que la decisión final relativa al tratamiento no puede ser independiente de los recursos
asignados para dicho tratamiento por los gobiernos o los financiadores privados de la atención
sanitaria.
El tratamiento del paciente hipertenso se debe hacer en el mundo real de los sistemas sanitarios
sometidos a restricciones económicas. ... La exclusión de la dimensión social puede originar
errores graves y debilitar los argumentos para asignar más recursos al tratamiento de trastornos
como la hipertensión. El coste de tratar a una gran proporción de la población puede ser elevado,
pero el coste de no tratar la hipertensión en cuanto a asistencia hospitalaria y social es también
alto. Los costes combinados de la asistencia hospitalaria y social del tratamiento del ictus en
Inglaterra son cuatro veces mayores que el coste del tratamiento de la hipertensión, y realmente
hay una devolución neta a la sociedad como consecuencia de tratar a los hipertensos de edad
avanzada en términos de reducción de los costes sanitarios indirectos.
Es bastante fácil oponerse a las restricciones del tratamiento de la hipertensión porque se ha

demostrado que dicho tratamiento es beneficioso con costes que son bajos en comparación con la
mayor parte del resto de los tratamientos. Conforme ha aumentado la necesidad de medicina basada en
la evidencia, el tratamiento de la hipertensión se mantiene como uno de los principales ejemplos en
que se dispone de datos concluyentes de coste-efectividad. Al mismo tiempo, se ha definido de una
manera más racional la decisión fundamental del momento en que se debe instaurar el tratamiento.
¿CUÁNDO SE DEBE INICIAR EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO?
Antes de responder a la pregunta ―¿cuándo se debe iniciar el tratamiento farmacológico?‖ hay que
recordar en todo momento que una PA inicialmente elevada, superior a 140 mmHg de sistólica o
90 mmHg de diastólica, siempre debe medirse de nuevo al menos tres veces durante 4 semanas como
mínimo para confirmar la hipertensión. Sólo si el valor es muy alto (>180/110 mmHg) o hay daño
sintomático de órganos vulnerables, se debe iniciar el tratamiento antes de establecer meticulosamente
el diagnóstico.
Por otro lado, teniendo en cuenta los riesgos de una PA incluso "en el límite alto de la normalidad"
(Vasan y cols., 2001), puede que en el futuro el tratamiento esté indicado para muchos más pacientes
incluso sin hipertensión tal como se define en la actualidad.
Problemas con las directrices anteriores
Antiguamente, las directrices para la instauración del tratamiento se basaban exclusivamente en el

valor de PA, lo que era motivo de importantes actitudes irracionales e incongruencias. Como señalaron
Jackson y cols. (1993):
De esta manera, puede ocurrir que una mujer de 60 años con una PA diastólica de 100 mmHg
pero sin otros factores de riesgo (su riesgo absoluto de enfermedad cardiovascular es de un 10%
a los 10 años) cumpla los criterios para el tratamiento, mientras que un varón de 70 años con
múltiples factores de riesgo pero con una PA diastólica de 95 mmHg (su riesgo absoluto es de
un 50% a los 10 años) no los cumpla. Cabría esperar que el tratamiento de estos dos pacientes
redujese el riesgo absoluto de la mujer de 60 años casi en un 3% en 10 años (30% del 10%),
pero en el varón de 70 años aproximadamente en un 17% (30% del 50%).
Directrices que utilizan el riesgo global
Recientemente, la situación ha mejorado de forma espectacular con la aceptación generalizada del

riesgo cardiovascular absoluto como base racional para instaurar el tratamiento en vez de
determinados valores de PA, que constituyen una base arbitraria (Jackson y cols., 2005). Numerosos
factores han impulsado este cambio, tales como:
La presentación reiterada de los perfiles de riesgo cardiovascular que abarcan a toda la

población adulta a partir del enormemente productivo Framingham Heart Study (Kannel y
Wolf, 2008). No hay duda de que el gráfico de barras de Framingham se reconoce en todas
partes (Figura 5-7).
La presentación de nomogramas relativamente sencillos y fáciles de utilizar que trasladan el
concepto de evaluación del riesgo a un método práctico (Jackson y cols., 2005; Mendis y
cols., 2007) (Fig. 5-8). Se emplean cada vez más los ordenadores para evaluar el riesgo global
de cada paciente y orientar las opciones terapéuticas (Roberts y cols., 2008).
El reconocimiento de que las mediciones del riesgo más sencillas que no requieren pruebas de
laboratorio son tan exactas como otras que sí las requieren (Gaziano y cols., 2008; Montalvo y
cols., 2008).
El conocimiento de que el 90% o más de los pacientes con enfermedad coronaria presentan
múltiples factores de riesgo, entre los cuales la hipertensión ocupa el primer o segundo lugar
en prevalencia en diversas poblaciones (Greenland y cols., 2003; Khot y cols., 2003).
Problemas con las evaluaciones actuales

Como se verá, distintos comités de expertos que han publicado recientemente directrices nacionales e
internacionales difieren en sus modos de evaluar el riesgo y en el grado de riesgo que utilizan como
criterio para el tratamiento, en parte porque se ha comprobado que los perfiles basados en el estudio de
Framingham sobrevaloran el riesgo en poblaciones no estadounidenses (Brindle y cols., 2003).
Se han hecho esfuerzos para mejorar la exactitud de las evaluaciones del riesgo, que comprenden la
determinación de la oligoalbuminuria, del grosor de la íntima-media mediante ecografía y del índice
de masa del ventrículo izquierdo mediante ecocardiografía (Task Force, 2007). Sólo se ha añadido la
oligoalbuminuria a las directrices recientes; es probable que las otras mediciones se consideren
demasiado caras para su uso sistemático, sin que aumenten la exactitud (Wang y cols., 2006).
Figura 5-7. Riesgo de EC en pacientes con una concentración sérica de colesterol de 240 a 262 mg/dl
según el grado de otros factores de riesgo. Los pacientes tenían 42 a 43 años en el Framingham Study.
(Modificado de Kannel, y cols. Am Heart J 2004;148:17.)
Directrices actuales
Las directrices de cuatro comités de expertos publicadas desde 2003 han basado la decisión de iniciar
tratamiento farmacológico activo en las personas con PA inferior a 140/90 mmHg en el grado de
riesgo cardiovascular global (Tabla 5-7). Las directrices británicas (Williams y cols., 2004 a,b) siguen
siendo más conservadoras, pues recomiendan el tratamiento farmacológico en las personas con PA de
140-159/90-99 sólo si hay daño de órganos vulnerables, complicaciones cardiovasculares, diabetes o
un riesgo de enfermedad cardiovascular a los 10 años >20%.
Figura 5-8. Niveles de riesgo de varones de edades y valores de presión arterial variables según la
presencia o ausencia de diabetes, tabaquismo y diversas cifras de la relación entre colesterol total y
colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Riesgo de episodio cardiovascular en 5 años
representado por cuadrados con puntos, 2,5% a 5,0%; cuadrados con rayas muy juntas, 5% a 10%;
cuadrados blancos, 10% a 15%; cuadrados con rayas muy separadas, 15% a 20%; y cuadrados con
rayas con una separación intermedia, >20%. (Modificado de Core Service Committee. Guidelines for
the management of mildly raised blood pressure in New Zealand. Wellington, Nueva Zelanda:
National Health Committee, 1995.)
TABLA 5.7 Umbrales para la instauración de tratamiento farmacológico en las

directrices actuales
US JNC-7 OMS-ISH Británicas Europeas
(Chobanian, (Writing (Williams y (Task Force,
2003) Group, 2003) cols., 2004a, 2007)
b)
Nivel de riesgo
Sin daño de órganos ≥140/90 ≥140/90 ≥160/100 ≥140/90
vulnerables o factores de
riesgo
Con factores de riesgo ≥140/90 ≥140/90 ≥140/90
Con daño de órganos ≥140/90 ≥140/90 ≥140/90
vulnerables
Con diabetes o insuficiencia ≥130/80 ≥130/80 ≥140/90 ≥130/85
renal
JNC, Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Pressure; OMS/ISH, Organización Mundial de la Salud/Sociedad Internacional de Hipertensión.
Hay que destacar que las cuatro directrices coinciden actualmente en el que el tratamiento
farmacológico se debe iniciar con cifras de 140/90 si hay factores de riesgo o daño de órganos
vulnerables, y todas menos las británicas recomiendan el tratamiento para los pacientes con diabetes o
insuficiencia renal y PA de 130/80 (estadounidenses, OMS/ISH) o 130/85 (Task Force, 2007).
Todas las directrices menos las del U.S. JNC-7 continúan utilizando la evaluación del riesgo global
para determinar el umbral con el que iniciar el tratamiento. El hecho de que el JNC-7 no utilice
siquiera un perfil bruto casi con toda certeza se corregirá en el nuevo informe JNC-8.
Como se puede ver en la Tabla 5-8, las directrices europeas (Task Force, 2007) se emplean los
factores de riesgo, el daño de órganos vulnerables y la presencia de enfermedad clínica manifiesta para
determinar el grado global de riesgo, utilizando un gráfico de estratificación para clasificar el riesgo
desde ―intermedio‖ a ―muy alto‖ (Tabla 5-9). A su vez, el nivel de riesgo se utiliza para decidir sobre
la necesidad de iniciar tratamiento o continuar con la vigilancia.
Dado que la capacidad de determinar el riesgo cardiovascular ha adquirido un mayor grado de

fiabilidad y accesibilidad, todas las recomendaciones respecto al inicio del tratamiento deben basarse
en una evaluación cuantitativa del riesgo (Jackson y cols., 2009), si bien en la práctica raramente se
lleva a cabo (Ducher y cols., 2008).
En la práctica clínica, la mayoría de las personas hipertensas presentan al menos dos factores de
riesgo, por ejemplo, sexo masculino, edad superior a 55 años, obesidad abdominal y dislipidemia.
(Muntner y cols., 2002). Por consiguiente, pocos modelos de salud perfecta se clasificarán como
riesgo "intermedio" o "bajo" y en la mayoría se recomendará administrar tratamiento con valores de
140/90 o superiores.
¿Debe ser menor el umbral?
Como se indica en la Tabla 5-7, todas las directrices actuales recomiendan tratamiento farmacológico
antihipertensivo para los pacientes con PA por debajo de la definición tradicional de hipertensión de
140/90 si presentan un riesgo global elevado, sobre todo en los que padecen diabetes o insuficiencia
renal. Se ha defendido una actitud conservadora con respecto al uso de tratamiento farmacológico
activo en pacientes de bajo riesgo con hipertensión ―leve‖ (Rose, 1981).
No obstante, como ahora se dispone de fármacos más fáciles de tomar y más eficaces, algunos
expertos han propuesto administrar a las personas que todavía no son hipertensas con el fin de prevenir
el inicio de la elevación de la PA y el daño vascular que puede desarrollarse antes de que la cifra
supere el umbral de 140/90 mmHg. Como justificación, se menciona que los tratamientos actuales, tal
como se utilizan en la práctica clínica, son incapaces de proteger de una forma más que parcial a los
sujetos con una PA mayor de 140/90, con una protección del 40% frente a los ictus pero sólo del 25%
frente a la cardiopatía
En particular, Stevo Julius ha manifestado que el tratamiento farmacológico se debe iniciar pronto a
pesar de la falta de indicios de efecto beneficioso, falta atribuible a la ausencia de estudios a largo
plazo de personas con PA inferior a 140/90 mmHg. Para obtener pruebas al respecto, se inició el
ensayo TROPHY (Trial of Preventing Hypertension) en 1999 empleando un ARA en la mitad de los
809 pacientes cuya PA era de 130 a 139 mmHg de sistólica y 85 a 89 mmHg de diastólica (Julius y
cols., 2006). Durante los dos años de tratamiento con el ARA, el número de los sujetos que
progresaron a hipertensión, es decir, una PA de 140/90 o mayor, fue un 66% menor que el de sujetos
que recibieron placebo. No obstante, 2 años después de suspender la administración del ARA la
incidencia de hipertensión sólo fue un 16% menor en el grupo analizado previamente frente al grupo
que recibió placebo.
La edad media de los participantes del estudio TROPHY fue de 48 años. Si el modelo de rata
espontáneamente hipertensa (SHR) se puede considerar un modelo de hipertensión humana, se debe
administrar el tratamiento antihipertensivo al inicio de la adolescencia para prevenir el desarrollo de la
hipertensión en el futuro, cuando alcancen la edad madura (Harrap y cols., 1990). Por tanto, para
prevenir del desarrollo de la hipertensión en el futuro, sería necesario comenzar a administrar los
fármacos antihipertensivos mucho antes. Pero un estudio de este tipo no es factible, por no decir, ético.
TABLA 5.8. Factores que influyen en el pronóstico

Factores de riesgo Daño de órganos vulnerables
Niveles de PA sistólica y diastólica HVI en el electrocardiograma
Niveles de presión diferencial (en ancianos) HVI en el ecocardiograma
Edad Grosor de la pared carotídea (GIM >0,9 mm) o

placa
Tabaquismo
Velocidad de la onda de pulso carotídea-femoral
Dislipidemia > 12 m/s
CT >5,0 mmol/l (190 mg/dl) o Índice tobillo/brazo <0,9
C-LDL >3,0 mmol/l (115 mg/dl) o Ligero incremento de la creatinina plasmática:
C-HDL: V <1,0 mmol/l (40 mg/dl), M V: 115-133 μmol/l (1,3-1,5 mg/dl)

<1,2 mmol/l (46 mg/dl) o
M: 107-124 μmol/l (1,2-1,4 mg/dl)
TG >1,7 mmol/l (150 mg/dl)
Filtración glomerular calculada baja
2
Glucosa plasmática en ayunas 5,6-6,9 mmol/l (< 60 ml/min/1,73 m )
(102-125 mg/dl)
Oligoalbuminuria 30-300 mg/24 h
Prueba de tolerancia a la glucosa anormal
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR O
Diabetes mellitus RENAL ESTABLECIDA
Obesidad abdominal [perímetro de la cintura Enfermedad cardiovascular: ictus isquémico,

>102 cm (V) o > 88 cm (M)] hemorragia cerebral, ataque isquémico
transitorio
Antecedentes familiares de enfermedad CV
prematura (V <55 años, M <65 años) Cardiopatía: infarto de miocardio, angina,
revascularización coronaria, insuficiencia
cardiaca
Nefropatía insuficiencia renal (creatinina

sérica V >133, M >124 mmol/l), proteinuria

(>300 mg/24 h)
Arteriopatía periférica
Retinopatía avanzada, hemorragias o

exudados, edema de papila
V, varones, M, mujeres, CV, cardiovascular, GIM, grosor íntima-media, PA, presión arterial, TG,
triglicéridos, C, colesterol, HVI, hipertrofia ventricular izquierda.
Umbrales para los pacientes con mayor riesgo
Como se aprecia en la Tabla 5-7, todas las directrices actuales salvo las británicas recomiendan
umbrales menores para iniciar el tratamiento farmacológico en los pacientes con diabetes o nefropatía
crónica (NC). Es cierto el mayor riesgo de daño cardiovascular y renal hipertensivo en los pacientes
con diabetes y NC, tal como indican numerosos datos observacionales (Jafar y cols., 2003; Vijan y
Hayward, 2003) y experimentales (Bidani y Griffin, 2004). Sin embargo, las bases de datos que
respaldan la recomendación de instaurar tratamiento farmacológico con valores de presión arterial
considerablemente inferiores son de pequeño tamaño y poco convincentes (Zanchetti y cols., 2009).
La mayor parte de los datos que apoyan el umbral menor que se cita repetidas veces no demuestran, en
realidad, lo que se afirma. En particular:
En el caso de la diabetes, los datos proceden del ensayo UKPDS (1998), en el que se observó
mayor protección al conseguir cifras de PA de 144/82 en comparación con 154/87, y del ensayo
HOT (Hansson y cols., 1998), en el que se apreció una mayor protección al lograr cifras de PA de
140/81 en comparación con 144/85 mmHg.
En el caso de la nefropatía crónica, los datos proceden sobre todo del ensayo MDRD, en el que se
observó mayor protección sólo en los pacientes con NC y proteinuria >1,0 g/día pero no en los
pacientes con menos proteinuria al conseguir cifras de PA de aproximadamente 125/75 en
comparación con 135/82 (Peterson y cols., 1995). En otros estudios, aunque no diseñados para
analizar la cuestión del umbral para el tratamiento, pero que proporcionan datos sobre el riesgo de
progresión de la NC según los valores alcanzados de presión arterial, se observó protección por
debajo de 130 mmHg sólo en los pacientes con proteinuria superior a 1,0 g/día y no hubo
protección adicional cuando presiones sistólicas de hasta 160 descendieron a <110 en pacientes
con menos proteinuria (Jafar y cols., 2003) (Fig. 5-9). y cols.Además, en el African American
Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK), no se observó ningún beneficio adicional en
cuanto al retraso de la progresión de la nefroesclerosis hipertensiva al conseguir cifras de PA de
128/78 en comparación con una PA de 141/85 (Wright y cols., 2002).
TABLA 5.9 Estratificación del riesgo para cuantificar el pronóstico

Presión arterial ( mmHg)
Otros factores de Normal PAS Grado 2 PAS Grado 3 PAS
riesgo y 120-129 o Límite alto de 160-179 o >180 o PAD

antecedentes de PAD 80-84 la normalidad Grado 1 PAS PAD 100-109 >110
enfermedad PAS 130-139 o 140-159 o
PAD 85-89 PAD 90-99
Sin otros factores de Riesgo medio Riesgo medio Bajo riesgo Moderado Alto riesgo
riesgo añadido riesgo añadido
añadido
1-2 factores de Bajo riesgo Bajo riesgo Moderado Moderado Muy alto
riesgo añadido añadido riesgo riesgo riesgo
añadido añadido añadido
3 o más factores de Moderado Alto riesgo Alto riesgo Alto riesgo Muy alto
riesgo o DOV o riesgo añadido añadido añadido riesgo
diabetes añadido añadido
TCA Alto riesgo Muy alto Muy alto Muy alto Muy alto
añadido riesgo riesgo riesgo riesgo
añadido añadido añadido añadido
TCA, trastornos clínicos asociados; DOV, daño de órganos vulnerables; PAS, presión arterial
sistólica; PAD, presión arterial diastólica. (Modificado de Guidelines Committee, 2003. European
society of Hypertension-European society of Cardiology guidelines for the management of arterrial
hypertension. J Hypertens 2003;21:1011–1053)
Estas consideraciones no pretenden negar el valor de iniciar el tratamiento farmacológico en los

pacientes de mayor riesgo, como los que presentan NC o diabetes, con menores cifras de PA y
disminuirlas por debajo de este nivel. Sin embargo, una aplicación más generalizada del tratamiento
costaría dinero y podría provocar efectos secundarios. Es obvio que necesitamos más datos; así lo
indica el JNC-7, afirmando que ―los datos disponibles son algo escasos para justificar el objetivo
inferior de 130/80 mmHg‖ (Chobanian y cols., 2003b).
Pacientes con enfermedad coronaria
Por otro lado, se ha respaldado el uso de un umbral menor, incluso por debajo del actualmente
recomendado, para los pacientes con daño de órganos vulnerables (véase la Tabla 5-7), en un EAC, el
estudio CAMELOT, de más de 2.000 pacientes con EC previa (Nissen y cols., 2004). Estos pacientes
eran normotensos, con una PA media de 129/78. La mayoría estaba recibiendo ácido acetilsalicílico,
betabloqueantes, una estatina y, en el 60% con hipertensión previa, uno o más antihipertensivos. Se
asignó aleatoriamente a estos pacientes placebo, amlodipino o enalapril. Después de un seguimiento
medio de 2,2 años, ambos fármacos redujeron la presión arterial en un promedio de 4,8/2,5 mmHg. El
número de episodios cardiovasculares disminuyó significativamente (un 31%), pero sólo en los
pacientes que recibían el AC.
Basándose principalmente en los datos del estudio CAMELOT y en algunos otros datos
experimentales, en la Declaración Científica de 2007 de la American Heart Association (Rosendorff y
cols., 2007) se recomienda un objetivo menor de 130/80 en los pacientes con riesgo alto de
enfermedad coronaria, incluida la angina estable. Además, en esta declaración se recomienda la
consideración de un objetivo menor de 120/80 en pacientes con disfunción ventricular izquierda.
Tratamiento global
El hecho fundamental es que la mayoría de los hipertensos presentan una hipertensión asintomática
bastante leve y que los efectos beneficiosos del tratamiento —medidos como reducción de los criterios
de valoración— disminuyen progresivamente cuanto más leve es la hipertensión. Muchos pacientes se
benefician relativamente poco, si bien se exponen a efectos adversos y a los costes económicos
bastante cuantiosos del tratamiento. Por tanto, para que el paciente se beneficie al máximo, es
razonable y adecuada una estrategia terapéutica basada en el riesgo global. Por otra parte, es probable
que los pacientes con un riesgo más alto obtengan mayor protección al tratarlos con menores valores
de PA. Es evidente que la situación cambiaría si se llega a demostrar que el uso precoz de tratamiento
farmacológico antihipertensivo evita la progresión de la PA y del daño cardiovascular en las personas
con PA inferiores al umbral menor aceptado actualmente para la instauración del tratamiento.
Figura 5-9. El riesgo relativo de progresión de la NC en pacientes con una excreción urinaria de
proteínas de 1,0 g/día o mayor representa 9.336 pacientes (223 episodios) y el riesgo relativo en
pacientes con una excreción urinaria inferior a 1,0 g/día representa 13.274 pacientes (88 episodios). El
grupo de referencia para cada uno se define como una presión arterial sistólica de 110 a 119 mmHg.
Como se puede ver, los intervalos de confianza están truncados. (Modificado de Jafar TH, Stark PC,
Schmid CH, y cols. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control,
proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patientlevel meta-analysis. Ann Intern
Med 2003; 139:244-252.).
Una vez descrita la justificación para instaurar el tratamiento, a continuación se analizará cuánto se
debe reducir la presión arterial.
OBJETIVO DEL TRATAMIENTO

Lógicamente, el objetivo del tratamiento debe ser disminuir la PA por debajo del umbral establecido
para iniciar la medicación. Hasta hace poco tiempo, la actitud general era ―cuanto más baja, mejor‖.
Sin embargo, ahora se adopta un enfoque más precavido, atendiendo a los siguientes factores:
• El umbral progresivamente menor para iniciar el tratamiento, anteriormente tan alto como
160/110 mmHg, ahora tan bajo como 130/80 mmHg en algunos pacientes.
La inclusión de pacientes ancianos con HSA y, por definición, baja PA diastólica y el

reconocimiento de que una PA diastólica muy baja puede asociarse a un mayor riesgo, ya sea natural
o inducida por el tratamiento (Messerli y cols., 2006).
Quizá lo más importante, la preocupación por la posible existencia de una curva J para la PA
sistólica y diastólica, es decir, una disminución del riesgo conforme se reduce la PA hasta cierto
nivel crítico que ya no es suficiente para mantener la perfusión de los órganos vitales, con el
consecuente aumento del riesgo si se sigue reduciendo la presión (Sleight y cols., 2009).
Indicios a favor de una curva J
Stewart fue el primero que describió una asociación entre la reducción de la PA y el daño isquémico
(1979), tras observar un incremento de cinco veces de los infartos de miocardio en pacientes cuya PA
se reducía a menos de 90 mmHg (Korotkoff, fase 4). Apenas se dio importancia al informe de Stewart
hasta que Cruickshank y cols. (1987) comunicaron el mismo fenómeno.
Diversos estudios a largo plazo de pacientes con hipertensión diastólica han evaluado la incidencia de
complicaciones cardiovasculares según la PA diastólica media en el ensayo. En vez de demostrar un
efecto beneficioso progresivo con presiones inferiores, muchos de estos ensayos han puesto de
manifiesto una curva J, por la cual el riesgo de episodios cardiacos disminuye conforme desciende la
presión diastólica desde más de 100 mmHg a 85 mmHg pero luego el riesgo aumenta de nuevo con
presiones diastólicas inferiores a 70 a 75 mmHg (Fagard y cols., 2007; Messerli y cols., 2006;
Protogerou y cols., 2007). En las tres series, el aumento de episodios cardiovasculares se produjo sólo
en los pacientes con enfermedad coronaria preexistente que, lógicamente, eran los más vulnerables a
una reducción de la perfusión aún mayor. En pacientes con hipertensión sistólica aislada y presión
diastólica inferior a 90 mmHg, se ha advertido retrospectivamente un incremento de los ictus en los
pacientes cuyas presiones diastólicas se redujeron con tratamiento a menos de 65 mmHg (Somes y
cols., 1999; Vokó y cols., 1999). Weiner y cols. (2007) observaron un incremento de ictus cuando la
presión sistólica se redujo a menos de 120 mmHg en pacientes con NC, y Sleight y cols. (2009)
observaron un incremento de la mortalidad CV al reducir aún más la PA sistólica en los sujetos que
tenían una PA sistólica menor de 130 mmHg.
Además, se han descrito curvas J evidentes en los fumadores admitidos en el ensayo HOT (Zanchetti y
cols., 2003), los pacientes del ensayo IDNT sobre nefropatía diabética (Pohl y cols., 2005) y en sujetos
de edad avanzada vigilados con respecto al desarrollo de demencia (van Dijk y cols., 2004).
Indicios en contra de una curva J
El concepto de Cruickshank se ha puesto en tela de juicio. En particular, se ha dudado de la exactitud

del nivel crítico con el que aparece el cambio de dirección en la curva y los relativamente escasos
episodios que componen las curvas (Hansson, 2000). Además, se ha observado una disminución de los
episodios coronarios en pacientes con disfunción ventricular izquierda cuyas presiones diastólicas
inicialmente bajas se redujeron aún más con tratamiento con IECA, muy por debajo del punto de
desviación de 85 a 90 mmHg de la curva J (Yusuf y cols., 1992), así como en pacientes con EC
partiendo de una PA de 129/78 (Nissen y cols., 2004), los cuales recibieron un AC. Los pacientes con
enfermedad cerebrovascular preexistente presentaron la mayor protección frente a recaída cuando la
PA sistólica se redujo a menos de 120 mmHg (Arima y cols., 2006). Tal como indicaban los datos
obtenidos en pacientes después de un IM, se aceptó que la curva J refleja el descenso de la función
ventricular izquierda (Thune y cols., 2008).
La validez de esta interpretación ha sido respaldada con firmeza por el metanálisis de los datos de
pacientes individuales de una población de 40.233 personas en siete EAC (Boutitie y cols., 2002). Su
análisis meticuloso concluye de esta manera: ―El aumento del riesgo de episodios observado en
pacientes con presión arterial baja no guardó relación con el tratamiento antihipertensivo y no fue
específico de episodios relacionados con la presión arterial. Es probable que el mal estado de salud
causante de una presión arterial baja y el mayor riesgo de fallecer expliquen la curva J‖.
Recomendaciones relativas al objetivo del tratamiento
El objetivo óptimo del tratamiento antihipertensivo en la mayoría de los pacientes con hipertensión
sistólica y diastólica combinada que no pertenecen al grupo de alto riesgo es una PA inferior a
140/90 mmHg. Es probable que el máximo efecto beneficioso se obtenga al reducir la presión
diastólica a 80 a 85 mmHg. No sólo no se ha demostrado que un control más estricto sea beneficioso,
sino que también aumenta los costes y, probablemente, los efectos secundarios asociados a un
tratamiento antihipertensivo más intensivo.
En pacientes de edad avanzada con HSA, el objetivo debe ser una PA sistólica de 140 a 145 mmHg,
pues éste fue el valor alcanzado en el EAC en el que se demostró un efecto beneficioso (Becket y
cols., 2008). Se recomienda precaución si, de forma inadvertida, las presiones diastólicas descienden
por debajo de 65 mmHg. En este caso, es necesario sopesar reducciones de los valores sistólicos
inferiores a las ideales frente al posible daño si las cifras diastólicas descienden por debajo de este
nivel.
Puede ser conveniente un tratamiento más intensivo para conseguir una presión sistólica inferior a 140
o una presión diastólica inferior a 90 en algunos grupos, tales como los siguientes:
Pacientes negros, los cuales tienen mayor riesgo de complicaciones hipertensivas y pueden seguir
presentando un daño renal progresivo a pesar de una presión diastólica de 85 a 90 mmHg.
Pacientes con diabetes mellitus, en los cuales una PA inferior a 140/80 mmHg reduce la incidencia
de episodios cardiovasculares (Hansson y cols., 1998).
Pacientes con NC de progresión lenta que excreten más de 1 g de proteínas al día, en los cuales la
reducción de la PA a 125/75 mmHg puede retrasar la velocidad del deterioro de la función renal
(Lazarus y cols., 1997).
Pacientes con enfermedad coronaria, si más datos respaldan el efecto beneficioso adicional del
tratamiento con una PA de 125/75 (Nissen y cols., 2004).
La necesidad imperiosa es un tratamiento adecuado
A pesar de la preocupación por la curva J, no debemos perder de vista el hecho de que el motivo de la
menor protección observada en la mayoría de los hipertensos tratados refleja un tratamiento
insuficiente, no un tratamiento excesivo. Está claro que es esencial disminuir la PA sistólica de todos
los pacientes a 140 mmHg y su PA diastólica a 85-90- mmHg para obtener los efectos beneficiosos
demostrados del tratamiento.
Importancia de las estrategias de población
La mayor parte de nuestros esfuerzos actuales están dirigidos al paciente individual con hipertensión
existente. Es evidente que también necesitamos dirigirnos a una población más amplia para que haga
aquello que puede protegerla contra el desarrollo de hipertensión, en una estrategia dirigida a
―poblaciones enfermas‖ y no sólo a personas enfermas. En este momento, tales estrategias de
población no deben incluir fármacos sino que deben estar basadas en modificaciones de los hábitos de
vida. En el siguiente capítulo se describen dichas modificaciones.
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Capítulo 6
Tratamiento de la hipertensión: modificaciones del modo de vida
Tras analizar los efectos beneficiosos y los costes del tratamiento antihipertensivo, consideraremos
ahora los aspectos prácticos que implica la reducción de la presión arterial (PA). En este capítulo se
examinarán las modificaciones del modo de vida, el término empleado en vez de tratamientos no
farmacológicos. Al final de este capítulo también se presentan diversos tratamientos que no consisten
en modificaciones del modo de vida. El siguiente capítulo se refiere al uso de fármacos.
LA IMPORTANCIA DE LAS MODIFICACIONES DEL MODO DE VIDA
Se recomiendan modificaciones de los hábitos de vida como ayuda del tratamiento de la hipertensión
en todas las directrices actuales formuladas por comités de expertos (Canadian Hypertension Society,
2008; Chobanian y cols., 2003; Task Force, 2007; Williams y cols., 2004). Como se puede ver en la
Tabla 6-1, las recomendaciones son prácticamente idénticas excepto un consumo más generoso de
alcohol en las directrices europeas, canadienses y británicas y una declaración específica acerca del
aumento de las frutas y las verduras y de la disminución de la grasa, los abordajes dietéticos que
pretenden detener la hipertensión con la dieta DASH (dietary approaches to stop hypertension) (Tabla
6-2) en el informe del JNC-7 (Chobanian y cols., 2003).
Posibilidades de prevención
Las modificaciones de los hábitos de vida también pueden prevenir la hipertensión (Whelton y cols.,
2002). Las pruebas de su capacidad preventiva siguen siendo incompletas y no se ha demostrado,
individualmente o en combinación, que las modificaciones de los hábitos de vida reduzcan la
morbilidad y la mortalidad inducidas por la hipertensión. Sin embargo, las pruebas de que estas
modificaciones disminuyen la PA y reducen otros factores importantes de riesgo cardiovascular son
incontrovertibles (Elmer y cols., 2006).
Los efectos beneficiosos de un modo de vida que se atiene a las características presentadas en la Tabla
6-1 se han demostrado sobradamente en grandes poblaciones observadas durante largos periodos.
Algunos ejemplos son una tasa de mortalidad un 25% inferior en adultos griegos que seguían
estrictamente un dieta mediterránea en comparación con los que no lo hacían (Tichopoulou y cols.,
2003) y una tasa de mortalidad un 50% menor en europeos de 70 a 90 años que seguían una dieta
mediterránea, eran físicamente activos, bebían alcohol con moderación y no fumaban (Knoopes y
cols., 2004). Otro ejemplo es la esperanza de vida 7 a 10 años mayor de adventistas del séptimo día
que siguieron estrictamente un modo de vida sano (Fraser y Shavlik, 2001). Un último ejemplo es la
menor incidencia de ictus entre profesionales sanitarios y enfermeras que no fumaban, no eran obesos,
hacían ejercicio regularmente y consumían cantidades moderadas de alcohol (Chiuve y cols., 2008).
Los datos que demuestran la prevención de la diabetes mediante modificaciones del modo de vida son
incluso más sólidos (Lindstrom y cols., 2006). En un periodo de 20 años, la incidencia de diabetes
disminuyó un 43% en chinos que tenían inicialmente alteraciones de la tolerancia a la glucosa y que
perdieron peso, comieron verdura, bebieron menos alcohol e hicieron más ejercicio (Li y cols., 2008).
1
No cabe duda de que el modo de vida poco saludable de la población de las sociedades más
desarrolladas contribuye a nuestra elevada incidencia de hipertensión, diabetes y enfermedad
cardiovascular (Mente y cols., 2009). Como se indica en el informe del JNC-7 (Chobanian y cols.,
2003):
Son 122 millones de estadounidenses los que presentan sobrepeso u obesidad. El consumo medio
de sodio es aproximadamente de 4.100 mg al día en el caso de los varones y 2.750 mg al día en el
de las mujeres, el 75% del cual procede de alimentos elaborados. Menos del 20% de los
estadounidenses hace ejercicio con regularidad y menos del 25% consume cinco o más porciones
de frutas y verduras al día.
TABLA 6.1. Modificaciones del modo de vida para la prevención de la hipertensión y la

reducción de la PA y el riesgo de complicaciones CV relacionadas con la PA en los
pacientes hipertensos
Dieta saludable: rica en fruta fresca, verdura, productos lácteos semidesnatados, fibra
alimentaria y soluble, cereales integrales y proteínas vegetales; pobre en grasa saturada,
colesterol y sal
Actividad física regular: acumulación de 30–60 minutos de ejercicio dinámico moderado, 4–7
días por semana
Consumo de alcohol de bajo riesgo (≤ 2 copas normales al día < 14 copas normales por semana
en los varones, y < 9 copas normales por semana en las mujeres).
Alcanzar y mantener un peso corporal ideal (IMC entre 18,5–24,9 kg/m2)
Perímetro de la cintura < 102 cm (varones) y 88 cm (mujeres)
Reducción del aporte de sodio a < 100 mmol/día
Entorno sin humo
Como el riesgo de padecer hipertensión a lo largo de la vida es muy alto, está justificada una
estrategia de salud pública que complemente la estrategia de tratamiento de la hipertensión. Con el
fin de evitar el aumento de los valores de PA, se deben aplicar medidas de prevención primaria
para disminuir o reducir al mínimo los factores causales en la población, sobre todo en las
personas con prehipertensión. Una estrategia poblacional que disminuya el valor de PA en la
población general incluso en un grado moderado puede reducir considerablemente la morbilidad y
la mortalidad o al menos retrasar el inicio de la hipertensión.
Los obstáculos que dificultan la prevención son los modelos culturales: atención insuficiente a la
educación en la salud por los profesionales sanitarios; falta de reembolso de los servicios de
educación en la salud; imposibilidad de acceso a lugares donde hacer ejercicio; grandes porciones
de comida en los restaurantes; falta de disponibilidad de opciones alimentarias sanas en la mayoría
de los colegios, los centros de trabajo y los restaurantes; ausencia de programas de ejercicio en los
Capítulo 6 • Tratamiento de la hipertensión: modificaciones del modo de vida 3
colegios; grandes cantidades de sodio añadidas a los alimentos por la industria alimentaria y los
restaurantes; y mayor coste de los productos alimentarios con menor contenido de sodio y calorías.
La superación de estos obstáculos requerirá una estrategia con múltiples objetivos, dirigida no sólo
a las poblaciones de alto riesgo, sino también a las comunidades, los colegios, los centros de
trabajo y la industria alimentaria.
Es evidente que la superación de estas barreras será difícil y exigirá grandes cambios ambientales, lo
que requiere apoyo político y financiación gubernamental, dos elementos cuya carencia es ostensible.
Mientras tanto, de una forma más específica, se han hecho intentos más limitados de documentar la
capacidad de las modificaciones de los hábitos de vida de retrasar (e incluso evitar)el desarrollo de la
hipertensión. Como se resume en la Tabla 6-3, tres ensayos preventivos a largo plazo bien controlados
en los que participaron sujetos con PA en el límite alto de la normalidad han demostrado que
modificaciones individuales y combinadas de los hábitos de vida disminuyen la PA y reducen la
incidencia de hipertensión manifiesta (Hypertension Prevention Trial Research Group, 1990; Stamler
y cols., 1989; Trials of Hypertension Prevention Collaborative Research Group, 1992, 1997).
TABLA 6.2 Dieta DASH

Grupo de alimentos Raciones Ejemplos y comentarios
diarias
Cereales 7-8 Pan integral de trigo, avena, maíz
Verduras 4-5 Tomates, patatas, zanahorias, judías, guisantes, calabaza
Frutas 4-5 Albaricoque, plátano, uva, naranja, pomelo, melón
Lácteos semidesnatados o 2-3 Leche sin grasas (desnatada)/semidesnatada, yogur
desnatados desnatado o semidesnatado, queso sin grasas o bajo en
grasas
Carnes, aves, pescados ≤2 Seleccionar sólo carnes magras, recortar la grasa. A la
parrilla, asada o hervida, no frita, y quitar la piel del pollo
Frutos secos, semillas, 4-5/semana Almendras, cacahuetes, nueces, pipas de girasol, soja,
legumbres lentejas
Grasas y aceites 2-3 Margarinas suaves, mayonesa baja en grasa, aceite vegetal
(aceite, maíz, canola o cártamo)
Dulces 5/semana Jarabe de arce, azúcar, gelatina, confituras, caramelos
duros, sorbetes
El plan alimentario DASH puede consultarse en:

http://www.nhibi.nih.gov/health/public/heart/hpb/dash/new dash.pdf
También se han examinado los efectos de múltiples modificaciones del modo de vida en dos grupos de
pacientes con presiones arteriales algo más altas. En el Trial of Nonpharmacologic Interventions in the
Elderly (TONE) participaron 975 varones y mujeres de 60 a 80 años cuya hipertensión estaba
controlada con un antihipertensivo (Whelton y cols., 1998). Se distribuyó aleatoriamente a estos
pacientes para reducir el consumo de sodio, adelgazar, lo uno y lo otro, o no aplicar ninguna
intervención (es decir, asistencia habitual). Después de 3 meses, suspendieron su antihipertensivo. En
los 30 meses siguientes, la proporción de pacientes que se mantuvieron normotensos sin
antihipertensivos fue sólo del 16% en los que recibieron la asistencia habitual, de más del 35% en los
que aplicaron una de las dos intervenciones y del 43,6% en los que aplicaron las dos (Figura 6-1).
Estos efectos impresionantes se consiguieron con grados relativamente pequeños de reducción del
aporte dietético de sodio (en promedio, 40 mmol al día) o de adelgazamiento (en promedio, 4,7 kg).
En otro ensayo participaron 412 adultos con un promedio de edad de 48 años y con una PA sistólica de
120 a 159 mmHg y diastólica de 80 a 95 mmHg (Sacks y cols., 2001). Se distribuyó aleatoriamente a
estos pacientes para recibir una de dos dietas ya preparadas, una típica de EEUU (es decir, control) y
la otra compuesta de más frutas, verduras y productos lácteos con poca grasa [es decir, Dietary
Approaches to Stop Hypertension (dieta DASH), que se presenta en la Tabla 6-2]). Además, se les
asignaron al azar tres niveles de consumo de sodio: alto (150 mmol al día), intermedio (100 mmol al
día) o bajo (50 mmol al día).
Cada dieta se recibió durante 30 días seguidos, mientras que el peso se mantuvo constante. La Figura
6-2 muestra disminuciones significativas de la PA sistólica registradas con la dieta DASH con todos
los niveles de consumo de sodio en comparación con la dieta de control y disminuciones significativas
de la PA sistólica con consumos de sodio progresivamente menores con cualquiera de las dietas. Los
efectos se observaron en los pacientes normotensos e hipertensos, los varones y las mujeres, las
personas de raza negra y las de otras razas, y se acompañaron también de descensos de la PA
diastólica.
Figura 6-1. Porcentajes de los 144 participantes asignados al grupo de disminución del consumo de
sodio, los 147 asignados al grupo de adelgazamiento, los 147 asignados al grupo de disminución del
consumo de sodio y de adelgazamiento, y los 147 asignados al grupo de asistencia habitual (sin
intervención en los hábitos de vida) que se mantuvieron sin episodios cardiovasculares mi hipertensión
y a los cuales no se prescribieron antihipertensivos durante el seguimiento. (Modificado de Whelton
PK, Appel LJ, Espeland MA, y cols. Sodium reduction and weight loss in the treatment of
hypertension in older persons. JAMA 1998; 279:839-846.)
TABLA 6.3 Ensayos de modificaciones del modo de vida y su efecto en la incidencia de la

hipertensión
Ensayo (referencia) N.º de Duració Pérdida Reducción de la
sujetos n (años) de peso incidencia (%)
(kg)
Ensayo de prevención primaria 201 5 2,7
(Stamler et al., 1989)
Ensayo de prevención de
hipertensión(Hypertension
Prevention Trial Research
Group, 1990)
252 3 1,6 23
Ensayos de prevención de la
hipertensión
I (Trials of Hypertension
Prevention Collaborative
Research Group, 1992) 564 1,5 3,9 51
II (Trials of Hypertension
Prevention Collaborative
Research Group, 1997) 595 4,0 1,9 21
Por impresionantes que sean estos resultados, puede que no se apliquen al mundo "real", porque se
obtuvieron en un estudio breve estrictamente controlado. Una visión más realista de lo que cabe
esperar es la del ensayo PREMIER, en el que se asignó a los participantes la dieta DASH, pero estos
prepararon sus propias comidas (Elmer y cols., 2006). No es sorprendente que al final de los 18 meses
ni el grado de cambio dietético ni la reducción de la presión arterial fueran tan grandes como en el
ensayo original DASH. El descenso adicional de la PA comparado con el grupo que recibió sólo
orientación fue de –1,1/–0,9 mmHg.
Figura 6-2. Reducción de la presión arterial sistólica con métodos dietéticos para evitar la
hipertensión [dieta Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH)] y disminución del consumo de
sodio. Se muestran las presiones arteriales sistólicas medias con la dieta de control con mucho sodio.
Las tres cantidades dietéticas de sodio se expresan en milimoles al día. Las líneas continuas indican
las variaciones de la presión arterial con diversas cantidades de sodio, mientras que las flechas de
puntos muestran las diferencias medias de la presión arterial entre las dos dietas con cada cantidad de
aporte de sodio. El orden en que los participantes recibieron las cantidades de sodio fue aleatorio, con
un diseño cruzado. Hubo una diferencia significativa en la presión arterial sistólica en las fases de
mucho sodio y poco sodio de la dieta de control (media, -6,7 mmHg) y la dieta DASH (media, -
3,0 mmHg). [Modificado de Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, y cols. Effects on blood pressure
of reduced dietary sodium and the dietary approaches to stop hypertension (DASH) diet. N Eng J Med
2001;344:310.)
Aunque las modificaciones del modo de vida parecen ser lógicas tanto para la prevención como para el
tratamiento de la hipertensión, es necesario comprender su justo valor. Como señala Pickering (2004):
Dado que la asistencia proporcionada por los médicos cuenta con recursos limitados para mejorar
el control de la hipertensión, parecería apropiado centrarse en la intervención que tiene las
mayores probabilidades de éxito; caben pocas dudas de que el tratamiento farmacológico gana con
facilidad. Esta conclusión no pretende negar la importancia de las modificaciones del modo de
vida, como la dieta DASH, y, por supuesto, hay que recomendar a los pacientes que las adopten,
pero si la medicina conductual tiene que avanzar, los médicos necesitan encontrar métodos más
coste-eficaces para instituir y mantener la modificación del comportamiento. Mientras tanto, los
médicos deben recurrir todavía a la prescripción de fármacos.
Protección contra las enfermedades cardiovasculares
Puede que nunca se resuelva la cuestión, más importante, de si estas modificaciones de los hábitos de
vida reducen en realidad la morbilidad y la mortalidad de los pacientes hipertensos. En el Capítulo 5 se
ha descrito la dificultad de demostrar tal protección en los diversos ensayos terapéuticos en que se han
utilizado antihipertensivos mucho más potentes. Probablemente no hay ninguna forma de documentar
la eficacia de las modificaciones de los hábitos de vida, que son menos potentes y más difíciles de
controlar que el tratamiento farmacológico (Nicholson y cols., 2004). Dichas modificaciones deben
aceptarse partiendo de los datos que indican que disminuyen la PA y otros factores de riesgo, en
particular, la diabetes (Unger, 2008), sin peligro y con unas posibilidades razonables de adopción por
la mayoría de los pacientes.
El problema del tratamiento individual
Aunque está claro que múltiples modificaciones del modo de vida reducen la presión arterial, como se
ha demostrado sobradamente en ensayos controlados, hay otra cuestión que debe tenerse en cuenta: los
médicos que se enfrentan con pacientes individuales pueden conseguir un efecto beneficioso mucho
menor, a pesar de sus mayores esfuerzos (Christian y cols., 2008; Folsom y cols., 2007). Tal vez sólo
se logren efectos mínimos incluso con asesoramiento repetido (Kastarinen y cols., 2002) u otras
intervenciones (Little y cols., 2004), como se advirtió en el ensayo PREMIER (Elmer y cols., 2006).
Es evidente que las modificaciones del modo de vida sólo llegarán a la mayoría de la gente a través de
cambios sociales. A pesar de que se haya demostrado que el tabaco mata, tuvo que gastarse una
enorme cantidad de dinero ante los tribunales para frenar la promoción de este veneno por parte de los
fabricantes en Estados Unidos, lo que se tradujo en una reducción impresionante del tabaquismo en
aquel país.
En el Reino Unido se ha dado un primer paso prometedor a través de una acción gubernamental fruto
de la campaña permanente de un médico tenaz, Graham MacGregor. En Estados Unidos, el Center for
Science in the Public Interest es el defensor más poderoso de una acción gubernamental.
Partiendo de la base de que sólo los cambios sociales conseguirán cambios importantes, a
continuación se examinarán los efectos de distintas modificaciones de los hábitos de vida en la
hipertensión.
EVITACIÓN DEL TABACO
El abandono del tabaco es la forma inmediata más eficaz de reducir el riesgo cardiovascular (Asaria y
cols., 2007). Sin embargo, en general no se piensa que esté implicado un efecto sobre la PA en esta
reducción del riesgo porque los fumadores crónicos como grupo presentan una PA menor que la de los
no fumadores (Mikkelson y cols., 1997), probablemente porque los fumadores pesan menos que los no
fumadores. De hecho, es probable que se haya pasado por alto el efecto hipertensor del tabaco como
consecuencia de la práctica casi universal de que los fumadores dejen de fumar durante un tiempo
antes de medir la PA, habitualmente porque en los centros médicos no se puede fumar. Así pues, se ha
omitido el efecto hipertensor significativo, inmediato y repetido del tabaco porque sólo dura 15 a 30
minutos después de cada cigarrillo. Únicamente con monitorización ambulatoria de la PA se ha
reconocido el importante efecto hipertensor del tabaquismo (Oncken y cols., 2001). El consumo de
tabaco sin humo y puros, si se inhala el humo, también puede elevar el riesgo de infarto de miocardio
(Teo y cols., 2006). Por desgracia, a medida que se ha ido reduciendo el consumo de cigarrillos, ha
aumentado el uso de otros productos derivados del tabaco (Connolly y Alpert, 2008).
El tabaquismo aumenta la rigidez de las arterias (Jatoi y cols., 2007) e incluso el tabaquismo pasivo
deteriora la óxido nítrico sintasa (NO) (Argacha y cols., 2008). Es probable que éstos sean algunos de
los mecanismos implicados en la mayor incidencia de hipertensión en personas de mediana edad
(Halperin y cols., 2008).
Así pues, se debe decir reiteradamente y sin ambigüedades a los hipertensos que fuman que dejen de
hacerlo y se les debe ayudar a conseguirlo (Burke y cols., 2008b). Los parches de nicotina pueden ser
eficaces incluso si provocan estimulación simpática (Hatsukami y cols., 2008). El agonista parcial de
la nicotina, vareniclina (Chantix) es mejor que el tratamiento sustitutivo de la nicotina, tanto respecto
al alivio de los síntomas de abstinencia como al bloqueo del deseo de continuar fumando (Burke y
cols., 2008b). Si el paciente continúa fumando, todos los antihipertensivos, salvo los betabloqueantes
no selectivos, pueden atenuar el aumento de la PA inducido por el tabaquismo (Pardell y cols., 1998).
ADELGAZAMIENTO
La mayoría de los norteamericanos, y hasta el 80% de las mujeres afroamericanas, tienen sobrepeso,
definido como un IMC mayor de 25, y el 30% tienen obesidad, definida como un IMC mayor de 30
(Burke y cols., 2008a). La naturaleza de la vida moderna, con más aporte calórico, y menos actividad
física, genera más obesidad, que actualmente es una epidemia mundial (Romero-Corral y cols., 2006),
en particular en la infancia (Ogden y cols., 2008). Cualquier grado de aumento de peso, incluso en un
nivel no definido como sobrepeso, se asocia a una incidencia creciente de hipertensión (Redón y cols.,
2008) y, lo que es incluso más llamativo, de diabetes tipo 2. Un IMC mayor de 30 es un factor
predictivo significativo de hipertensión incidente (Parikh y cols., 2008). Como se describió de una
forma más exhaustiva en el Capítulo 3, el efecto hipertensivo del aumento de peso está relacionado
principalmente con el aumento de la grasa abdominal (Orr y cols., 2008), acompañado por el deterioro
de la función endotelial (Pierce y cols., 2008).
A pesar de que cada vez somos más conscientes del problema, los hábitos alimentarios continúan
empeorando en los adultos hipertensos de Estados Unidos (Mellen y cols., 2008). Como la mayoría de
las personas obesas tienen tantas dificultades para mantener el peso que han perdido, los médicos, los
pacientes y la sociedad en general deben hacer mayores esfuerzos para evitar el aumento de peso,
sobre todo en los niños (Ebbeling y cols., 2002), en los cuales la obesidad y el síndrome metabólico
están aumentando con gran rapidez (Ogden y cols., 2008). Lamentablemente, el peso continuó
aumentando cuando se suspendió un programa estructurado en niños de 7-11 años de edad (James y
cols., 2007). De nuevo, es necesario introducir cambios sociales para frenar la epidemia.
Datos clínicos
En su análisis de todos los datos publicados hasta marzo de 2007, Horvath y cols. (2008) pudieron
identificar sólo 15 estudios del efecto sobre la PA que causaron la pérdida de peso mediante dieta o
tratamiento farmacológico en personas hipertensas que cumplieran los criterios de estudios
aleatorizados controlados (EAC) en los que los pacientes fueron seguidos al menos durante 24
semanas (Tabla 6-4). Estos 15 estudios fueron el resultado del análisis de 5.285 artículos sobre pérdida
de peso, un indicador de la escasez de datos fiables. Obsérvese que, a pesar de su rápido incremento, la
cirugía bariátrica no ha sido objeto de ningún estudio controlado válido. En un estudio retrospectivo de
180 pacientes sometidos a una derivación gástrica, comparados con 157 casos tratados sin cirugía, el
grupo quirúrgico tuvo un descenso de la PA mayor en −7/−6 mmHg después de un seguimiento medio
de 3,4 años (Batsis y cols., 2008).
Los datos pueden ser positivos, como los publicados por Harsha y Bray (2008), ya que un descenso de
6/3 mm Hg con dieta es casi la mitad del que se observa con los fármacos antihipertensivos y, si se
aplicase al total de la población hipertensa, cabría esperar una reducción de la morbimortalidad
cardiovascular. No obstante, Mark (2008) adopta una postura más negativa al indicar:
...quedan dudas sobre el pragmatismo de una modificación amplia a largo plazo del modo de vida
en el ―mundo real‖. Además, aunque una pérdida de peso incluso más modesta produce una
reducción más precoz de la presión arterial, las reducciones a largo plazo de la presión arterial son
mucho más llamativas que las reducciones a corto plazo. Un clavo más del ataúd de la idea de que
la pérdida de peso es la respuesta a la hipertensión en la obesidad es el siguiente: en pacientes
sometidos a cirugía bariátrica por obesidad mórbida, la presión arterial, aunque descendió
inicialmente, volvió a los valores de control después de 6-8 años a pesar de un descenso
importante y mantenido del peso corporal. En resumen, la reducción de la presión arterial crónica
durante la dieta y la pérdida de peso no son ni tan mantenidas ni tan importantes como se supone.
TABLA 6.4. Efectos a largo plazo de las intervenciones para el adelgazamiento en los
pacientes hipertensos
Cambio del
Cambio de Cambio de
N.º de peso
N.º de EAC la PAS la PAD
pacientes corporal
(mmHg) (mmHg)
(kg)
Dieta 7 1632 −6,3 −3,4 −4,14
Orlistat 4 1023 −2,5 −1,7 −3,74
Sibutramina 4 360 - +3,2 −3,72
Invasivo 0 - - - -
Basado en datos de Horvath K, Jeitier K, Siering U, y cols. Long-term effects of weight reducing
interventions in hypertensive patients: Systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med
2008;168(6):571–580.
La conclusión pesimista de Mark (2008) se atenúa por el argumento de que, al ser la obesidad una
afección ―neurobiológica genética‖, se pueden usar combinaciones de fármacos durante el resto de la
vida para mantenerla bajo control, de forma similar a la diabetes mellitus tipo 2. Evidentemente, los
programas de dietas rápidas a corto plazo, que ofrecen un alivio instantáneo pero que casi siempre
aumentan la frustración y provocan un aumento de peso ulterior superior al nivel antes de la dieta, no
tienen ninguna utilidad.
Para confirmarlo, son pocas las personas con sobrepeso e hipertensión que se pueden beneficiar de un
programa de dieta y fármacos disponibles. Quizás el mejor ejemplo sea el estudio Trials of
Hypertension Prevention II (Stevens y cols., 2001) en el que se asignó un programa intensivo de
adelgazamiento a 595 sujetos con obesidad moderada (10% a 65% por encima del peso corporal ideal)
y PA en el límite alto de la normalidad (PA diastólicas, 83 a 89 mmHg) y se les comparó con 596
sujetos sometidos a simple observación. Durante los 3 años de seguimiento, sólo el 13% de los
participantes activos fueron capaces de mantener una pérdida de peso considerable de 4,5 kg o más,
pero, como se muestra en la Figura 6-3, estos sujetos experimentaron una disminución significativa de
la PA y presentaron un riesgo relativo un 65% menor respecto al desarrollo de hipertensión que el
grupo de control. Incluso los que no mantuvieron la pérdida de peso (es decir, el grupo que volvió a
engordar) tuvieron un riesgo un 25% inferior de padecer hipertensión al final de los 3 años.
Recomendaciones
Para empezar, el perímetro de la cintura debe medirse a la vez que el IMC (Nyamdorj y cols., 2008).
Debe recomendarse un programa de dieta estructurada baja en calorías, siguiendo las directrices del
programa Weight Watchers (Tsai y Wadden, 2005), a la vez que se evitan las dietas rápidas y las
dietas de última moda. El asesoramiento dietético y las terapias conductuales tampoco son muy útiles
(Svetkey y cols., 2008). La capacidad para adelgazar se refuerza considerablemente con un programa
simultáneo de ejercicio regular (Jakicic y cols., 2008). Se requiere un ejercicio bastante intenso para
superar la disminución del metabolismo en reposo que se produce durante la dieta. En promedio, son
necesarios 275 minutos a la semana de actividad moderada para evitar el aumento de peso después de
adelgazar (Jakicic y cols., 2008).
Figura 6-3. Variaciones a largo plazo del peso y la presión arterial sistólica. Los datos se ajustaron
respecto a edad, características étnicas y sexo, según las pautas de modificación ponderal. No se
asignó ninguna intervención a los controles del grupo de asistencia habitual. Los participantes que
consiguieron mantener la pérdida ponderal se definieron como los que adelgazaron 4,5 kg o más en 6
meses y mantuvieron al menos 4,5 kg de pérdida de peso a los 36 meses. Los participantes que
recayeron fueron los que adelgazaron al menos 4,5 kg en 6 meses pero cuya pérdida de peso a los 36
meses era inferior a 2,5 kg. Se consideró que no habían adelgazado los participantes que perdieron 2,5
kg o menos a los 6 y 36 meses. Las barras de error representan los intervalos de confianza del 95%.
(Modificado de Stevens VJ, Obarzanek E, Cook NR, y cols. Long-term weight loss and changes in
blood pressure: Results of the Trials of Hypertension Prevention phase IL Ann Intem Med 2001;
134:1-11).
Como se ve en la Tabla 6-4, entre los tratamientos farmacológicos disponibles en la actualidad, orlistat
no aumenta la PA. Sibutramina reduce la actividad simpática central, mientras que aumenta la
periférica, así que su efecto en la PA está relacionado con el nivel basal de actividad nerviosa
periférica: cuando los valores son altos, medidos por la actividad nerviosa simpática muscular, la PA
tiende a no modificarse o descender, y cuando son bajos, la PA tiende a aumentar (Heusser y cols.,
2007).
En vista del éxito extremadamente limitado de los tratamientos médicos en las personas muy obesas,
cada vez se emplea más la cirugía bariátrica, que consigue una pérdida ponderal importante en más del
90% de los pacientes (Sjöström y cols., 2007). Como se comenta en el Capítulo 3, desafortunadamente
la pequeña reducción inicial de la PA no suele mantenerse (Sjöström y cols., 2004).
Hemos heredado una epidemia que crece con rapidez, que provoca múltiples daños, algunos de ellos
relacionados con la hipertensión, y que aparentemente es incontrolable. Quizás, al igual que sucede
con el tabaco, la curación requiere una acción legal, como comentó Gostin (2007):
A pesar de los indudables riesgos políticos, ¿deberían las administraciones sanitarias presionar
para implantar medidas más estrictas para el control de la obesidad, incluso, quizás, prohibiendo
alimentos peligrosos? La propuesta se basa en las tasas a nivel de epidemia del sobrepeso y la
obesidad, la morbimortalidad prevenible y las desoladoras disparidades de salud basadas en la raza
y el nivel socioeconómico. Si el problema estuviera relacionado con los patógenos, el tabaco o la
pintura con plomo, la mayoría apoyaría medidas agresivas para proteger a los sujetos inocentes de
los peligros creados por los demás. Pero los alimentos reconfortantes también contienen peligros
ocultos: es difícil determinar si están cargados de grasas y, si lo están, de qué tipo. Aunque al
público no le gustan los paternalismos, al menos vale la pena considerar si en algún momento
estaría justificado un abordaje de este tipo para regular los peligros que, aparentemente, nos
imponemos voluntariamente, pero que también están socialmente arraigados y que son altamente
nocivos para el público.
REDUCCIÓN DEL SODIO DE LA DIETA
Antecedentes
Ningún alimento es rico en sodio en su estado natural. La sal se añadió en los primeros tiempos para
preservar los alimentos que se estropeaban sin refrigeración. Aunque los lactantes no prefieren los
líquidos salados, la presencia de un aumento de sal en prácticamente todos los alimentos procesados
provoca rápidamente el desarrollo de una preferencia adquirida. La industria alimentaria aumenta el
contenido de agua de sus productos añadiendo sal. Los consumidores de refrescos y cervezas son
alentados a consumir más líquidos para neutralizar la salinidad de las comidas y las salsas de los bares.
Salvo algunos consultores bien remunerados de los grupos de presión de la industria alimentaria,
liderados por M. Alderman (Alderman, 2008; Cohen y cols., 2008), algunos expertos, informes de
directrices nacionales e internacionales, administraciones sanitarias y organizaciones médicas, como la
American Medical Association (Havas y cols., 2007), han recomendado la reducción moderada del
sodio de la dieta. Desafortunadamente, el único documento oficial que, en los Estados Unidos, impide
el desarrollo de este cambio social necesario, es la propia regulación de la Food and Drug
Administration que sigue denominando a la sal ―un ingrediente reconocido como seguro (GRAS)‖, lo
que permite a la industria alimentaria añadir tanta sal como desee y aportar el 77% de la ingesta de
sodio de cada norteamericano. A diferencia de otros países que han comenzado a abordar el problema
del aporte de sodio en la dieta, Estados Unidos se niega a hacerlo a pesar de la reiterada presentación
de datos científicos sólidos acerca tanto de la participación en la patogenia del exceso de sodio como
del efecto favorable de su reducción moderada. En su análisis, Dickinson y Havas (2007) estiman que
―la reducción moderada de sodio podría prevenir al menos 150.000 muertes cada año en Estados
Unidos‖.
La restricción estricta del aporte dietético de sodio fue uno de los primeros tratamientos eficaces de la
hipertensión (Kempner, 1948). Sin embargo, después de que se introdujeron las tiazidas a finales de
los años cincuenta y se demostró que su mecanismo de acción implicaba un ligero estado de reducción
de sodio, tanto los médicos como los pacientes adoptaron con entusiasmo esta forma de tratamiento en
vez de la reducción del sodio de la dieta. Al no dar valor a una restricción estricta de la sal, los
médicos se despreocuparon de los efectos beneficiosos de una reducción moderada tanto por su efecto
antihipertensivo inherente como por su capacidad de reducir la pérdida de potasio inducida por los
diuréticos.
Esta misma denominación confusa permite añadir grandes cantidades de sodio en los medicamentos
sin que su presencia tenga que ser reconocida ni deba constar en el prospecto. Un comprimido de
325 mg de paracetamol contiene casi 1.000 mg de sodio en el Reino Unido (Jarrett, 2008), pero la
marca Tylenol, que se vende en Estados Unidos, contiene menos de 1 mg por comprimido.
Indicios del efecto antihipertensivo
La reducción moderada del sodio hasta una cantidad de 2,4 g al día (6 g de NaCl al día, 100 mmol al
día) posee un efecto antihipertensivo moderado, pero importante, y es posible que tenga efectos
preventivos. Los análisis revelan un descenso significativo de la presión arterial, mayor en los
hipertensos que en los normotensos, que guarda relación con el grado de reducción de sodio (He y
MacGregor, 2003) (Figura 6-4). Este análisis se limitó a 26 ensayos que duraron 4 semanas o más,
pero se obtuvieron resultados muy parecidos en un análisis de 40 ensayos de sólo 2 semanas o más de
duración (Geleijnse y cols., 2003) (Tabla 6-5). Ambos metanálisis indicaron una disminución media
de la excreción diaria de sodio de más d e 7 5 m m ol/día. Sin embargo, el tercer metanálisis, el de
Hooper y cols. (2003), se limitó a ensayos de 6 meses o más de duración, algunos de 5 años. En este
número relativamente pequeño de ensayos, el grado de reducción mantenida del sodio fue obviamente
menor y el grado de reducción de la presión arterial, considerablemente inferior. Estos datos resaltan
el problema de la acción individual para reducir la ingestión de sodio. Al comentar sus resultados,
Hooper y cols. (2002) manifiestan:
A pesar del continuo estímulo y apoyo brindado en los ensayos incluidos en esta revisión, parece
que la reducción de la sal se atenúa con el tiempo. Es probable que en el ámbito habitual de la
atención primaria la intervención sea menos intensa y, por tanto, tenga un efecto más limitado.
A pesar de esta conclusión que hace reflexionar, puede hacerse el mismo argumento con respecto a los
intentos de adelgazar de las personas obesas o de dejar el tabaco de los fumadores: la mayoría de los
buenos consejos no se aceptan con facilidad, pero parece que vale la pena intentar conseguir los
objetivos.
Esta probable incapacidad para mantener una reducción suficiente del sodio de la dieta con el fin de
conseguir un efecto significativo en la presión arterial durante un largo periodo ha motivado un
esfuerzo coordinado para convencer a los fabricantes de alimentos de la necesidad de disminuir la
cantidad de sodio añadida a los alimentos y las bebidas elaborados, la fuente de aproximadamente tres
cuartas partes del consumo actual de sodio (Dickinson y Havas, 2007). Mientras tanto, se debe
aconsejar a los pacientes que lean la etiqueta de los productos elaborados y que eviten aquellos con
más de 300 mg por porción. Además, una serie de libros y sitios web, como el de la American Heart
Association, proporcionan consejos y recetas para dietas con menos sodio.
Figura 6-4. Relación entre la variación neta de la excreción urinaria de sodio en 24 horas y la presión
arterial en un metanálisis de 26 ensayos. Círculos blancos, normotensos. Círculos negros, hipertensos.
La pendiente está ponderada por la inversa de la varianza de la variación neta de la presión arterial. El
tamaño del círculo es proporcional al peso del ensayo. (Modificado de He FJ, MacGregor GA. How
far should salt intake be reduced? Hypertension 2003; 42:1093-1099.).
TABLA 6.5 Metanálisis de ensayos de reducción del sodio de la dieta
Referencia N.° de Duración Reducción de la Reducción de la presión

ensayos excreción de arterial
sodio en 24 horas Normotensos Hipertensos
sist/días sist/días
Geleijnse y cols. 40 > 2 semanas −77 mmol −1,3/−1,1 −5,2/−3,7
(2003)
He y MacGregor 26 > 4 semanas −78 mmol −2,0/−1,0 −5,0/−2,7
(2003)
Hooper cols. (2002) 7 6-12 meses −49 mmol −2,5/−1,2
4 13-60 meses −35 mmol −1,1/−0,6
Mecanismos del efecto antihipertensivo
Pese a las numerosas investigaciones, no están bien caracterizados los mecanismos por los cuales el
consumo excesivo de sodio aumenta la PA ni los que provocan que la restricción moderada de sodio
disminuya la PA, si bien pueden mejorar la estructura y la función del corazón y los riñones después
de una reducción moderada y prolongada del consumo de sodio: la hipertrofia ventricular izquierda
disminuye (Messerli y cols., 1997) y la hiperfiltración glomerular y la proteinuria se reducen (Weir,
2004).
El descenso de la PA suele ser mayor en los pacientes con bajas concentraciones plasmáticas de renina
y niveles más altos del péptido natriurético auricular (Melander y cols., 2007). La sensibilidad de la
PA al sodio suele estar aumentada en los hipertensos, los negros y los ancianos, en todos los casos en
relación con una concentración menor de renina, de forma que estos pacientes suelen responder más a
la reducción del consumo de sodio (Vollmer y cols., 2001; Weinberger, 1996).
Sensibilidad al sodio
Como se detalla en el Capítulo 3, las personas tienen respuestas distintas de la PA según la ingestión
excesiva o la reducción del sodio, es decir, tienen distinta sensibilidad al sodio. Esta sensibilidad es
mayor en adultos que tuvieron bajo peso al nacer (de Boer y cols., 2008). Los negros, que tienen más
probabilidades de haber presentado este problema, tienden a ser más sensibles al sodio (Schmidlin y
cols., 2007). Entre las personas sensibles al sodio se presentaron más casos de hipertensión en un
periodo de seguimiento de 15 años (Barba y cols., 2007); tienen más enfermedades cardiovasculares y
una supervivencia más corta (Franco y Oparil, 2006).
A pesar de estas asociaciones, no parece ser necesario averiguar el grado de sensibilidad al sodio de
cada paciente antes de recomendar una reducción moderada del consumo de sodio, sobre todo porque
las pruebas pueden carecer de fiabilidad o reproducibilidad (Gerdts y cols., 1999). Es probable que los
pacientes que responden más al sodio sean más sensibles a él, pero no hay ningún peligro y, como se
indica en la Tabla 6-6, se pueden obtener otros efectos beneficiosos con una reducción moderada del
sodio en todos los hipertensos. Se debe recomendar a todos que reduzcan sus cantidades a 100 mmol
al día, en particular porque no hay una forma certera de predecir quién desarrollará la hipertensión.
TABLA 6.6 Efectos beneficiosos adicionales de una reducción moderada del consumo de
sodio
Mejoría de la distensibilidad de grandes arterias (Gates y cols. 2004)
Aumento de la eficacia de los antihipertensivos (Vogt y cols. 2008)
Reducción de la pérdida de potasio inducida por los diuréticos (Crippa y cols., 1996)
Regresión de la hipertrofia ventricular izquierda (Messerli y cols., 1997)
Reducción de la proteinuria (Weir, 2004)
Reducción de la excreción urinaria de calcio (Carbone y cols. 2003; Sakhaee y cols. 1993)
Disminución de la osteoporosis (Martini y cols. 2000)
Disminución de la prevalencia del cáncer de estómago (Fock y cols. 2008)
Disminución de la prevalencia del ictus (Joossens y Kesteloot, 2008)
Disminución de la prevalencia del asma (Peat, 1996)
Disminución de la prevalencia de las cataratas (Cumming y cols. 2000)
Protección contra el inicio de la hipertensión (Whelton y cols., 2002)
Otros efectos beneficiosos de la reducción del sodio
Además de reducir la PA, se han observado otros beneficios de la reducción moderada del sodio, que
se recogen en la Tabla 6-6.
Aumento de la eficacia de los antihipertensivos
La reducción moderada del consumo de sodio aumenta con claridad la eficacia antihipertensiva de
todas clases de antihipertensivos, con la posible excepción de los antagonistas del calcio (Chrysant y
cols., 2000; Morgan y cols., 1986). Como se señala en el Capítulo 7, los antagonistas del calcio tienen
un efecto natriurético intrínseco, que podría explicar la menor potenciación con la reducción del sodio.
Protección de la pérdida de potasio inducida por los diuréticos

Un gran consumo de sodio en la dieta aumenta la vulnerabilidad de los pacientes al principal efecto
secundario del tratamiento diurético, la pérdida de potasio. Los diuréticos inhiben la reabsorción de
sodio proximal a la parte del túbulo contorneado distal donde la secreción de potasio se une a la
reabsorción de sodio bajo la influencia de la aldosterona. Cuando se administra diariamente un
diurético a un paciente que consume grandes cantidades de sodio, la disminución inicial del sodio
inducida por el diurético reduce el volumen plasmático, lo que activa la liberación de renina y,
secundariamente, aumenta la secreción de aldosterona. Conforme el diurético continúa inhibiendo la
reabsorción de sodio, se libera más sodio en esta zona distal. Las mayores cantidades de aldosterona
actúan aumentando la reabsorción de sodio y, en consecuencia, incrementando la secreción de potasio,
el cual se elimina por la orina.
Con una reducción moderada del consumo de sodio, se libera menos sodio en la zona de intercambio
distal y, por tanto, se elimina menos potasio por la orina. Esta restricción moderada no debe activar
aún más el mecanismo de la renina-angiotensina-aldosterona para provocar más intercambio distal
entre sodio y potasio, porque esto habitualmente ocurre con una restricción más rígida del sodio. Esta
hipótesis se confirmó en una prueba de 12 pacientes hipertensos que recibieron uno de tres diuréticos
durante intervalos de 4 semanas mientras seguían una dieta que contenía 72 ó 195 mmol al día de
sodio (Ram y cols., 1981). Con la dieta moderadamente restringida, las concentraciones corporales
totales de potasio descendieron sólo la mitad. Se han observado resultados parecidos con el diurético
indapamida (Crippa y cols., 1996).
Una opinión discrepante
Hay algunos autores que discrepan de la utilidad de esta reducción moderada del consumo de sodio.
Su discrepancia se basa en la posibilidad de que esta reducción tenga riesgos que contrarresten sus
efectos beneficiosos. Estos supuestos peligros son los siguientes:
Incremento de los infartos de miocardio (Alderman y cols., 1995). Estos datos revelaron un
aumento de los infartos de miocardio (pero no de los ictus) en varones (pero no en mujeres)
con la excreción urinaria de sodio más baja vigilados durante 3,8 años como máximo. Estos
datos se han criticado por el pequeño número de episodios (46 en 2.937 sujetos), el hecho de
no averiguar el consumo de sodio a largo plazo y la probable presencia de numerosos factores
de confusión (Cook y cols., 1995).
Incremento de la mortalidad (Alderman y cols., 1998; Cohen y cols., 2006; 2008). Estos
datos, basados en un recuerdo dietético de un solo día, revelaron un aumento de la mortalidad
global cuanto menor era el consumo de sodio en una muestra representativa de adultos
estadounidenses encuestados en las National Health and Nutrition Examination Surveys
(NHANES) I, II y III. Estos datos se han criticado fundamentalmente porque la medición del
consumo de sodio no fue adecuada, con un solo recuerdo de 24 horas, con el resultado de una
cantidad tan baja (30 mmol al día) que es imposible de conseguir en una población de vida
independiente; la presencia de factores de confusión conocidos y (probablemente)
desconocidos; y el hecho de no averiguar el consumo de sodio a largo plazo (de Wardener,
1999; Poulter, 1998). Además, cuando estos mismos datos se analizaron por separado para los
6.797 sujetos no obesos y los 2.688 sujetos obesos, se observaron asociaciones directas muy
significativas entre el aumento del consumo de sodio y el ictus, la enfermedad coronaria y la
mortalidad cardiovascular y global entre los sujetos obesos (He y cols., 1999).
Datos prospectivos metodológicamente más convincentes de Finlandia documentan de nuevo la

correlación positiva entre un mayor consumo de sodio, determinado a partir de la excreción urinaria de
sodio en 24 horas, y el riesgo de enfermedad coronaria en varones, una asociación que era
independiente de otros factores de riesgo, tales como la PA, y también observada primordialmente en
los sujetos con sobrepeso (Tuomilehto y cols., 2001).
Alteraciones posiblemente perjudiciales de diversas respuestas hormonales, lipídicas y

fisiológicas (Graudal y cols., 1998). Estas alteraciones se han observado habitualmente
periodcuando el consumo de sodio se ha restringido de forma drástica a tan solo 10 mmol al
día durante periodos breves.
Ausencia de datos sobre seguridad. Los EAC sobre el efecto de la ingestión moderada de
sodio en desenlaces objetivos no son viables, lo que permite a los que discrepan realizar
objeciones gratuitas. No obstante, en un seguimiento de 10-15 años de 2.415 personas que
habían mantenido una ingestión de sodio en la dieta menor de la habitual, después de
participar en estudios aleatorizados de 1,5-4 años de duración sobre la ingestión de sodio, se
describió una tasa de episodios cardiovasculares un 25% menor en los sujetos con restricción
previa respecto a los que recibieron la dieta habitual (Cook y cols., 2007). Es cierto que no son
datos muy sólidos, pero son mejores que los datos meramente observacionales.
Conclusiones
El consumo elevado de sodio es perjudicial, por lo que una reducción moderada de dicho consumo es
conveniente y factible. Se ha calculado que la reducción de la PA que se puede conseguir con una
disminución universal del consumo de 50 mmol al día hasta la cantidad recomendada de 100 mmol al
día se traduce en una reducción del 22% de la incidencia de ictus y del 16% de la incidencia de
enfermedad coronaria (Law, 1997). Estos cálculos pueden ser válidos: estudios repetidos realizados en
Bélgica desde 1966 a 1986 revelaron una disminución progresiva del consumo medio de sodio de 203
a 144 mmol al día; estas disminuciones se relacionaron estrechamente con incrementos menores de la
PA con el aumento de la edad y con una menor mortalidad por ictus en la población (Joosens y
Kesteloot, 1991). Es probable que estas reducciones del consumo de sodio en la población mejoren la
salud y disminuyan los costes para la sociedad (Asaria y cols., 2007). La posibilidad real de efecto
beneficioso, junto con la remota posibilidad de perjuicio, hacen de la reducción moderada del
consumo de sodio un objetivo deseable para el paciente hipertenso individual y la población en
general. Como comentaron Havas y cols. (2007):
...será necesaria una colaboración importante entre gobierno, industria alimentaria, médicos y
público en general para conseguir un cambio significativo y que una mayor proporción de personas
se beneficie del descenso de sodio en la dieta. La ingestión de sodio podría reducirse, sin obstáculos
y sin dejar de disfrutar de la comida, con una respuesta apropiada de la industria alimentaria, la
asesoría de los pacientes, la educación pública y el uso informado de las etiquetas de los alimentos.
SUPLEMENTOS DE POTASIO
Muchos de los efectos beneficiosos del menor aporte de sodio podrían reflejar un mayor aporte de
potasio, si bien en el estudio TONE los efectos antihipertensivos de los dos fueron independientes el
uno del otro (Appel y cols., 2001). Las concentraciones intracelulares de potasio son menores en los
hipertensos y, como es el ión más abundante en la célula, se trata obviamente de un factor fundamental
en el control de la presión arterial (Delgado, 2004).
Datos clínicos
He y Whelton (1999) identificaron 33 ensayos aleatorizados y controlados del efecto de los

suplementos orales de potasio en la PA, 20 con pacientes hipertensos. Un análisis conjunto de los 33
ensayos reveló una reducción global de 4,4/2,5 mmHg (Figura 6-5). Se observaron mayores efectos en
los 28 ensayos en que la excreción de potasio aumentó en 20 mmol al día o más y en los 28 en que no
se administraron antihipertensivos. Globalmente, la respuesta fue superior en los pacientes negros,
cuanto mayor era la PA basal y cuanto mayor era el consumo de sodio. Otro análisis de 27 ensayos
reveló que un incremento medio de 44 mmol al día del aporte de potasio producía un descenso medio
de 3,5/2,5 mmHg de la PA en pacientes hipertensos (Geleijnse y cols., 2003). No obstante, cuando se
aplicaron criterios mucho más estrictos a todos los estudios publicados, sólo se aceptaron seis, en los
que se incluyeron 483 pacientes (Dickinson y cols., 2006a). La conclusión de los autores fue:
Esta revisión sistemática no detectó efectos estadísticamente significativos de los suplementos de

potasio en la presión arterial. Los datos sobre dicho efecto no son concluyentes, dados el pequeño
número de participantes en los dos estudios de gran calidad, la corta duración del seguimiento y la
heterogeneidad no explicada entre los estudios.
El suplemento de potasio en casi todos estos ensayos fue el cloruro potásico (KCl), administrado en
cantidades de 48 a 120 mmol al día. En dos ensayos aleatorizados y controlados se observó una mayor
disminución de la PA con citrato potásico (Overlack y cols., 1995) o bicarbonato potásico (Morris y
cols., 1995) que con cantidades equivalentes de KCl. El citrato potásico también evitó la caliuresis y la
resorción ósea causadas por un gran consumo de sal (Sellmeyer y cols., 2002).
Protección contra los ictus
El aumento del aporte de potasio puede proteger contra los ictus. Esta idea, planteada por Acheson y
Williams (1983), se vio respaldada por el hecho de que un incremento del consumo de potasio de
10 mmol al día se asoció a una reducción del 40% de la mortalidad por ictus en 859 personas de edad
avanzada (Khaw y Barrett-Connor, 1987). En varones del Framingham Heart Study, un mayor
consumo de tres porciones al día de frutas y verduras ricas en potasio se asoció a un riesgo un 22%
menor de ictus durante 20 años de seguimiento (Gillman y cols., 1995). En tres poblaciones incluso
más amplias, el aumento del consumo de potasio en la dieta se asoció a menos ictus (Ascherio y cols.,
1998; Bazzano y cols., 2001; Fang y cols., 2000) y a una mortalidad global más baja (Tunstall-Pedoe,
1999). Aunque las frutas y las verduras aportan otros ingredientes protectores, aparte del potasio, la
reducción significativa del ictus que se observó en ocho estudios de cohortes, la reducción del 11% en
los sujetos que consumieron entre tres y cinco raciones al día y la del 26% en los que consumieron
más de cinco raciones al día, podrían atribuirse a su mayor contenido de potasio (He y cols., 2006).
Figura 6-5. Variación neta agrupada de la PA sistólica según las características de los participantes en
33 ensayos aleatorizados y controlados de suplementos de potasio. Na, sodio. (Modificado de Jiang H,
Whelton PK. What is the role of dietary sodium and potassium in hypertension and target organ
injury? Am J Med Sci 1999;317:152-159.)
Recomendaciones
Aunque los suplementos de potasio pueden disminuir la PA, son demasiado costosos y potencialmente
peligrosos para utilizarlos sistemáticamente en el tratamiento de la hipertensión de pacientes con
normopotasemia. Están indicados para la hipopotasemia inducida por diuréticos y, en forma de
sustitutos de la sal con potasio, aumentan poco el coste (Coca y cols., 2005). En el caso de la
población general, probablemente todo lo que se necesita para obtener los posibles efectos
beneficiosos es una reducción de los alimentos elaborados con mucho sodio y poco potasio y un
incremento de los alimentos naturales con poco sodio y mucho potasio. Las frutas y las judías
proporcionan la mayor cantidad de potasio por porción.
SUPLEMENTOS DE CALCIO
Tanto los suplementos de calcio dietéticos como los no dietéticos tienen un efecto mínimo en la PA,
efecto que es demasiado limitado para recomendar su uso en el tratamiento de la hipertensión.
Además, las 732 mujeres posmenopáusicas sanas que fueron asignadas aleatoriamente para recibir un
gramo de calcio elemental al día tuvieron significativamente más episodios cardiovasculares, como
ataques cardiacos, ictus y muerte súbita, en un periodo de 5 años, que las 739 que tomaron placebo
(Bolland y cols., 2008).
Datos clínicos
En una revisión Cochrane de 2006 se encontraron solamente 13 EAC metodológicamente correctos, en

los que se incluyeron 485 sujetos hipertensos (Dickinson y cols., 2006b). Se observó un descenso
estadísticamente significativo de la PAS de −2,5 mmHg, pero la PAD se redujo en −0,8 mmHg, un
valor no significativo. La conclusión de los autores fue:
Ante la escasa calidad de los estudios incluidos y la heterogeneidad entre ellos, los datos a favor
de la asociación causal entre los suplementos de calcio y la reducción de la presión arterial son
débiles y probablemente sesgados. La causa reside en que los estudios de mala calidad
normalmente tienden a sobreestimar los efectos del tratamiento. Se necesitan estudios de mayor
tamaño y más prolongados, con un diseño doble ciego y controlado con placebo, de mejor calidad
para poder evaluar el efecto de los suplementos de calcio en la presión arterial y los desenlaces
cardiovasculares.
Recomendaciones
A falta de datos que demuestren un efecto beneficioso significativo de los suplementos de calcio en la
PA, y en presencia de datos que demuestran un efecto negativo significativo en la enfermedad
cardiovascular, no se recomienda su uso para el tratamiento de la hipertensión. Además, los
suplementos de calcio pueden aumentar aún más la hipercalciuria ya presente en muchos hipertensos
y, en consecuencia, favorecer la litiasis renal y las infecciones urinarias (Curhan y cols., 1997). Lo
mejor es garantizar un aporte suficiente de calcio en la dieta pero no administrar suplementos de calcio
para prevenir la hipertensión ni para tratarla.
SUPLEMENTOS DE MAGNESIO
Los consejos relativos a los suplementos de calcio parecen adecuados también para los suplementos de
magnesio. Las concentraciones séricas e intracelulares de magnesio son normales en la mayoría de los
hipertensos no tratados (Delva y cols., 1996). Sin embargo, se descubrió una baja concentración
muscular de magnesio en la mitad de los pacientes tratados de forma prolongada con diuréticos en
dosis altas (Drup y cols., 1993), y la carencia de magnesio puede ser responsable cuando la
hipopotasemia no se corrige con reposición de potasio (Whang y cols., 1992).
En otra revisión Cochrane, Dickinson y cols. (2006c) encontraron 12 estudios con 545 sujetos
hipertensos, que cumplían sus estrictos criterios sobre suplementos de magnesio. La PAS se redujo en
−1,3 mmHg, un valor no significativo, mientras que la PAD se redujo en −2,2 mmHg, una reducción
significativa. Al igual que sucede con los estudios sobre potasio y calcio, la conclusión fue: ―En vista
de la escasa calidad de los estudios incluidos y de la heterogeneidad entre ellos, los datos a favor de
una asociación causal entre los suplementos de magnesio y la reducción de la PA es débil y
probablemente sesgada…‖
Por tanto, en vez de administrar suplementos de magnesio, es preferible aumentar el consumo dietético
con frutas y verduras frescas (Larsson y cols., 2008). Los suplementos de magnesio sólo deben
administrarse cuando se detecte su deficiencia (Atsmon y Dolev, 2005). En esos casos, normalmente
se tolera una dosis de 15 mmol de magnesio al día.
AUMENTO DE LA ACTIVIDAD FÍSICA
Se ha demostrado de manera incontrovertible que la actividad física regular protege de las

enfermedades cardiovasculares y de la mortalidad global (Williams, 2008). No obstante, la mayoría de
las personas de todas las sociedades industrializadas están reduciendo su grado de actividad física en
la vida diaria, y pasan cada vez más tiempo en actividades sedentarias (Kimm y cols., 2005; Nader y
cols., 2008). El aumento de la actividad física y de la capacidad de ejercicio no sólo reducirán el riesgo
de enfermedad coronaria (Weinstein y cols., 2008) y diabetes (Sigal y cols., 2007), probablemente
también evitarán el desarrollo de la hipertensión (Leary y cols., 2008). En un seguimiento prospectivo
durante 11 años de más de 12.000 finlandeses, la incidencia de hipertensión disminuyó en un 28% en
los varones y en un 35% en las mujeres que hacían un ejercicio intenso, como correr o nadar (Barengo
y cols., 2005). Por otra parte, la actividad física regular durante el embarazo redujo la incidencia de
preeclampsia (Saftlas y cols., 2004).
Datos clínicos
La PA aumenta con el ejercicio moderado o intenso, más con el ejercicio de resistencia que con el
aeróbico (Lydakis y cols., 2008), pero normalmente vuelve a bajar después hasta los niveles previos
(Quinn, 2000). Se puede ver una reducción persistente de la PA después del ejercicio aeróbico
repetitivo, incluso sin pérdida de peso (Williams y cols., 2007). Como la PA sistólica aumenta durante
el ejercicio y como el brusco incremento de la PA después de despertarse se asocia a una mayor
incidencia de episodios cardiovasculares, el ejercicio matutino ha suscitado inquietud. Sin embargo,
incluso en pacientes con enfermedad coronaria conocida, no se ha observado un incremento de los
episodios con el ejercicio realizado por la mañana en comparación con el efectuado por la tarde
(Murray y cols., 1993). Por otro lado, un ejercicio físico extenuante en pacientes habitualmente
sedentarios, es decir, los deportistas de fin de semana, puede producir un infarto agudo de miocardio,
mientras que el ejercicio intenso habitual reduce el riesgo de muerte súbita durante el ejercicio
(Whang y cols., 2006). En consecuencia, se debe aconsejar siempre a los pacientes sedentarios que
aumenten lentamente su grado de actividad. Con un ejercicio lentamente gradual, se puede moderar un
incremento excesivo de la PA, como se observa durante la prueba de esfuerzo (Ketelhut y cols., 2004).
Los hipertensos pueden presentar menor capacidad de esfuerzo (Lim y cols., 1996) y pueden
experimentar dificultades adicionales si toman betabloqueantes, los cuales atenúan el aumento de la
frecuencia cardiaca y del gasto cardiaco mediado por el ejercicio (Vanhees y cols., 2000). Otros
antihipertensivos no deben interferir en la capacidad de esfuerzo (Predel y cols., 1996).
Puede surgir la preocupación por otra actividad que consiste en ejercicio, el coito, que se acompaña de
aumentos significativos del pulso y de la PA que son equivalentes a un estadio II de la prueba
estandarizada de Bruce en cinta continua para varones y un estadio I para mujeres (Palmieri y cols.,
2007). Aunque se trata de un acontecimiento realmente bastante poco frecuente incluso en pacientes
con enfermedad coronaria, el desencadenamiento de un infarto de miocardio durante la actividad
sexual probablemente se puede prevenir con ejercicio regular (Muller y cols., 1996). Además, la
disfunción eréctil se puede superar con un programa de actividad física y de adelgazamiento en los
varones obesos (Esposito y cols., 2004).
Recomendaciones
El aumento de la actividad física durante la vida ordinaria o con ejercicio estructurado puede disminuir
la PA y prevenir la aparición de hipertensión y diabetes, al menos en parte, mediante la prevención de
la obesidad (Hu y cols., 2003). Tan sólo con andar durante 30 minutos o su equivalente al día se
consigue mejorar la forma física cardiorrespiratoria (Blair y LaMonte, 2005) y retrasa el deterioro de
la función cognitiva en el anciano (Lautenschlager y cols., 2008).
A pesar de los efectos beneficiosos evidentes, pocos médicos asesoran a sus pacientes con respecto al
ejercicio (Mellen y cols., 2004), aunque se ha demostrado que el consejo resulta eficaz para aumentar
el grado de actividad física de los pacientes (Grandes y cols., 2009). Quizá de todos los intentos para
modificar el modo de vida, éste puede tener la mayor aceptación inmediata y el mayor efecto
beneficioso global, aparte del abandono del tabaquismo.
MODERACIÓN DEL CONSUMO DE ALCOHOL
Una porción habitual de bebida alcohólica, es decir, 350 ml de cerveza, 120 ml de vino o 44 ml de
whisky, contiene 10 a 12 ml de alcohol. El consumo de más de tres raciones normales al día eleva la
PA y provoca muchos otros problemas, pero hay datos de que el consumo de una o dos raciones al día
no se asocia al aumento de la PA (McFarlane y cols., 2007) y tiene un efecto beneficioso en la
mortalidad total (Di Castelnuovo y cols., 2006) y la enfermedad coronaria (Beulens y cols., 2007). Sin
embargo, tal como afirman Jackson y cols. (2005):
La posible protección coronaria obtenida mediante un consumo moderado de alcohol será muy
pequeña y no es probable que sea capaz de vencer su efecto nocivo… Si lo hiciera, el mensaje de
salud pública es claro, no hay que dar por sentado un margen en el que los beneficios del alcohol
en la salud sean mayores que los daños que provoca: probablemente, nada es gratis en esta vida.
Los supuestos beneficios del consumo moderado de alcohol pueden tener una base bioquímica
(Vasdev y cols., 2006), pero Jackson y cols. (2005) atribuyen esta ―asociación artificial‖ a factores de
confusión no controlados. Naimi y cols. (2005) determinaron que en los bebedores moderados hay 27
de 30 factores de riesgo cardiovasculares menos prevalentes que entre los no bebedores. Fillmore y
cols. (2006) concluyeron, tras un metanálisis de 54 estudios prospectivos publicados sobre el alcohol y
la mortalidad, que la protección cardiaca se habría sobreestimado por un error sistemático de
clasificación, al incluir personas que habían dejado de beber por problemas de salud como
―abstemios‖.
Efectos en la presión arterial
A corto plazo, la ingestión de 60 g de etanol, la cantidad presente en cinco porciones habituales,

provoca una disminución inmediata de la PA de 4/4 mmHg en promedio, seguida, después de 6 horas,
de un aumento medio de 7/4 mmHg (Rosito y cols., 1999). A largo plazo, la incidencia de hipertensión
aumenta en las mujeres que ingieren más de dos porciones al día (Thadhani y cols., 2002) y en los
varones que ingieren más de tres al día (Fuchs y cols., 2001). La PA aumenta durante las borracheras
(Seppä y Sillanaukee, 1999) y, cuando los grandes bebedores se abstienen, su PA suele descender (Xin
y cols., 2001). Un análisis de la relación entre el riesgo de hipertensión y la pauta de bebida reveló una
incidencia algo menor en las personas que bebían a diario con las comidas, pero una incidencia un
41% mayor en los que bebían sin comer (Stranges y cols., 2004).
Es posible que estos y otros estudios que revisan el efecto del alcohol en la PA sean inexactos, ya que
dependen de las estimaciones de las personas sobre sus propios hábitos de consumo, y sesgados, ya
que no pueden tener en cuenta todos los factores de confusión posibles. Chen y cols. (2008)
proporcionan una forma de verificar con mayor exactitud la relación entre la PA y el consumo de
alcohol.
Efectos beneficiosos
Sin embargo, son impresionantes los datos que apoyan un efecto protector de un consumo regular y
moderado de alcohol, de media a dos porciones al día, en los pacientes con enfermedad cardiovascular
u otras enfermedades, en comparación con resultados similares en abstemios o grandes bebedores. Se
ha observado protección contra la mortalidad total (Grønbæk y cols., 2000), la mortalidad por
enfermedad coronaria (Tolstrup y cols., 2006), insuficiencia cardiaca (Djoussé y Gaziano, 2007), la
incidencia de diabetes mellitus tipo 2 (Wei y cols., 2000), la osteoporosis (Berg y cols., 2008) y el
deterioro cognitivo leve (Stampfer y cols., 2005). Los efectos beneficiosos se han atribuido a mejorías
del perfil lipídico, los factores hemostáticos, la sensibilidad a la insulina (Avogaro y cols., 2002) y la
actividad antioxidante (Vasdev y cols., 2006).
Sin embargo, no se ha observado un efecto beneficioso en la mortalidad en personas jóvenes y se ha

advertido una mayor prevalencia de cáncer de mama en las mujeres que beben más de una porción al
día (Smith-Warner y cols., 1998) y de cáncer de colon en las personas que beben más de dos porciones
al día (Cho y cols., 2004). El consumo de más de dos porciones al día se asoció a un aumento del
riesgo de ictus isquémico (Mukamal y cols., 2005).
El vino puede ser más protector que la cerveza o el whisky (Renaud y cols., 2004), pero los bebedores
de vino suelen tener un modo de vida más saludable (Tjønneland y cols., 1999), por lo que este
aparente efecto beneficioso puede estar exagerado. Aunque hay una percepción generalizada de que el
vino tinto es más protector que el vino blanco por su mayor contenido de polifenoles, hay pocos datos
que apoyen tal conclusión (Vogel, 2003).
Recomendaciones
Parecen apropiadas las directrices siguientes:
Evaluar meticulosamente el consumo de alcohol, pues algunas personas beben mucho más que
cantidades moderadas sin ser conscientes de su consumo excesivo o sus efectos perjudiciales.
Si el consumo es mayor de una porción al día en las mujeres o dos al día en los varones, recomendar
una reducción a este nivel.
Desaconsejar con firmeza las borracheras.
Beber sólo cuando se ingieren alimentos.
En el caso de la mayoría de las personas que consumen cantidades moderadas de alcohol, no es
necesario hacer ningún cambio. Si las personas de mediana edad (45-64 años de edad) comienzan a
beber, raramente superan las cantidades recomendadas, y se benefician del descenso de las tasas de
morbilidad cardiovascular (King y cols., 2008).
OTROS FACTORES DIETÉTICOS

Los resultados impresionantes de la dieta DASH (Figura 6-2) respaldan con claridad un efecto
antihipertensivo de una dieta con pocas grasas saturadas y rica en fibra y minerales procedentes de
frutas y verduras (Sacks y cols., 2001). Además, en 1.710 varones de edad madura vigilados durante
un periodo de hasta 7 años, la variación de la PA sistólica fue significativamente menor con dietas con
más frutas y verduras y menos carnes rojas (Miura y cols., 2004).
Los vegetarianos tienen menos hipertensión que los no vegetarianos. En comparación con las personas
que seguían una dieta no vegetariana, las que consumían una dieta vegetariana en condiciones
controladas tuvieron una presión arterial inferior en los nueve estudios publicados (Berkow y Barnard,
2005).
Nitratos en la dieta
Algunas verduras de hoja verde, como la espinaca, la lechuga y la remolacha, contienen una cantidad
importante de nitrato inorgánico (NO3). En un interesante redescubrimiento del efecto antihipertensivo
del nitrato a través de su bioconversión endógena a nitrito (NO2), parcialmente en la lengua, Webb y
cols. (2008) encontraron un descenso agudo significativo de la PA con efectos vasoprotectores y
antiagregantes del nitrato alimentario contenido en 500 ml de zumo de remolacha. Después de la
bioconversión desde nitrato, el nitrito se reduce a NO cuando la isquemia o la lesión inducen un
entorno más ácido dentro de los tejidos. El NO generado a partir del nitrito induce vasodilatación, con
el consecuente descenso de la PA.
Fibra
Una característica de la dieta vegetariana es la mayor cantidad de fibra. Los efectos beneficiosos
advertidos en la dieta DASH podrían reflejar el incremento de fibra de 9 a 31 g al día (Appel y cols.,
1997). Un metanálisis de 24 ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo, publicados
entre 1966 y 2003, sobre el efecto en la PA de suplementos de fibra en la dieta de 11,5 g al día en
promedio reveló un descenso medio de 1,1/1,3 mmHg (Steppel y cols., 2005). Además, en un análisis
conjunto de 10 estudios de cohortes prospectivos se determinó una disminución del riesgo de
enfermedad coronaria con un mayor consumo de fibra en la dieta (Pereira y cols., 2004).
Grasas en la dieta
En concordancia con la posible contribución del bajo contenido de grasas saturadas de la dieta DASH,
otros estudios de menor tamaño han indicado una reducción de la PA con una dieta con pocas grasas
(Straznicky y cols., 1999).
El tipo de grasa también puede ser importante. Como componente de la beneficiosa dieta mediterránea
para el aparato cardiovascular (Papamichael y cols., 2008), el aceite de oliva puede disminuir la PA
por su gran contenido de ácidos grasos monoinsaturados o polifenoles antioxidantes (Psaltopoulou y
cols., 2004). El aumento de la ingestión de ácido linoleico, el principal ácido graso poliinsaturado de la
dieta, se asocia a un descenso significativo de la PA (Miura y cols., 2008). La ingestión de ácidos
grasos omega-3 en la dieta tiene un pequeño efecto reductor de la PA (Ueshima y cols., 2007). En un
ensayo cruzado de 13 hipertensos, 100 g/día de chocolate negro rico en polifenoles durante 14 días se
asociaron a una disminución media de 5,1/1,8 mmHg de la PA en comparación con la ausencia de
efecto del chocolate blanco sin polifenoles (Taubert y cols., 2003).
Dieta y fármacos hipolipemiantes
Aparte de cualquier efecto antihipertensivo, las dietas con menos grasas saturadas pueden proteger
contra las enfermedades cardiovasculares (Howard y cols., 2006; Mustad y Kris-Etherton, 2000).
Tanto la dieta como los fármacos hipolipemiantes, en particular las estatinas, mejoran la disfunción
endotelial asociada a la dislipidemia (Balk y cols., 2004), lo que reduce, por tanto, la PA (Strazzullo y
cols., 2007). Se ha observado una protección contra las complicaciones ateroscleróticas, incluido el
ictus, con estatinas en sujetos tanto normotensos como hipertensos (Messerli y cols., 2008).
Consumo de proteínas
Aunque se ha pensado que un gran consumo de proteínas es perjudicial, en gran parte al provocar una
sobrecarga adicional en el riñón (Friedman, 2004), los datos de INTERSALT (Stamler y cols., 1996) e
INTERMAP (Elliott y cols., 2006) revelaron una PA más baja en personas que consumen una dieta
rica en proteínas vegetales Sin embargo, el incremento del consumo de carnes rojas se asoció a una
mayor PA sistólica (Tzoulaki y cols., 2008).
Antioxidantes
Aunque el efecto antihipertensivo de una dieta rica en frutas y verduras se ha relacionado con el
aumento acompañante de vitaminas antioxidantes (John y cols., 2002), los estudios con suplementos
antioxidantes no han tenido efecto en la prevención de los episodios cardiovasculares (Katsiki y
Manes, 2008). Como se comentó en el Capítulo 3, en estos estudios no se utilizaron los antioxidantes
más adecuados.
Cafeína
Los efectos de las bebidas con cafeína se comentaron en el Capítulo 3. En resumen, no parece haber
motivo para restringir el consumo moderado de bebidas con cafeína (Lopez-Garcia y cols., 2008).
TRATAMIENTOS DIVERSOS
Se están utilizando numerosos tratamientos complementarios y alternativos para la hipertensión entre

otras indicaciones, en parte por la insatisfacción con los métodos médicos tradicionales (Adams y
cols., 2002). Cuando tales tratamientos son objeto de un estudio adecuadamente controlado, a menudo
se descubre que son ineficaces (Canter, 2003).
Relajación
En vista de los datos (revisados en el Capítulo 3) que indican que la ansiedad relacionada con el estrés
y la tensión en el trabajo pueden estar implicadas en el desarrollo de la hipertensión (Esler y Parati,
2004), se han utilizado durante muchos años diversas técnicas que alivian el estrés con el fin de
disminuir la PA (Jacobson, 1939). Más recientemente, se demostrado que una serie de tratamientos
cognitivo-conductuales —tales como meditación trascendental, yoga, biorregulación, tai-chi y
psicoterapia— disminuyen la PA de pacientes hipertensos, al menos transitoriamente (Anderson y
cols., 2008; Rainforth y cols., 2007; Yeh y cols., 2008). Aunque cada tratamiento tiene sus defensores,
ninguno ha demostrado de manera concluyente que sea práctico para la mayoría de los hipertensos o
eficaz para mantener un efecto a largo plazo significativo (Canter y Ernst, 2004).
Si está al alcance del paciente y éste lo admite, se puede intentar una u otra forma de tratamiento de
relajación, pues estas técnicas pueden tener efectos beneficiosos adicionales de reducción del riesgo
coronario aparte del posible efecto en la PA. Hay que advertir de antemano a los pacientes de que
quizá no se mantengan los efectos a corto plazo, por lo que es necesaria una vigilancia continua.
Respiración lenta
Se ha demostrado que la respiración lenta guiada por un dispositivo disminuye la PA en algunos

pacientes hipertensos (Meles y cols., 2004; Radaelli y cols., 2004), pero no en otros (Logtenberg y
cols., 2007). No se sabe con exactitud si este método reduce más la PA que otras técnicas de
relajación.
Reposo en cama y sedantes
Cuando los pacientes, incluso aquéllos cuya enfermedad resulta difícil de controlar en régimen
ambulatorio, ingresan en el hospital, su PA suele descender, sobre todo por la disminución de la
actividad del sistema nervioso simpático (Nishimura y cols., 1987). Este descenso de la PA puede
reflejar en gran medida la supresión del efecto de bata blanca, pues se han observado pocos cambios
mediante monitorización ambulatoria repetida en pacientes hospitalizados (Fotherby y cols., 1995).
La PA suele disminuir considerablemente durante el sueño. Sin embargo, no hay indicios de que los
sedantes o los tranquilizantes reduzcan la PA (U.S. Public Health Service Cooperative Study, 1965).
Los inhibidores de la monoaminoxidasa reducen la PA, pero su uso está limitado por la posibilidad de
reacciones hipertensoras desfavorables cuando se toman alimentos que contienen tiramina.
Ajo y remedios herbarios
Se ha observado que el ajo, principalmente como polvo desodorizado, disminuye significativamente la

PA en −8,4/−7,3 mmHg en 4 EAC, comparado con placebo, en sujetos hipertensos (Ried y cols.,
2008).
Los remedios herbarios se utilizan habitualmente invocando toda clase de efectos beneficiosos no
demostrados, totalmente sin supervisión en los Estados Unidos como consecuencia de la interferencia
del Congreso en la vigilancia de la Food and Drug Administration (Bent, 2008). Ninguno ha
demostrado que reduzca la PA (con las excepciones evidentes de Rauwolfia y Veratrum) y, de hecho,
algunos aumentan la PA, tales como Ephedra y el extracto de regaliz (De Smet, 2004).
Otras modalidades
La acupuntura, aunque muy utilizada, no afecta a la PA (Macklin y cols., 2006) o tiene un efecto
transitorio que desaparece cuando se suspende su aplicación (Flachskampf y cols., 2007). Se
comprobó que melatonina, 2,5 mg al acostarse durante 3 semanas, disminuía la PA nocturna en
6/4 mmHg en un ensayo cruzado de 16 hipertensos (Scheer y cols., 2004). Un gran consumo de folato
se asoció a la reducción de la incidencia de hipertensión en el Nurses Health Study (Forman y cols.,
2005).
Procedimientos quirúrgicos
Desde aproximadamente 1935 al decenio de los años cincuenta, la simpatectomía quirúrgica, junto con
una dieta estricta con poca sal, era casi todo lo que se disponía para tratar la hipertensión. Se demostró
que la simpatectomía era beneficiosa en los pacientes con enfermedad grave (Thorpe y cols., 1950).
Con el tratamiento médico actual, la simpatectomía ya no tiene razón de ser. Mientras tanto, se está
llevando a cabo un estudio clínico sobre el uso de un dispositivo implantado que active el barorreflejo
carotídeo, induciendo de esta manera un descenso de la PA en pacientes resistentes al tratamiento
farmacológico (Scheffers y cols., 2008).
La descompresión neurovascular de la región ventrolateral superior del bulbo raquídeo puede tener un
efecto antihipertensivo transitorio (Frank y cols., 2009).
CONCLUSIONES
Se deben promover con asiduidad modificaciones apropiadas de los hábitos de vida en todos los
pacientes. Los que presentan hipertensión leve pueden ser capaces de mantenerse sin fármacos; los
que padecen hipertensión más grave pueden necesitar menos medicación. Cabe esperar que la
adopción de un modo de vida más saludable por la población reduzca la incidencia de la hipertensión
y sus complicaciones (Fung y cols., 2008). Mientras tanto, la mayoría de los pacientes hipertensos
necesitarán antihipertensivos, como se describe en el capítulo siguiente.
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CAPÍTULO 7
Tratamiento de la hipertensión: tratamiento farmacológico
En los dos capítulos anteriores se revisaron los datos que señalan la necesidad de disminuir la presión
arterial (PA) y el uso de modificaciones de los hábitos de vida para reducir la PA. Este capítulo se
inicia con los métodos para mejorar el control actualmente insuficiente de la enfermedad. A
continuación, se examina cada clase de fármacos comercializada. Después, se hace un análisis de la
elección del fármaco inicial y del orden posterior del tratamiento adicional; luego se considera el
tratamiento de poblaciones especiales y de hipertensos con otros trastornos.
GENERALIDADES
Como hemos revisado en el Capítulo 1, la hipertensión es el factor de riesgo más frecuente de ataque
cardiaco, ictus e insuficiencia cardiaca, y el segundo más frecuente de insuficiencia renal, por detrás
de la diabetes (Rosamond y cols., 2008). Al aumentar la esperanza de vida y la obesidad, esta
prevalencia continuará aumentando, en particular en las sociedades en desarrollo (Sun y cols., 2008).
Como la mayor parte de las hipertensiones todavía no recibe tratamiento suficiente, la demanda de un
tratamiento más eficaz es cada vez mayor (Wu y cols., 2009).
Por tanto, el uso del tratamiento farmacológico para la hipertensión, que ya es la indicación más
frecuente de las prescripciones en los Estados Unidos, seguirá creciendo. Proliferan nuevas
formulaciones, aunque la mayoría son copias de otras ya comercializadas. Con este mercado de
necesidades no satisfechas tan extenso, la competencia por el uso de los productos de cada compañía
es intensa, mientras el producto esté bajo la protección de la patente. En consecuencia, los antagonistas
del receptor de la angiotensina, que se venden todos ellos con un precio de 2 a 3 dólares por pastilla,
son los fármacos antihipertensivos que crecen más rápidamente, mientras que el genérico reserpina, de
igual eficacia, cuesta unos céntimos y prácticamente no se comercializa.
A pesar del atractivo, tanto evidente como oculto, del mercado farmacéutico al que ambos autores han
sido contribuyentes entusiastas, hemos mantenido constantemente una visión objetiva, tanto con
respecto al uso de los fármacos en general como en lo que se refiere al valor relativo de cada uno de
ellos en particular. A menudo, se apoyan opciones específicas, en concordancia con las directrices de
numerosos comités de expertos de los Estados Unidos. (Chobanian y cols., 2003), el Reino Unido
(Williams y cols., 2004) y Europa (Task Force, 2007).
Como veremos, los antihipertensivos existentes, empleados en conjunción con modificaciones

adecuadas de los hábitos de vida y autovigilancia, pueden controlar la PA en la mayoría de los
hipertensos. Sin embargo, en todos los estudios, sólo en una minoría de pacientes la PA es inferior a
140/90 mmHg (McWilliams y cols., 2009), y en los pacientes que más necesitan un control estricto,
como los supervivientes a un ictus, con frecuencia está incluso peor controlada (Amar y cols., 2004).
Por tanto, antes de considerar los fármacos disponibles y sus indicaciones, se abordará la cuestión de
cómo se puede conseguir un control global mejor de la hipertensión.
SITUACIÓN ACTUAL DEL CONTROL DE LA HIPERTENSIÓN
1
La mayoría de los hipertensos de Estados Unidos conoce su diagnóstico, y la mayoría recibe

prescripciones de fármacos antihipertensivos (Cutler y cols., 2008). No obstante, sólo un tercio de los
casos recibe el control suficiente , definido normalmente como una PA de 140/90 mmHg o menor
(Cutler y cols., 2008). Por malos que sean estos datos, son considerablemente mejores que los de la
mayoría de los otros países desarrollados (Wang y cols., 2007b).
Motivos del control deficiente
Aunque los médicos se apresuran en culpar a los pacientes como principales responsables del
deficiente control de la hipertensión, están implicados los tres protagonistas: médicos, pacientes y
tratamientos (Ho y cols., 2008).
Problemas con los médicos
Muchos médicos no son conscientes de la necesidad de tratar más intensivamente la hipertensión, en

particular la hipertensión sistólica aislada del anciano, o no están dispuestos a hacerlo. Es cierto que
los valores sistólicos son más difíciles de controlar incluso en las mejores circunstancias; menos de la
mitad de los pacientes incluidos en ensayos controlados consiguen disminuir su presión sistólica a
140 mmHg o menos, mientras que el 80% de las presiones diastólicas se consiguen reducir a
90 mmHg o menos (Mancia y Grassi, 2002).
Sin embargo, gran parte del problema en la práctica clínica es la "inercia clínica", es decir, la escasa
disposición a administrar tratamiento hasta el objetivo deseado (Phillips y Twombly, 2008). Ello
puede reflejar percepciones erróneas, a saber, que las elevaciones sistólicas "no son tan malas", que se
pueden disminuir sin varios fármacos ni efectos secundarios y que un mejor control resulta poco
beneficioso.
Además, muchos médicos no reconocen sus propias deficiencias. A menudo infravaloran el grado de
riesgo cardiovascular de sus pacientes (Kerr y cols., 2008) y, aunque se muestran poco dispuestos a
intensificar el tratamiento hasta los niveles recomendados en las directrices, suelen percibir que su
grado de observancia de tales directrices es mucho mejor que el real (Steinman y cols., 2004).
Los "expertos" en hipertensión han contribuido a los problemas de los médicos al emitir opiniones
contradictorias, a menudo al mismo tiempo: los diuréticos son malos, no, son buenos; los
betabloqueantes son buenos, no, son malos; los antagonistas del calcio (AC) son malos, no, son
buenos, etc. A una escala mayor, la confusión aumenta con la imposibilidad de los grupos de expertos
nacionales e internacionales en coincidir en aspectos tan simples como la clasificación de la
hipertensión y los objetivos del tratamiento. Y, a continuación, las maquinaciones con frecuencia
sutiles de las empresas farmacéuticas, en particular proporcionando expertos que deslizan mensajes
velados con el pretexto de una formación médica continua, contribuyen a que los médicos carezcan de
un mensaje sencillo y claro sobre el mejor tratamiento de la hipertensión.
En un sistema de mercado competitivo y capitalista seguirá habiendo numerosas opciones; cada vez
serán más las que se vendan directamente al público y se comercialicen de manera rentable dirigidas a
la profesión. No obstante, se pueden dar mejores recomendaciones y ya se están haciendo esfuerzos en
este sentido: el National Institute for Clinical Excellence (NICE) del Reino Unido, el Hypertension
Education Program en Canadá y los National Institutes of Health (NIH) y, en particular, el National
High Blood Pressure Education Program en los Estados Unidos, están intentando proporcionar los
mejores consejos a los médicos. Este tipo de orientación tiene un impacto positivo, pero de corta
duración (Ma y cols., 2006).
Capítulo 7 • Tratamiento de la hipertensión: tratamiento farmacológico 3
Más allá de la inercia y la confusión del médico, los problemas del sistema de prestaciones sanitarias
pueden reducir en gran medida el cumplimiento al tratamiento a largo plazo, un problema
particularmente importante en los consultorios urbanos de los Estados Unidos, que atienden a una gran
proporción de ancianos y personas de bajos ingresos, a menudo no disponen de registros, proporcionan
una escasa continuidad asistencial y los pacientes deben esperar largas horas para una consulta breve,
en la que no tendrán la oportunidad de mantener una interacción significativa con su médico.
Como único país industrializado sin cobertura sanitaria universal, Estados Unidos es particularmente
susceptible a los defectos de un sistema de prestaciones sanitarias errático. La mayor parte de estos
defectos se debe a la ausencia de cobertura por parte de un seguro (Lenzer, 2008), por lo que la mayor
parte de los pacientes no pueden obtener asistencia continuada y ni siquiera pueden adquirir los
medicamentos, que a menudo son caros.
El cumplimiento mejora mucho en los pacientes que disponen de un seguro suficiente o de un sistema
de prestaciones racional. En las instalaciones de la U.S. Veterans Affairs, donde la asistencia y el
tratamiento farmacológico son prácticamente gratuitos, el cumplimiento del tratamiento durante hasta
18 meses alcanza el 80% (Siegel y cols., 2007). La combinación de la monitorización de la PA en el
domicilio (MDPA), la comunicación a través de Internet y la participación del farmacéutico ha
conseguido mejorar 3,3 veces la frecuencia del control de la PA en pacientes de un consultorio de
grupos coordinados, comparados con otros que reciben la asistencia habitual (Green y cols., 2008).
Para mejorar el cumplimiento se han usado programas imaginativos, entre los que han tenido éxito
podemos citar: la telemonitorización de la PA en el domicilio (Parati y cols., 2009), las llamadas
telefónicas del farmacéutico entre las visitas al consultorio (Wu y cols., 2006), la coordinación
asistencial por parte del personal de enfermería (Wood y cols., 2008), la colaboración estructurada
entre farmacéuticos y médicos (Carter y cols., 2008a), las acciones adaptadas a cada paciente y su
médico (Bosworth y cols., 2005) y el seguimiento de los pacientes en lugares que frecuenten, por
ejemplo, en la barbería (Victor y cols., 2009).
Problemas con los pacientes
Hasta la mitad de los pacientes hipertensos no toman la medicación antihipertensiva que se les
prescribe en el plazo de un año (Vrijens y cols., 2008). Son muchos los motivos relacionados con el
paciente del deficiente cumplimiento del tratamiento antihipertensivo, a saber:
Incapacidad para identificar y abordar las diferentes percepciones de los pacientes sobre su
enfermedad y sus creencias respecto a los efectos beneficiosos y los problemas del tratamiento (Victor
y cols., 2008).
La naturaleza en gran medida asintomática de la hipertensión, motivo por el cual los pacientes tienen
dificultades para renunciar a placeres inmediatos (sal, calorías, dinero, etc.) en favor de lejanos efectos
beneficiosos no percibidos; esto se agrava si se sienten peor con el tratamiento.
Problemas que interfieren, como la pobreza (Kripalani y cols., 2008), la depresión psicológica (Eze-
Niam y cols., 2008) o enfermedades de riesgo más inmediato como la diabetes (Wang y cols., 2005).
Incapacidad para acceder y mantener el contacto con un sistema sanitario asequible, disponible y
apropiado a sus necesidades a largo plazo; en los Estados Unidos hay más de 45 millones de personas
sin seguro sanitario (Bautista, 2008).
Preocupaciones reales e imaginarias sobre la seguridad de la medicación para toda la vida. Antes,
muchas personas estaban dispuestas a tomar lo que se les prescribía con plena confianza en su médico,
pero hoy día son menos. El reconocimiento tardío de que un fármaco antiinflamatorio no esteroideo
(AINE) prescrito por miles de médicos a millones de pacientes ha sido responsable de ataques
cardiacos seguramente dañará la relación paciente-médico.
Problemas con el tratamiento
Como se ha señalado, la hipertensión reúne todas las características necesarias para no cumplir el
tratamiento, pero a menudo también intervienen problemas del propio tratamiento, tales como:
Dificultad para modificar hábitos de vida poco saludables, en particular el aumento de peso por un
consumo excesivo de calorías y una actividad física demasiado escasa (véase el Capítulo 6).
El coste elevado de la mayor parte de los nuevos medicamentos protegidos por patentes. Cuando están
disponibles, los fármacos genéricos que son igual de eficaces (Kesselheim y cols., 2008) tienen más
probabilidades de cumplimiento (Shrank y cols., 2006).
La prescripción de dos o más dosis al día cuando se dispone de opciones de acción prolongada
administradas una vez al día. Incluso peor es una dosis diaria de fármacos, como atenolol, que no
tienen un efecto durante 24 horas (Protogeru y cols., 2009).
Los efectos secundarios de los antihipertensivos, algunos no previstos, como la impotencia con los
diuréticos.
Incluso menos evidente pero quizá más importante, se puede producir una activación crónica del
sistema nervioso simpático cuando se reduce la presión arterial (Fu y cols., 2005).
Interacciones con otros fármacos y sustancias: los AINE son los más frecuentes, el zumo de pomelo es
probablemente el menos reconocible (Kakar y cols., 2004) y los remedios herbarios son quizá los más
peligrosos (Tannergren y cols., 2004).
Dificultad para evaluar el cumplimiento (Morisky y cols., 2008). Aunque hay múltiples formas de
averiguar las pastillas que toma el paciente, pocas han demostrado ser particularmente exactas (Vrijens
y cols., 2008).
Respuestas variables a cualquier dosis de cualquier medicación. Las dosis iniciales y habituales se
determinan en ensayos en los que participa sólo un número limitado de pacientes habitualmente sin
complicaciones. En la práctica, muchos pacientes responden, o bien más o bien menos a cualquier
fármaco (Law y cols., 2003).
Formas de mejorar el cumplimiento terapéutico
En muchos libros y artículos se recomiendan métodos para mejorar el cumplimiento del tratamiento
eficaz de la hipertensión, pero la lista de los que se ha demostrado que afectan a los desenlaces
clínicos es relativamente corta (Kripalani y cols., 2007). En el futuro, el genotipado podría
proporcionar una manera de aumentar la respuesta pero, hasta la fecha, no se ha demostrado que estos
datos tengan trascendencia clínica (van Wieren-de Wijer y cols., 2009).
Las directrices recogidas en la Tabla 7-1 mejoran la adherencia en la mayor parte de los estudios
meticulosos, aunque no en todos (Osterberg y Blaschke, 2005; Roumie y cols., 2006).
Aparte de estas medidas más inmediatas, el cumplimiento mejora con una atención sanitaria mejor
organizada y supervisada, como la del sistema de la U.S. Veterans Administration (Siegel y cols.,
2007). E incluso mejor sería aplicar cambios al sistema nacional, con historiales médicos
informatizados de fácil acceso e incentivos económicos para recompensar a los médicos que mejoren
la asistencia y los resultados de sus pacientes (Doran y cols., 2006).
Implicación de los pacientes

La implicación de los pacientes es útil, no sólo al tomar las decisiones iniciales, las cuales tienen, por
tanto, más probabilidades de aplicarse, sino también en la vigilancia de la evolución de la enfermedad.
Hay que recomendar siempre las mediciones domiciliarias de la PA, preferentemente por el propio
paciente y en ocasiones por otros cuidadores. Como se menciona en el Capítulo 2, las respuestas al
tratamiento están más relacionados con las mediciones fuera del consultorio que con las realizadas en
este lugar (Parati y cols., 2009).
TABLA 7.1 Directrices para mejorar el mantenimiento del tratamiento antihipertensivo

Implicar al paciente en la toma de decisiones en el grado deseado.
Evaluar las actitudes y creencias
Evaluar individualmente los riesgos presentes y los posibles efectos beneficiosos del control.
Informar al paciente sobre la enfermedad y su tratamiento.
Si el paciente está de acuerdo, implicar a la familia.
Articular el objetivo del tratamiento: reducir la presión arterial casi hasta la normotensión con pocos
efectos secundarios o ninguno.
Vigilar los signos de consumo insuficiente de los fármacos, por ejemplo, ausencia de respuesta de la
PA o efectos previstos, por ejemplo, bradicardia con betabloqueantes.
Reconocer y tratar la depresión.
Mantener el contacto con el paciente.
Recomendar las visitas y las llamadas al personal sanitario relacionado.
Proporcionar información al paciente mediante la medición domiciliaria de la presión arterial.
Contactar con los pacientes que no vuelven a la consulta.
Aplicar un tratamiento barato y sencillo.
Realizar el mínimo estudio necesario para descartar causas secundarias.
Obtener datos de laboratorio de seguimiento sólo una vez al año a menos que esté indicada una
mayor frecuencia.
Recomendar modificaciones de los hábitos de vida, si son necesarias.
Usar mediciones domiciliarias de la presión arterial.
Usar dosis una vez al día de fármacos de acción prolongada.
Utilizar fármacos genéricos y partir por la mitad las dosis grandes de comprimidos ranurados.
Si es oportuno, emplear comprimidos de combinaciones.
Usar blísteres con calendario.
Inspeccionar todos los envases de pastillas en cada visita.
Si los fármacos se deben tomar por separado, dar instrucciones claras que se lean con facilidad.
Utilizar protocolos clínicos supervisados por enfermeros y ayudantes.
Prescribir según los principios farmacológicos.
Añadir un fármaco a la vez.
Empezar con dosis pequeñas, pretendiendo reducciones de 5 a 10 mmHg en cada etapa, a menos
que esté indicada una respuesta más rápida.
Tomar el fármaco inmediatamente al despertarse por la mañana. Si persiste el ascenso matutino de
la PA (por encima de 160/100), administrar al menos algún fármaco a las 6:00 h de la mañana o al
acostarse.
Informar al paciente sobre el éxito del tratamiento y validarlo.
Intensidad del tratamiento

En la actualidad, la rapidez en conseguir el objetivo es objeto de debate porque un ritmo demasiado

rápido puede causar síntomas intolerables, pero un ritmo demasiado lento puede exponer a los
pacientes de alto riesgo a peligros inmediatos. Los beneficios de un control más rápido se demostraron
gráficamente en el ensayo Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE), en el que
una respuesta más rápida durante los 3 a 6 primeros meses al AC amlodipino que al antagonista del
receptor de la angiotensina II valsartán confirió mucha mayor protección contra los ataques cardiacos
y los ictus (Julius y cols., 2004b). Todos los pacientes de VALUE tenían alto riesgo de enfermedad
cardiovascular, por lo que continúa pareciendo apropiado "empezar con poco y seguir así" en la
mayoría de los casos, sobre todo en el anciano con hipertensión sistólica. En los pacientes que
presentan mayores cifras de presión arterial, pero, incluso más importante, un mayor riesgo global, es
posible que sea más adecuada una estrategia de ―más dosis y más rápido‖.
Pauta posológica
Hay que evaluar con más detenimiento el momento del día en que se deben tomar los antihipertensivos
de una sola dosis diaria. Se suelen recomendar las primeras horas de la mañana, pero hay dos posibles
problemas: primero, puede que las pastillas no ejerzan un efecto durante las 24 horas, como se ha
demostrado en el caso de atenolol (Neutel y cols., 1990); segundo, puede ser necesario un efecto
incluso mayor al principio de la mañana, antes de que haya contribuido el tratamiento del día, para
evitar el ascenso de la presión inmediatamente después de levantarse, que contribuye a la ―explosión
matutina‖ de catástrofes cardiovasculares. En un estudio efectuado en España, la mayoría de los
hipertensos con valores en el consultorio bien controlados tenían cifras matutinas no controladas
(Redón y cols., 2002).
La solución para el primer problema es doble: primero, garantizar el control durante las 24 horas
indicando al paciente que se tome la tensión en casa a primera hora de la mañana; segundo, elegir
fármacos intrínsecamente con acción prolongada, por ejemplo, metoprolol XL en vez de atenolol,
trandolapril en lugar de enalapril, amlodipino en vez de felodipino.
La solución para el segundo problema parece igual de evidente, pero nunca se ha demostrado con
claridad, es decir, tomar los fármacos al final del día o incluso a la hora de acostarse. En el ensayo
Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) (Heart Outcomes, 2000), el fármaco del estudio, el
inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) ramipril, se tomó a la hora de acostarse,
intencionadamente para evitar los episodios de primera hora de la mañana. Se indicó que los
resultados positivos no reflejaban la disminución de 3/2 mmHg de la presión arterial media en el
consultorio de los pacientes que tomaban ramipril. Sin embargo, las presiones en el consultorio se
midieron horas después del ascenso matutino, por lo que es posible que efecto beneficioso fuese
indetectable. Está idea está apoyada por un subestudio del estudio HOPE, en el que se sometió a
monitorización ambulatoria durante 24 horas a 38 participantes (Svensson y cols., 2001). En los 20
que recibieron ramipril a la hora de acostarse, las presiones a mediodía fueron las mismas que en los
18 que recibieron placebo, pero las PA nocturnas fueron significativamente menores (en 17/8 mmHg),
así como las mediciones durante 24 horas (en 10/4 mmHg) en el grupo de ramipril.
Por tanto, la teoría de la ―cronoterapia‖ parece lógica, pero no hay datos que la apoyen o la rebatan.
Como señalan Mosenkis y Townsend (2004):
Por ahora, la pauta de administración de los antihipertensivos se puede determinar mediante otros
factores, como la comodidad, la simultaneidad con la administración de otros fármacos para
favorecer el cumplimiento y la hora de administración con el fin de reducir al mínimo los efectos
adversos de estos fármacos. ... Si no hay impedimentos importantes de horario, se puede elegir la
administración nocturna (es decir, al acostarse en el caso de los fármacos de administración diaria
habitual y por la noche en el caso de los preparados de liberación prolongada), de forma que sus
actividades máximas coincidan con el incremento de la PA al principio de la mañana y quizá

contribuyan a atenuarlo.
Estrategia ante los efectos secundarios
Algunos fármacos son más fáciles de tomar que otros, pero algunos pacientes parece que no pueden
tomar ninguno. Estos pacientes con intolerancia inespecífica a múltiples antihipertensivos casi siempre
presentan morbilidad psicológica subyacente, a menudo manifestada como hiperventilación
recurrente, crisis de angustia, ansiedad generalizada o depresión (Davies y cols., 2003). Muchas
personas experimentan ansiedad cuando se les diagnostica el "asesino silencioso", que incluso
empeora cuando no se puede controlar con facilidad (Mena-Martin y cols., 2003). Obviamente, hay
efectos secundarios relacionados con la medicación de todos los grados. Por fortuna, la mayoría de los
fármacos existentes no interfieren en el rendimiento cognitivo (Sink y cols., 2009) ni en otros aspectos
de la calidad de vida (CdV). Sin embargo, incluso sentidos como el olfato y el gusto, que no parecen
relacionados con la hipertensión, pueden verse afectados negativamente por algunos antihipertensivos
(Doty y cols., 2003).
El médico astuto permanecerá abierto a todas las posibilidades.
Visitas de seguimiento
La consecución y el mantenimiento del objetivo de PA con la mínima dosis posible de medicación

requieren un seguimiento continuo del paciente, preferiblemente con monitorización domiciliaria de la
PA, y puede exigir múltiples ajustes de la dosis. Hay que evaluar a la mayoría de los pacientes 1 a 2
meses después del inicio del tratamiento para determinar la idoneidad del control de la PA, el grado de
cooperación del paciente en la toma de las pastillas, la necesidad de más tratamiento y la presencia de
efectos adversos. Los problemas médicos asociados —tales como el daño de órganos vulnerables,
otros factores de riesgo importantes y las anomalías de las pruebas de laboratorio— también pueden
influir en parte en la determinación de la frecuencia del seguimiento del paciente. Una vez estabilizada
la PA, generalmente es apropiado un seguimiento con intervalos de 3 a 6 meses (en función del estado
del paciente). En la mayoría de los pacientes, sobre todo los ancianos y los que presentan síntomas
ortostáticos, el control debe incluir la medición de la PA en decúbito supino y después de permanecer
en pie durante 5 minutos como máximo para detectar hipotensión postural (Hiitola y cols., 2009).
La gran variabilidad de las mediciones de la PA obtenidas en el consultorio prácticamente las invalida.

Se necesitan más lecturas en el domicilio (Keenan y cols., 2009).
DATOS ESPECÍFICOS DE LOS ANTIHIPERTENSIVOS
La era moderna del tratamiento antihipertensivo dio comienzo hace sólo 50 años con el trabajo
precursor de Ed Freis en los Estados Unidos y Horace Smirk en Nueva Zelanda (Piepho y Beal, 2000).
Desde entonces, se han desarrollado numerosos fármacos, como los enumerados en la Tabla 7-2.
Consideraremos los fármacos en el orden mostrado en dicha tabla. También se examinarán algunos
que se utilizan habitualmente en otros países, pero que no están comercializados en los Estados
Unidos, junto con nuevos fármacos en perspectiva.
En 2006, los fármacos más prescritos fueron los empleados para el tratamiento de la hipertensión, que
suponen en total más de 200 millones de prescripciones (Cherry y cols., 2008). Al comparar estos
estudios anuales de fármacos, los diuréticos han seguido siendo los más recetados, seguidos de los
IECA, los betabloqueantes y los AC; los ARA son los que están aumentando con más rapidez y los
alfabloqueantes continúan descendiendo. El rápido crecimiento inicial del uso de los ARA está
relacionado casi sin duda con su intensa promoción comercial. Sin embargo, como se señalará, los
ARA pueden ser especiales, de forma que su crecimiento continuo refleja claramente algo más que las
campañas comerciales.
TABLA 7.2 Antihipertensivos comercializados en los Estados Unidos (hasta 2009)

Diuréticos Inhibidores adrenérgicos Vasodilatadores
Tiazidas Inhibidores Betabloqueantes Vasodilatadores IECA
periféricos directos
Clortalidona Acebutolol Benazepril
Guanadrel Hidralazina
Indapamida Atenolol Captopril
Guanetidina Minoxidil
Metolazona Betaxolol AC Enalapril
Reserpina
Tiazidas Agonistas α2 Bisoprolol Dihidropiridinas Fosinopril
centrales
Diuréticos del Amlodipino
Carteolol Lisinopril
asa
Clonidina
Metoprolol Felodipino Moexipril
Bumetanida
Guanabenz
Nadolol Isradipino Quinapril
Ácido
Guanfacina
etacrínico
Penbutolol Nicardipino Perindopril
Metildopa
Furosemida
α1-bloqueantes Pindolol Nifedipino Ramipril
Torsemida
Dozazosina Propranolol Nisoldipino Trandolapril
Antagonistas de
la aldosterona
Prazosina Timolol Diltiazem Antagonistas de
todos los
Espironolactona
Terazosina Verapamilo receptores
Eplerenona
Inhibidor directo Candesartán
Ahorradores de Bloqueantes α y
de la renina
potasio β combinados
Eprosartán
Aliskireno
Amilorida Carvedilol
Irbesartán
Triamtereno Labetalol
Losartán
Betabloqueantes
vasodilatadores
Telmisartán
Nebivolol
Valsartán
Law y cols., (2009) proponen administrar la mitad de la dosis habitual de 2 o 3 fármacos, en lugar de
una dosis completa de 1 o 2 fármacos, para, de esta manera, conseguir una mayor eficacia y reducir, a
la vez, los efectos secundarios dependientes de la dosis. Las primeras experiencias son prometedoras
(Indian Polycap Study, 2009) pero su aceptación en la práctica general debe superar muchas barreras.
El empleo de fármacos en diversas formas secundarias de hipertensión (p. ej., espironolactona en el
aldosteronismo primario) se considera en los capítulos respectivos de estas causas identificables.
DIURÉTICOS
Entre los primeros fármacos eficaces por vía oral que se comercializaron, los diuréticos se utilizan
incluso con más frecuencia porque se ha reiterado su eficacia y, con dosis menores, sus efectos
secundarios se reducen al mínimo.
Sin embargo, se han planteado algunas dudas sobre las posibles desventajas a largo plazo y las
opciones actuales de diuréticos.
Los diuréticos difieren en estructura y en el lugar de acción principal en la nefrona (Figura 7-1). Dicho
lugar determina su eficacia relativa, expresada en el porcentaje máximo de cloruro sódico filtrado
excretado (Brater, 2000). Los fármacos que actúan en el túbulo proximal (zona I) rara vez se usan para
tratar la hipertensión. El tratamiento se suele iniciar con un diurético de tipo tiazídico (que actúe en la
zona III, el túbulo contorneado distal). Clortalidona e indapamida son estructuralmente diferentes de
las tiazidas, aunque siguen estando relacionadas y se superponen con ellas. Si hay una insuficiencia
renal importante (es decir, creatinina sérica superior a 1,5 mg por dl), es probable que sean necesarios
un diurético del asa (que actúe en el zona II, la rama ascendente del asa de Henle) o metolazona. Se
puede administrar un fármaco ahorrador de potasio (que actúe en el zona IV) con el diurético para
disminuir las probabilidades de hipopotasemia. En sí mismos, los fármacos ahorradores de potasio son
antihipertensivos débiles.
Figura 7-1. Representación diagramática de la nefrona, que muestra las cuatro zonas principales de
los túbulos donde los diuréticos interfieren en la reabsorción del sodio
TABLA 7.3 Diuréticos y fármacos ahorradores de potasio

Fármaco Dosis diaria, mg Duración de la acción, h
Tiazidas
Bendroflumetiazida 1,25-5,0 18
Benztiazida 50–200 12–18
Clorotiazida 250–1.000 6–12
Hidroclorotiazida 12,5–50 12–18
Hidroflumetiazida 12,5–50 12–18
Triclormetiazida 1,0-4,0 18–24
Sulfonamidas relacionadas
Clortalidona 12,5–50 24–72
Indapamida 1,25-2,5 24
Metolazona 0,5-1,0 24
Mykrox 2,5–10 24
Zaroxolyn
Diuréticos del asa
Bumetanida 0,5-5,0 4–6
Ácido etacrínico 25–100 12
Furosemida 20–480 4–6
Torsemida 5–40 12
Ahorradores de potasio
Amilorida 5–10 24
Triamtereno 50–150 12
Antagonistas de la aldosterona
Espironolactona 25–100 8–12
Eplerenona 50–100 12
En la Tabla 7-3 se enumeran los diuréticos comercializados actualmente en los Estados Unidos. Se
considerarán por separado los bloqueantes de la aldosterona, aunque ahorran potasio, por sus efectos
adicionales.
Diuréticos tiazídicos
Mecanismo de acción
Los diuréticos tiazídicos actúan inhibiendo el cotransporte de sodio y cloruro en la membrana luminal
del segmento inicial del túbulo contorneado distal, donde normalmente se reabsorbe el 5% a 8% del
sodio filtrado (Puschett, 2000) (Figura 7-1, zona III). Por tanto, disminuye el volumen de líquido
extracelular y plasmático, y desciende el gasto cardiaco (Wilson y Freis, 1959). Los mecanismos
contrarreguladores humorales e intrarrenales restablecen con rapidez el estado de equilibrio, de forma
que el aporte y la excreción de sodio están equilibrados en un plazo de 3 a 9 días en presencia de una
disminución del volumen de líquido corporal (Sica, 2004). Con el uso prolongado, el volumen
plasmático se normaliza en parte, pero, al mismo tiempo, disminuye la resistencia periférica (Conway
y Lauwers, 1960; Zhu y cols., 2005) (Figura 7-2).
Factores determinantes de la respuesta
El grado de respuesta de la PA a los diuréticos se basa en su capacidad de activar las defensas

contrarreguladoras frente a una menor PA y un volumen de líquido disminuido, en particular un
incremento reactivo de las concentraciones de renina y aldosterona. Se ha demostrado que los
pacientes que parten de concentraciones de aldosterona y niveles de actividad de la renina plasmática
(ARP) suprimidos bajos y que son capaces de experimentar sólo un ligero aumento de tales niveles
después de iniciar los diuréticos son más "sensibles a estos fármacos" (Chapman y cols., 2002). Esto
incluye a los ancianos, los negros y las personas hipertensas, todos los cuales suelen presentar menores
concentraciones de renina (Kaplan, 1977). Se ha comprobado que los pacientes que no responden tan
bien, con un descenso del valor medio de PA inferior al 10%, tienen un grado mayor de disminución
del volumen plasmático y una mayor estimulación de la renina y la aldosterona, lo que contribuye a la
elevación persistente de la resistencia periférica (Van Brummelen y cols., 1980). El bloqueo del
aumento reactivo de la renina-angiotensina-aldosterona, así como la adición de un IECA o un ARA,
potencian la acción antihipertensiva (Ram, 2004).
Figura 7-2. Esquema de las modificaciones hemodinámicas responsables de los efectos

antihipertensivos del tratamiento diurético.
Estudios de farmacogenética han relacionado la sensibilidad a los diuréticos tiazídicos con diversos
polimorfismos de genes que controlan el sistema renina-angiotensina (Frazier y cols., 2004), la enzima
11βHSD2 (Williams y cols., 2005) y los canales de sodio (Maitland-van der Zee y cols., 2004), que
varían con el sexo y la raza. Además, se ha descrito que los portadores tratados con diuréticos de una
variante del gen de la aducina, que se asocia a una mayor reabsorción renal del sodio, tienen menor
riesgo de ataque cardiaco e ictus que los pacientes tratados con diuréticos que no albergan esta
variante o que los que reciben otros antihipertensivos (Psaty y cols., 2002). Es posible que estos
estudios presagien una aplicación de la farmacogenética a la práctica clínica.
Diuréticos de tipo tiazida

Clortalidona
Aunque habitualmente considerada una tiazida, clortalidona tiene una estructura química diferente y
miligramo por miligramo actúa de una forma más potente y duradera que hidroclorotiazida (HCTZ)
(Ernst y cols., 2006). Aunque HCTZ se ha convertido con mucho en el diurético más utilizado para
tratar la hipertensión en los Estados Unidos, clortalidona se ha empleado en todos los ensayos
promovidos por los NIH, con tanta o más protección frente a los ataques cardiacos, la insuficiencia
cardiaca y el ictus que la observada con otros fármacos (ALLHAT Investigators, 2002). Por otro lado,
no hay datos que demuestren estos beneficios con HCTZ en las dosis menores de 12,5-25 mg al día
que se recomiendan actualmente. Además, en una comparación de los dos fármacos durante un estudio
cruzado de 8 semanas utilizando la monitorización de la PA en el consultorio y ambulatoria durante 24
horas (MAPA), 25 mg de clortalidona consiguieron un descenso de la presión sistólica 5 mmHg mayor
en todo el periodo de 24 horas, y un descenso incluso mayor, de 7,1 mmHg, de la presión sistólica
durante el periodo nocturno que 50 mg de HCTZ, con una diferencia similar en las lecturas obtenidas
en el consultorio a primera hora de la mañana (Ernst y cols., 2006). La incidencia de hipopotasemia
fue similar con ambos diuréticos.
Tal como recordaron recientemente Ernst y cols. (2009), se observó una reducción significativamente
mayor de la mortalidad en pacientes del Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) (1990) que
recibieron clortalidona que en los que recibieron HCTZ. En conjunto, se ha demostrado que
clortalidona es un diurético mejor que HCTZ, y esperamos que se comercialicen más comprimidos
combinados con clortalidona como diurético.
Indapamida
Indapamida (Lozol) es una sulfamida clorobencénica, pero tiene una porción de metilindolina, que
puede ejercer acciones protectoras adicionales además de su efecto diurético (Chillan y Baumbach,
2004). Es tan eficaz para reducir la PA como las tiazidas o los antagonistas del calcio (Emeriau y cols.,
2001); mantiene un efecto de 24 horas; y, en dosis adecuadamente bajas de 1,25 mg al día, rara vez
aumenta los lípidos séricos (Hall y cols., 1994), pero en dosis superiores se pueden producir
hiponatremia e hipopotasemia. Con dosis de 1,5 mg, la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda
(HVI) fue superior (Gosse y cols., 2000) y la reducción de la oligoalbuminuria equivalente (Maire y
cols., 2004) a las observadas con enalapril, 20 mg al día. En un pequeño grupo de pacientes con
insuficiencia renal moderada, indapamida conservó la función renal mejor que HCTZ (Madkour y
cols., 1995). Con un tratamiento básico con un IECA, indapamida produjo una reducción del 43% de
las recidivas de ictus (PROGRESS Collaborative Group, 2001).
Metolazona
Metolazona, un derivado tiazídico quinazolínico más duradero y más potente, mantiene su efecto en
presencia de insuficiencia renal (Paton y Kane, 1977). Dosis reducidas, de 0,5 a 1,0 mg al día, de una
nueva formulación (Mykrox) podrían ser equivalentes a diuréticos tiazídicos habituales de acción
prolongada (Miller y cols., 1988); el fármaco es particularmente útil en pacientes con insuficiencia
renal e hipertensión resistente, pero la variable absorción puede interferir en su eficacia.
Eficacia antihipertensiva
Cuando se utilizan en monoterapia, los diuréticos tiazídicos tienen una eficacia similar a la de otras
clases de fármacos (Law y cols., 2009). Los negros y los ancianos responden mejor a los diuréticos
que las personas de otras razas y los pacientes más jóvenes (Brown y cols., 2003), probablemente
porque tienen menos sensibilidad a la renina. Los diuréticos pueden conferir incluso mayor protección
contra los ictus de lo que cabría esperar a tenor de su eficacia antihipertensiva (Messerli y cols., 2003).
Los diuréticos potencian el efecto de todos los demás antihipertensivos, incluidos los AC (Sica,
2004a). Esta potenciación depende de la reducción del volumen de líquido por el diurético (Finnerty y
cols., 1970) y de la prevención de la acumulación de líquido que a menudo se produce al utilizar
antihipertensivos no diuréticos. Como consecuencia de la curva alterada de presión-natriuresis de la
hipertensión primaria (Saito y Kimura, 1996), siempre que se disminuya la PA, cabe esperar retención
de líquidos (Figura 7-3). La necesidad de un diurético puede ser menor con los IECA y los ARA, los
cuales inhiben el mecanismo de la renina-aldosterona, y con los AC, que tienen cierta actividad
natriurética intrínseca, pero la potenciación persiste con todas las clases.
Duración de la acción
Las duraciones de acción que figuran en la Tabla 7-3 se relacionan con el efecto diurético; el efecto
antihipertensivo puede no durar más que el efecto diurético. Aunque sabemos que la duración de la
acción diurética de HCTZ es de sólo 12-18 horas, el saber convencional, basado a menudo en las
mediciones de la PA hechas algunas horas después de administrar la dosis matutina, indica que su
efecto antihipertensivo pleno podría persistir durante 24 horas, pero mediante la MAPA de 24 horas se
ha demostrado que no es así (Finkielman y cols., 2005). No obstante, la confirmación no llegó hasta
que, tras comparar HCTZ y clortalidona con MAPA, se demostró claramente un menor efecto
antihipertensivo de HCTZ durante la noche (Ernst y cols., 2006). Tal como proponen Ernst y cols.
(2009), los estudios en los que se usa sólo entre 12,5 y 25 mg de HCTZ comparado con un fármaco de
efecto persistente durante 24 horas (Jamerson y cols., 2008) pueden inducir a error.
Figura 7-3. Forma en que los antihipertensivos no diuréticos pueden dejar de ser eficaces por
retención renal reactiva del sodio.
Posologia
Monoterapia
La dosis diaria recomendada de los diuréticos tiazídicos se ha ido reduciendo progresivamente, desde
cifras tan altas como 200 mg de HCTZ o dosis equivalentes de otras tiazidas a principios de los años
sesenta (Cranston y cols., 1963) a cifras tan bajas como 12,5 mg hoy día. En los hipertensos con buena
función renal, la mayor parte del efecto antihipertensivo se obtiene con estas dosis tan pequeñas, con
menos hipopotasemia y otros efectos secundarios (Carlsen y cols., 1990; Zimlichman y cols., 2004).
Aunque la mayoría de los pacientes responden bien a estas dosis, algunos necesitan una dosis mucho
mayor (Freis y cols., 1988). No obstante, como han demostrado Carlsen y cols. (1990), es posible que
el efecto antihipertensivo completo de dosis bajas de un diurético no se manifieste en 4 semanas, por
lo que se recomienda paciencia cuando se prescriben dosis bajas.
Tratamiento de combinación
Datos incluso más convincentes han confirmado un efecto significativo de pequeñas dosis, incluso por
debajo de 12,5 mg al día de HCTZ, cuando los diuréticos se añaden a otros fármacos para aumentar su
eficacia antihipertensiva. Esto se documentó con más claridad con la combinación de 6,25 mg de
HCTZ más el betabloqueante bisoprolol (Frishman y cols., 1994). Se ha observado una potenciación
semejante de la eficacia de los IECA con 6,25 mg de HCTZ (Andrén y cols., 1983).
Las tiazidas también pueden combinarse con diuréticos del asa en los pacientes con insuficiencia renal
porque contrarrestan la hipertrofia de las nefronas distales que ocurre con los diuréticos del asa en
monoterapia (Brater, 2000).
Todos los datos indican que la mayoría de los hipertensos responden con el tiempo a pequeñas dosis
de diuréticos tiazídicos pero que un fármaco con una duración de acción completa durante 24 horas,
por ejemplo, clortalidona, proporciona un mayor efecto antihipertensivo nocturno y a primera hora de
la mañana que HCTZ, que se utiliza más frecuentemente.
Resistencia a los diuréticos
La resistencia a la acción natriurética y antihipertensiva de los diuréticos puede obedecer a numerosos

motivos (Ellison, 1999):
El consumo excesivo de sodio en la dieta (Winer, 1961).

En los pacientes con insuficiencia renal (es decir, creatinina sérica >1,5 mg por dl o
aclaramiento de creatinina <30 ml por minuto) es probable que no funcionen las tiazidas;
como estos fármacos tienen que secretarse en los túbulos renales para funcionar y como los
ácidos orgánicos endógenos que se forman en la insuficiencia renal compiten con los
diuréticos por el transporte en el túbulo proximal, la respuesta renal disminuye
progresivamente con el incremento del daño renal.
Los alimentos afectan a la absorción y la biodisponibilidad de los distintos diuréticos en
grados variables (Neuvonen y Kivistö, 1989), por lo que estos fármacos se deben tomar
manteniendo una pauta constante de hora del día e ingestión de alimentos.
Los AINE pueden atenuar el efecto de la mayoría de los diuréticos (Cheng y Harris, 2004).
Protección contra los episodios cardiovasculares
Los diuréticos protegen frente a la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares, al igual que cualquier
otra clase de fármaco (Psaty y cols., 2003). En el estudio ALLHAT (Davis y cols., 2006), el
tratamiento basado en clortalidona disminuyó la PA mejor que el tratamiento basado en IECA o AC, y
en el JNC-7 se recomienda un diurético como elección terapéutica inicial para la mayoría de los
pacientes (Chobanian y cols., 2003).
Efectos secundarios
Como se muestra en la Figura 7-4, la probable patogenia de la mayor parte de las complicaciones más
frecuentes relacionadas con el uso de diuréticos deriva de la actividad intrínseca de los fármacos, y la
mayoría de las complicaciones están, por tanto, relacionadas con la dosis y la duración del tratamiento
con diuréticos. Lógicamente, se producen efectos secundarios aproximadamente con la misma
frecuencia e intensidad con dosis equipotentes de todos los diuréticos, y su incidencia disminuye con
dosis menores.
Hipopotasemia
Una mayor pérdida urinaria de K+ puede tener varias causas: (Coca y cols., 2005).
El grado de hipopotasemia es dosis-dependiente. La incidencia de hipopotasemia (<3,5 mmol/l) es de

aproximadamente el 20% con dosis mayores (Widmer y cols., 1995) y quizá del 5% al 10% con 12,5 a
25 mg al día de clortalidona (Franse y cols., 2000). La hipopotasemia inducida por los diuréticos se
acentúa con mayores cantidades de consumo de sodio y en los pacientes con menores depósitos totales
de potasio corporal, como muchos pacientes de edad avanzada (Flynn y cols., 1989).
Los posibles riesgos más importantes de la disminución de potasio son el aumento de la incidencia de
ictus (Levine y Coull, 2002) y las arritmias ventriculares, que provocan muerte súbita (Grobbee y
Hoes 1995). Los pacientes tratados con digital pueden experimentar toxicidad, quizá porque la digital
y la hipopotasemia inhiben la bomba de Na+/K+-adenosina trifosfatasa (Na+/K+-ATPasa), cuya
actividad es esencial para un equilibrio electrolítico intracelular y un potencial de membrana normal
(Nørgaard y Kjeldsen, 1991). La hipopotasemia puede elevar la PA (Coca y cols., 2005), y su
corrección puede reducirla (Kaplan y cols., 1985).
Figura 7-4. Mecanismos por los cuales el tratamiento prolongado con diuréticos puede ocasionar
diversas complicaciones. El mecanismo de la hipercolesterolemia sigue suscitando controversia,
aunque se ha demostrado que tiene que ver con la hipopotasemia. Ca, calcio; Cl, cloro; FG, filtración
glomerular; Na, sodio; Mg, magnesio; ARP, actividad de la renina plasmática.
ARRITMIAS VENTRICULARES Y MUERTE SÚBITA En dos estudios de casos y controles, el riesgo de muerte
súbita casi se duplicó en los pacientes que tomaban grandes dosis de diuréticos no ahorradores de
potasio en comparación con los que recibían una tiazida más un fármaco ahorrador de potasio (Hoes y
cols., 1995; Siscovick y cols., 1994). En el ensayo SHEP, entre los pacientes tratados aleatoriamente
con 12,5 a 25 mg de clortalidona, el 7,2% que presentó hipopotasemia experimentó menos de la mitad
de la reducción de los episodios cardiovasculares importantes con respecto a los que mantuvieron la
normopotasemia (Franse y cols., 2000).
PREVENCIÓN DE LA HIPOPOTASEMIA INDUCIDA POR DIURÉTICOS Se puede evitar la hipopotasemia

reduciendo el aporte dietético de sodio, aumentando el aporte dietético de potasio y utilizando la
menor cantidad de diurético necesaria. Un fármaco ahorrador de potasio, un betabloqueante, un IECA
o un ARA administrados con el diurético reducen el grado de pérdida de potasio pero no evitan el
desarrollo de hipopotasemia (Sawyer y Gabriel, 1988). Los bloqueantes de la aldosterona pueden ser
incluso más eficaces (Coca y cols., 2005).
RESOLUCIÓN DE LA HIPOPOTASEMIA INDUCIDA POR DIURÉTICOS Si la prevención no da resultado, el

potasio perdido se puede reponer con suplementos de K+, preferentemente administrados como
cloruro; otros aniones (como los presentes en la mayor parte de las frutas ricas en potasio) no corrigen
igual de bien la alcalosis o la carencia intracelular de K+ (Kopyt y cols., 1985). Sin embargo, el citrato
(Sakhaee y cols., 1991) o el bicarbonato (Frassetto y cols., 2000) potásicos son más eficaces para
reducir la pérdida urinaria de calcio en pacientes con litiasis renal u osteoporosis. El KCl se puede
administrar como sustituto de la sal con potasio; se dispone de una serie de estos sustitutos, que son
más baratos que los suplementos de potasio.
Se recomienda precaución al administrar suplementos de potasio a pacientes tratados con IECA, ARA,
o inhibidores directos de la renina (DRI) cuyas concentraciones de aldosterona están suprimidas y
pueden ser incapaces de excretar el potasio adicional. El problema se agrava en los diabéticos, los
cuales pueden ser incapaces de incorporar rápidamente el potasio en las células, y en los pacientes con
insuficiencia renal, que pueden tener una capacidad limitada para excretar el potasio.
Hipomagnesemia
Algunos de los problemas atribuidos a la hipopotasemia pueden deberse realmente a la

hipomagnesemia. Sin embargo, las dosis convencionales de diuréticos rara vez provocan carencia de
magnesio (Wilcox, 1999).
Las manifestaciones clínicas consisten en debilidad, náuseas, irritabilidad neuromuscular y la

aparición de arritmias ventriculares, que son resistentes al tratamiento a menos que se corrijan la
hipomagnesemia y la hipopotasemia (Whang y cols., 1985). Como, experimentalmente, el magnesio
inhibe la liberación de noradrenalina (NA) (Shimosawa y cols., 2004), la hipomagnesemia puede
elevar la presión arterial.
La pérdida de magnesio se atenúa empleando dosis menores de diuréticos y utilizando

simultáneamente un fármaco ahorrador de potasio (Schnaper y cols., 1989). Si la reposición es
necesaria, el óxido de magnesio oral, 200 a 400 mg al día (10 a 20 mmol), o el citrato de potasio-
magnesio se pueden tolerar sin molestias digestivas (Pak, 2000).
Hiponatremia
Al alterar la dilución del líquido tubular, las tiazidas reducen la capacidad de una eliminación rápida y
eficaz del agua libre, y son frecuentes ligeras disminuciones asintomáticas de la concentración
plasmática de sodio (Wilcox, 1999). Rara vez sobreviene una intensa hiponatremia sintomática,
habitualmente poco después de iniciar los diuréticos en mujeres de edad avanzada que parecen tener
un mayor volumen de líquidos secundario a un mayor aporte de agua en presencia de una capacidad
menor para eliminar el agua libre (Mann, 2008).
Hiperuricemia
Las concentraciones plasmáticas de ácido úrico están elevadas hasta en el 30% de los hipertensos no
tratados y los diuréticos aumentan la reabsorción renal de urato, elevando aún más las concentraciones
de ácido úrico, lo que provoca gota en raras ocasiones. Además, Richard Johnson y otros autores han
demostrado la participación causal de la hiperuricemia en la patogenia de la hipertensión (Feig y cols.,
2008a) y el daño renal (Obermayr y cols., 2008).
Antes de reconocerse que los datos presentados por Johnson y cols. (2005) son fundamentales, la
hiperuricemia inducida por tiazidas no se diagnosticaba hasta la aparición de un cálculo renal o gota
(Dykman y cols., 1987). Si se administra tratamiento, la elección lógica es probenecid para aumentar
la excreción renal de ácido úrico, y no alopurinol (Gutierrez-Macias y cols., 2005). El ARA losartán es
uricosúrico y puede mejorar la hiperuricemia inducida por diuréticos.
Alteraciones del metabolismo del calcio
El tratamiento prolongado con tiazidas también aumenta la reabsorción renal de calcio y disminuye la
excreción urinaria de calcio en un 40% a 50% (Friedman y Bushinsky, 1999). Es habitual un ligero
incremento del calcio sérico (es decir, 0,1 a 0,2 mg por dl), y a menudo sobreviene hipercalcemia en
pacientes con hiperparatiroidismo previo o hipoparatiroidismo tratado con vitamina D. Las tiazidas se
utilizan porque, al reducir la excreción renal de calcio, son útiles en pacientes con litiasis renal causada
por hipercalcemia secundaria al aumento de absorción de calcio (Quereda y cols., 1996). La retención
de calcio en el hueso protege frente a la osteoporosis y las fracturas (Schoofs y cols., 2003). No
obstante, los diuréticos del asa, que incrementan la excreción urinaria de calcio, se asocian a una
mayor velocidad de pérdida ósea en la cadera en los varones mayores (Lim y cols., 2008).
Intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina
Se han observado resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa, inducción de

diabetes manifiesta y empeoramiento del control de la diabetes en pacientes tratados con dosis altas de
tiazidas (Carter y cols., 2008b). En una revisión de los datos de 83 estudios con tiazidas, el aumento de
la glucemia se correlacionó estrechamente con el descenso del potasio sérico (Zillich y cols., 2006).
Como sucede con todos los efectos adversos de los diuréticos, la alteración de la utilización de la
glucosa que implica resistencia a la insulina se observa más con dosis altas (Harper y cols., 1995). Con
las dosis menores que se emplean actualmente, no se observó aumento alguno de la incidencia de
diabetes en un estudio de cohortes prospectivo de 12.500 pacientes hipertensos (Gress y cols., 2000).
Sin embargo, la incidencia de diabetes reciente en los participantes en el ensayo ALLHAT que
tomaron clortalidona (la mayoría en una dosis de 25 mg, equivalente a 40 a 50 mg de HCTZ) fue del
11,5%, en comparación con el 8,3% en los que comenzaron con amlodipino y el 7,6% en los que
empezaron con lisinopril (Black y cols., 2008). Durante los pocos años del ensayo no se advirtieron
consecuencias adversas de este incremento en la diabetes, pero se debe reconocer la posibilidad de
futuros trastornos (Almgren y cols., 2007). No obstante, los pacientes tratados con clortalidona en el
ensayo SHEP, a pesar de presentar una mayor incidencia de diabetes en comparación con los tratados
con placebo, no experimentaron un incremento de los episodios cardiovasculares incluso después de
un seguimiento medio de 14,3 años (Kostis y cols., 2005).
Es probable que una parte de los aumentos de la diabetes en pacientes tratados con diuréticos se deba
al uso concomitante de betabloqueantes, el tratamiento "convencional" de los antiguos ensayos.
Efecto en los lípidos
Las tiazidas tienen un escaso efecto en el perfil lipídico cuando se utilizan con dosis bajas (Weir y
Moser, 2000) pero dosis más altas pueden inducir un efecto significativo en la distribución de la grasa
que, a su vez, puede asociarse a resistencia a la insulina. Eriksson y cols. (2008) revisaron los efectos
de un placebo, el ARA candesartán (16-32 mg al día) y de HCTZ (50 mg al día) administrados cada
uno de ellos a 26 sujetos hipertensos con obesidad abdominal durante 12 semanas en un diseño
aleatorizado y cruzado. Después de las 12 semanas de tratamiento con el diurético los sujetos
presentaban un aumento de la grasa abdominal y hepática, anomalías en las pruebas hepáticas,
resistencia a la insulina y aumento de proteína C reactiva. Ninguno de estos efectos se observaron con
placebo o el ARA.
Por supuesto, habrá que reconsiderar la indicación de los diuréticos si estos acontecimientos adversos
se observan también con dosis menores.
Disfunción eréctil
La impotencia puede ser más frecuente con diuréticos que con otros fármacos. En el extenso ensayo
aleatorizado del Medical Research Council (MRC) se produjo impotencia en el 22,6% de los varones
tratados con bendroflumetiazida, en comparación con el 10,1% de los tratados con placebo y el 13,2%
de los tratados con propranolol (Medical Research Council Working Party, 1981). En el Treatment of
Mild Hypertension Study (TOMHS), los varones aleatorizados para recibir clortalidona tuvieron una
incidencia del 17,1% de problemas de la erección en 24 meses, en comparación con una incidencia del
8,1% en los tratados con placebo (Grimm y cols., 1997).
Otros efectos secundarios
Se han observado rara vez fiebre y escalofríos, discrasias sanguíneas, colecistitis, pancreatitis,
vasculitis necrosante, nefritis intersticial aguda y edema pulmonar no cardiogénico. La excesiva
disminución de volumen puede ocasionar hiperazoemia prerrenal y favorecer la trombosis
(Lottermoser y cols., 2000). Se producen erupciones cutáneas alérgicas en el 0,28% de los pacientes, y
aproximadamente el mismo porcentaje experimenta fotosensibilidad (Diffey y Langtry, 1989). Se ha
descrito con el tratamiento con diuréticos un aumento del riesgo relativo de cáncer de las células
renales (y quizá de colon) (Lip y Ferner, 1999), pero el riesgo absoluto es muy inferior a los efectos
beneficiosos demostrados de estos fármacos. Datos observacionales poco sólidos indican una
asociación entre el uso crónico de un diurético y la nefropatía terminal (NT) (Hawkins, 2006) y la
mortalidad (Ahmed y cols., 2006).
Conclusión
Datos de calidad obtenidos en estudios controlados documentan los efectos favorables de los
diuréticos, en particular de clortalidona, para el tratamiento de la hipertensión. No obstante, los
diuréticos pueden causar múltiples alteraciones metabólicas que tal vez reduzcan su capacidad para
proteger frente a la aterosclerosis progresiva conforme disminuyen la PA, incluido el aumento del
ácido úrico, el aumento de la resistencia a la insulina y las alteraciones en la distribución de la grasa.
Estos acontecimientos adversos dependen de la dosis y deben ser mucho menos problemáticos con las
dosis debidamente reducidas que aportarán la mayor parte de sus efectos antihipertensivos (o todos).
Diuréticos del asa
Los diuréticos del asa bloquean primordialmente la reabsorción de cloruro mediante la inhibición del
sistema de cotransporte de Na+/ K+/Cl− de la membrana luminal de la rama ascendente del asa de
Henle, el lugar donde se reabsorbe el 35% a 45% del sodio filtrado (Figura 7-1). Por tanto, los
diuréticos del asa son más potentes y tienen un inicio de acción más rápido que las tiazidas. Sin
embargo, no son más eficaces para reducir la PA ni es menos probable que causen efectos secundarios
si se administran en dosis equipotentes. Se usan sobre todo en pacientes con insuficiencia renal, en los
cuales pueden administrarse dosis suficientes para conseguir una concentración luminal eficaz (véase
el Capítulo 9).
Furosemida
La mayoría de los autores ha observado que furosemida incluso dos veces al día es menos eficaz que
HCTZ dos veces al día (Anderson y cols., 1971; Holland y cols., 1979) o clortalidona una vez al día
(Healy y cols., 1970), si bien produciendo en un grado similar hiperuricemia e hipopotasemia. Como
consecuencia de la breve duración de la acción de furosemida (3-6 horas para una dosis oral), no es
posible mantener un volumen de líquido corporal ligeramente disminuido, una premisa fundamental
para una acción antihipertensiva del tratamiento diurético; durante las horas restantes se retiene sodio,
de forma que no se altera el equilibrio neto de líquidos en 24 horas (Wilcox y cols., 1983). Si
furosemida se utiliza dos veces al día, la primera dosis se debe administrar al principio de la mañana y
la segunda a media tarde, para proporcionar acción diurética en el momento del aporte de sodio y para
evitar la nicturia. Los sujetos de raza negra responden mejor a furosemida que los de otras razas,
quizás porque tienen un cotransportador de Na, K, 2Cl más activo en la rama ascendente gruesa (Chun
y cols., 2008).
Los diuréticos del asa pueden causar menos problemas metabólicos que los fármacos de acción más
prolongada como consecuencia de su acción más corta (Reyes y Taylor, 1999). Con duraciones
similares de la acción, los efectos secundarios son parecidos.
Bumetanida
Bumetanida, aunque 40 veces más potente y dos veces más biodisponible que furosemida en función
del peso, ejerce acciones idénticas cuando se administra en una dosis equivalente (Brater y cols.,
1983).
Torsemida
Torsemida difiere de los otros diuréticos en que se elimina principalmente por metabolismo hepático;
sólo el 20% se excreta sin modificar en la orina (Brater, 1993). Por consiguiente, su acción es más
prolongada, de hasta 12 horas.
En pequeñas dosis de 2,5 a 5 mg, torsemida puede reducir la PA en la hipertensión no complicada, en

tanto que se necesitan dosis mayores para estados edematosos crónicos o con insuficiencia renal
(Dunn y cols., 1995). En pacientes con nefropatía crónica, 40 mg de torsemida una vez al día
produjeron un efecto natriurético y antihipertensivo equivalente a 40 mg de furosemida dos veces al
día (Vasavada y cols., 2003).
Ácido etacrínico
Aunque estructuralmente diferente de furosemida, el ácido etacrínico también actúa primordialmente

en la rama ascendente del asa de Henle y tiene una potencia equivalente. Se utiliza mucho menos que
furosemida, sobre todo por su mayor tendencia a causar hipoacusia permanente. Como no contiene
una porción de sulfamida, se ha empleado sobre todo en pacientes con sensibilidad a las sulfamidas.
Fármacos ahorradores de potasio

Amilorida y triamtereno actúan directamente inhibiendo la reabsorción de sodio por los canales del
sodio epiteliales en el túbulo distal renal, lo que reduce el potencial negativo neto en la luz tubular y,
consiguientemente, disminuye la secreción y excreción de potasio e hidrógeno, independiente de la
aldosterona. Como ninguno de estos fármacos es un natriurético potente, se utilizan casi
exclusivamente en combinación con tiazidas, que, al liberar más sodio en los lugares de acción de los
fármacos ahorradores de K+, aumentan su efecto ahorrador contrarrestando el mismo tiempo el efecto
excretor de K+ del diurético. Es probable que al evitar la hipopotasemia, el uso de diuréticos
ahorradores de K+ reduzca el riesgo de morir en comparación con el uso de diuréticos no ahorradores
de K+ (Hebert y cols., 2008).
Amilorida
Se utiliza habitualmente con un diurético tiazídico en comprimidos que contienen 50 mg de HCTZ y

5 mg de amilorida. El fármaco se ha usado como tratamiento médico del hiperaldosteronismo en
pacientes que no toleraban los bloqueantes de la aldosterona y en pacientes con mutaciones de los
genes que regulan los canales de sodio y que provocan el síndrome de Liddle completamente
desarrollado (véase el Capítulo 11) o un prototipo menos grave del polimorfismo T594M (Baker y
cols., 2002).
Los efectos secundarios más frecuentes han sido las náuseas, la flatulencia y el exantema y el más
grave, la hiperpotasemia. Además, se han descrito algunos casos de hiponatremia en pacientes
ancianos después de utilizarla en combinación con HCTZ (Mathew y cols., 1990).
Triamtereno
Al igual que sucede con amilorida, triamtereno (37,5 mg) se suele combinar con HCTZ (25 mg).
Triamtereno se puede excretar en la orina y puede verse su trayecto en cálculos renales (Sörgel y cols.,
1985). Como triamtereno es un antagonista del ácido fólico, no se debe utilizar durante el embarazo
(Hernández-Díaz y cols., 2000).
Bloqueantes de la aldosterona
El uso más abundante de estos fármacos puede haber sido el avance reciente más importante en el
tratamiento de la hipertensión. El primero de estos fármacos, espironolactona, lleva muchos años
comercializado en los Estados Unidos pero se había utilizado poco hasta la publicación del
Randomized Evaluation Study (RALES) en 1999 en el que se reveló una disminución del 30% de la
mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca grave tratados con 25 mg de espironolactona
además de sus otros fármacos (Pitt y cols., 1999). Desde entonces, un gran número de datos
experimentales y clínicos han puesto de manifiesto un efecto profibrótico multiorgánico de la
aldosterona, por lo que el bloqueo de esta hormona ha adquirido importancia en la medicina clínica. Al
mismo tiempo, la comercialización de un bloqueante de la aldosterona más específico, eplerenona, ha
estimulado el uso de estos fármacos.
El mineralocorticoide primario aldosterona provoca hipertensión cuando está presente en una cantidad
excesiva, lo que constituye el síndrome del aldosteronismo primario, comentado en el Capítulo 11. No
obstante, se sabe en la actualidad que cantidades incluso "normales" de aldosterona en presencia del
consumo relativamente elevado de sodio de las sociedades modernas activa los receptores de
mineralocorticoides en numerosos órganos, tales como el cerebro, el corazón, el riñón y los vasos
sanguíneos (Schiffrin, 2006). A su vez, se inducen vasculitis y fibrosis, con independencia del efecto
tradicional de retención renal de sodio de la hormona. Además, la incidencia de hipertensión a lo largo
de 4 años fue un 60% mayor en los sujetos inicialmente no hipertensos cuya concentración sérica de
aldosterona se encontraba en el cuartil superior (Vasan y cols., 2004).
Eplerenona posee una equivalencia prácticamente total con espironolactona en el bloqueo del receptor
de mineralocorticoides pero mucho menor en el bloqueo de los receptores androgénicos y de
progesterona (Funder, 2002). En 2003 se demostró que la adición reducía la morbilidad y la
mortalidad en pacientes con infarto agudo de miocardio (IM) complicado por disfunción ventricular
izquierda en el Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival
Study (EPHESUS) (Pitt y cols., 2003). Posteriormente, se ha demostrado que el fármaco reduce la
mortalidad en estos sujetos, tanto si son hipertensos como si no (Pitt y cols., 2008).
En los ensayos RALES y EPHESUS, el bloqueante de la aldosterona tuvo efectos beneficiosos

adicionales en los pacientes tratados con dosis completas de bloqueantes del sistema renina-
angiotensina, IECA o ARA. Se sabe ahora que la síntesis de aldosterona no se suprime completamente
con estos fármacos, con lo que se pueden mantener las concentraciones de aldosterona previas al
tratamiento aunque sigan suprimidas las concentraciones de angiotensina II (Sato y Saruta, 2003). Este
fenómeno no se observó en el Valsartan Heart Failure Trial (Cohn y cols., 2003), pero su importancia
se ha documentado en ensayos de tratamiento de la hipertensión en los que la adición de un bloqueante
de la aldosterona a IECA o ARA tuvo un efecto beneficioso adicional (Black, 2004).
Espironolactona se utilizado en monoterapia para tratar la hipertensión durante muchos años, sobre
todo en Francia (Jeunemaitre y cols., 1988), pero su uso principal en los Estados Unidos ha sido como
fármaco ahorrador de K+ en combinación con un diurético tiazídico, produciendo un efecto
equivalente a 32 mmol de KCl (Toner y cols., 1991), o para tratar el aldosteronismo causado por la
hiperplasia suprarrenal bilateral. Más recientemente, se ha observado que controla con eficacia a
pacientes con hipertensión resistente (Ouzan y cols., 2002; Chapman y cols., 2007). Como es de
esperar, el fármaco disminuye la presión arterial más en los pacientes con concentraciones plasmáticas
bajas de renina y concentraciones mayores de aldosterona (Weinberger, 2004) y aumentan la eficacia
de los IECA o los ARA (Black, 2004). Los antagonistas de la aldosterona mejoran la función
diastólica (Grandi y cols., 2002), son antiarrítmicos (Shah y cols., 2007) y reducen la proteinuria en
pacientes con nefropatía diabética (Sato y cols., 2003). Por todos estos motivos, es indudable que el
uso de antagonistas de la aldosterona se ampliará al tratamiento inicial, normalmente en combinación
con un diurético, de un número de hipertensos cada vez mayor.
Efectos secundarios
Espironolactona, menos específica, administrada en dosis de 25-50 mg al día provocó ginecomastia en

un 6% de los pacientes e irregularidades bioquímicas (principalmente, hiperpotasemia) en el 2% de los
pacientes con hipertensión resistente en el estudio ASCOT (Chapman y cols., 2007). El fármaco más
específico eplerenona indujo ginecomastia en menos del 1% de los varones del estudio EPHESUS
(Pitt y cols., 2005). Se puede producir hiperpotasemia con cualquiera de estos fármacos, pero es
infrecuente en ausencia de insuficiencia renal, tratamiento concomitante con betabloqueantes, IECA o

ARA, o uso de suplementos de potasio (Gumieniak y Williams, 2004). Sin embargo, con el empleo
mucho más frecuente de espironolactona en pacientes con insuficiencia cardiaca tratados también con
IECA después de la publicación del ensayo RALES en 1999, la tasa de hospitalizaciones por
hiperpotasemia en un hospital de Toronto aumentó de 2,4 por 1.000 pacientes en 1994 a 11,0 por
1.000 en 2001, mientras que la mortalidad aumentó de 0,3 a 2,0 por 1.000 (Juurlink y cols., 2004).
Obviamente, se requiere precaución al combinar un bloqueante de la aldosterona con betabloqueantes,
IECA o ARA o DRI.
Se ha planteado la posibilidad de hemorragia GI alta en un estudio observacional de casos y controles

en el que este tipo de incidentes era 2,7 veces más probable en los usuarios de espironolactona que en
los no usuarios (Gulmez y cols., 2008).
FÁRMACOS ANTIADRENÉRGICOS
De los fármacos antiadrenérgicos empleados actualmente para tratar la hipertensión, algunos actúan a
nivel central en los receptores α2 para inhibir la actividad nerviosa simpática, algunos inhiben las
neuronas simpáticas posganglionares y algunos bloquean los receptores adrenérgicos α o β en órganos
efectores (Figura 7-5). Ya no se utilizan los fármacos que bloquean los ganglios.
Figura 7-5. Objetivos farmacológicos en el sistema nervioso simpático. (Modificado de Van Zwieten
PA. Beneficial interactions between pharmacological, pathophysiological and hypertension research. J
Hypertens 1999;17:1787-1797.)
Agonistas alfa centrales
Los agonistas alfa centrales estimulan los receptores adrenérgicos a2a centrales que participan en los
mecanismos simpaticoinhibitorios depresores (Van Zwieten, 1999) (Figura 7-6). Algunos son
selectivos, mientras que clonidina también actúa en los receptores centrales de imidazolina. Estos
fármacos ejercen efectos bien definidos, tales como:
Notable disminución de la actividad simpática, reflejada en menores concentraciones de NA.

Reducción de la capacidad del reflejo barorreceptor de compensar la disminución de la PA, lo
que explica la bradicardia relativa y el aumento de la acción hipotensora observados en
bipedestación.
Disminución moderada de la resistencia periférica y del gasto cardiaco.
Descenso de las concentraciones plasmáticas de renina.
Retención de líquidos.
Mantenimiento del flujo sanguíneo renal a pesar de la disminución de la PA.
Efectos secundarios frecuentes que reflejan su lugar de acción central: sedación, disminución de
la alerta y sequedad de boca.
Cuando los agonistas alfa centrales se suspenden bruscamente, se puede experimentar un rebote rápido
y, rara vez, un aumento excesivo de la PA con o sin características acompañantes de actividad
nerviosa simpática en exceso. Es probable que este síndrome de interrupción represente un incremento
repentino de la liberación de catecolaminas, al desaparecer el estado previo de inhibición.
Metildopa
Desde principios de los años sesenta a finales de los setenta, cuando se introdujeron los
betabloqueantes, metildopa era el segundo fármaco más popular (después de los diuréticos) para tratar
la hipertensión.
Metildopa es el derivado alfa-metilado de la dopa, el precursor natural de la dopamina y la NA. Su

mecanismo de acción consiste en la formación de metilnoradrenalina, que actúa como un potente
agonista de los receptores adrenérgicos alfa en el sistema nervioso central (SNC) (Van Zwieten, 1999).
La presión arterial disminuye al máximo aproximadamente 4 horas después de una dosis oral de
metildopa, y cierto efecto persiste durante un periodo de hasta 24 horas. En la mayoría de los
pacientes, el tratamiento se debe iniciar con 250 mg dos veces al día, y la posología diaria se puede
aumentar hasta un máximo de 3,0 g en una pauta dos veces al día. En los pacientes con insuficiencia
renal hay que reducir la dosis a la mitad.
Efectos secundarios
Además de los efectos sedantes previstos, la hipotensión postural y la retención de líquidos, con
metildopa pueden producirse :la alteración de la función reticuloendotelial (Kelton, 1985) y una serie
de efectos secundarios autoinmunitarios, tales como fiebre y disfunción hepática. La disfunción
hepática suele desaparecer cuando se suspende el fármaco, pero se habían recogido en 1975 al menos
83 casos de hepatotoxicidad grave (Rodman y cols., 1976), con una lesión parenquimatosa difusa
similar a la hepatitis activa crónica autoinmunitaria (Lee, 1995).
Figura 7-6. Mecanismos antihipertensivos centrales de diversos tipos de antihipertensivos de acción

central. NFS, núcleo del fascículo solitario; AVLB, porción anterior ventrolateral del bulbo raquídeo.
(Modificado de Van Zwieten PA. The renaissance of centrally acting antihypertensive drugs. J
Hypertens 1999b; 17(Suppl 3):S15-S21.)
La alteración del rendimiento psicométrico (Johnson y cols., 1990) y la reducción selectiva de la

actividad motora de las vías respiratorias superiores (Lahive y cols., 1988) pueden no ser evidentes
hasta que se interrumpe el fármaco. Globalmente, en estudios extensos, el número y la diversidad de
las reacciones adversas a metildopa son impresionantes (Webster y Koch, 1996). En vista de sus
efectos secundarios singulares y potencialmente graves, se deben emplear otros agonistas alfa
centrales en lugar de metildopa. En los Estados Unidos, continúa siendo un fármaco recomendado sólo
para el tratamiento de la hipertensión durante la gestación (véase el Capítulo 15).
Guanabenz
Guanabenz, una aminoguanidina, actúa como clonidina y metildopa, y ocasiona efectos secundarios
semejantes. El tratamiento se debe iniciar con 4 mg dos veces al día, con incrementos hasta un total de
64 mg al día.Los efectos secundarios se parecen a los de otros agonistas alfa centrales y puede
sobrevenir un síndrome de abstinencia si el fármaco se suspende bruscamente (Ram y cols., 1979).
Guanfacina
Guanfacina, otro agonista α2 central selectivo, parece penetrar en el encéfalo con más lentitud y
mantiene su efecto antihipertensivo más tiempo que guanabenz, unas diferencias que se traducen en la
administración una vez al día y quizá en menos efectos secundarios en el SNC (Lewin y cols., 1990).
Los síntomas de abstinencia son menos comunes que con clonidina (Wilson y cols., 1986). Por estas
características, este fármaco es el más atractivo de este grupo de agonistas α2 de acción central.
Clonidina
Clonidina actúa a nivel central en los receptores α2 y los receptores de imidazolina (Fig. 7-6). Cuando
se administra por vía oral, la PA empieza a descender en un plazo de 30 minutos, y el efecto máximo
se manifiesta después de 2 a 4 horas. La duración del efecto es de 8 a 12 horas.
La dosis inicial puede ser sólo de 0,075 mg dos veces al día (Clobass Study Group, 1990), con un
máximo de 1,2 mg al día. Se han utilizado dosis horarias múltiples de 0,1 a 0,2 mg con el fin de
reducir considerablemente la PA elevada (Houston, 1986).
Un preparado transdérmico que libera clonidina de modo continuo durante un periodo de 7 días resulta
eficaz y causa efectos secundarios más leves que el tratamiento oral (Giugliano y cols., 1998), pero
puede producir una intensa irritación cutánea y efectos secundarios parecidos a los observados con el
fármaco oral (Langley y Heel, 1988), tales como hipertensión de rebote al suspenderlo (Metz y cols.,
1987). Está disponible en dosis de 0,1, 0,2 y 0,3 mg al día.
Efectos secundarios
Clonidina y metildopa comparten los dos efectos secundarios más comunes, la sedación y la sequedad
de boca pero no las alteraciones hematológicas y hepáticas autoinmunitarias inducidas por metildopa.
Puede ser frecuente la depresión de la función de los nódulos sinusal y auriculoventricular (AV), y se
han descrito algunos casos de intensa bradicardia (Byrd y cols., 1988).
Síndromes de rebote y de supresión de la medicación
Si se suspende bruscamente de manera inadvertida cualquier tratamiento antihipertensivo, se pueden

producir varios síndromes de supresión: (a) retorno asintomático rápido de la PA a los valores previos
al tratamiento, lo que ocurre en la mayoría de los pacientes; (b) rebote de la PA más síntomas y signos
de hiperactividad simpática; y (c) aumento de la PA por encima de los valores previos al tratamiento.
Se ha descrito un síndrome de supresión de la medicación, más frecuente con clonidina (Neusy y

Lowenstein, 1989), que probablemente refleja un restablecimiento rápido de la secreción de
catecolaminas suprimida durante el tratamiento. Los pacientes que han recibido una combinación de
un inhibidor adrenérgico central, por ejemplo, clonidina y un betabloqueante pueden ser
particularmente vulnerables si se suspende el inhibidor central y se mantiene el betabloqueante (Lilja y
cols., 1982). Esto provoca un ascenso súbito de las catecolaminas plasmáticas en una situación en que
los receptores alfa periféricos no tienen oposición para provocar vasoconstricción porque los
receptores beta están bloqueados y no pueden inducir vasodilatación.
Si aparece un síndrome de este tipo, se debe reiniciar clonidina, y los síntomas desaparecerán con
rapidez. Si es necesario, labetalol disminuye con eficacia una PA muy elevada (Mehta y Lopez, 1987).
Otras aplicaciones
Se comunicado que clonidina es útil en numerosos trastornos que pueden acompañar a la hipertensión,
tales como:
• Síndrome de las piernas inquietas (Wagner y cols., 1996)

• Abstinencia de opiáceos (Bond, 1986)
• Sofocos menopáusicos (Pandya y cols., 2000)
• Diarrea por neuropatía diabética (Fedorak y cols., 1985)
• Hiperactividad nerviosa simpática en pacientes con cirrosis alcohólica (Esler y cols., 1992)
• Protección perioperatoria de los pacientes con alto riesgo de episodios coronarios (Wallace y cols,.
2004))
Agonistas de los receptores imidazolínicos
No comercializados en los Estados Unidos, pero utilizados en otros países, monoxidina y rilmenidina
son dos fármacos de acción central cuyo lugar principal de acción es el receptor de imidazolina
localizado en la porción ventrolateral anterior del bulbo raquídeo, donde los receptores α2 son menos
abundantes (Figura 7-6) (Van Zwieten, 1999). Estos fármacos reducen con eficacia la actividad
simpática (Esler y cols., 2004) y pueden disminuir la resistencia a la insulina, por lo que se están
empleando en pacientes con síndrome metabólico (Sharma y cols., 2004), con menos sedación y
sequedad de boca que con clonidina y agonistas α2 selectivos.
Inhibidores adrenérgicos periféricos
Reserpina
• Descrita por primera vez como un antihipertensivo eficaz en el decenio de los años cuarenta (Bhatia,
1942), reserpina adquirió popularidad en los años sesenta y setenta, pero se ha utilizado cada vez
menos porque como fármaco genérico barato no tiene gancho publicitario y, además, cuando se usa en
dosis altas provoca depresión, ganándose una mala reputación.
Reserpina, uno de los muchos alcaloides de la serpentaria india Rauwolfia serpentine, se absorbe con
facilidad en el intestino, es captada con rapidez por el tejido con lípidos y se une a zonas implicadas en
el almacenamiento de aminas biógenas. Sus efectos se inician con lentitud y son persistentes, por lo
que sólo se requiere una dosis al día.Reserpina bloquea el transporte de noradrenalina a sus gránulos
de depósito, de forma que se dispone de menos neurotransmisor cuando se estimulan los nervios
adrenérgicos, lo que resulta en una reducción de la resistencia vascular periférica. También
disminuyen las catecolaminas en el encéfalo, lo que explicaría los efectos sedantes y depresores del
fármaco, y en el miocardio, lo que puede disminuir el gasto cardiaco y originar una ligera bradicardia .
En sí misma, reserpina tiene una potencia antihipertensiva limitada, que induce una disminución
media de sólo 3/5 mmHg; en combinación con una tiazida, la reducción fue en promedio de
14/11 mmHg (VA Cooperative Study, 1962). Es igual de eficaz que otros fármacos (Krönig y cols.,
1997) e induce una regresión significativa de la HVI (Horn y cols., 1997). Con un diurético, tan sólo
0,05 mg una vez al día proporcionan la mayor parte del efecto antihipertensivo de 0,25 mg y se
asocian a menos letargo e impotencia (Participating VA Medical Centers, 1982).
Efectos secundarios
Los efectos secundarios, relativamente infrecuentes con dosis adecuadamente bajas (Prisant y cols.,
1991), consisten en congestión nasal, aumento de la secreción gástrica de ácido, lo que rara vez puede
activar una úlcera, y depresión del SNC, lo que puede simplemente tranquilizar a un paciente
aprensivo y rara vez es suficientemente intensa para originar una depresión grave.
Guanetidina
En un tiempo, guanetidina se utilizó con frecuencia porque requiere sólo una dosis al día y tiene una
estrecha relación dosis-respuesta, por lo que produce un efecto en casi todos los pacientes. La PA
disminuye ligeramente en decúbito supino pero mucho más en posición erecta, porque se atenúa la
respuesta vasoconstrictora normal a la postura (Goldberg y Raftery, 1976). A medida que se ha
dispuesto de otros fármacos eficaces con menos efectos secundarios, el uso de guanetidina
prácticamente ha desaparecido.
Sulfato de guanadrel
Pariente cercano de guanetidina, el sulfato de guanadrel posee casi todos los atributos de este fármaco
con una acción de inicio y desaparición más cortos, lo que disminuye la frecuencia de efectos
secundarios y aumenta la tolerabilidad (Owens y Dunn, 1988).
Alfabloqueantes
Los bloqueantes α1 selectivos han tenido una cuota relativamente pequeña del mercado global de los
antihipertensivos en los Estados Unidos y como consecuencia del ensayo ALLHAT (ALLHAT
Officers, 2000), en la actualidad se utilizan en este país casi exclusivamente para el alivio del
prostatismo.
Los alfabloqueantes no selectivos fenoxibenzamina y fentolamina se emplean casi exclusivamente en

el tratamiento médico del feocromocitoma, porque tienen sólo una eficacia mínima en la hipertensión
primaria (véase el Capítulo 12).
Después de identificar los dos principales subtipos de receptores alfa —los α1 postsinápticos y α2
presinápticos— se reconoció que prazosina actuaba como un antagonista competitivo de los receptores
α1 postsinápticos, un efecto compartido por doxazosina y terazosina (Figura 7-7). Estos fármacos
bloquean la activación de los receptores α1 postsinápticos por catecolaminas circulantes o liberadas de
modo neural, lo que provoca la disminución de la resistencia periférica sin modificaciones importantes
del gasto cardiaco.
Los receptores α2 presinápticos permanecen abiertos, con capacidad de unirse al neurotransmisor y,

por tanto, de inhibir la liberación de noradrenalina adicional merced a un mecanismo directo de
retroalimentación negativa. Esta inhibición de la liberación de noradrenalina explica la menor
frecuencia de taquicardia, incremento del gasto cardiaco y aumento de las concentraciones de renina
que caracterizan la respuesta a los fármacos que bloquean el receptor α2 presináptico y el receptor α1
postsináptico (p. ej., fentolamina). Pese a este bloqueo selectivo, no resultan afectadas las respuestas
neurales al estrés y el ejercicio, y el reflejo barorreceptor se mantiene activo.
Figura 7-7. Visión esquemática de la acción de bloqueantes postsinápticos selectivos. Al bloquear el

receptor adrenérgico en el músculo liso vascular, se inhibe la vasoconstricción inducida por
catecolaminas. No se bloquea el receptor adrenérgico α2 de la membrana neuronal; por tanto, se
mantiene la inhibición de la liberación adicional de noradrenalina (NA) por el corto mecanismo de
retroalimentación.
Junto con estos atributos deseables puede haber otras acciones que disminuyen la utilidad de los
alfabloqueantes: relajan el lecho venoso y, al menos inicialmente, pueden afectar al lecho vascular
visceral más que al lecho vascular periférico, y la acumulación posterior de sangre en las vísceras
podría explicar la propensión a la hipotensión de primera dosis observada con prazosina de acción
rápida (Saxena y Bolt, 1986). Es frecuente en la retención de volumen, tal vez porque las
concentraciones de renina y aldosterona se suprimen menos que con otros fármacos antiadrenérgicos
(Webb y cols., 1987).
Prazosina se absorbe con rapidez, alcanza concentraciones sanguíneas máximas en 2 horas y su

semivida plasmática es de 3 horas aproximadamente. Terazosina y doxazosina son menos liposolubles
y tienen una afinidad del 50% o menor por los receptores α1 en comparación con prazosina. Por
consiguiente, inducen un descenso inicial más lento y menos profundo de la PA, en particular después
de ponerse en pie, que prazosina.
Tamsulosina produce un bloqueo menos intenso de los receptores α1 en los vasos sanguíneos que en la
próstata (Harada y cols., 2000). Este fármaco no está autorizado para el tratamiento de la hipertensión.
Se ha relacionado con la aparición de acontecimientos adversos oftalmológicos graves (Bell y cols.,
2009).
La eficacia antihipertensiva de doxazosina y terazosina es equivalente a la de los diuréticos,

betabloqueantes, IECA y AC (Achari y cols., 2000). Los fármacos son igual de útiles en pacientes de
raza negra y de otras razas (Batey y cols., 1989) y en los ancianos (Cheung y cols., 1989). En el
estudio ASCOT se ha demostrado que la adición de doxazosina controla con eficacia la hipertensión
en pacientes resistentes a dos o más fármacos de otro tipo (Chapman y cols., 2008).
La dosis inicial debe ser de 1 mg, que se aumentará lentamente hasta conseguir el descenso deseado de
la PA; con una dosis diaria total de hasta 20 mg. Los alfabloqueantes se pueden administrar a la hora
de acostarse para producir una mayor disminución nocturna de la PA y un efecto máximo sobre el
ascenso de la PA al principio de la mañana que está implicado en la mayor incidencia de episodios
cardiovasculares en esas horas (Matsui y cols., 2008).
Otras aplicaciones
Función genitourinaria
Se ha comprobado que doxazosina, tamsulosina y terazosina alivian de forma excelente los síntomas
obstructivos de la hipertrofia benigna de próstata (Schwinn y cols., 2004). La combinación de
doxazosina y el inhibidor de la 5-reductasa finasterida retrasó la progresión clínica de la HBP más que
cualquiera de los fármacos por separado (McConnell y cols., 2003).
En el ensayo TOMHS, en el que se utilizó un representante de cada una de las cinco clases principales
de antihipertensivos, únicamente doxazosina redujo la incidencia de impotencia por debajo de la
observada con placebo (Grimm y cols., 1997).
Efectos metabólicos beneficiosos
Se ha comprobado repetidas veces que los bloqueantes α1 mejoran el perfil lipídico (Hirano y cols.,
2001) y la sensibilidad a la insulina (Lithell, 1996).
Experiencia de ALLHAT
A pesar de estas características en general atractivas, la interrupción del grupo de doxazosina de

ALLHAT (ALLHAT Officers, 2000) debido a la elevada incidencia de insuficiencia cardiaca ha
reducido el uso de los alfabloqueantes (Stafford y cols., 2004). Ni la mortalidad de origen
cardiovascular ni la mortalidad global aumentaron en el grupo de doxazosina, lo que indica que el
incremento de dos veces de la insuficiencia cardiaca probablemente no fuese de carácter grave.
La experiencia de ALLHAT indica con claridad la necesidad de utilizar un diurético con un

alfabloqueante para el tratamiento de la hipertensión, sobre todo en los pacientes con HVI u otros
factores de riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) (Matsui y cols., 2008). Los
alfabloqueantes continúan siendo útiles como tratamiento complementario de pacientes con
hipertensión resistente y son el tratamiento inicial preferido para muchos pacientes hipertensos con
hipertrofia benigna de próstata.
Efectos secundarios
Se puede observar hipotensión postural que sobreviene en 30 a 90 minutos, sobre todo en pacientes
con hipovolemia que reciben prazosina de acción corta (Stokes y cols., 1977). En general, el problema
se puede evitar iniciando el tratamiento con una dosis pequeña y asegurándose de que el paciente no
presenta hipovolemia como consecuencia del tratamiento diurético. En las mujeres, los
alfabloqueantes pueden causar incontinencia urinaria (Marshall y Beevers, 1996).
Betabloqueantes
Durante muchos años, los betabloqueantes han sido los segundos antihipertensivos más populares
después de los diuréticos. Aunque no son más eficaces que otros antihipertensivos y pueden, en
ocasiones, provocar efectos secundarios graves, ofrecen la ventaja especial de aliviar una serie de
enfermedades concomitantes. En vista de su capacidad demostrada de conferir cardioprotección
secundaria después de un infarto agudo de miocardio (IAM), se esperaba que proporcionasen una
protección primaria especial también contra los episodios coronarios iniciales. Esta esperanza sigue
sin cumplirse. Por el contrario, los betabloqueantes no han conseguido reducir los ataques cardiacos
más que otras clases y protegen menos frente a los ictus (Liu y cols., 2009). En palabras de Messerli y
cols., ya en 1998: ―Ha llegado el momento de admitir que los betabloqueantes ya no se deben
considerar un tratamiento de primera línea adecuado en la hipertensión no complicada‖. Esto es
particularmente cierto en el caso del más popular, atenolol (Lindholm y cols., 2005).
No obstante, los efectos beneficiosos probados de los betabloqueantes en los pacientes con
enfermedad coronaria (sobre todo después de un IAM) o ICC son una garantía de que estos fármacos
se seguirán utilizando habitualmente.
Estos fármacos son químicamente parecidos a los agonistas beta y entre sí (Figura 7-8). La inhibición
competitiva de los receptores beta-adrenérgicos por los betabloqueantes produce numerosos efectos en
funciones que regulan la PA, tales como reducción del gasto cardiaco, disminución de la liberación de
renina, quizá reducción del flujo nervioso simpático central y bloqueo presináptico que inhibe la
liberación de catecolaminas. Los efectos hemodinámicos parecen cambiar con el tiempo. El gasto
cardiaco suele disminuir de manera inmediata (salvo con pindolol, de elevada ASI [actividad
simpática intrínseca]) y se mantiene persistentemente bajo; por otro lado, la resistencia periférica suele
aumentar a corto plazo pero desciende a la normalidad (o se normaliza) con el tiempo (Man in't Veld y
cols., 1988).
Figura 7-8. Estructura de propranolol y del agonista beta isoprenalina
Diferencias farmacológicas
Desde la introducción de propranolol en 1964 (Balck y cols., 1964), se han sintetizado una serie de
fármacos parecidos; alrededor de 20 están comercializados en todo el mundo, 12 en los Estados
Unidos. Los diversos betabloqueantes se pueden clasificar de una manera práctica por su selectividad
relativa por los receptores β1 (primordialmente en el corazón) y la presencia de actividad
simpaticomimética intrínseca (ASI), también denominada actividad agonista parcial, y su
liposolubilidad (Figura 7-9) (Tabla 7-4). Además, dos fármacos (labetalol, carvedilol) ejercen efectos
bloqueantes alfa y beta, y uno (nebivolol) vasodilata al aumentar el óxido nítrico. Se considerarán por
separado.
Liposolubilidad
Los que son más liposolubles (lipófilos) suelen captarse y metabolizarse ampliamente en el hígado.
Como ejemplo, con propranolol y metoprolol por vía oral, hasta el 70% se elimina en el primer paso
de la sangre portal a través del hígado. Por tanto, la biodisponibilidad de estos betabloqueantes es
menor después de la administración oral que de la administración intravenosa.
Fármacos como nadolol, que es mucho menos liposoluble (lipófobo), eluden el metabolismo hepático
y se excretan principalmente por los riñones sin modificar. Como consecuencia, su semivida
plasmática y su acción son mucho más duraderas.
Cardioselectividad por los receptores β]
Todos los betabloqueantes existentes en la actualidad antagonizan competitivamente los receptores β 1

cardiacos, pero varían en su grado de bloqueo de los receptores β2 en tejidos extracardiacos. La
suposición de que un fármaco con cardioselectividad relativa tiene automáticamente menos
probabilidades de causar efectos secundarios se debe cuestionar atendiendo a las siguientes

consideraciones: reconocer que ningún betabloqueante tiene una cardioselectividad pura, sobre todo en
dosis altas, y cuando se necesitan grandes concentraciones de catecoles endógenos, como durante una
crisis de asma, incluso grados mínimos de bloqueo β2 con un fármaco cardioselectivo como bisoprolol
puede causar trastornos (Haffner y cols., 1992).
Por otro lado, en presencia de algunas enfermedades concomitantes, como la migraña y el temblor,
puede ser preferible un efecto antagonista β2 no selectivo.
Actividad simpaticomimética intrínseca
De los betabloqueantes disponibles en los Estados Unidos, pindolol y, en menor grado, acebutolol
tienen ASI, lo que supone que incluso en concentraciones que ocupan por completo los receptores
beta, el efecto biológico es menor que el de un agonista completo.
Figura 7-9. Clasificación de los betabloqueantes basada en la cardioselectividad y la actividad

simpaticomimética intrínseca. En cursiva figuran los fármacos no autorizados en los Estados Unidos
para el tratamiento de la hipertensión. ASI, actividad simpaticomimética intrínseca.
Al comentar los estudios de pacientes con insuficiencia cardiaca que recibieron distintos
betabloqueantes (Go y cols., 2008; Kramer y cols., 2008), Pitt (2008) afirma: ―Muchos médicos
estarán tentados de considerar los betabloqueantes como clase y usar el más barato entre ellos. No
obstante, hay que saber que existen varias diferencias entre BB que son mayores que las que se
observan con otros fármacos que son eficaces en la IC, como los inhibidores de la ECA, los ARA o los
antagonistas de la aldosterona. Entre esas diferencias se pueden citar la selectividad por los receptores
B2 y alfa-adrenérgicos, la lipofilia y la penetración en la barrera hematoencefálica, la duración de
acción y la presencia de propiedades como vasodilatación y actividad antiarrítmica tipo 3‖.
TABLA 7.4. Propiedades farmacológicas de algunos betabloqueantes

Fármaco Selectividad Actividad Bloqueo α Liposolubilidad Dosis diaria
β1 simpaticomimética habitual
intrínseca (frecuencia)
Acebutolol + + - + 200–1,200
mg (1)
Atenolol ++ - - - 25–100 mg
(2)
Betaxolol ++ - - - 5–40 mg (1)
Bisoprolol +++ - - + 2,5–20 mg
(1)
Bucindolol - - - + 50–200 mg
Carteolol - + - - 2,5–10 mg
(1)
Carvedilola - - + +++ 12,5–50 mg
(2)
Celiprolol ++ + - - 200–400 mg
(1)
Esmolol ++ - - - 25–300
µg/kg/min
i.v.
Labetalola - - + ++ 200–1,200
mg (2)
Metoprolol ++ - - ++ 50–200 mg
(2, 1)
Nadolol - - - - 20–240 mg
(1)
Nebivolola ++ - - ++ 5–10 mg (1)
Penbutolol - + - +++ 10–20 mg (1)
Pindolol - +++ - ++ 10–60 (2)
Propranolol - - - +++ 40–240 mg
(2, 1)
Timolol - - - ++ 10–40 mg (2)
a
Vasodilatador.
Los signos +, ++ y +++ indican la magnitud del efecto en varias propiedades; - indica ausencia de
efecto.
En las dosis habituales prescritas (Tabla 7-4), los diversos betabloqueantes tienen una eficacia
antihipertensiva equivalente que, según las mediciones de la presión arterial que se obtienen en la
arteria braquial (periferia), es equivalente a la de las otras clases. Pero el tratamiento con
betabloqueantes no reduce el ictus tan bien como otras clases, hasta un 19% menos (Lindholam y
cols., 2005). Se han propuesto tres razones para esta diferencia. La primera es la eficacia de atenolol,
el betabloqueante más utilizado, durante menos de 24 horas, a pesar de lo cual se administrar una vez
al día en todos los estudios. Las otras dos razones se refieren a la mayor presión central (aórtica) que
se alcanza con betabloqueantes que la que se alcanza con fármacos vasodilatadores, es decir, con todas
las demás clases de fármacos antihipertensivos, a pesar de que se consigan efectos similares en la
periferia. El segundo culpable es la bradicardia, que aumenta el trabajo cardiaco para mantener el
gasto cardiaco total (Bangalore y cols., 2008). La tercera se refiere a la vasoconstricción periférica
inducida por la acción betabloqueante, que hace que la onda de pulso golpee al corazón durante la
sístole con el aumento del trabajo cardiaco consecuente para superar la presión central, que es más
alta. Con los vasodilatadores, la onda de pulso regresa incluso más lentamente, aumentando la presión
durante la diástole y aumentando la perfusión coronaria sin aumentar el trabajo cardiaco. Esta
diferencia se demostró en el subestudio CAFE del estudio ASCOT (CAFE Investigators, 2006) y se ha
validado posteriormente (Mackenzie y cols., 2009).
Otras aplicaciones
Enfermedad coronaria (Snow y cols., 2004)

Postinfarto de miocardio (Bangalore y cols., 2007a)
Insuficiencia cardiaca por disfunción sistólica ventricular izquierda (Kramer y cols., 2008)
Miocardiopatía hipertrófica (Spirito y cols., 1997)
Insuficiencia mitral grave (Varadarajan y cols., 2008)
Tratamiento vasodilatador directo (Zacest y cols., 1972)
Ansiedad y estrés (Fogari y cols., 1992)
Efectos secundarios
Los más frecuentes en los pacientes que reciben betabloqueantes son:
Fatiga (Ko y cols., 2002).

Disminución de la capacidad de esfuerzo (Vanhees y cols., 2000).
Aumento de peso (Messerli y cols., 2007)
Empeoramiento de la sensibilidad a la insulina (Lithell, 1996)
Aparición de diabetes (Gress y cols., 2000)
Aumento de los triglicéridos séricos y disminución del colesterol HDL (Kasiske y cols.,
1995)
Ligero incremento del potasio sérico (Traub y cols., 1980)
Aumento de la tasa de suicidios (Sørensen y cols., 2001)
Empeoramiento de la psoriasis (Savola y cols., 1987)
Otros dos grupos de pacientes pueden experimentar problemas especiales: diabéticos que reciben
insulina, los cuales son propensos a la hipoglucemia, y pacientes con enfermedad coronaria. Por lo que
se refiere a los diabéticos, las respuestas de hipoglucemia —tanto los síntomas como las variaciones
hormonales contrarreguladoras que elevan la glucemia— están mediadas principalmente por la
adrenalina, sobre todo en los sujetos insulinodependientes porque también suelen ser deficitarios en
glucagón. Si estos pacientes experimentan hipoglucemia, el bloqueo beta retrasa la recuperación de la
glucemia. El único síntoma de hipoglucemia puede ser la sudación, que posiblemente aumenta con el
betabloqueante (Molnar y cols., 1974).
Los pacientes con enfermedad coronaria que suspenden un tratamiento prolongado con
betabloqueantes pueden experimentar un síndrome de supresión consistente en aumento de angina,
infarto o muerte súbita (Teichert y cols., 2007). Es probable que estos episodios isquémicos reflejen el
fenómeno de hipersensibilidad: el número de receptores beta aumenta en respuesta al bloqueo
funcional de los receptores por el betabloqueante; cuando el betabloqueante se suspende y ya no ocupa
los receptores, el mayor número de estos queda expuesto súbitamente a catecolaminas endógenas, lo
que se traduce en una mayor respuesta agonista alfa para una concentración concreta de catecoles. Los
hipertensos, con una elevada frecuencia de aterosclerosis coronaria subyacente, pueden ser
particularmente vulnerables a este tipo de síndrome de supresión; así pues, cuando se suspenden los
fármacos, su dosis se debe reducir a la mitad cada 2 ó 3 días, y la medicación se debe interrumpir
después de la tercera reducción.
No se ha observado de una manera constante o significativa que los siguientes efectos secundarios
sean más frecuentes con los betabloqueantes:
Depresión (Ko y cols., 2002).

Disfunción sexual (Ko y cols., 2002).
Deterioro cognitivo (Perez-Stabla y cols., 2000).
Empeoramiento de la vasculopatía periférica (Radack y Deck, 1991).
Empeoramiento de enfermedad reactiva de las vías respiratorias o de neumopatía obstructiva
de carácter leve a moderado (Prichard y Vallance, 2004).
Además, mirando el lado positivo, los betabloqueantes pueden reducir la excreción urinaria de calcio
(Ling y cols., 1994) y, en consecuencia, disminuir el riesgo de fracturas (Schlienget y cols., 2004).
Betabloqueantes vasodilatadores
En esta categoría he incluido un fármaco antiguo (labetalol) cuyas propiedades vasodilatadoras

derivan de su potente bloqueo 1, un fármaco más moderno (carvedilol) con escasa actividad
bloqueante alfa pero sobre todo con una acción vasodilatadora directa, y uno (nebivolol) que es un
bloqueante β1 fuertemente selectivo que actúa generando NO.
Labetalol
Labetalol es un bloqueante no selectivo de los receptores y 2 que tiene también acción bloqueante de 1
en una proporción 4 a 1. Es un antihipertensivo eficaz cuando se administra dos veces al día; mantiene
un buen control de la presión durante 24 horas y amortigua el ascenso matutino de la PA (Ruilope,
1994). Las dosis iniciales habituales son 100 mg dos veces al día y la dosis diaria máxima, 1.200 mg.
Labetalol se ha empleado por vía oral e intravenosa para tratar urgencias hipertensivas, tales como la
hipertensión posquirúrgica (Lebel y cols., 1985) y la disección aórtica aguda (Grubb y cols., 1987). Se
ha utilizado con éxito para tratar la hipertensión durante la gestación (Pickles y cols., 1992).
Efectos secundarios
La hipotensión ortostática sintomática es el efecto secundario más frecuente, que se produce más a
menudo durante el tratamiento inicial con dosis altas. Se han observado otros efectos adversos, como
intenso prurito del cuero cabelludo, incapacidad para eyacular (Goa y cols., 1989) y broncospasmo
(George y cols., 1985). En algunos pacientes aumenta el título de anticuerpos antinucleares y
antimitocondriales; aunque no se ha descrito un síndrome de lupus sistémico, se han registrado

erupciones cutáneas liquenoides (Goa y cols., 1989).
Quizá el efecto secundario más grave de labetalol es la hepatotoxicidad: se han registrado al menos
tres muertes (Clark y cols., 1990). Como consecuencia de ello, se ha añadido una advertencia en el
prospecto estadounidense que indica que "el daño hepático puede ser lentamente progresivo a pesar de
la presencia de síntomas mínimos. Se deben realizar los análisis oportunos ante el primer síntoma o
signo de disfunción hepática".
En concordancia con su efecto alfabloqueante, labetalol tiene menos efectos adversos en los lípidos
que los betabloqueantes (Lardinois y Neuman, 1988).
Carvedilol
Este betabloqueante no selectivo de la "tercera" generación con sólo una décima parte de actividad
alfabloqueante se ha utilizado sobre todo para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. También está
autorizado para la hipertensión.
Aparte de su ligero efecto alfabloqueante, carvedilol vasodilata al aumentar la generación de NO

endógeno por las células endoteliales (Kalinowski y cols., 2003). Como sucede con labetalol, la
presión arterial desciende sin disminución del gasto cardiaco, pero con reducción de la resistencia
periférica (Dupont y cols., 1987).
En dosis iniciales de 6,25 mg dos veces al día, que se pueden aumentar a 25 mg dos veces al día,
carvedilol es equivalente a 50 a 200 mg de metoprolol dos veces al día (Bakris y cols., 2004).
Actualmente se comercializa una formulación de administración una vez al día.
Se ha observado que carvedilol mejora la supervivencia de los pacientes con diversos grados de ICC
respecto a metoprolol (Poole-Wilson y cols., 2003), incluso aquellos con baja presión sistólica
(Rouleau y cols., 2004), al tiempo que preserva mejor la función renal (Di Lenarda y cols., 2005).
A diferencia de los betabloqueantes tradicionales, carvedilol no empeora la sensibilidad a la insulina ni

tiene un efecto tan adverso sobre los lípidos (Bakris y cols., 2004; Torp-Pedersen y cols., 2007).
Nebivolol
Este fármaco, que ha sido aprobado en Estados Unidos hace muy poco tiempo, es el betabloqueante β1
más selectivo de esta familia. Sus efectos están mediados por la síntesis y liberación de NO,
paralelamente a su efecto antioxidante complementario (Ignarro, 2004).
Nebivolol puede ser particularmente eficaz en el tratamiento de los ancianos con hipertensión sistólica
aislada. Además de reducir la rigidez aórtica, al igual que otros betabloqueantes, también reduce la
amplificación de la presión sistólica central al reducir la onda de reflexión procedente de la periferia
(Dhakam y cols., 2008; Mahmud y Feely, 2008).
VASODILATADORES DIRECTOS
En esta categoría hemos añadido los nitratos a los fármacos que vasodilatan al entrar en las células
musculares lisas vasculares. Esto contrasta con los que vasodilatan de otras formas, tales como
inhibiendo los mecanismos vasoconstrictores hormonales (p. ej., IECA), impidiendo la entrada de
calcio en las células que inician la constricción (p. ej., AC) o bloqueando la vasoconstricción mediada
por los receptores alfa (p. ej., bloqueantes α1). Los diversos vasodilatadores difieren
considerablemente en potencia, mecanismo de acción y actividades relativas en arterias y venas (Tabla
7-5). Los vasodilatadores directos intravenosos se estudian en el Capítulo 8.
TABLA 7.5 Vasodilatadores empleados para tratar la

hipertensión
Acción relativa en Arterias
Fármaco
(A) o Venas (V)
Directos
Hidralazina A >> V
Minoxidil A >> V
Nitroprusiato A+V
Diazóxido A>V
Nitroglicerina V>A
Antagonistas del calcio A >> V
IECA A>V
Alfabloqueantes A+V
>, mayor que; >>, mucho mayor que; +, igual o ambos
Hidralazina
Hidralazina se introdujo a principios de los años cincuenta (Freis y cols., 1953), pero se usaba poco
por su activación del sistema nervioso simpático. Se empezó a utilizar más en los años setenta, cuando
se demostró la lógica de un tratamiento triple: diurético, inhibidor adrenérgico y vasodilatador directo
(Zacest y cols., 1972). Sin embargo, su uso volvió a disminuir con la introducción de los nuevos
vasodilatadores.
Hidralazina actúa directamente relajando el músculo liso de las paredes de las arteriolas periféricas,
más los vasos de resistencia que los de capacitancia, con lo cual reduce la resistencia periférica y la
PA (Saxena y Bolt, 1986). Coincidiendo con la vasodilatación periférica, la frecuencia cardiaca, el
volumen sistólico y el gasto cardiaco aumentan, lo que traduce un incremento reflejo mediado por los
barorreceptores de la descarga simpática (Lin y cols., 1983) y una estimulación directa del corazón
(Khatri y cols., 1977). Además, la hiperactividad simpática y el descenso de la PA aumentan la
liberación de renina, lo que contrarresta el efecto vasodilatador y probablemente se añade a la
retención reactiva de sodio que acompaña a la disminución de la PA (Figura 7-10). Por consiguiente,
hidralazina se administra junto con un betabloqueante y un diurético en el tratamiento de la
hipertensión más grave.
Hidralazina debe iniciarse habitualmente en una dosis de 25 mg dos veces al día. Es probable que la
dosis máxima deba limitarse a 200 mg al día para reducir las probabilidades de un síndrome
pseudolúpico y porque dosis mayores rara vez tienen un efecto beneficioso adicional.
Figura 7-10. Efectos primarios y secundarios del tratamiento vasodilatador en la hipertensión esencial
y forma en que el tratamiento con diuréticos y betabloqueantes puede superar los efectos secundarios
adversos. (Modificado de Koch-Weser J. Vasodilator drugs in the treatment of hypertension. Arch
Intern Med 1974;133:1017-1027.)
La inactivación de hidralazina requiere acetilación en el hígado por la enzima N-acetiltransferasa. El

grado de actividad de esta enzima está determinado genéticamente, y los acetiladores rápidos necesitan
dosis mayores que los acetiladores lentos para conseguir un efecto equivalente (Ramsay y cols., 1984).
Perry (1973) demostró que los pacientes que experimentan toxicidad pseudolúpica suelen ser
acetiladores lentos y, por tanto, están expuestos al fármaco más tiempo.
Efectos secundarios
Se observan tres tipos de efectos secundarios: los originados por activación simpática refleja, los
debidos a reacción pseudolúpica y los ocasionados por problemas inespecíficos. Se deben anticipar y
prevenir las cefaleas, la rubefacción y la taquicardia mediante el uso concomitante de inhibidores
adrenérgicos. El fármaco se debe administrar con precaución a los pacientes con enfermedad coronaria
(EC) y se debe evitar en los pacientes con aneurisma aórtico disecante o hemorragia cerebral reciente,
en vista de su tendencia a aumentar el gasto cardiaco y el flujo sanguíneo cerebral (FSC).
Perry (1973) describió por primera vez la reacción pseudolúpica. Observó una reacción febril precoz,
parecida a la enfermedad del suero, en 11 pacientes y toxicidad tardía en 44, semejante al lupus
eritematoso sistémico o la artritis reumatoide. Estos síntomas casi siempre desaparecían cuando se
suspendía el tratamiento o se reducía la dosis. El síndrome pseudolúpico es claramente dosis-
dependiente (Cameron y Ramsay, 1984).
Otros efectos secundarios de hidralazina consisten en anorexia, náuseas, vómitos y diarrea; efectos
menos frecuentes son parestesias, temblor y calambres musculares. Una posible desventaja adicional
de hidralazina y otros vasodilatadores directos es su incapacidad para reducir la HVI cuando se

administran en monoterapia, probablemente por su intensa estimulación de la actividad nerviosa
simpática (Leenen y cols., 1987).
Minoxidil
Más potente que hidralazina, minoxidil se ha convertido en un pilar del tratamiento de la hipertensión
grave asociada a insuficiencia renal (véase el Capítulo 9). Su tendencia a favorecer el crecimiento del
pelo impide su uso en muchas mujeres, pero este efecto se ha aprovechado para la calvicie masculina
como pomada tópica.
Minoxidil induce relajación del músculo liso al abrir los canales del potasio cardiovasculares sensibles
al ATP, un mecanismo aparentemente singular entre los vasodilatadores comercializados en los
Estados Unidos, pero similar al modo de acción de diversos fármacos que abren los canales del potasio
(p. ej., nicorandil) (Ito y cols., 2004).
Como minoxidil es más potente y tiene una acción más duradera que hidralazina, induce diversas
reacciones por vasodilatación arteriolar directa en un grado incluso mayor. Así pues, se necesitan en la
mayoría de los pacientes dosis altas de potentes diuréticos del asa y bloqueantes adrenérgicos (véase la
Figura 7-10).
Cuando se emplea con diuréticos e inhibidores adrenérgicos, minoxidil controla la hipertensión en más
del 75% de los pacientes cuya enfermedad es resistente a múltiples fármacos (Sica, 2004). Se puede
administrar una vez al día en una posología de 2,5 a 80 mg.
Efectos secundarios
El efecto secundario más frecuente, observado casi en el 80% de los pacientes, es el hirsutismo, que
comienza como un pelo bastante fino en la cara y prosigue como un pelo grueso que crece en todas
partes. Este problema está relacionado aparentemente con la vasodilatación producida por el fármaco y
no con efectos hormonales. El pelo desaparece gradualmente cuando se suspende el fármaco (Kidwai
y George, 1992).
Aparte de la expansión de volumen generalizada, se producen derrames pericárdicos en un 3% de los

pacientes tratados con minoxidil (Martin y cols., 1980).
Nitratos
Los nitratos, nitroglicerina (Willmot y cols., 2006) y nitrato de isosorbida oral (Stokes y cols., 2005), a
causa de sus propiedades vasodilatadoras como factor exógeno de relajación derivado del endotelio
(NO), también se pueden utilizar como antihipertensivos. Stokes y cols. (2005) observaron que el
mononitrato de isosorbida disminuía la PA sistólica en una media de 16 mmHg sin ejercer un efecto
significativo sobre la PA diastólica en 16 pacientes de edad avanzada con hipertensión sistólica
resistente. La presión diferencial descendió 13 mmHg y el índice de potenciación, una medición de la
reflexión de la onda del pulso, disminuyó un 25%. No pareció desarrollarse tolerancia.
A pesar del atractivo de esta modalidad para el tratamiento de la hipertensión sistólica, la falta de un
promotor comercial que evalúe un fármaco genérico en un extenso ensayo clínico limita sobremanera
las probabilidades de que un nitrato disponible actualmente sea aprobado como antihipertensivo.
ANTAGONISTAS DEL CALCIO
Los antagonistas del calcio se introdujeron como fármacos antianginosos en los años setenta y como
antihipertensivos en los años ochenta. Su uso aumentó con rapidez hasta convertirse en el segundo
grupo de fármacos más popular utilizado por los médicos estadounidenses para el tratamiento de la
hipertensión a principios del decenio del año 2000.
Se dispone en la actualidad de tres tipos de AC. Todos ellos interactúan con el mismo canal del calcio,
el canal de membrana plasmática sensible al voltaje de tipo L, si bien existen diferencias importantes
en su estructura y sus efectos cardiovasculares (Eisenberg y cols., 2004) (Tabla 7-6).
Diltiazem, una benzotiazepina, y verapamilo, una fenilalquilamina, son las no dihidropiridinas (no
DHP) disponibles actualmente, reducen la frecuencia: en concentraciones equivalentes, inducen
vasodilatación, deprimen la contractilidad cardiaca e inhiben la conducción AV.
Las dihidropiridinas (DHP) son predominantemente vasodilatadoras y mejoran la función endotelial

(Sugiura y cols., 2008). La primera generación, cuyo ejemplo es nifedipino, tiene efectos moderados
en la contractilidad cardiaca. La segunda generación, como amlodipino, felodipino y nicardipino,
posee más efecto sobre la dilatación vascular que sobre la contractilidad miocárdica o la conducción
cardiaca. Otras dihidropiridinas no están aprobadas todavía en los Estados Unidos pero se utilizan en
otros países, tales como benidipino, cilnidipino, efonidipino, lacidipino, lercanidipino, manidipino y
nitrendipino. Aunque las principales diferencias se observan entre los AC no DHP y DHP, hay
suficientes diferencias entre los numerosos AC DHP para "ser precavidos al suponer que todos los AC
dihidropiridínicos autorizados para su administración una vez al día son equivalentes en la duración de
su acción y su eficacia antihipertensiva global" (Meredith y Elliott, 2004).
Sorprendentemente, algunos AC (felodipino, nimodipino, nifedipino y, en menor grado, amlodipino)

presentan actividad antagonista frente a los receptores mineralocorticoides (Dietz y cols., 2008) pero
no diltiazem ni verapamilo. La mayor parte de los datos se han obtenido in vitro y con dosis bastante
altas de AC. En consecuencia, aún se desconoce su relevancia para el efecto antihipertensivo de estos
fármacos en la práctica clínica.
Activación simpática
Una característica farmacológica que puede explicar algunos de los efectos secundarios iniciales de los
AC, y que se ha señalado como un posible factor que contribuye a los efectos cardiovasculares
adversos de los fármacos de acción corta es su activación del sistema nervioso simpático (Lindqvist y
cols., 2007).
Grassi y cols. (2003) observaron notables aumentos de la frecuencia cardiaca, la noradrenalina

plasmática y el tráfico nervioso simpático muscular en el primer día de la toma de dos AC DHP de
acción prolongada, felodipino y lercanidipino, que redujeron por igual la PA. Después de 8 semanas
de tratamiento diario, que se mantuvo para conseguir reducciones semejantes de la PA, se atenuaron
considerablemente los efectos sobre la frecuencia cardiaca, la noradrenalina plasmática y el tráfico
nervioso muscular..
Duración de la acción
Una de las principales diferencias entre los AC es la duración de su acción. Como se puede ver en la
Tabla 7-7, algunos de ellos, como la formulación de verapamilo que tiene eficacia durante 24 horas, se
presentan en sistemas de liberación especiales; otros, como amlodipino, tienen duraciones de acción
intrínsecamente largas. El inicio lento y la duración prolongada de la acción de amlodipino
proporcionan efectos mantenidos incluso si se omiten dosis diarias (Elliott y cols., 2002).
TABLA 7.6 Perfil cardiovascular de los antagonistas del calcio

Nidefipino Amlodipino Diltiazem Verapamilo
Frecuencia cardiaca ↑ ↑/0 ↑ ↓
Conducción en el nódulo sinoauricular 0 0 ↓↓ ↓
Conducción en el nódulo
0 0 ↓ ↓
auriculoventricular
Contractilidad del miocardio ↓/0 ↓/0 ↓ ↓↓
Activación neurohormonal ↑ ↑/0 ↑ ↑
Dilatación vascular ↑↑ ↑↑ ↑ ↑
Flujo coronario ↑ ↑ ↑ ↑
↓= disminución; 0 = sin cambios; ↑ = aumento
Adaptado de Eisenberg MJ, Brox A, Bestawros AN. Calcium channel blockers: An update. Am J Med
2004;116:35-43.
TABLA 7.7 Antagonistas del calcio aprobados para el tratamiento de la hipertensión en los
Estados Unidos
Fármaco Forma y dosis Tiempo hasta Semivida de
el efecto eliminación (H)
máximo (H)
Amlodipino Comprimido; 2,5-10 mg 6-12 30-50
Diltiazema Comprimido de liberación inmediata; 0,5-1,5 2-5
dosis variable
Comprimido de liberación mantenida; 6-11 2-5
180-480 mg
Felodipino Comprimido de liberación mantenida; 2,5-5 11-16
2,5-10 mg
Isradipino Comprimido; 2,5-10 mg 1,5 8-12
a
Nicardipino Comprimido de liberación inmediata; 0,5-2,0 8
20-40 mg
Comprimido de liberación mantenida; ? 8

60-120 mg
Nifedipino Comprimido de liberación inmediata; 0,5 2
dosis variable
Comprimido de liberación mantenida; 6 7
30-120 mg
Nisoldipino Comprimido de liberación mantenida; 6-12 7-12
20-40 mg
Verapamiloa Comprimido de liberación inmediata; 0,5-1,0 4,5-12
dosis variable
Comprimido de liberación mantenida; 4-6 4,5-12
120-480 mg
a
También disponible en una formulación intravenosa, con un tiempo hasta el efecto máximo de 5 a 15
minutos después de la administración.
Por otra parte, los fármacos de acción corta pueden provocar bruscas disminuciones de la PA, lo que
puede desencadenar isquemia coronaria (Burton y Wilkinson, 2008). Estos efectos no se observan con
los fármacos de acción prolongada, que disminuyen la PA de una manera gradual y suave (Eisenberg y
cols., 2004).
Los AC comercializados en la actualidad parecen tener una potencia antihipertensiva semejante. La

eficacia relativa en la protección frente a los episodios cardiovasculares importantes de diversos tipos
de AC —de acción corta y prolongada, DHP y no DHP— se ha examinado en 12 ensayos
aleatorizados y controlados en comparación con las otras tres clases fundamentales de
antihipertensivos: diuréticos o betabloqueantes o IECA (Eisenberg y cols., 2004). Como se observa en
la Tabla 7-8, diversos tipos de AC han demostrado tener una eficacia equivalente a la de las otras
clases, con la salvedad de los fármacos de acción corta, que han sido mínimamente menos eficaces.
No obstante, han conferido menos protección contra la insuficiencia cardiaca pero más protección
contra el ictus que otras clases (Angeli y cols., 2004).
Factores determinantes de la eficacia
Edad
La eficacia antihipertensiva aparentemente mayor de los AC en el anciano podría reflejar las

modificaciones farmacocinéticas que aumentan la biodisponibilidad de diversos AC, lo que permite el
suministro de más fármaco activo con cualquier dosis que en pacientes más jóvenes (Lernfelt y cols.,
1998).
Raza
En las personas de raza negra, la respuesta de la presión arterial a la monoterapia con AC es mejor que
a los IECA, ARA o betabloqueantes y equivalente a la respuesta a los diuréticos (Brewster y cols.,
2004).
Efecto aditivo de los diuréticos o del bajo consumo de sodio
Dos factores que incrementan la eficacia de otras clases de fármacos antihipertensivos, la restricción
del sodio de la dieta y el tratamiento diurético concomitante, quizá no aumenten la eficacia de los AC.
TABLA 7-8
TABLA 7.8 Episodios cardiovasculares importantes con AC en comparación con otros

antihipertensivos
Número Episodios cardiovasculares
Formulación del a Riesgo relativo
de importantes
AC (IC del 95%)
ensayos N.º de episodios/N.º de pacientes (%)
AC Otros
1.222/9.351 1.768/11.691
De acción corta 7 1,09 (1,00-1,18)
(13,1) (15,1)
De acción 2.567/31.934 3.546/38.278
5 1,01 (0,96-1,07)
prolongada (8,0) (9,3)
1.359/25.625 1.365/25.848
No dihidropiridínico 4 1,00 (0,93-1,09)
(5,3) (5,3)
2.430/15.630 3.949/24.121
Dihidropiridínico 8 1,05 (0,99-1,11)
(15,5) (16,4)
a
Los episodios cardiovasculares importantes consistieron en infarto de miocardio, insuficiencia
cardiaca, ictus y mortalidad de origen cardiovascular, excepto en ALLHAT, en el que el criterio
compuesto de enfermedad coronaria consistió en muerte por enfermedad coronaria, infarto de
miocardio no mortal, procedimientos de revascularización coronaria y angina con necesidad de
hospitalización, y en INVEST, en el que el criterio primario de valoración fue la mortalidad de origen
cardiovascular.
Elaborado a partir de Eisenberg MJ, Brox A, Bestawros AN. Calcium channel blockers: An update.
Am J Med 2004;116:35-43.
Numerosos estudios han examinado estas relaciones. En general, los resultados respaldan la opinión
de que la restricción del sodio dietético puede disminuir (pero no suprimir) el efecto antihipertensivo
de los AC, mientras que un gran consumo de sodio puede aumentar (o no disminuir) su eficacia (Luft
y cols., 1991). La explicación podría ser simple: los AC ejercen un efecto natriurético leve (Krekels y
cols., 1997); dicho efecto sería más evidente en presencia de un mayor consumo de sodio, de forma
que la PA descendería más. Con un bajo aporte de sodio, este efecto natriurético no sería tan
pronunciado, por lo que la PA disminuiría menos. Esta explicación concuerda con la observación de
que la reducción de la PA con un AC es mayor en los pacientes más sensibles al sodio (Damasceno y
cols., 1999).
Por otro lado, la mayoría de los estudios bien controlados han demostrado un efecto antihipertensivo
adicional cuando los diuréticos se combinan con AC (Stergiou y cols., 1997). Se ha comprobado que
la combinación de un diurético con un AC tiene efectos aditivos equivalentes a los observados cuando
se añade un diurético a un betabloqueante (Thulin y cols., 1991) o a un IECA (Elliott y cols., 1990).
Efectos renales
Es probable que la leve acción natriurética de los AC DHP refleje su capacidad singular, a diferencia
de otros vasodilatadores, de mantener o aumentar el flujo sanguíneo renal efectivo, la filtración
glomerular (FG) y la resistencia vascular renal, lo que se ha atribuido a su acción vasodilatadora
selectiva en las arteriolas aferentes renales (Delles y cols., 2003). A primera vista, está vasodilatación
preferente de las arteriolas aferentes con aumentos de la FG, el flujo sanguíneo renal y la natriuresis
parece favorecer el uso de AC como una forma de mantener una buena función renal. Sin embargo,
numerosos datos experimentales indican que el aumento del flujo plasmático renal y de la FG puede
acelerar la progresión de la glomeruloesclerosis al aumentar la presión intraglomerular (Griffin y cols.,
1995).
En los pacientes hipertensos con daño renal, manifestado por proteinuria, los AC DHP no reducen la
proteinuria, mientras que verapamilo y diltiazem lo consiguen aproximadamente con la misma eficacia
que los IECA (Hart y Bakris, 2008). En el African-American Study of Kidney Disease and
Hypertension, amlodipino no disminuyó la velocidad de deterioro de la función renal en negros
hipertensos con insuficiencia renal e intensa proteinuria como lo hizo el IECA ramipril (Agodoa y
cols., 2001). Por consiguiente, sólo se deben añadir AC DHP a un IECA o un ARA si es necesario
controlar la hipertensión en pacientes con insuficiencia renal. Por otra parte, como se demostró en el
ensayo RENAAL, la adición de un AC DHP no debe disminuir los efectos beneficiosos de un IECA o
un ARA en el retraso de la progresión de la nefropatía (Bakris y cols., 2003).
Otras aplicaciones
Enfermedad coronaria (Nissen y cols., 2004)

HVI (Klingbeil y cols., 2003) (Fig. 7-11)
Taquiarritmias (AC no DHP) (Abernethy y Schwartz,1999)
Miocardiopatía hipertrófica (Roberts y Sigwart, 2001)
Insuficiencia aórtica (Levine y Gaasch, 1996)
Vasoespasmo después de una hemorragia subaracnoidea (nimodipino) (Rinkel y Kliju, 2009)
Enfermedad vascular periférica (Baggar y cols., 1997)
Fenómeno de Raynaud (Wigley y cols., 2002)
Demencia (Forette y cols., 2002)
Figura 7-11. Modificación del índice de masa del ventrículo izquierdo (como porcentaje con respecto
al valor basal) con el tratamiento antihipertensivo según la clase de fármaco. Se presentan los valores
medios y los intervalos de confianza del 95%, ajustados respecto a la variación de la presión arterial
diastólica y la duración del tratamiento. ECA, enzima convertidora de la angiotensina. (Modificado de
Klingbeil AU, Schneider M, Martus P y cols. A meta-analysis of the effects of treatment on left
ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 2003;115:41-46.)
Efectos secundarios
Las consecuencias graves del uso de AC de acción corta se describieron en estudios observacionales
retrospectivos. Los resultados posteriores de numerosos EAC prospectivos de comparación de los AC
con placebo y otras clases de antihipertensivos (Tabla 7-8) demuestran con claridad que los estudios
observacionales eran en gran medida inválidos con la posible excepción de un aumento del riesgo de
isquemia coronaria con los AC de acción corta (Eisenberg y cols., 2004).
Más frecuentes
Tal vez en el 10% de los pacientes, efectos secundarios relativamente leves pero en ocasiones
molestos impiden el uso de estos fármacos. La mayoría de los efectos secundarios —cefaleas,
rubefacción, edema maleolar local— están relacionados con la vasodilatación para la cual se
administran estos fármacos. Con las formulaciones de liberación lenta y de acción prolongada se
reducen los efectos secundarios vasodilatadores. Los efectos adversos de las tres clases principales de
AC difieren considerablemente (Tabla 7-9). El edema postural está relacionado con vasodilatación
localizada y no con retención de líquido generalizada, por lo que no se evita ni se alivia con diuréticos
(Van der Heijden y cols., 2004). Si el edema pedio es molesto, se debe sustituir el AC no DHP (Weir y
cols., 2001) o combinar el AC DHP con un IECA empleado para reducir el edema (Gradman y cols.,
1997).
Otros efectos secundarios

La hiperplasia gingival puede ocurrir con las dihidropiridinas (Missouris y cols., 2000). Se ha
observado con nifedipino dolor ocular, posiblemente por vasodilatación ocular (Coulter, 1988). Se ha
descrito rara vez una amplia variedad de reacciones cutáneas adversas, algunas bastante graves, con
varios AC (Garijo y cols., 2005). La impotencia parece poco frecuente, se ha descrito que 31 pacientes
experimentaron ginecomastia (Tanner y Bosco, 1988).
TABLA 7.9 Frecuencia relativa de efectos secundarios de los antagonistas del calcio
Efecto Verapamilo Diltiazem Dihidropiridinas
Aparato cardiovascular
Hipotensión + + ++
Rubefacción + – ++
Cefalea + + ++
Edema maleolar + + ++
Palpitaciones – – +
Trastornos de la conducción ++ + –
Bradicardia ++ + –
Aparato digestivo
Náuseas + + +
Estreñimiento ++ (+) –
+, aumento; –, ausencia de efecto.
No se han observado efectos adversos en la glucosa, la insulina o los lípidos, y se produjeron menos
casos de diabetes reciente en los ensayos INVEST entre los pacientes que recibieron verapamilo en
comparación con los que recibieron atenolol (Pepine y cols., 2003). Las sobredosis se suelen
manifestar por hipotensión y trastornos de la conducción y habitualmente se resuelven con calcio
parenteral, insulina y glucosa (Salhanick y Shannon, 2003).
Interacciones farmacológicas
Un problema percibido con la mayoría de las otras clases de antihipertensivos —interferencia de los
AINE— no se suele observar con los AC (Celis y cols., 2001). Otra interacción que se ha apreciado
con las dihidropiridinas felodipino y nifedipino, pero no con amlodipino (Vincent y cols., 2000), es un
incremento de la concentración plasmática y de la duración de la acción cuando se toman con grandes
cantidades de zumo de pomelo (Bailey y cols., 2000) o zumo de naranja amarga (Malhotra y cols.,
2001). La mayor parte de las demás interacciones farmacológicas con AC tienen pocas consecuencias
(Abernethy y Schwartz, 1999), excepto los posibles ahorros de costes importantes representados por
las dosis menores de ciclosporina que se necesitan con tratamiento concomitante con AC (Valantine y
cols., 1992).
Perspectivas con respecto a su utilización

Se ha comprobado que los antagonistas del calcio disminuyen el riesgo de enfermedad coronaria en un
grado equivalente, el de ictus en un grado mayor pero el de insuficiencia cardiaca en un grado menor
que otros tratamientos antihipertensivos, con efectos similares en la mortalidad global. Son eficaces y
suelen ser bien tolerados por todos los hipertensos. Están indicados en algunas circunstancias
concretas: ancianos, angina coexistente y uso de ciclosporina o AINE. En caso de elegirse, la mejor
opción parece una dihidropiridina de segunda generación, con acción prolongada inherente, porque
mantiene mejor el control de la PA en las críticas primeras horas de la mañana y hasta el día siguiente
si el paciente omite una dosis diaria. En caso de taquiarritmias o proteinuria intensa sería preferible
usar un AC bradicardizante, como verapamilo o diltiazem.
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE LA ANGIOTENSINA
Hay cuatro formas de reducir la actividad del sistema renina-angiotensina en los seres humanos
(Figura 7-12). La primera, el uso de betabloqueantes para disminuir la liberación de renina por las
células yuxtaglomerulares (YG), ya se ha comentado. La segunda, la inhibición directa de la actividad
de la renina, es clínicamente posible desde hace poco. La tercera consiste en inhibir la actividad de la
enzima convertidora de la angiotensina (ECA), que convierte el decapéptido angiotensina I (AI) en la
potente hormona angiotensina II (AII), es decir, utilizar los IECA. La cuarta es emplear un antagonista
competitivo que se une a los receptores de la AII y bloquea la unión de la hormona original, es decir,
los antagonistas del receptor de la angiotensina (ARA). Actualmente se dispone de numerosos ARA,
todos ellos aún protegidos por patentes. Sin embargo, su elevado coste no ha frenado su aceptación.
En varios estudios se ha demostrado la eficacia antihipertensiva equivalente de los muchos IECA y

ARA comercializados actualmente, sin diferencias sistemáticas en los resultados asociados a su uso
(Matchar y cols., 2008). Partiendo de los datos obtenidos en 26 estudios a gran escala, en el Blood
Pressure Trialist (2007) se llegó a la conclusión de que ―los efectos dependientes de la presión arterial
de los IECA y ARA son similares en el riesgo de ictus, EC e insuficiencia cardiaca. En el caso de los
IECA, pero no de los ARA, parece que algunos efectos son independientes de la presión arterial
[aproximadamente el 9%] en el riesgo de episodios coronarios importantes‖. En un metanálisis aún
más reciente, la protección de IECA y ARA fue similar frente al IM y la mortalidad, pero la incidencia
de ictus fue un 8% menor con los ARA (Reboldi y cols., 2008).
Figura 7-12. El sistema renina-angiotensina y las cuatro zonas donde se puede inhibir su actividad.
EC, enzima convertidora; YG, yuxtaglomerular.
Es probable que los IDR sean equivalentes a los IECA y ARA, pero los datos actuales no son
suficientes para confirmarlo.
Como veremos al final de este capítulo, en estudios de prevención de la hipertensión se han usado
inhibidores de la renina-angiotensina.
Antes de seguir, repasaremos brevemente la relación entre el nivel preexistente de actividad renina-
angiotensina y la respuesta a estas cuatro clases de fármacos que bloquean el sistema en algún punto.
Laragh (1993) defiende desde hace mucho tiempo una clara separación entre los fármacos que
principalmente reducen el volumen, es decir, los diuréticos, y los que reducen principalmente la
vasoconstricción, es decir, todos los demás fármacos antihipertensivos excepto los betabloqueantes,
que reducen la actividad renina-angiotensina y vasodilatan. La mayoría de los datos obtenidos de la
respuesta a varios fármacos antihipertensivos apoya esta separación, pero sólo en parte. En ningún
caso se ha podido demostrar una clara conexión entre los niveles de renina y la respuesta a los
fármacos, si bien, como veremos más adelante en este capítulo, los pacientes más jóvenes o que no son
de raza negra (y que tienden a presentar niveles más altos de actividad de la renina) responden algo
mejor a los antagonistas de la renina, mientras que los mayores o de raza negra (y que tienden a tener
valores menores de actividad de la renina) responden algo mejor a los fármacos que no bloquean
principalmente la renina, es decir, los diuréticos y los AC.
No obstante, para determinar esta separación clínica no es necesario medir la actividad de la renina,
basta con tener en cuenta la edad y la raza del paciente (Preston y cols., 1998). Por tanto, aunque se
pueden hacer distinciones más específicas, es posible que los pacientes mayores y los de raza negra
respondan mejor a los fármacos bloqueantes de renina sin tener que basar su uso en el nivel de
actividad de la renina (Canzanello y cols., 2008).
En esta sección se examina el uso de los IECA y con posterioridad se describirá el uso de los ARA y
los IDR.
Se descubrió que los péptidos del veneno de la víbora brasileña Bothrops jararaca potenciaban los
efectos de la bradicinina al inhibir su degradación (Ferreira, 1965). Poco después Ng y Vane (1967)
advirtieron que la misma enzima de la familia de las carboxipeptidasas podía ser responsable de la
conversión de la AI en AII y de la degradación de la bradicinina. La naturaleza de esta ECA fue
identificada por Erdös y cols. en 1970 (Yang y cols., 1970). Bioquímicos de los laboratorios Squibb
diseñaron el primer inhibidor de la enzima ECA, teprotida o SQ20881 (Ondetti y cols., 1971), que
resultó que disminuía la PA cuando se administraba por vía intravenosa (Gavras y cols., 1974). A
continuación, el grupo de Squibb identificó el lugar activo de la ECA y desarrolló el primer IECA
eficaz por vía oral, captopril (Ondetti y cols., 1977).
Se han desarrollado tres clases químicamente diferentes de IECA, clasificadas por el ligando del ion
zinc de la ECA: sulfhidrilo, carboxilo y fosforilo (Tabla 7-10). Sus diferentes estructuras influyen en
su distribución en los tejidos y las vías de eliminación (Brown y Vaughan, 1998), diferencias que
podrían alterar sus efectos en varias funciones orgánicas aparte de su capacidad compartida para
disminuir la PA bloqueando el mecanismo de renina-angiotensina circulante.
Farmacocinética
Como se puede ver en la Tabla 7-10, la mayor parte de los IECA son profármacos, ésteres de los
compuestos activos que son más liposolubles, por lo que se absorben de una forma más rápida y más
completa. Aunque hay grandes diferencias en la biodisponibilidad, éstas parecen traducirse en
pequeñas diferencias en los efectos clínicos. La mayor parte de los IECA, excepto fosinopril y
espirapril, se eliminan por los riñones, y experimentan grados variables de metabolismo. Fosinopril
tiene una vía de eliminación equilibrada, por la que se va eliminando más fármaco por el hígado a
medida que se deteriora la función renal (Hui y cols., 1991).
Farmacodinamia
Como se observa en la Figura 7-12, el mecanismo más evidente que emplean los IECA para reducir la
PA es una considerable disminución de las concentraciones circulantes de AII, con lo que se suprime
la vasoconstricción directa inducida por este péptido. Sin embargo, con las dosis habituales de IECA,
las concentraciones plasmáticas de angiotensina II empiezan a "escapar" después de unas horas, en
parte por la liberación de más renina, libre de su supresión por retroalimentación (Azizi y Ménard,
2004).
Aunque es cierta la presencia de un sistema renina-angiotensina completo en varios tejidos, tales como
las paredes de los vasos, el corazón y el encéfalo, la función de tales sistemas tisulares de renina-
angiotensina en la fisiopatología sigue siendo dudosa, como lo es la contribución de la inhibición de la
ECA tisular a los efectos antihipertensivos de los IECA (Re, 2004).
TABLA 7.10 Características de los IECA
Fármaco Ligando de Profármaco Eliminación Duración de Rango

cinc la acción, h posológico,
mg
Benazepril Carboxilo Sí Renal 24 5-40
Captopril Sulfhidrilo No Renal 6-12 25-150
Cilazapril Carboxilo Sí Renal 24+ 2,5–5,0
Enalapril Carboxilo Sí Renal 18-24 5-40
Fosinopril Fosforilo Sí Renal-hepática 24 10-40
Lisinopril Carboxilo No Renal 24 5-40
Moexipril Carboxilo Sí Renal 12-18 7,5-30
Perindopril Carboxilo Sí Renal 24 4-16
Quinapril Carboxilo Sí Renal 24 5-80
Ramipril Carboxilo Sí Renal 24 1,25-20
Espirapril Carboxilo Sí Hepática 24 12,5-50
Trandolapril Carboxilo Sí Renal 24+ 1-8
Además, pueden estar implicadas vías no clásicas en la elaboración de la AII, como efectos ajenos a la
renina sobre el angiotensinógeno o efectos no ECA sobre la AI (Figura 7-13). Como los IECA
bloquean sólo la producción de AII por la vía clásica, podría haber efectos adicionales tanto de los
ARA como de los IDR. Por otro lado, algunos de los efectos de los IECA podrían estar mediados por
su inhibición de la degradación de la bradicinina (Erdös y cols., 1999), con una contribución adicional
de la estimulación de la producción de óxido nítrico por las cininas (Burnier y Brunner, 2000). Está
claro que los antiinflamatorios no esteroideos reducen el efecto antihipertensivo de los IECA,
probablemente al inhibir la producción de prostaglandinas vasodilatadoras (Polónia y cols., 1995).
Efecto de los IECA
Con independencia de las contribuciones de otros mecanismos distintos de la reducción de las

concentraciones de AII, no cabe duda de que las menores cantidades de AII desempeñan una función.
Aparte del alivio de la vasoconstricción, es probable que otros muchos efectos contribuyan a su efecto
antihipertensivo, como son:
• Disminución de la secreción de aldosterona, que puede ser no persistente (Sato y Saruta, 2003).
• Aumento de la bradicinina, que, a su vez, incrementa la liberación de activador del plasminógeno
tisular (Labinjoh y cols., 2001).
• Aumento de la actividad de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-2, lo que podría
incrementar la excreción renal de sodio al proteger del cortisol al receptor mineralocorticoide no
selectivo (Ricketts y Stewart, 1999).
• Atenuación del aumento previsto de la actividad del sistema nervioso simpático normalmente
observada después de la vasodilatación (Lyons y cols., 1997). Como consecuencia, la frecuencia
cardiaca no aumenta y el gasto cardiaco no se eleva, como se observa con vasodilatadores directos
como hidralazina.
• Supresión de la secreción endógena de endotelina (Brunner y Kukovetz, 1996).
• Mejoría de la disfunción endotelial (Ghiadoni y cols., 2003).
• Reducción de la agresión oxidativa al disminuir la producción de moléculas de oxígeno reactivo
(Hamilton y cols., 2004) y factores inflamatorios (Sattler y cols., 2005).
• Estimulación de las células progenitoras endoteliales (Bahlmann y cols., 2005).
Figura 7-13. Consecuencias bioquímicas y fisiológicas teóricas del bloqueo del sistema renina-
angiotensina en diferentes etapas en la vía. ECA, enzima convertidora de la angiotensina; AT,
angiotensina; BK, bradicinina. (Modificado de Johnston CI, Burrell LM. Evolution of blockade of the
renin-angiotensin system. J Hum Hypertens 1995; 9:375-380.)
Como resultado de estos múltiples efectos, la inhibición de la ECA disminuye las reflexiones de las
ondas arteriales y aumenta la distensibilidad aórtica, con lo que se consigue un gran descenso de la
presión aórtica central (Morgan y cols., 2004). Estas mejorías hemodinámicas contribuyen a la
reducción de la hipertrofia tanto en el corazón como en la vascularización. Como se mencionará, los
IECA disminuyen la PA de un modo que tiende a proteger la función de dos órganos vitales, el
corazón y los riñones. Además, los IECA pueden reducir la incidencia de diabetes de inicio reciente a
través de varios mecanismos (Jandeleit-Dahm, 2005). No obstante, en el estudio de mayor tamaño en
el que se estudió este efecto más minuciosamente, el IECA ramipril no redujo la incidencia de diabetes
(Dream Trial Investigators, 2006).
Los IECA son también dilatadores venosos (Zarnke y Feldman, 1996), lo que podría explicar su
capacidad para reducir la acumulación de edema maleolar observada con los AC cuando se combinan
los dos fármacos (Gradman y cols., 1997).
Monoterapia
Se produce un descenso inmediato de la PA en un 70% de los pacientes tratados con captopril,

descenso que a veces es bastante pronunciado (Postma y cols., 1992). Es más probable este descenso
espectacular en los pacientes con valores elevados de renina. Los hipertensos de raza negra o ancianos,
grupos con menores concentraciones de renina, responden peor a los IECA que los blancos o los
sujetos más jóvenes (Brewster y cols., 2004).
Como es de esperar, los pacientes con hipertensión con renina alta debido a estenosis arterial renal
pueden responder particularmente bien a los IECA, pero la eliminación del apoyo de perfusión de la
AII al riñón isquémico puede disminuir sobremanera la función renal, en particular en los pacientes
con estenosis bilaterales (Hricik y cols., 1983) (véase el Capítulo 10). Si se excluye a tales pacientes,
los IECA suelen ser eficaces y bien tolerados en los pacientes con insuficiencia renal. Se ha observado
que una reducción inicial del 25% al 30% de la función renal después de comenzar el tratamiento con
IECA en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada se asocia a mejor renoprotección a largo
plazo (Apperloo y cols., 1997), probablemente como reflejo de una dilatación beneficiosa de las
arteriolas eferentes, que reduce la presión y la filtración intraglomerulares (Bakris y Weir, 2000).
Tratamiento de combinación
La adición de un diurético, incluso en una dosis baja como 6,25 mg de HCTZ, potencia la eficacia de
un IECA (Cheng y Frishman, 1998), normalizando la PA de otro 20% a 25% de los pacientes con
hipertensión leve a moderada con más eficacia que la que conseguiría aumentando la dosis de un
IECA (Townsend y Holland, 1990). Es probable que el notable efecto aditivo de un diurético refleje la
atenuación del incremento reactivo de la AII por los IECA que suele ocurrir con los diuréticos y que se
opone al efecto antihipertensivo de estos últimos. La combinación de un IECA y un AC obtuvo un
resultado más favorable que la combinación de un IECA más un diurético (Jamerson y cols., 2008).
Cada vez se utiliza más la combinación de un IECA y un ARA para disminuir, supuestamente, la
proteinuria en mayor grado que con cualquiera de estos fármacos por separado (Kunz y cols., 2008),
pero esta combinación se asocia a una mayor hipotensión e insuficiencia renal en el estudio
ONTARGET (ONTARGET Investigators, 2008) y a acontecimientos adversos en pacientes con
insuficiencia cardiaca (Phillips y cols., 2007) así que, muy probablemente, se reducirá su aplicación
clínica.
Eficacia en la reducción de la morbilidad y la mortalidad
En su análisis, en el que se incluyen todos los estudios de gran tamaño completados a finales de 2004,
el Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration (2007) determinó que el tratamiento
con pautas que contenían IECA conseguía una reducción del 19% en el riesgo de ictus, del 16% en el
riesgo de EC y del 27% en la reducción del riesgo de ICC por cada 5 mmHg de reducción de la PA.
Además, el tratamiento con IECA consiguió una reducción adicional del 9% del riesgo de EC, es
decir, un efecto independiente que no se apreció con el tratamiento con ARA.
Cuando se comparó con una combinación de diurético/betabloqueante, el tratamiento con IECA aportó
una protección igual frente al ictus, la EC y la ICC. Cuando se comparó con el tratamiento con un AC,
el IECA fue un 10% mejor para el riesgo de ICC, lo que sugiere un ―efecto adverso de los AC
independiente de la PA y no un efecto protector del IECA independiente de la PA‖ (Blood Pressure
Trialist, 2007).
Otras aplicaciones
Cardiopatías
Con estos resultados tan llamativos del tratamiento con IECA, en la actualidad se acepta como
indicación su uso en pacientes con EC, post-IM o ICC.
El primer estudio de gran tamaño en el que se demostró el efecto beneficioso de los IECA en pacientes
con enfermedad coronaria conocida, el estudio HOPE (Heart Outcomes, 2000), utilizó ramipril como
IECA. En un seguimiento de 43.316 pacientes con insuficiencia cardiaca tratados con un IECA, la
mortalidad fue similar con todos los fármacos excepto captopril y enalapril, que se asociaron a una
mortalidad un 10%-15% mayor (Pilote y cols., 2008).
Sin olvidar los excelentes resultados del estudio HOPE, se aplicó el mismo protocolo para comparar
ramipril frente a un ARA, telmisartán, y la combinación de un IECA + un ARA (ONTARGET
Investigators, 2008). Los efectos de cada fármaco por separado fueron prácticamente idénticos,
mientras que la combinación no fue mejor y provocó más efectos adversos renales.
En cuanto al tratamiento de la ICC, se empieza a administrar un IECA, habitualmente un fármaco de

acción corta como captopril, en una dosis baja para reducir al mínimo la hipotensión y la
hiperazoemia. Si se tolera, se aumenta gradualmente la dosis de IECA hasta la dosis completa
administrada una vez al día.
Enfermedades cerebrovasculares
Tal como se ha comentado en el estudio Blood Pressure Trialist (2007), el tratamiento con un IECA
ha sido eficaz para la prevención primaria del ictus. No obstante, aún se discute si un ARA puede ser
mejor, como veremos en la sección siguiente sobre estos fármacos.
En el estudio PROGRESS (PROGRESS Collaborative Group, 2001) se estudió la eficacia del IECA
perindopril para la prevención secundaria del ictus, es decir, en pacientes que habían sobrevivido a
esta dolencia. Por sí solo, el IECA no fue beneficioso, pero la PA se redujo más y se consiguió una
protección excelente, con una reducción del riesgo relativo del 43%, cuando se añadió el diurético
indapamida.
Enfermedades renales
Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina preferentemente dilatan la arteriola

eferente renal, lo que reduce la presión intraglomerular y limita la glomeruloesclerosis, el daño de los
podocitos y la proteinuria (Lassila y cols., 2004). Las consecuencias clínicas del tratamiento con IECA
en pacientes con enfermedades renales se han analizado mediante cuatro criterios de valoración:
La incidencia de proteinuria en pacientes diabéticos se ha reducido en un 40% (Strippoli y

cols., 2006), sobre todo en un estudio de 1.204 diabéticos tipo 2 sin proteinuria que recibieron
uno de cuatro regímenes durante 3 años o más (Remuzzi y cols., 2006). La incidencia de
oligoalbuminuria se redujo del 10% con placebo al 6% con el IECA trandolapril solo o en
combinación con el AC no DHP verapamilo, mientras que la incidencia fue del 11,1% en los
que recibieron el AC solo.
La reducción de la proteinuria existente se ha demostrado en diabéticos y no diabéticos (Kunz
y cols., 2008).
Se ha apreciado una progresión más lenta del daño renal en nefropatías diabéticas (Sarafidis y
cols., 2008) y no diabéticas (Kent y cols., 2007). No obstante, no parece tener efectos
beneficiosos en la nefropatía no diabética con una proteinuria menor de 500 mg/día (Kent y
cols., 2007) ni en la diabetes tipo 1 con normoalbuminuria (Mauer y cols., 2009).
La mortalidad global no se ha reducido en 20 estudios de pacientes con nefropatía diabética, a

pesar de la reducción significativa de la incidencia de NT.
Aunque no se haya determinado un beneficio en la supervivencia, esos datos se han utilizado para
apoyar, casi demandar, el uso de un IECA (o un ARA) en los sujetos propensos a desarrollar una
nefropatía, como son los diabéticos, y en los que tienen proteinuria sola o junto a un descenso de la
función renal, en particular para reducir la proteinuria (Berl, 2008).
No obstante, se han planteado dos problemas que pueden empañar el entusiasmo generalizado por el
empleo de IECA en pacientes con nefropatía crónica (NC). El primero es que la mayoría, si no todos
los efectos renoprotectores de los IECA no se deben a sus propiedades especiales, sino al mero
descenso de la PA que provocan (Casas y cols., 2005; Griffin y Bidani, 2006).
El segundo es aún más alarmante: en dos publicaciones se indica que el uso de los IECA puede ser
responsable de la insuficiencia renal progresiva. En la primera se incluyeron cinco pacientes, cuatro de
ellos diabéticos, con empeoramiento de la función renal mientras recibían un IECA (en cuatro casos) o
un ARA (en el quinto), con una rápida mejoría de la función renal cuando se suspendió el IECA o el
ARA (Onuigbo y Onuigbo, 2005). La segunda publicación es aún más incriminatoria, aunque
retrospectiva. Suissa y cols. (2006) llevaron a cabo un análisis anidado de casos y controles en el que
se compararon 102 pacientes diabéticos en fase de NT después de haber recibido tratamiento
antihipertensivo durante una media de 7,8 años, frente a 4.129 miembros de una cohorte de edad, tipo,
duración y forma de tratamiento de la diabetes concordantes con los pacientes con NT. Los resultados
indicaron que la tasa ajustada de NT asociada al uso de IECA fue 2,5 con el uso de una tiazida y
menor de 1,0 entre los casos tratados con betabloqueantes o un AC. La tasa de NT asociada a IECA
aumentó después de 3 años de tratamiento hasta 4,2 en relación con el uso de tiazidas.
Los resultados de estas publicaciones son, obviamente, motivo de preocupación, a la que se suma
saber que el tratamiento con IECA de 608 afroamericanos con nefropatía hipertensiva no pudo
prevenir la progresión de su NC, con una incidencia acumulada a 10 años del 54% de los desenlaces
de aumento al doble de la de la creatinina sérica, de progresión a NT o de muerte (Appel y cols., 2008)
A pesar de estos resultados tan preocupantes, en las directrices de grupos de expertos se recomienda
usar IECA y ARA en la prevención y tratamiento de la enfermedad renal progresiva (American
Diabetes Association, 2008; Crowe y cols., 2008; KDOQI, 2007).
Otras aplicaciones
El tratamiento con IECA se asocia a la disminución del riesgo de rotura de aneurismas aórticos
abdominales, un efecto que no se ve en los pacientes que toman diuréticos, betabloqueantes,
alfabloqueantes, AC o ARA (Hackam y cols., 2006).
Se ha demostrado que los IECA mejoran la policitemia de las grandes alturas (Plata y cols., 2002),
disminuyen la hipertrigliceridemia en pacientes nefróticos (Ruggenenti y cols., 2003) y alivian la
migraña (Schrader y cols., 2001). Todos estos efectos beneficiosos están contrarrestados sólo en parte
por un aumento de la sensibilidad al dolor (Guasti y cols., 2002).
Efectos secundarios
Los efectos secundarios reconocidos de los IECA se pueden dividir en tres tipos: (a) los que cabe
prever por sus acciones farmacológicas específicas, (b) los probablemente relacionados con su
estructura química y (c) efectos inespecíficos, como los que se observan con cualquier
antihipertensivo.
Efectos previstos por las acciones farmacológicas
Hipotensión de primera dosis
Se observó una disminución inmediata de la PA arterial media de más del 30% en el 3,3% de 240
pacientes hipertensos tratados con 25 mg de captopril (Postma y cols., 1992). Las probabilidades de un
descenso tan brusco son menores con otros IECA, que son profármacos y empiezan a actuar con más
lentitud (Tabla 7-10).
Hiperpotasemia
Se produce hiperpotasemia en un 10% de los pacientes tratados con IECA (Palmer, 2004). Los
motivos son numerosos (Tabla 7-11) y en su mayor parte reflejan disminución de la perfusión renal,
disminución de la aldosterona y deterioro de la función tubular renal (Palmer, 2004). Si se diagnostica,
el problema se suele resolver eliminando los fármacos que aumentan la carga de potasio o interfieren
en su excreción.
TABLA 7.11 Factores de riesgo de hiperpotasemia con el uso de fármacos que interfieren en
el sistema renina-angiotensina-aldosterona
Nefropatía crónica, especialmente con FG < 30
Estenosis bilateral de las arterias renales
Diabetes mellitus
Hipovolemia
Edad avanzada
Fármacos empleados concomitantemente que interfieren en la excreción renal de potasio
Antiinflamatorios no esteroideos
Betabloqueantes
Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina, tacrolimús
Heparina
Ketoconazol
Diuréticos ahorradores de potasio: espironolactona, eplerenona, amilorida, triamtereno
Trimetoprima
Pentamidina
Suplementos de potasio, incluidos los sustitutos de la sal y algunas hierbas
Modificado de Palmer BF. Managing hyperkalemia caused by inhibitors of the renin-angiotensin-

aldosterone system. N Engl J Med 2004; 351:585-592.
Hipoglucemia
Quizá como un reflejo de la mayor sensibilidad a la insulina, el uso de IECA se ha acompañado de

hipoglucemia en diabéticos insulinodependientes y no insulinodependientes (Herings y cols., 1995).
Interferencia con la eritropoyetina
La angiotensina II aumenta la eritrocitosis y los IECA pueden interferir en la acción de la

eritropoyetina en la corrección de la anemia de los pacientes con NC, pero también disminuye la
eritrocitosis secundaria, como después de un trasplante (Fakhouri y cols., 2004).
Deterioro de la función renal
La mayor parte de los informes de deterioro a corto plazo de la función renal se han referido a
hipoperfusión renal preexistente: pacientes con ICC, hipovolemia o estenosis de la arteria renal, de
forma bilateral o en un riñón solitario. Rara vez se puede producir una insuficiencia renal aguda,
generalmente asociada a una intensa hipovolemia provocada por vómitos o diarrea (Stirling y cols.,
2003). No obstante, incrementos a corto plazo de la creatinina sérica de hasta el 30% que se
estabilizan en los 2 primeros meses del tratamiento con IECA se asocian a mejor renoprotección a
largo plazo (Bakris y Weir, 2000), por lo cual estos incrementos no deben motivar la suspensión del
tratamiento con IECA.
Embarazo
Los IECA están contraindicados durante el embarazo, incluido el primer trimestre, porque causan
daño y muerte del feto (Cooper y cols., 2006).
Tos y broncospasmo
El efecto secundario más frecuente del tratamiento con IECA es una tos seca, no productiva y a veces
intolerable; el broncospasmo puede ser el segundo efecto más frecuente. En un estudio controlado de
cohortes de 1.013 pacientes tratados con un IECA y 1.017 tratados con fármacos hipolipemiantes,
aparecieron tos en el 12,3% y broncospasmo en el 5,5% de los pacientes tratados con IECA, en
comparación con el 2,7% y el 2,3%, respectivamente, en los tratados con hipolipemiantes (Wood,
1995).
Cualquiera de estos problemas puede manifestarse poco después de iniciar el tratamiento, pero, en el
estudio de Wood (1995), el broncospasmo no se acompañó habitualmente de tos. Se ha supuesto que
el mecanismo de la tos es un aumento de la bradicinina (Yeo y cols., 1995), y se ha detectado un
polimorfismo genético del receptor de la bradicinina β2 en un porcentaje mayor de pacientes que tienen
tos relacionada con IECA (Mukae y cols., 2000).
La tos es más común en los ancianos, las mujeres y los negros (Morimoto y cols., 2004), y se ha
descrito en casi la mitad de los pacientes chinos (Woo y Nicholls, 1995). Suele desaparecer en unas
semanas después de que se suspende el fármaco y habitualmente reaparece cuando se vuelve a tomar.
La forma más sencilla de resolver el problema es remplazar el IECA con un ARA.
Angioedema
El angioedema afecta al 0,2% de los pacientes tratados con un IECA, normalmente en un plazo de días
pero en ocasiones después del uso prolongado (Miller y cols., 2008). La tasa es cuatro veces mayor en
los negros, 5 veces mayor en los que toman el fármaco gliptina (Brown y cols., 2009) y un 50% mayor
en mujeres. Se ha registrado una obstrucción mortal de las vías respiratorias, por lo cual los pacientes
con angioedema a causa de un IECA nunca deben volver a recibirlo. El cambio a un ARA debe
hacerse con gran cautela, si se hace (Sica y Black, 2002). Se han descrito dos pacientes con
angioedema de pene localizado (McCabe y cols., 2008).
Efectos relacionados con la estructura química
Los efectos relacionados con la estructura química pueden ser más frecuentes con captopril que con
los IECA no de tipo sulfhidrilo. Entre ellos, se incluye ageusia (Doty y cols., 2008), exantema
maculopapular y, muy pocas veces, reacciones cutáneas graves y leucopenia. La mayoría de los
pacientes que experimentan una de estas reacciones mientras toman captopril pueden sustituirlo con
seguridad por otro IECA (Jackson y cols., 1988).
Efectos secundarios inespecíficos
Hay actividad de la enzima convertidora de la angiotensina en el borde en cepillo intestinal, y se han

descrito efectos gastrointestinales adversos con IECA (Jacobs y cols., 1994). Otros efectos poco
frecuentes consisten en pancreatitis (Roush y cols., 1991) e ictericia colestásica (Nissan y cols., 1996).
Los IECA que atraviesan la barrea hematoencefálica frenan el deterioro cognitivo, los que no lo hacen
(benazapril, enalapril, moexipril, quinapril) pueden acelerarlo (Sink y cols., 2009). Los IECA son
―neutros con respecto a los lípidos‖ (Kasiske y cols., 1995). Se han descrito en revisiones cefalea,
mareos, fatiga, diarrea y náuseas, pero son problemas poco frecuentes. La suspensión repentina no
suele producir rebote. La sobredosis causa hipotensión, que se trata con facilidad con líquidos y, si es
necesario, dopamina (Lip y Ferner, 1995).
Perspectivas en relación con su uso
Captopril, cuando se introdujo por primera vez para hipertensos graves y en dosis altas, adquirió una
mala reputación que se superó con rapidez. A medida que se utilizaron dosis adecuadamente menores
y se comprobó que eran tan eficaces como otros fármacos, a menudo con menos efectos secundarios,
captopril y luego enalapril fueron adquiriendo popularidad. En los últimos años se han comercializado
muchos más IECA, la mayoría con la ventaja añadida de una acción más duradera, lo que posibilita la
administración una vez al día.
Conforme se han ido empleando los IECA en diversas situaciones, se han identificado tres
circunstancias en que tienen efectos beneficiosos especiales además de los proporcionados por otros
fármacos: alivio de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica, prevención del remodelado y de la
disfunción ventricular progresiva después de un IM, y retraso de la esclerosis glomerular en la
nefropatía diabética o de otro tipo. A medida que los IECA han ido adquiriendo popularidad, esta se
ha visto amenazada por la introducción de los ARA, unos fármacos que actúan en una zona más distal
del sistema renina-angiotensina (Fig. 7-13). La penetración de los ARA podría haber sido incluso
mayor, pero lo impidió el creciente diferencial de costes entre los IECA, convertidos en genéricos,
frente a casi todos los ARA, que aún están protegidos por patentes.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA ANGIOTENSINA II
Incluso antes de disponer de los IECA, se demostró que un antagonista peptídico de los receptores de
la AII, saralasina, disminuía la PA. Sin embargo, su uso estaba limitado por la necesidad de
administración intravenosa y por su efecto hipertensor en pacientes con renina baja como
consecuencia de sus efectos agonistas parciales. Con posterioridad, se comprobó que el receptor de la
AII tenía al menos dos subtipos principales; el de tipo 1 (AT1) mediaba la mayor parte de las funciones
fisiológicas de la AII. Los mecanismos de señalización y las funciones de estos receptores son
diferentes, y pueden ejercer efectos contrarios en el crecimiento celular y la regulación de la PA
(Nickenig, 2004) (Figura 7-14). Se han sintetizado y comercializado fármacos que bloquean
selectivamente el receptor AT1 para el tratamiento de la hipertensión. Losartán fue el primero, y
actualmente se han autorizado seis más en los Estados Unidos (Tabla 7-12).
Los antagonistas del receptor de la angiotensina II desplazan la AII de su receptor AT 1 específico,

antagonizando todos sus efectos conocidos y produciendo una disminución dosis-dependiente de la
resistencia periférica y pocas modificaciones de la frecuencia cardiaca o el gasto cardiaco (Burnier,
2001). Como consecuencia del desplazamiento competitivo, aumentan las concentraciones circulantes
de AII al mismo tiempo que el bloqueo del mecanismo renina-angiotensina es más completo, incluida
la AII generada a través de vías que no implican a la ECA (Figura 7-13). No se han demostrado
efectos favorables o desfavorables evidentes del aumento de las concentraciones de AII, pero, en
animales de experimentación, la estimulación prolongada de los receptores AT2 ejerce una influencia
hipertrófica y antiangiógena que, en los seres humanos, podría ocasionar hipertrofia cardiaca, fibrosis
vascular y disminución de la neovascularización en tejidos hipóxicos (Levy, 2004). Por otro lado, se
ha observado que la estimulación prolongada de los receptores AT2 en modelos experimentales
confiere neuroprotección (Thöne-Reineke y cols., 2004), un aspecto que atenderemos más adelante en
esta sección.
Figura 7-14. El sistema renina-angiotensina con los efectos principales de la estimulación en los
receptores AT1 y AT2 y los lugares de acción de los IECA y los ARA. (Modificado de Nickenig G.
Should angiotensin II receptor blockers and statins be combined? Circulation 2004; 110:1013-1020.)
TABLA 7.12 Antagonistas del receptor de la angiotensina II
Fármaco Nombre Semivida (H) Metabolito activo Dosis diaria (mg)

comercial
Candesartán Atacand (Astra) 3-11 Sí 8-32 en 1 dosis
Eprosartán Tevetan (Smith 5-7 No 400-800 en 1-2 dosis

Kline)
Irbesartán Avapro (BMs, 11-15 No 150-300 en 1 dosis
Sanofi)
Losartán Cozaar (Merck) 2 (6-9) Sí 50-100 en 1-2 dosis
Olmesartán Benicar (Sankyo) 13 Sí 20-40 en 1 dosis
Telmisartán Micardis (BI) 24 No 40-80 en 1 dosis
Valsartán Diovan (Novartis) 9 No 80-320 en 1 dosis
Diferencias entre los ARA y los IECA
Desde su introducción, se ha pensado que la principal diferencia evidente entre los ARA y los IECA es
la ausencia de un incremento de las concentraciones de cininas con el ARA, aumento que podría ser
responsable de algunos de los efectos beneficiosos de los IECA y, probablemente aún más, de sus
efectos secundarios, como la tos. No obstante, Campbell y cols. (2005) observaron duplicaciones de
las concentraciones sanguíneas de bradicinina después de 4 semanas de administración de losartán 50
mg una vez al día y aumentos algo menores con eprosartán 600 mg al día. Estos incrementos son
semejantes a los observados con los IECA, pero no se produjeron aumentos de las concentraciones
sanguíneas de calidina, como ocurre en el caso de los IECA. Según los autores, la ausencia de este
aumento es responsable de la menor incidencia de angioedema con los ARA. En el estudio
TRANSEND, el ARA telmisartán fue bien tolerado en pacientes que no toleraron un IECA
(Telmisartán, 2008).
Las comparaciones directas entre los dos tipos de fármacos revelan pocas diferencias en la eficacia
antihipertensiva (Matchar y cols., 2008) y la renoprotección a largo plazo (Kunz y cols., 2008).
Aunque los ARA no producen tos (Tanser y cols., 2000), se han descrito angioedema (Sica y Black,
2002) y ageusia con losartán (Doty y cols., 2008). Los ARA valsartán (Fogari y cols., 2004) y
candesartán (Saxby y cols., 2008) mejoraron algunas funciones cognitivas en hipertensos de edad
avanzada.
Igual que con los IECA, se ha comprobado que los ARA mejoran la disfunción endotelial y corrigen la
estructura alterada de las arterias de resistencia en los pacientes con hipertensión (Smith y cols., 2008).
Se han descrito efectos antiinflamatorios importantes de varios ARA en modelos experimentales
(Ando y cols., 2004), células humanas (Dandona y cols., 2003) y pacientes hipertensos (Koh y cols.,
2003). Dichos efectos consisten en supresión de las moléculas de oxígeno reactivo y de una serie de
citocinas inflamatorias (Fliser y cols., 2004). Tales efectos se han traducido en atenuación de la
tolerancia a los nitratos (Hirai y cols., 2003) y estabilización de las placas ateroscleróticas (Cipollone y
cols., 2004).
Diferencias entre los ARA
Para obtener un puesto en un mercado saturado de ARA (y de IECA), las empresas farmacéuticas han
invertido muchos esfuerzos y dinero para hacerse un hueco especial destinado a su producto. La mayor
parte de estos estudios muestran pocas diferencias en la eficacia con dosis semejantes pero una acción
claramente más larga con los fármacos de semivida más prolongada: telmisartán actúa durante más
tiempo que losartán (Neutel y cols., 2005) o valsartán (White y cols., 2004).
Por otro lado, algunos ARA pueden diferir en otros aspectos: losartán tiene un efecto uricosúrico
(Dang y cols., 2006); telmisartán y, en menor grado, irbesartán, pero no los otros ARA, actúan como
agonistas parciales del receptor gamma activado por el proliferador peroxisómico γ (PPAR-γ) (Benson
y cols., 2004; Schupp y cols., 2004). En los últimos años, un gran número de estudios en células,
animales y pacientes han apoyado los efectos ―pleótropos‖ de telmisartán (Benndorf y Böger, 2008).
Kurtz y Pravenec (2008) han defendido persistentemente estos efectos, que son independientes del
bloqueo del receptor de angiotensina. No obstante, telmisartán no previno la aparición de la diabetes
mejor que el IECA ramipril en el estudio ONTARGET (ONTARGET Investigators, 2008), por lo que
las pruebas de los efectos beneficiosos especiales de telmisartán, aparte de su duración de acción
prolongada, siguen siendo esquivas.
En las dosis recomendadas (Tabla 7-12), los siete ARA comercializados en la actualidad tienen una
eficacia antihipertensiva semejante y todos se potencian con la adición de un diurético (Conlin y cols.,
2000). La curva de dosis-respuesta es bastante plana en todos, aunque dosis crecientes de valsartán
consiguen mayores reducciones de la albuminuria (Hollenberg y cols., 2007).
Como se ha comentado, una dosis diaria única de 50 mg de losartán no proporciona eficacia durante
las 24 horas, como lo hacen dosis diarias únicas de los otros ARA (Xi y cols., 2008). Sin embargo, la
dosis de 100 mg o la combinación de losartán con HCTZ son eficaces durante las 24 horas (Weber y
cols., 1995). En un análisis de 36 publicaciones en las que se obtuvo la MAPA de 24 horas la mayoría
de los ARA mantuvo una buena eficacia antihipertensiva al terminar el intervalo de la medición (Fabia
y cols., 2007).
Los ARA se pueden combinar con otros fármacos en busca de efectos aditivos. Numerosos estudios
han demostrado efectos aditivos cuando se añaden dosis submáximas de un ARA a dosis submáximas
de un IECA, pero el único indicio convincente que se conoce de efectos aditivos de dosis
probablemente máximas de un ARA y un IECA es la reducción de la proteinuria (Kunz y cols., 2008).
Sin embargo, en el estudio ONTARGET la combinación se asoció a más disfunciones renales que las
observadas con los fármacos en monoterapia (Mann y cols., 2008).
Otras aplicaciones
Enfermedades renales
Se ha demostrado que los antagonistas del receptor de la angiotensina II son renoprotectores en tres
ensayos controlados con placebo de pacientes con diabetes tipo II y nefropatía (Brenner y cols., 2001;
Lewis y cols., 2001; Parving y cols., 2001), dos con irbesartán y uno con losartán; los tres demostraron
reducciones del 20% al 30% de la progresión del daño renal. Sin embargo, los ARA no redujeron la
mortalidad en estos ensayos, un problema que también se detectó con el uso de IECA en pacientes con
nefropatía diabética (Sarafidis y cols., 2008).
Enfermedad cerebrovascular
Como ya hemos comentado, en muchos estudios se han demostrado los efectos protectores de los
ARA frente al ictus, la EC y la insuficiencia cardiaca, aparentemente dependientes principalmente del
descenso de la PA (Blood Pressure Trialists, 2007). Sin embargo, existe algo de controversia acerca de
los beneficios relativos de los ARA frente a los IECA y otros fármacos en la prevención del ictus.
El tema del ictus parece indicar una ventaja de los ARA respecto a los demás fármacos, en particular
los IECA (Reboldi y cols., 2008). Lo que se ha conocido como la hipótesis de Fournier ya había sido
augurada por Brown y Brown (1986), quienes propusieron que la ―angiotensina II podría proteger
contra los ictus al producir vasoconstricción de las arterias cerebrales proximales y, por tanto, al evitar
que se rompan los aneurismas de Charcot-Bouchard‖. Esta hipótesis de 1986 pronosticaba la
identificación de dos importantes receptores de la angiotensina II, AT 1 y AT2, ambos frenados por los
IECA, los cuales disminuyen la angiotensina II circulante, mientras que los ARA sólo bloquean el
receptor AT1, con lo cual el receptor AT2 queda incluso más estimulado por las mayores
concentraciones de angiotensina II circulante. Mientras que la estimulación de los receptores AT1
provoca vasoconstricción y daño vascular, la estimulación de los receptores AT2, al menos
experimentalmente, provoca una serie de efectos útiles, tales como vasodilatación, antiinflamación y
regeneración de los tejidos neuronales (Thöne-Reineke y cols., 2004).
Fournier y cols. (2004) evaluaron la reducción de los ictus descritos en 11 EAC y determinaron que
los fármacos que activan los receptores AT2, como los diuréticos, los AC y los ARA, eran siempre
más eficaces reduciendo los ictus que los fármacos que no activan los receptores AT 2, como los
betabloqueantes y los IECA, a pesar de detectarse descensos iguales en la PA sistémica con todos los
fármacos. La experimentación con animales apoya la neuroprotección ofrecida por los ARA
(Anderson, 2008; Faure y cols., 2008). Su uso clínico también se apoya en un metanálisis de 26 EAC
en los que se incluyeron más de 200.000 pacientes en los que se produjeron 7.108 ictus (Boutite y
cols., 2007). De acuerdo con esta hipótesis, la incidencia de ictus se redujo sólo en un 13% con todos
los fármacos que reducen la AII (que no estimulan el receptor AT 2), pero en un 33% con los fármacos
que la aumentan (que estimulan el receptor AT2).
Hasta aquí, está claro: los ARA parecen ser neuroprotectores. No obstante, en un EAC prospectivo en
el que se incluyeron 20.332 supervivientes a un ictus, el estudio PROFESS (Prevention Regimen for
Effectively Avoiding Second Strokes), se describió que el 8,7% de los pacientes tratados con el ARA
telmisartán tuvo un segundo ictus comparado con el 9,2% con placebo, una diferencia
estadísticamente no significativa (p = 0,23) (Yusuf y cols., 2008).
Hay un tema que aún inquieta. Los ARA no parecen ser tan eficaces en la prevención primaria del
ictus como el AC amlodipino (Wang y cols., 2007a), si bien Boutite y cols. (2007) también incluyen a
los AC como fármacos estimulantes de la AT2. Además, en el estudio ONTARGET, el IECA ramipril
protegió frente al ictus igual que el ARA telmisartán (ONTARGET Investigators, 2008). Nos queda
una hipótesis plausible, respaldada por los datos experimentales y algunos datos clínicos, pero
necesitamos más pruebas clínicas.
Cardiopatías
En su metanálisis de 2007, los Blood Pressure Trialists indicaron que el tratamiento basado en ARA
había reducido los episodios coronarios y la insuficiencia cardiaca paralelamente a sus efectos
reductores de la PA, mientras que los IECA aportaban una reducción adicional del 9% que era
independiente de la PA. De los ensayos, LIFE se ha mencionado ampliamente en numerosas
publicaciones de análisis de subgrupos como prueba de que el ARA losartán es mejor que el
betabloqueante atenolol en hipertensos con HVI por múltiples razones, como son la regresión de la
HVI y de la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares (Dahlöf y cols., 2002). Cabe señalar que
atenolol es un fármaco menos eficaz y, por tanto, bueno como agente de comparación (Carlberg y
cols., 2004), que casi el 80% de los pacientes que mantuvieron el tratamiento en el ensayo LIFE
estaban tomando también un diurético y que el 25% de los pacientes no estaban recibiendo los
fármacos del estudio al final del ensayo.
Los ARA han sido ampliamente estudiados en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica o después
de un IM, siendo igualmente eficaces que los IECA (Lee y cols., 2004). No obstante, en un EAC de
341 pacientes con disfunción diastólica, valsartán no fue significativamente mejor que el placebo en la
mejora la función diastólica (Solomon y cols., 2007).
Se propuso una incidencia menor de fibrilación auricular (FA) con un tratamiento con ARA (Aksnes y
cols., 2007a), pero ésta no se observó en un EAC de gran tamaño con valsartán (G1551-AF, 2009). En
un pequeño estudio de cohortes de 18 pacientes con síndrome de Marfan, los ARA redujeron
significativamente la tasa de progresión de la dilatación de la raíz aórtica (Brooke y cols., 2008).
Efectos secundarios
En casi todos los ensayos de ARA administrados a pacientes hipertensos, los ARA han sido mejor
tolerados que otras clases de antihipertensivos, habitualmente sin causar más síntomas que placebo y
sin aumentar la tos, como se observa con los IECA, si bien se puede seguir produciendo angioedema
(Mancia y cols., 2003). Esta tolerabilidad es probablemente la causa del mayor mantenimiento del
tratamiento con ARA que con otros antihipertensivos (Conlin y cols., 2001).
Los ARA, como los IECA, están contraindicados en el embarazo (Chen y cols., 2004). La rara
incidencia de un exantema y de una nefritis aguda, incluso menos frecuente, con candesartán se ha
descrito en Australia (Morton y cols., 2004).
Perspectivas relacionadas con su uso
Los ARA han ocupado con rapidez su lugar como fármacos excelentes para el tratamiento de la
hipertensión, las nefropatías proteinúricas y la insuficiencia cardiaca, en general con efectos
equivalentes pero no mejores que los de los IECA, salvo la posibilidad de mayor neuroprotección. Su
principal ventaja actual es su mayor tolerabilidad con respecto a otras clases, en particular la ausencia
de la tos observada en un 10% de los usuarios de IECA.
Como los IECA son genéricos más baratos que las marcas comerciales de ARA, se podría argumentar
que se deben emplear IECA que hay que sustituirlos por un ARA si aparece tos, o si el paciente está
tomando una glitina (Brown y cols., 2009).
La combinación de un IECA y un ARA ha sido adoptada con rapidez por los nefrólogos para los
pacientes con proteinuria. La combinación no ha demostrado ser mejor en pacientes con hipertensión o
insuficiencia cardiaca, y puede provocar más disfunciones renales.
Mientras tanto, como siempre sucede en la medicina clínica, puede que aparezca algo incluso mejor.
INHIBIDORES DIRECTOS DE LA RENINA
Un IDR, aliskireno, ha sido aprobado para el tratamiento de la hipertensión. A pesar de que su

absorción y su biodisponibilidad (3%) son limitadas, aliskireno actúa gracias a su elevada
hidrosolubilidad y su alta especificidad respecto al lugar enzimáticamente activo de la renina humana,
y su semivida prolongada (40 horas), y porque su metabolismo es mínimo (Brown, 2008; Luft y
Weinberger, 2008; Shafiq y cols., 2008). Aliskireno se une a la renina almacenada en el interior de las
células, con lo que inhibe su actividad antes de su secreción (Krop y cols., 2008).
Ahora que se ha comercializado aliskireno, es seguro que detrás vendrán otros IDR eficaces por vía
oral.
Tal como se describe en el Capítulo 3, el aparato YG renal segrega prorrenina, que se convierte por un
mecanismo enzimático, principalmente en el riñón, en renina activa. La renina escinde la angiotensina
I de 10 aminoácidos a partir del sustrato proteico angiotensinógeno. Aliskireno bloquea el centro
catalítico de la renina, reduciendo la formación de angiotensina I y el paso a angiotensina II, con el
consecuente descenso de la PA. Los niveles más bajos de angiotensina I y II eliminan la inhibición
normal de la secreción de prorrenina desde el aparato YG, de forma que se produce un aumento muy
importante de las concentraciones de prorrenina y renina. Según la ciencia convencional, la PA bajará

mientras aliskireno bloquee la acción catalítica de la prorrenina y la renina.
Sin embargo, ahora sabemos que la prorrenina se une a su propio receptor en varios tejidos en los que
ejerce efectos profibróticos, sin la interferencia de aliskireno (Feldt y cols., 2008; Schefe y cols.,
2008). Por tanto, seguimos sin conocer los posibles efectos beneficiosos y los peligros de un IDR.
Según Sealey y Laragh (2007), la secreción reactiva de renina puede limitar los efectos
antihipertensivos de aliskireno, en particular en pacientes que comienzan con niveles bajos de
actividad de la renina. Esperamos saber en un futuro cercano si corremos algún riesgo con la acción de
la prorrenina sobre su propio receptor sin la acción de aliskireno.
Aliskireno reduce la PA (Jordan y cols., 2007; Oh y cols., 2007). Además, su combinación con los
ARA parece aportar un efecto antihipertensivo adicional y la protección de órganos vulnerables. La
combinación se justifica por la posibilidad de que enzimas distintas de la renina, como la catepsina D
y la quimasa, generen AI y AII, que no serán inhibidas por un IDR.
En el primer estudio publicado de gran tamaño sobre aliskireno, este fármaco se combinó con el ARA
valsartán en 1.797 pacientes hipertensos (Oparil y cols., 2007). La combinación redujo la media de PA
diastólica en sedestación en 12,2 mmHg, significativamente más que aliskireno (-9,0 mmHg),
valsartán (-9,7 mmHg) o placebo (-4,1 mmHg). Se observó como mínimo un incremento transitorio
del potasio sérico hasta más de 5,5 mmol/l en el 4% del grupo que recibió la combinación.
Efecto renoprotector
La combinación de aliskireno con el ARA losartán se estudió en un EAC de 599 pacientes con
hipertensión y nefropatía diabética tipo 2 (Parving y cols., 2008). Los pacientes ya tenían un buen
control de la PA con otras clases de fármacos, y la combinación de aliskireno más losartán redujo la
PA sólo en 2/1 mmHg. Al terminar la semana 24, la media de la excreción urinaria de albúmina había
descendido desde el nivel basal de 495 mg/minuto en un 18% en los casos tratados con aliskireno,
frente a un ligero aumento en el grupo placebo. Se observó una reducción del 50% o más de la
albuminuria en el 25% de los casos del grupo de aliskireno frente al 12% de los casos del grupo
placebo. Asimismo, se observó una hiperpotasemia transitoria de 6,0 mmol/l o mayor en el 4,7% de
los casos del grupo de aliskireno y en el 1,7% de los casos del grupo placebo.
Parving y cols. (2008) concluyeron que ―Aliskireno puede tener efectos renoprotectores
independientes de su efecto reductor de la presión arterial en pacientes con hipertensión, diabetes tipo
2 y nefropatía, que están recibiendo el tratamiento renoprotector recomendado‖. Necesitamos más
datos para saber si un IDR es más renoprotector que un IECA o un ARA.
Obsérvese que los diabéticos tienen concentraciones elevadas de prorrenina, como demostraron
Luetscher y cols. (1985). Los datos experimentales respaldan la participación de la prorrenina en la
patogenia de la nefropatía y la retinopatía diabética (Satofuka y cols., 2006; Takahashi y cols., 2007),
así que los IDR pueden tener alguna ventaja en particular en el tratamiento de los pacientes con
diabetes.
Acontecimientos adversos
Excepto por los aumentos transitorios (y no inesperados) del potasio sérico, aliskireno tiene un
comportamiento tan benigno como los ARA. Sin embargo, como comentó Brown (2008): ―Parece ser
seguro, pero esta afirmación se hace con la salvedad propia de cualquier nuevo fármaco o clase cuyos
acontecimientos adversos poco frecuentes o a largo plazo necesitan tiempo para ser evidentes‖.
Al igual que los IECA y los ARA, los IDR están contraindicados durante el embarazo.
Lugar en el tratamiento de la hipertensión
Aliskireno ha suscitado un gran entusiasmo, ya que es el único nuevo fármaco antihipertensivo

introducido en más de una década. Pero el entusiasmo se mantiene con cautela. En palabras de dos
sabios expertos (y ancianos) en hipertensión, ―Ninguna nueva clase de fármacos antihipertensivos
debería convertirse en fármacos de uso rutinario sin disponer de datos objetivos. Esta medida es aún
más necesaria en caso de la inhibición dual del sistema de la renina, ya que supone un riesgo para los
pacientes de hiperpotasemia e insuficiencia renal‖ (Birkenhäger y Staessen, 2007).
El tiempo dirá pero, hasta el momento, sería más apropiado más cautela y menos entusiasmo.
FÁRMACOS EN FASE DE INVESTIGACIÓN
Vacunación frente a angiotensina II
En un EAC de fase IIa, 72 sujetos hipertensos recibieron una o dos dosis de una vacuna basada en una
partícula similar a un virus que se dirige a la angiotensina II, o un placebo (Tissot y cols., 2008). La
dosis más alta redujo el ascenso matutino de la PA, comparado con placebo, en 25/13 mmHg y, en la
semana 14, la media diurna de la PA medida con MAPA se redujo en 9/4 mmHg.
Inhibidores de la vasopeptidasa
Los inhibidores de la vasopeptidasa son unas moléculas individuales que inhiben simultáneamente la
ECA y la endopeptidasa (NEP) neutra, que normalmente degrada una serie de péptidos natriuréticos
endógenos, por lo que se combinan disminuciones de las AII y aumentos de la bradicinina con
incrementos de los péptidos natriuréticos (Burnett, 1999). El más estudiado de estos fármacos fue
omapatrilat (Vanlev) (Kostis y cols., 2004).
El atractivo evidente de la combinación de inhibidores de ECA y NEP es la capacidad para tener

efectos en los estados de renina alta y baja proporcionando al mismo tiempo una natriuresis sin activar
el sistema renina como ocurre con los diuréticos tradicionales. Por desgracia, las grandes
concentraciones de bradicinina inducidas por estos fármacos produjeron, supuestamente, una
incidencia preocupante de angioedema grave, por lo que la aprobación prevista de omapatrilat se
rechazó en 2002 (Pickering, 2002).
Antagonistas de la endotelina
Como se ha comentado en el Capítulo 3, es posible que la endotelina participe en la patogenia de la

hipertensión. Se han desarrollado algunos fármacos que bloquean uno o ambos receptores de
endotelina, ETA y ETB, y uno de ellos, bosentan, ha sido aprobado para el tratamiento de la
hipertensión pulmonar.
Darusentán (Enseleit y cols., 2008) y atrasentán (Raichlin y cols., 2008) se han utilizado para el
tratamiento de la hipertensión sistémica. Funcionan, aunque con muchos efectos secundarios, como
edema facial, hasta en el 50% de los casos, por lo que parece improbable que continúe su desarrollo
para el uso clínico (Sica, 2008a).
Posibles fármacos para un futuro lejano
Fármacos que reducen las concentraciones de ácido úrico (Feig y cols., 2008a)
Tetrahidrodiopterina, un cofactor de la enzima óxido nítrico sintasa (Porkert y cols., 2008)
Estimulantes de la síntesis del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (Deng y cols.,
2004)
Inhibidores de la degradación de los cannabinoides endógenos(Batkai y cols., 2004)
Inhibidores de la aminopeptidasa A del sistema cerebral de renina-angiotensina (Bodineau y
cols., 2008)
Activadores de la enzima 2 convertidora de la angiotensina (Hernández Prada y cols., 2008)
Inhibidores de la aldosterona sintasa (Mulder y cols., 2008)
Tratamiento genético (Rubattu y cols., 2008)
Conclusión
Se están investigando diversos fármacos. El tiempo —y, en los Estados Unidos, la Food and Drug
Administration (FDA)— nos dirán cuáles de ellos tendrán uso clínico. Se dispondrá de más
fármacos, probablemente en formas con tasa controlada, de forma que una sola cápsula o un
parche proporcionen un control uniforme durante muchos días. Mientras tanto, el uso correcto de
los fármacos disponibles controlará la PA en casi todos los pacientes hipertensos, y es dudoso que
los nuevos fármacos necesariamente mejoren nuestra capacidad para hacerlo.
DIRECTRICES GENERALES PARA LA ELECCIÓN DE FÁRMACOS
Se intentará situar en un contexto clínico útil nuestros conocimientos actuales sobre los fármacos
disponibles para tratar la hipertensión, con consideraciones de las elecciones adecuadas para múltiples
tipos de pacientes hipertensos.
Antes de continuar, hay que comentar el actual sistema sanitario ausente de los Estados Unidos logra
una tasa de control de un 33% de los adultos hipertensos, una cifra no mucho mejor que la que se
encuentra en países de un desarrollo similar de la Europa occidental, a pesar de un gasto por persona
dos veces mayor en la asistencia sanitaria estadounidense. Con los mismos fármacos, Canadá, que
también gasta mucho menos que Estados Unidos, ha logrado una tasa de control del 66% (Leenen y
cols., 2008), con lo que se ha reducido la mortalidad relacionada con la hipertensión (Tu y cols.,
2008a) a pesar de un incremento significativo de la incidencia de la enfermedad (Tu y cols., 2008b).
Como será fácil de comprender, nuestra obsesión pasada y actual de elegir el ―mejor‖ fármaco para el
tratamiento inicial está dando paso con rapidez a la percepción de que la mayoría de los pacientes
requieren dos o más fármacos para lograr un control adecuado. Ahora, la investigación se centra en las
―mejores‖ combinaciones.
Comparaciones entre fármacos: eficacia
La elección del fármaco por el médico individual suele estar basada en las diferencias percibidas en la
eficacia hipotensora y las probabilidades de efectos secundarios. De hecho, la eficacia antihipertensiva
global varía poco entre los diversos fármacos disponibles; para obtener la autorización de
comercialización de la Food and Drug Administration en los Estados Unidos, el fármaco debe haber
demostrado que es eficaz para reducir la PA en una gran proporción de los 1.500 o más pacientes
tratados con el fármaco durante su investigación clínica y que su eficacia es igual a la de los fármacos
existentes actualmente. Además, la dosis y la formulación del fármaco se eligen de forma que no
disminuyan la PA en exceso o con demasiada rapidez, para evitar efectos secundarios hipotensores.
Casi todos los fármacos administrados por vía oral están diseñados para hacer lo mismo: disminuir la
PA al menos en el 10% en la mayoría de los pacientes con hipertensión leve a moderada.
Cuando se hacen comparaciones entre varios fármacos, estos casi siempre se parecen entre sí. La
mejor de estas comparaciones se realizó en el estudio TOMHS (Neaton y cols., 1993) con una
asignación aleatoria de 5 fármacos (clortalidona, acebutolol, doxazosina, amlodipino y enalapril), cada
uno administrado a casi 200 pacientes con hipertensión leve, mientras que otro grupo tomó un
placebo, y todos los pacientes siguieron un programa nutricional-higiénico. La eficacia
antihipertensiva global de los cinco fármacos a lo largo de 4 años fue prácticamente la misma (Neaton
y cols., 1993).
A pesar de la eficacia bastante equivalente de los diversos antihipertensivos, la respuesta de los

pacientes individuales a los distintos fármacos puede variar considerablemente, a menudo sin razones
evidentes. (Senn, 2004). Sin embargo, parte de esta variabilidad puede explicarse por características de
los pacientes como la edad y la raza. Esto se observó en un ensayo en cooperación de la VA de un año
de duración en el que se distribuyó aleatoriamente a 1.292 varones para recibir 1 de 6 fármacos de
cada clase principal: globalmente, el AC resultó más eficaz, pero el IECA fue mejor en jóvenes
blancos y el betabloqueante fue mejor en ancianos blancos (Materson y cols., 1993; 1995). Asimismo,
en un ensayo cruzado y aleatorizado de pacientes de edad avanzada con hipertensión sistólica aislada
tratados con un fármaco representante de cuatro clases principales —IECA, betabloqueante, AC y
diurético— cada uno durante un mes, los diuréticos y los AC fueron más eficaces que el
betabloqueante o el IECA (Morgan y cols., 2001). En ensayos de diseño similar de pacientes jóvenes
con hipertensión sistólica y diastólica combinada, el IECA y el betabloqueante resultaron más eficaces
que el AC o el diurético (Deary y cols., 2002; Dickerson y cols., 1999). Estos efectos diferentes, que
están relacionados al menos en parte con el grado de actividad de la renina-angiotensina, dieron origen
al concepto AB/CD (Figura 7-15). Dicho concepto está incorporado actualmente en las directrices de
la British Hypertension Society (Williams y cols., 2004) y se comentará con más detalle más adelante
en este capítulo.
Comparaciones entre fármacos: reducciones de la morbilidad y la mortalidad
El aspecto crucial no es la eficacia hipotensora sino más bien la efectividad para reducir la morbilidad
y la mortalidad. Como se comenta en el Capítulo 5, las clases principales de antihipertensivos, salvo
los alfabloqueantes, han demostrado que reducen la mortalidad y la morbilidad en extensos EAC, y
hay pocas diferencias entre ellos (Blood Pressure Trialists, 2007; Task Force, 2007).
Prácticamente en todos los estudios los beneficios no reflejan el tipo del fármaco, sino su eficacia en la
reducción de la PA.
Como se ha señalado, la cuestión de determinar el mejor fármaco es irrelevante. Conforme se ha

reconocido la necesidad de conseguir menores objetivos de tratamiento, ha resultado también evidente
la necesidad de utilizar más de un fármaco en la mayoría de los hipertensos. Por consiguiente, la mejor
combinación de fármacos, que habitualmente incluye una dosis baja de diurético, será un aspecto más
pertinente de los futuros ensayos.
Figura 7-15. Las etapas 1 y 2 corresponden a la monoterapia, con el orden influido por el estado de
renina del paciente. Esto está determinado en parte por la edad y el grupo étnico del paciente, lo que
permite la selección inicial del tratamiento sin mediciones reales de la renina. Las etapas 3 y 4
corresponden al tratamiento de combinación. El paso a cada etapa está indicado por la imposibilidad
de satisfacer el objetivo del tratamiento. A, IECA; B, betabloqueante; C, AC; D, diurético.
(Modificado de Dickerson JEC, y cols. Optimisation of antihypertensive treatment by crossover
rotation of four major classes. Lancet 1999; 353:2008-2013)
Comparaciones entre fármacos: efectos adversos
Por lo que se refiere a las diferencias en los efectos adversos entre los distintos fármacos, son
evidentes dos aspectos: primero, ningún fármaco que cause efectos adversos peligrosos aparte de una
rara reacción idiosincrásica cuando se administre en dosis habituales se mantendrá en el mercado,
incluso si sortea el proceso de aprobación, como demuestra el AC mibefradil. Segundo, los fármacos
que causan molestias frecuentes aunque no efectos adversos peligrosos, como guanetidina,
probablemente ya no se utilicen ahora que se dispone de otras muchas opciones.
Los diversos antihipertensivos varían significativamente en la frecuencia de los efectos adversos y, en

un grado incluso mayor, en su naturaleza. Las únicas comparaciones disponibles de un fármaco
representativo de las clases principales administrado en monoterapia a cifras considerables de
pacientes son TOMHS (Neaton y cols., 1993) y el VA Cooperative Study (Materson y cols., 1993;
1995). Los efectos secundarios difirieron entre los fármacos, pero ninguno de ellos fue notablemente
más o menos aceptable que los demás. Las diferencias pueden residir en la disfunción sexual. La
impotencia fue dos veces más frecuente en los varones del estudio TOMHS tratados con el diurético
clortalidona que en los que recibieron placebo, en tanto que se observó menos impotencia en los
tratados con el alfabloqueante doxazosina (Grimm y cols., 1997).
Ni los ARA ni los IDR estaban comercializados cuando se realizaron estos ensayos, pero se ha
determinado su equivalencia en el efecto antihipertensivo cuando se comparó uno de ellos con el otro
(Oparil y cols., 2007).
Calidad de vida
Diversos estudios han examinado los efectos secundarios de los antihipertensivos en la calidad de vida
(CdV) empleando varios cuestionarios y escalas. Los resultados demuestran que, si bien el 10% a 20%
de los pacientes experimentarán efectos adversos molestos con la mayoría de antihipertensivos (no
incluidos los ARA y los IDR), la repercusión global de los tratamientos en la CdV durante 2 a 6 meses
de observación es positiva (Weir y cols., 1996; Wiklund y cols., 1999).
El componente más importante de la CdV es la función cognitiva. Los mejores datos disponibles sobre
la capacidad de retrasar la demencia siguen siendo los del ensayo Syst-Eur, en el que el tratamiento
basado en AC redujo la incidencia en un 55% durante un seguimiento medio de 3,9 años (Forette y
cols., 2002).
Intolerancia aparente a todos los fármacos
Algunos pacientes presentan efectos adversos con todos los fármacos que toman y llevan a la consulta
una larga lista de los que no han sido capaces de tolerar. En algunos casos, esto puede reflejar una
reducción satisfactoria de la PA por debajo del umbral de autorregulación cerebral con las dosis
habituales de los fármacos, de forma que el paciente parece intolerante a todos los productos. Se puede
tratar a algunos de estos pacientes tan sensibles con dosis muy pequeñas de un fármaco apropiado
porque se pueden encontrar muy a la derecha de la curva del grado de respuesta. Es más probable que
estos pacientes tengan una morbilidad psiquiátrica que a veces puede responder a tratamiento
cognitivo conductual o antidepresivos (Davies y cols., 2003).
Efectos secundarios graves
Además de estas cuestiones de CdV, se han señalado problemas más graves con varias clases de
antihipertensivos. En casi todos los casos se trata de estudios de casos y controles observacionales no
controlados y a menudo retrospectivos, y con posterioridad se ha demostrado que la mayoría de ellos
eran sesgos.
Cáncer con reserpina, antagonistas del calcio y diuréticos
La primera y quizá más famosa alegación fue que reserpina aumentaba en dos a cuatro veces el riesgo
de cáncer de mama en las mujeres (Armstrong y cols., 1974). Como demostró luego Feinstein (1988),
todos estos estudios estaban contaminados por el sesgo de excluir a mujeres con alto riesgo de cáncer
en los grupos de control.
Más recientemente, Pahor y cols. (1996) han descrito un riesgo dos veces mayor de cáncer en
pacientes de edad avanzada tratados con AC de acción corta en comparación con usuarios de
betabloqueantes. En numerosos estudios posteriores de poblaciones mucho más grandes en que se
averiguó adecuadamente el uso de los fármacos no se observó ningún incremento del cáncer en los
usuarios de AC (Kizer y Kimmel, 2001).
Por otro lado, puede haber una asociación entre el uso de diuréticos y cánceres de las células renales
(Grossman y cols., 2001) o del colon (Tenenbaum y cols., 2001). La asociación con cánceres de las
células renales se ha observado repetidas veces y podría reflejar la conversión de las tiazidas en
nitrosoderivados mutágenos en el estómago. Estas alegaciones deben sopesarse con respecto a las
múltiples observaciones de que las tasas de cáncer aumentan en los hipertensos no tratados y en los
pacientes obesos (Yuan y cols., 1998).
Enfermedad coronaria con los antagonistas del calcio
Psaty y cols. (1995) describieron un aumento del 60% del riesgo de IM agudo en pacientes tratados
con AC de acción corta. Este estudio coincidió con la publicación por segunda vez de un metanálisis
de los efectos adversos de dosis altas de AC en el periodo inmediato después de un IM (Furberg y
cols., 1995). Psaty y cols. (1995) y Furberg y cols. (1995) señalaron con claridad que sus alegaciones
contra los AC de acción corta también se extendían a los fármacos de acción prolongada. De hecho,
los numerosos EAC que han comparado AC de acción prolongada con placebo han demostrado una
disminución de la morbilidad y la mortalidad coronarias en los usuarios de AC, en tanto que las
comparaciones entre AC y otros fármacos no han revelado diferencias (Blood Pressure Lowering
Treatment Trialists’ Collaboration, 2003; Task Force, 2007).
Relación dosis-respuesta
Necesidad de evitar las dosis excesivas
Aparte de las variabilidades individuales en la respuesta a los fármacos, existe un problema más
generalizado con el uso de antihipertensivos: a menudo se prescriben en dosis demasiado altas. El
problema de las dosis excesivas ha sido evidente prácticamente con cada nuevo fármaco introducido,
en cuyo caso las dosis recomendadas iniciales se han disminuido gradualmente porque, después de una
amplia experiencia clínica, se ha demostrado que eran demasiado elevadas (Johnston, 1994). La
solución evidente de este problema es comenzar con dosis que no sean totalmente eficaces y
aumentarlas gradualmente hasta obtener la respuesta deseada.
Necesidad de reducir gradualmente la presión arterial
Aunque puede ser verdad que es necesaria una reducción más rápida de la PA para proteger a los
hipertensos de alto riesgo, como se observó en el ensayo VALUE (Julius y cols., 2004), la "dosis
rápida" es inadecuada para la mayoría de los pacientes, los cuales tienen un riesgo bajo a moderado.
En un extenso ensayo con un IECA se demostró que un incremento de la dosis más lento (cada 6
semanas) conseguía tasas mayores de control de la PA y producía menos acontecimientos adversos

graves que un incremento más rápido (cada 2 semanas) (Flack y cols., 2000). Estos resultados
concuerdan con lo que se sabe de la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral que apoya la
necesidad de un descenso lento y gradual de la PA para mantener el flujo sanguíneo hacia el cerebro.
Normalmente, el flujo sanguíneo cerebral (FSC) se mantiene relativamente constante a
aproximadamente 50 ml por minuto/100 g de cerebro (Strandgaard y Paulson, 1996). Cuando
disminuye la PA sistémica, los vasos se dilatan; cuando aumenta la PA, los vasos se contraen. Los
límites de la autorregulación cerebral en personas normales se encuentran entre PA arteriales medias
de alrededor de 60 y 120 mmHg (p. ej., 80/50 a 160/100 mmHg) (Strandgaard y Haunso, 1987).
En hipertensos sin deterioro neurológico, el FSC no es diferente del de los normotensos (Eames y
cols., 2003). Esta constancia del FSC refleja un desplazamiento a la derecha del intervalo de
autorregulación a un intervalo de PA media de aproximadamente 100 a 180 mmHg (p. ej., 130/85 a
240/150). Como se puede ver en la Figura 7-16, este desplazamiento mantiene un FSC normal a pesar
de la mayor PA, pero hace vulnerable al paciente hipertenso a la isquemia cerebral cuando la PA
desciende a un nivel bien tolerado por las personas normotensas.
Debe observarse que el límite inferior de la autorregulación capaz de preservar el FSC en pacientes
hipertensos mostrado en la Figura 7-16 es una PA media de casi 110 mmHg. Así pues, la disminución
inmediata de la PA de 160/100 mmHg (media, 127 mmHg) a 140/85 mmHg (media, 102 mmHg)
puede inducir hipoperfusión cerebral, aunque no se induce hipotensión en el sentido habitual. Esto
probablemente explica por qué muchos pacientes experimentan manifestaciones de hipoperfusión
cerebral (debilidad, fatigabilidad fácil y mareo postural) al principio del tratamiento antihipertensivo,
incluso aunque los valores de PA no parezcan excesivamente bajos.
Figura 7-16. Autorregulación del flujo sanguíneo cerebral. Se muestran las curvas de la
autorregulación del flujo sanguíneo cerebral medio de personas normotensas, pacientes con
hipertensión grave y pacientes hipertensos tratados con eficacia. (Modificado de Strandgaard S,
Haunsø S. Why does antihypertensive treatment prevent stroke but not myocardial infarction? Lancet
1987; 2:658-661.)
Figura 7-17. Cambios en el control de la PAS en las 24 horas siguientes a la omisión de una dosis de
telmisartán de 80 mg o de valsartán de 160 mg en pacientes con hipertensión leve o moderada. PAS,
presión arterial sistólica. (Reproducido de McInnes G. 24-hour powerful blood pressure-lowering: Is
there a clinical need? J Am Soc Hypertens 2008;2:S16–S22, con autorización.)
Por fortuna, con un control lento y eficaz de la PA con la medicación, la curva regresa a la normalidad,
lo que explica la capacidad de los pacientes hipertensos de tolerar disminuciones de la PA hasta
niveles que inicialmente producían síntomas de isquemia cerebral. En un estudio de hipertensos
ancianos tratados durante 6 meses, la reducción de la PA sistólica a menos de 140 mmHg con varios
fármacos produjo incrementos de la velocidad del flujo sanguíneo cerebral y de la distensibilidad
carotídea, disminuciones de la resistencia cerebrovascular y mantenimiento de la autorregulación
cerebral (Lipsitz y cols., 2005).
Necesidad de cobertura durante 24 horas
Como se indica en el Capítulo 2, cada vez se utilizan más las mediciones obtenidas por el propio
paciente y la monitorización automática ambulatoria de la PA para garantizar que la acción de los
antihipertensivos dure 24 horas. Esto es particularmente importante con el uso creciente de fármacos
administrados una vez al día que a menudo no son eficaces durante 24 horas (Lacourcière y cols.,
2000). Por consiguiente, el paciente se expone a todos los efectos del incremento brusco de la PA en
las primeras horas de la mañana que casi con toda seguridad está implicado en la mayor incidencia de
episodios cardiovasculares inmediatamente después de levantarse (Munger y Kenney, 2000).
Aunque la monitorización automática ambulatoria de la PA no está al alcance de la mayoría de los

pacientes, debe ser posible para ellos las automediciones con aparatos semiautomáticos baratos, lo que
garantiza el control durante las horas siguientes a despertarse, sobre todo al principio de la mañana.
Como se ha señalado antes, esto puede requerir tomar los fármacos por la noche o a la hora de
acostarse en vez de a primera hora de la mañana, como se recomienda habitualmente.
Valor de una eficacia que dura más de 24 horas

Los fármacos que siguen actuando después de 24 horas son incluso más atractivos para evitar la
pérdida del control en el número considerable de pacientes que omiten una dosis al menos una vez a la
semana, como se comprueba en el 30% o más de los pacientes con hipertensión (Rudd, 1995). Entre
los fármacos comercializados que pueden mantener una buena eficacia omitiendo la dosis de un día se
encuentran el diurético clortalidona, el AC amlodipino, los IECA perindopril y trandolapril, y el ARA
telmisartán (Lacourciere y cols., 2004). En el estudio que se presenta en la Figura 7-17, cuando las
dosis diarias de los dos ARA se omitieron a propósito telmisartán mantuvo su efecto completo durante
el periodo de 24 horas, pero valsartán, no.
ELECCIÓN DE LOS FÁRMACOS: PRIMERO, SEGUNDO Y SIGUIENTES
Ahora que se han comparado la eficacia y la seguridad de diversos antihipertensivos y que se han
subrayado importantes consideraciones farmacológicas, abordaremos la cuestión práctica de cuál de
los muchos fármacos disponibles (Tabla 7-13) debe ser el primero, el segundo o el siguiente. Como se
ha comentado antes, se han producido cambios importantes en estas elecciones.
TABLA 7.13 Antihipertensivos orales comercializados en los Estados Unidos
Fármaco Rango posológico Efectos secundarios seleccionados y

habitual, mg en comentariosb
total al día
(frecuencia al
día)a
Diuréticos (lista parcial)
Clortalidonac 12,5-50 (1) Dosis altas: ↑ colesterol, ↑ glucosa, ↓ potasio,
Hidroclorotiazidac 1,25-2,5 (1) ↑ ácido úrico, ↑ calcio, ↓ magnesio
Indapamidac 0,5-1,0 (1) Raros: discrasias sanguíneas,

Metolazona 2,5-10 (1) fotosensibilidad, pancreatitis
Diuréticos del asa Ausencia de hipercalcemia

Bumetanidac 0,5-4 (2-3)
Ácido etacrínico 25-100 (2-3) (Sólo diurético no sulfamídico)
Furosemidac 20-240 (2-3)
Torsemida 2,5-100 (2)
Fármacos ahorradores de Hiperpotasemia
potasio
Amiloridac 5-10 (1)
Triamterenoc 25-100 (1)
Bloqueantes de la
aldosterona
Eplerenona 50-100 (1)
Espironolactona 25-100 (1) (Ginecomastia)
Inhibidores adrenérgicos
De acción periférica
Guanadrelc 10-75 (2) (Hipotensión postural, diarrea)
Guanetidina 10-150 (1) (Lo mismo que antes)

Reserpinac 0,05-0,25 (1) (Congestión nasal, sedación, depresión)
Agonistas alfa de acción Sedación, sequedad de boca, hipertensión por
central supresión del tratamiento
Clonidinac 0,2-1,2 (2-3)
c
Guanabenz 8-32 (2)
Guanfacinac 1-3 (1)
Metildopac 500-3.000 (2) (Trastornos autoinmunitarios)
Alfabloqueantes Hipotensión postural
Doxazosina 1-16 (1)
Prazosinac 2-30 (2-3)
Terazosina 1-20 (1)
Betabloqueantes Broncospasmo, fatiga, bradicardia,
Acebutolol 20-1200 (1) insuficiencia cardiaca, enmascaramiento
Atenololc 25-100 (1-2) de la hipoglucemia inducida por insulina;
Betaxolol 5-40 (1) disminución de la tolerancia al esfuerzo,
Bisoprolol 2,5-20 (1) hipertrigliceridemia
Metoprololc 50-200 (2,1)
c
Nadolol 20-240 (1)
Penbutololc 10-20 (1)
Pindololc 10-60 (2)
Propranololc 40-240 (2,1)
Timololc 10-40 (2)

Bloqueantes Hipotensión postural, broncospasmo
vasodilatadores
Carvedilol 12,5-50 (2)
Labetalolc 200-1.200 (2)
Nebivolol 5-40 (1)
Vasodilatadores directos Cefaleas, retención de líquidos, taquicardia
Hidralazinac 50-300 (2) (Síndrome lúpico)
Minoxidilc 5-100 (1) (Hirsutismo)
Antagonistas del calcio
No dihidropiridínicos Defectos de la conducción
Diltiazem 120-480 (1,2)
c
Verapamilo 90-480 (2) (Estreñimiento)
120-480 (1)
Dihidropiridínicos
Amlodipinoc 2,5-10 (1) Edema maleolar, rubefacción, cefalea,
Felodipino c
2,5-20 (1) hiperplasia gingival
c
Isradipino 5-20 (2, 1)
Nicardipinoc 60-120 (2)
Nifedipinoc 30-120 (1)
Nisoldipinoc 20-40 (1)
Inhibidores de la enzima Frecuentes: tos
convertidora de la
angiotensina Raros: angioedema, hiperpotasemia,
Benazeprilc 5-40 (1) exantema, disminución del gusto,
Captoprilc 25-150 (2-3) leucopenia, toxicidad fetal
Enalaprilc 5-40 (2)
Fosinopril 10-40 (1)
Lisinoprilc 5-40 (1)
Moexipril 7,5-30 (2)

Perindopril 4-16 (1)
Quinapril 5-80 (1)
Ramipril 1,25-20 (1)
Trandolapril 1-4 (1)
Antagonistas del receptor de la
Angioedema, hiperpotasemia, toxicidad fetal
angiotensina II
Candesartán 8-32 (1)
Eprosartán 400-800 (1)
Irbesartán 150-300 (1)
Losartán 50-100 (1-2)
Olmesartán 20-40 (1)
Telmisartán 40-80 (1)
Valsartán 80-320 (1)
Inhibidor directo de la renina Hiperpotasemia, toxicidad fetal
Aliskireno 150-300 (1)
a
Estas dosis pueden variar con respecto a las mencionadas en el Physicians’ Desk Reference, que se
pueden consultar para obtener información adicional. La lista de los efectos secundarios no es
exhaustiva, y se recomienda a los médicos que consulten el prospecto para ver una lista más detallada.
b
Entre paréntesis figura en los efectos de los fármacos individuales. Todos los demás son efectos de
clase.
c
Genérico disponible.
Antes de evaluar los datos específicos, necesitamos recordar la cuestión primordial: reducir la PA con
el fin de disminuir el riesgo cardiovascular al máximo sin deteriorar (y quizá incluso mejorando) la
calidad de vida.
Un impedimento amenaza con interferir la capacidad de los médicos de utilizar el tratamiento de su

elección, las listas de fármacos restrictivas que con frecuencia proporcionan sólo los fármacos más
baratos aunque no sean los más adecuados para las necesidades de los pacientes. Hay que procurar que
las listas de fármacos proporcionen preparados de acción prolongada que se administren una vez al día
de al menos un miembro de cada una de las clases principales de antihipertensivos.
Elección del primer fármaco
La elección del tratamiento debe ser cada vez más minuciosa, en particular la primera elección, ya que
aumenta el número de pacientes tratados con fármacos para la hipertensión menos grave.
Ensayos comparativos
Como se ha revisado en el Capítulo 5, múltiples EAC han comparado la capacidad a largo plazo de las
seis clases de antihipertensivos —diuréticos, alfa y betabloqueantes, IECA, ARA y AC— de proteger
a los pacientes frente a la morbilidad y la mortalidad globales y cardiovasculares, el único criterio
significativo. Sólo en algunos estudios se han encontrado diferencias significativas en los resultados y,
en la mayoría de ellos, se podrían atribuir a diferencias de la reducción de la PA (Mancia, 2008).
Recomendaciones de los comités de expertos
Según el algoritmo de JNC-7 de 2003, como se observa en la Figura 7-18, si no hay indicaciones
específicas de otro tipo de fármaco, se recomienda un diurético porque numerosos EAC han
demostrado una reducción de la morbilidad y la mortalidad con los diuréticos (Chobanian y cols.,
2003). Hasta la fecha, la HCTZ en dosis de 12,5-25 mg ha sido la elección por abrumadora mayoría y
es el diurético combinado con varios betabloqueantes, IECA, ARA e IDR que se comercializa
actualmente, a excepción de la combinación de atenolol con clortalidona, a pesar de lo cual aún no se
ha demostrado que la administración de HCTZ en estas dosis reduzca la morbilidad o la mortalidad.
Por otro lado, clortalidona en dosis de 12,5-25 mg ha sido el diurético elegido en los estudios
patrocinados por los NIH (MRFIT, SHEP, ALLHAT), en los que sí se ha demostrado su efecto
favorable. Después de muchos años de aparente rechazo, se recomienda cada vez más clortalidona
como el diurético más apropiado (Ernst y cols., 2009; Messerli y Bangladore, 2009).
Las otras directrices de expertos recientes adoptan diferentes enfoques:
La European Hypertension Society-European Society of Cardiology recomienda cualquiera de

las cinco clases principales (Task Force, 2007).
La British Hypertension Society (Williams y cols., 2004) y el British National Institute for
Clinical Excellence (2006) recomiendan basar la elección en la edad y la raza, así como en el
algoritmo de AB/CD (véase la Figura 7-15, retirando la B [betabloqueante]).
El Canadian Hypertension Education Program recomienda cualquiera de las cinco clases,
pero el ―tratamiento inicial debe incluir diuréticos tiazídicos‖ (Khan y cols., 2008).
Obviamente, persisten los desacuerdos, pero en todas las directrices se incluyen los diuréticos.
Tratamiento una vez al día
Un punto en que coinciden todas las directrices de expertos es la necesidad de un tratamiento de

acción prolongada que se administre una vez al día. Como se observa en la Tabla 7-13, de forma
inherente o artificial se dispone de opciones de acción prolongada en todas las categorías. Algunas
pueden reducir el ascenso matutino de la PA si se toman por la noche o a la hora de acostarse. Esto
requiere monitorización domiciliaria de la PA, que es de esperar que utilicen cada vez más pacientes.
Indicaciones evidentes
Otro punto de acuerdo es la necesidad de determinados fármacos para aquellas indicaciones evidentes
que han demostrado que responden mejor a dichos agentes. La Tabla 7-14 es la lista mostrada en el
JNC-7. Una lista más liberal se presenta en la Tabla 7-15 con una serie de combinaciones compatibles
con opciones que parecen lógicas pero que todavía no se han analizado suficientemente en EAC.
Otros factores
Características del paciente
Las características de cada paciente pueden afectar a las probabilidades de buena respuesta a diversas
clases de fármacos. Como se demuestra en las rotaciones cruzadas de las cuatro clases principales
(Deary y cols., 2002; Dickerson y cols., 1999; Morgan y cols., 2001), los pacientes blancos jóvenes
suelen responder mejor a un IECA/ ARA o un betabloqueante, tal vez porque suelen tener mayores
concentraciones de renina, mientras que los pacientes ancianos y negros responden mejor a los
diuréticos y los AC, quizá porque presentan menores concentraciones de renina. A partir de estos
resultados, se propuso el algoritmo AB/CD (ahora, A/CD). Estas diferencias se aplican a la
monoterapia; con una dosis baja de un diurético como parte del régimen, las respuestas a todos los
otros fármacos se igualan en gran medida. Además, en el paciente individual, cualquier fármaco puede
funcionar bien o mal, y no hay ninguna fórmula establecida que se pueda emplear para predecir el
éxito sin efectos secundarios (Senn, 2004).
Concentraciones plasmáticas de renina
Las diferencias en la respuesta de la PA entre personas jóvenes y ancianas y entre negros y personas
de otras razas podrían reflejar diferencias en la actividad del sistema renina-angiotensina, medidas
mediante la actividad de la renina plasmática (ARP). Laragh y cols., ya en 1972 (Bühler y cols., 1972),
utilizaron el valor de ARP para orientar la elección del tratamiento inicial. Por muy atractivo que sea
el concepto, en la práctica a menudo no funciona: Donnelley y cols. (1992) observaron que la ARP
antes del tratamiento justificaba mucho menos del 10% de la variabilidad de la respuesta al
tratamiento. Entre esos datos, se encuentran los referentes a polimorfismos de lugares del cromosoma
12 y la respuesta a diuréticos tiazídicos (Turner y cols., 2008), los polimorfismos del gen CYP11B2 y
la respuesta a IECA (Yu y cols., 2006) o los polimorfismos del gen beta-adrenérgico y los resultados
del tratamiento con betabloqueante (Pacanowski y cols., 2008). En último término, la farmacogenética
tendrá un importante papel en la elección de los fármacos, pero no es probable que esto suceda antes
de la siguiente edición de este libro.
Asociaciones en el genoma
Lentamente, van apareciendo más datos que demuestran la asociación entre el componente genético y
la respuesta a varios fármacos.
Figura 7-18. Algoritmo del JNC-7. PA, presión arterial; ECA, enzima convertidora de la
angiotensina; ARA, antagonista del receptor de la angiotensina; AC, antagonista del calcio. (De
Chobanian AV, Bakris GL, Black HR y cols. The Seventh Report of the Joint National Committee on
Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 report. JAMA
2003;289:2560-2572.)
.
TABLA 7.14 Base de ensayos clínicos y directrices para indicaciones evidentes de las
distintas clases de fármacos
Fármacos recomendados
Indicación evidente
Diurético BB IECA ARA AC Ant. aldo
Insuficiencia cardiaca • • • • • •
Después de un infarto de
• • •
miocardio
Alto riesgo de enfermedad
• • • •
coronaria
Diabetes • • • • •
Nefropatía crónica • •
Prevención del ictus
• •
recurrente
BB, betabloqueante, IECA, inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; ARA, antagonista

del receptor de la angiotensina; AC, antagonista del calcio; Ant. aldo, antagonista de la aldosterona
Modificado de Chobanian AV, Bakris, GL, Black HR y cols. Seventh report of the Joint National
Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.
Hypertension 2003b; 42:1206-1252.
TABLA 7.15 Consideraciones para individualizar el tratamiento con antihipertensivosa

Puede haber efectos favorables en trastornos Puede haber efectos desfavorables en
comórbidos trastornos comórbidosb
Trastorno Fármaco Trastorno Fármaco
Angina Betabloqueantes, AC Enfermedad Betabloqueantes
broncoespástica
Taquicardia y fibrilación Betabloqueantes, AC Bloqueo cardiaco de 2o Betabloqueantes

auriculares (no DHP) o 3o
AC (no DHP)
Tos por IECA ARA Depresión Agonistas α centrales

Hipertensión inducida AC Dislipidemia Reserpinac
por ciclosporina Betabloqueantes (sin
ASI)
Diabetes mellitus, en IECA, ARA, diuréticos Gota Diuréticos (dosis altas)
particular con en dosis bajas, AC,
proteinuria betabloqueantes Insuficiencia cardiaca Diuréticos
Hiperpotasemia ACb
Dislipidemia Alfabloqueantes
Temblor esencial Betabloqueantes (no IECA, ARA, IDR,
CS) bloqueantes aldo
Insuficiencia cardiaca IECA, ARA, Carvedilol, Hepatopatía Labetalol
Hipertiroidismo betabloqueantes, Metildopac
diuréticos
Migraña Betabloqueantes Vasculopatía periférica Betabloqueantesb
Osteoporosis Betabloqueantes (no Embarazo IECAc, ARAc, IRDc

CS), AC, Tiazidas
Insuficiencia renal Fármacos ahorradores
Hipertensión Betabloqueantes de potasio,
preoperatoria bloqueantes de la
aldosteronab
Prostatismo Alfabloqueantes Enfermedad IECA, ARA, IDR
renovascular,
bilateral
Insuficiencia renal IECA, ARA, diuréticos Diabetes tipo I y II Betabloqueantes
del asa
Hipertensión sistólica Diuréticos, AC Diuréticos en dosis altas
del anciano
a
Los trastornos y los fármacos están enumerados en orden alfabético. Véase también la Figura 7-20.
b
Estos fármacos se pueden utilizar con una vigilancia especial, a menos que estén contraindicados.
c
Contraindicado.
IECA, inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; Aldo, aldosterona; ARA, antagonista

del receptor de la angiotensina; AC, antagonista del calcio; IDR, inhibidor directo de renina; DHP,
dihidropiridínico; no CS, no cardioselectivo; sin ASI, sin actividad simpaticomimética intrínseca.
Estado global del riesgo
Cuanto mayor sea el riesgo del paciente, mayor será la protección que se logrará con los tratamientos
que pretendan corregirlo. Como se comentó en el Capítulo 5, esto significa que el tratamiento de los
ancianos con el mayor riesgo proporcionará más beneficios a corto plazo que tratar a jóvenes de bajo
riesgo. A medida que se vayan identificando nuevos factores de riesgo, como la albuminuria, los
pacientes con los riesgos más altos son los que más se beneficiarán del tratamiento, por ejemplo, con
IECA y ARA (Boersma y cols., 2008).
Características del fármaco
Las cinco clases fundamentales difieren en sus características, que influyen en sus ventajas y
desventajas. Algunos fármacos — como los vasodilatadores del músculo liso de acción directa, los
agonistas α2 centrales y los antagonistas adrenérgicos de acción periférica— no son idóneos para la
monoterapia inicial porque producen efectos adversos molestos en un gran número de pacientes. Sin
embargo, como se ha comprobado repetidas veces, si disminuyen con eficacia la PA, todos los
fármacos protegen de los episodios cardiovasculares.
Coste del fármaco
Hay datos que indican claramente la relación coste-efectividad global del tratamiento de la
hipertensión, como se revisó en el Capítulo 1. En varios estudios se ha demostrado el coste-beneficio

de comenzar un tratamiento eficaz antes de la llegada de las complicaciones esperadas (Coyle y cols.,
2007) y del uso de tratamientos más eficaces, aunque sean más caros (Boersma y cols., 2007;
Heidenreich y cols., 2008). Si hay dos clases de eficacia similar, como los IECA y los ARA, es
evidente que se ahorrará dinero con el uso de un IECA genérico más barato en primer lugar, antes que
un ARA más caro protegido por una patente (Yokoyama y cols., 2007).
Para que la relación coste-beneficio sea aún mayor, se calcula que la administración de una
polifarmacia (Law y cols., 2009) a todas las personas de alto riesgo de 23 países de ingresos bajos o
medios podría evitar 18 millones de muertes cardiovasculares en un periodo de 10 años, con un coste
anual de 1,08 dólares estadounidenses por persona y año (Lim y cols., 2007).
Combinaciones como tratamiento inicial
Otra posible forma de reducir los costes de la asistencia antihipertensiva es usar comprimidos
combinados con un coste menor que el de los ingredientes por separado.
Como se reconoce en el JNC-7 y en todas las demás directrices, la mayoría de los pacientes terminará
recibiendo dos o más fármacos para lograr un control adecuado. En consecuencia, la idea de comenzar
con dos fármacos está ganando cada día más adeptos, por ejemplo, en el JNC-7 se recomienda para
tratar todas las PA mayores de 160/100 mmHg.
Disponemos de varios comprimidos con combinaciones, principalmente con una dosis baja del
diurético HCTZ y un betabloqueante, IECA, ARA o IDR. Cada vez hay más combinaciones de uno de
estos fármacos supresores de renina y un AC, en particular con amlodipino, que ya no está protegido
por patente.
Es más probable que los pacientes tomen estas combinaciones en dosis fijas que cada fármaco por
separado (Bangalore y cols., 2007b), pero su coste total para el paciente puede ser mayor que el de dos
genéricos si se incluye un fármaco protegido por patente.
En un número de estudios cada vez mayor se comparan diferentes combinaciones. Recuérdese que en
cada estudio se comparan fármacos aislados con otros fármacos y que los fármacos adicionales se van
sumando para alcanzar el objetivo preseleccionado. Por ejemplo, en el estudio LIFE se comparaba el
ARA losartán frente a al betabloqueante atenolol, y el 80% de los casos de ambos grupos estaban
recibiendo también HCTZ al terminar el estudio (Dahlöf y cols., 2002). La necesidad de combinar
diurético con un IECA se demostró en el estudio PROGRESS, en el cual los supervivientes a un ictus
no obtenían beneficios del tratamiento con el IECA solo, pero se lograba una reducción del 43% de los
ictus recurrentes cuando se combinaba el diurético indapamida con el IECA (PROGRESS
Collaborative Group, 2001). Posteriormente, en el estudio ASCOT se demostró la superioridad de la
combinación AC-IECA respecto a la combinación betabloqueante-diurético (Dahlöf y cols., 2005).
Más recientemente, en el estudio ACCOMPLISH se determinó un mejor control de la PA y una mayor
protección cardiovascular con la combinación IECA-AC que con la combinación IECA-HCTZ
(Jamerson y cols., 2008). Este mayor beneficio puede atribuirse a la corta duración del efecto de la
HCTZ, en particular con una dosis diaria media de 19 mg (Chobanian, 2008).
La combinación particularmente preferida por los nefrólogos para reducir la proteinuria consiste en un
IECA+ARA, a pesar de que esta ventaja fue negada en el estudio ONTARGET, de gran tamaño, en el
que la administración de un IECA+ARA se asoció a mayor hipotensión y peores desenlaces renales
importantes que con un IECA o un ARA solos (Mann y cols., 2008).
La polifarmacia
La propuesta inicial de simplificar el tratamiento administrando una polifarmacia a todas las personas
mayores de 55 años, y a personas más jóvenes que ya presenten enfermedad vascular (Wald y Law,
2003) se recibió con ciertas dudas, a pesar de las cuales en los años siguientes, el concepto recibió un
apoyo considerable, tanto por ser terapéuticamente correcto (Hippisley-Cox y Coupland, 2005;
Mahmud y Feely, 2007) como por ser sumamente coste-efectivo para los países de niveles
socioeconómicos bajos o medios (Gaziano y cols., 2006; Lim y cols., 2007).
Elección del segundo fármaco
Si una dosis moderada de la primera elección es bien tolerada y eficaz pero no lo suficiente para
disminuir la PA al nivel deseado, se puede añadir un segundo fármaco, y es probable que el control sea
mejor que incrementando la dosis del primer fármaco (White y cols., 2008). En la Figura 7-19 se
muestra un algoritmo general lógico de la elección de un diurético más un ahorrador de K+ como
primera elección y de la elección del segundo fármaco, que se basa en las indicaciones evidentes.
Elección del tercer o cuarto fármaco
Son diversas combinaciones que suelen funcionar. La clave, como ocurre con dos fármacos, es
combinar agentes con distintos mecanismos de acción. La más lógica es un diurético, un IECA o un
ARA, y un AC.
Pocos pacientes necesitan más de tres fármacos, sobre todo si se consideran los diversos motivos de la
resistencia al tratamiento. En aquellos que los requieren, el JNC-7 recomienda considerar la consulta a
un especialista en hipertensión (Chobanian y cols., 2003). En el estudio ASCOT se eligió un
alfabloqueante o espironolactona (Chapman y cols., 2007; 2008).
Reducción o suspensión del tratamiento
Una vez que se ha obtenido una buena respuesta que se mantiene durante un año o más tiempo, los
fármacos se pueden reducir o suspender. Sin embargo, en un grupo estrechamente vigilado de más de
6.200 hipertensos controlados con éxito, sólo el 18% se mantuvo normotenso después de suspender el
tratamiento (Nelson y cols., 2003). Las características que aumentan las probabilidades de que la
retirada del tratamiento tenga éxito son menores valores de PA antes y después del tratamiento; dosis
menos frecuentes y más bajas de medicación para controlar la hipertensión; y disposición de los
pacientes a mantener las modificaciones de los hábitos de vida.
[Figura
Figura 7-19. Algoritmo de tratamiento basado en el JNC-7 y algunas indicaciones evidentes de las
distintas clases.
No se sabe con exactitud si merece la pena suspender por completo un tratamiento que ha tenido éxito.
La estrategia más sensible en los pacientes bien controlados sería primero disminuir la dosis del
fármaco que se esté utilizando. Si esto tiene éxito, se puede acometer la retirada de la medicación
vigilando continuamente la PA.
HIPERTENSIÓN RESISTENTE
Causas
El 10% de los adultos hipertensos no podrá controlar su PA a menos de 140/90 mmHg con tres
fármacos, es decir, son resistentes. Los motivos de la respuesta inadecuada son muchos (Tabla 7-16),
siendo el más probable la sobrecarga de volumen causada por el aporte excesivo de sodio, un diurético
inadecuado (Graves, 2000) o concentraciones de aldosterona mayores de lo esperado (Gaddam y cols.,
2008). La resistencia es más frecuente en ancianos, obesos, diabéticos, de raza negra o mujeres, y en
pacientes con insuficiencia renal (Calhoun y cols., 2008). Entre las minorías más desfavorecidas, la
hipertensión no controlada está relacionada con las limitaciones de acceso a la asistencia sanitaria, el
incumplimiento terapéutico y los problemas relacionados con el alcohol (Shea y cols., 1992).
En la Figura 7-20 se muestra un abordaje diagnóstico y terapéutico adecuado ante la hipertensión

resistente basado en las propuestas de Calhoun y cols. (2008). En primer lugar, es necesario establecer
la presencia de la resistencia mediante lecturas de PA fuera del consultorio, ya que hasta la mitad de
los casos con valores mayores que 140/90 mmHg en el consultorio pueden ser controlados realmente
mediante lecturas obtenidas en el domicilio o ambulatoriamente (Brown y cols., 2001). Además, las
lecturas de la MAPA permiten determinar el pronóstico del sujeto, no así las lecturas obtenidas en el
consultorio (Salles y cols., 2008)
Incumplimiento del tratamiento
A menudo, los pacientes no toman sus fármacos porque no pueden pagarlos y porque no tienen acceso
a una atención primaria constante y continua. Como se ha mencionado antes en este capítulo, hay
formas de simplificar el régimen y mejorar el acceso. Recuérdese también que los pacientes pueden
parecer resistentes sólo porque sus médicos simplemente no aumentan el tratamiento (Amar y cols.,
2003).
Causas relacionadas con la medicación
En un estudio de 1.377 hipertensos durante 9 meses, el 75% presentaba una posible interacción con
sus antihipertensivos, y en el 35% la interacción se consideró muy significativa (Carter y cols., 2004).
TABLA 7.16 Causas de respuesta insuficiente al tratamiento

Pseudorresistencia
Elevaciones de bata blanca o en la consulta
Pseudohipertensión en el anciano
Incumplimiento del tratamiento
Efectos secundarios o costes de la medicación
Carencia de atención primaria constante y continua
Pautas posológicas incómodas y caóticas
Instrucciones no comprendidas
Síndrome cerebral orgánico (p. ej., déficit de memoria)
Causas relacionadas con la medicación
Dosis demasiado bajas
Combinaciones inadecuadas
Inactivación rápida (p. ej. hidralazina)
Acciones e interacciones farmacológicas
AINE
Simpaticomiméticos
Descongestionantes nasales
Supresores del apetito
Cocaína y otras drogas
Cafeína
Anticonceptivos orales
Esteroides suprarrenales
Regaliz (como el que se puede encontrar en el tabaco de mascar)
Ciclosporina, tacrolimús
Eritropoyetina
Procesos asociados
Tabaquismo
Aumento de la obesidad
Apnea del sueño
Resistencia a la insulina o hiperinsulinemia
Consumo de más de 28 g de alcohol al día
Hiperventilación inducida por la ansiedad o crisis de angustia

Dolor crónico
Vasoconstricción intensa (fenómeno de Raynaud, arteritis)
Causas identificables de hipertensión
Sobrecarga de volumen
Consumo excesivo de sodio
Daño renal progresivo (nefroesclerosis)
Retención de líquidos por reducción de la presión arterial
Tratamiento diurético inadecuado

Figura 7-20 Diagnóstico y tratamiento de pacientes con hipertensión resistente. (Adaptado de

Calhoun DA, Jones C, Textor S, y cols. Resistant hypertension: Diagnosis, evaluation, and treatment.
Hypertension 2008; 51:1403–1419.)
La más frecuente en los Estados Unidos es probablemente la interferencia en el efecto antihipertensivo

de casi todos los fármacos, salvo los AC, por los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Este efecto
puede estar relacionado con la inhibición de la enzima cicloxigenasa 2 (COX-2) en los riñones, que
provoca la reducción de la excreción de sodio y aumenta el volumen intravascular (White, 2007). Es
frecuente la idea errónea de que existen importantes diferencias entre los AINE, que también bloquean
la enzima COX-1 en el intestino (los AINE no selectivos, como naproxeno), y los que no actúan sobre
ella (como celecoxib) pero, de hecho, todos los AINE deben bloquear la COX-2 para reducir la
inflamación y el dolor y, por tanto, todos pueden elevar la PA (Warner y Mitchell, 2008). Las grandes
dosis de ácido acetilsalicílico también suponen un problema, pero no ocurre lo mismo con 80 mg al
día (Zanchetti y cols., 2002).
Pueden observarse otras interacciones farmacológicas, principalmente reduciendo la eficacia de uno o

ambos fármacos, aunque algunas aumentan la duración o el grado de la acción, por ejemplo, grandes
cantidades de zumo de pomelo y de naranjas amargas (Lilja y cols., 2004) inhiben la actividad de la
isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, que está implicada en el metabolismo de muchos fármacos y
puede aumentar las concentraciones sanguíneas de algunas estatinas, AC e inmunodepresores
(Medical Letter, 2004).
En esta época del aumento del uso de la fitoterapia, que en los Estados Unidos está totalmente sin
regular como consecuencia del proyecto de ley del senador Hatch prohibiendo la vigilancia de estos
agentes por la FDA, se han observado algunas interacciones entre remedios herbarios y fármacos. En
el Capítulo 14 se habla más de estas interacciones, que pueden elevar la PA.
Factores asociados
La nicotina aumenta transitoriamente la presión arterial, pero el efecto no se suele advertir porque la
presión arterial casi siempre se mide en un entorno donde no se permite fumar. La combinación de
obesidad abdominal y generalizada, resistencia a la insulina y apnea del sueño es una causa cada vez
más frecuente de hipertensión resistente (Calhoun y cols., 2008).
Causas identificables de hipertensión
Las causas identificables de hipertensión se exponen en los Capítulos 9 a 15. Recientemente, se ha

descrito una prevalencia posiblemente mayor de aldosteronismo primario de lo que se pensaba
anteriormente, y la presencia de una baja concentración plasmática de renina en un hipertenso
resistente puede alertar de la presencia del proceso (Calhoun y cols., 2008).
Tratamiento
La necesidad de un diurético adecuado es evidente. La necesidad de un bloqueo de concentraciones

elevadas o incluso "normales" de aldosterona, estén o no asociadas a hipersecreción autónoma, se ha
documentado cada vez más al observar el impresionante alivio de la resistencia incluso con dosis bajas
de espironolactona (Chapman y cols., 2007). El potente vasodilatador minoxidil puede funcionar
cuando no lo hace ningún otro fármaco (Black y cols., 2007). Se están estudiando dos procedimientos
invasivos: la activación eléctrica del barorreflejo carotídeo mediante un dispositivo implantable
(Scheffers y cols., 2008) y la denervación de los nervios simpáticos renales mediante catéter (Krum y
cols., 2009).
Una investigación meticulosa de las causas y un tratamiento antihipertensivo apropiado siempre

pueden corregir la resistencia. De no ser así, se debe consultar a un especialista en hipertensión.
CONSIDERACIONES ESPECIALES EN LA ELECCIÓN DEL TRATAMIENTO
Se habla de los niños en el Capítulo 16; y de las mujeres que están embarazadas o siguen tratamiento
con estrógenos en el Capítulo 15.
Mujeres
En Estados Unidos, las mujeres hipertensas tienen muchas más probabilidades de recibir tratamiento,
pero menos de conseguir un buen control (Gu y cols., 2008). Comparadas con los varones, las mujeres
tienen una reactividad vascular mayor (Lipsitz y cols., 2005) y menor regresión de la HVI con un
tratamiento antihipertensivo equivalente (Okin y cols., 2008). Además, en el Second Australian
National Blood Pressure Study, las mujeres tratadas de forma aleatoria con un IECA no
experimentaron reducción alguna de la razón de riesgos instantáneos de episodios o mortalidad
cardiovasculares, mientras que los varones tratados con un IECA presentaron una disminución del
17% del riesgo a pesar de reducciones equivalentes y considerables de la PA tanto en las mujeres
como en los varones (Wing y cols., 2003).
Personas de raza negra y otros grupos étnicos
Como se indica en el Capítulo 4, los hipertensos negros tienen muchas características distintivas,
algunas de las cuales podrían afectar a sus respuestas al tratamiento antihipertensivo. Sin embargo,
cuando logran un control suficiente, los negros suelen responder como los blancos y experimentan
reducciones semejantes de la incidencia de enfermedades cardiovasculares (Brewster y cols., 2004).
Sin embargo, en el ensayo LIFE, el pequeño número de negros (n = 533) no recibió la protección
cardiovascular de un ARA observada en el mayor número de blancos (n = 8.660) a pesar de
reducciones equivalentes de la PA (Julius y cols., 2004a).
Los negros responden menos a la monoterapia con fármacos supresores del sistema renina-
angiotensina, es decir, betabloqueantes, ARA, IECA e IDR, quizá porque suelen tener menores
concentraciones de renina, y por igual a los diuréticos y los AC (Wright y cols., 2005). En una revisión
sistemática de 30 ensayos con 20.006 hipertensos negros (Brewster y cols., 2004), las disminuciones
medias de la presión arterial sistólica y diastólica (mmHg) con los distintos fármacos fueron las
siguientes:
Diuréticos... 11,8/8,1
AC... 12,1/9,4
Betabloqueantes... 3,5/5,4
IECA... 7,0/3,8
ARA... 3,6/2,1
No obstante, no se deben negar los betabloqueantes, los ARA o los IECA a los negros si hay
indicaciones especiales para utilizarlos. Además, su respuesta a estos fármacos es la misma cuando se
añade un diurético (Libhaber y cols., 2004).
No hay datos convincentes que indiquen que los hispanos, los asiáticos u otros grupos étnicos difieran
de los blancos en sus respuestas a diversos antihipertensivos. Existen diferencias en los efectos
secundarios según la etnia: los asiáticos tienen una incidencia mayor de tos inducida por IECA, y los
negros presentan más angioedema inducido por IECA (McDowell y cols., 2006).
Pacientes de edad avanzada

La mayoría de las personas mayores de 65 años son hipertensas; en la mayor parte de los casos, la
hipertensión es predominantemente o exclusivamente sistólica secundaria a la rigidez arterial. Como
se describe en el Capítulo 4, los riesgos de estos pacientes son significativos. Como se detalla en el
Capítulo 5, se han documentado suficientemente los efectos beneficiosos del tratamiento de la
hipertensión en el anciano. Ahora que se dispone de tales datos, se tratará activamente a muchos más
hipertensos ancianos sabiendo que se reducirán las morbilidades debilitantes (Beckett y cols., 2008),
incluida probablemente la demencia (Hanon y cols., 2008). Actualmente, se trata de forma adecuada
sólo a una pequeña minoría de pacientes ancianos con hipertensión sistólica (Borzecki y cols., 2006).
El enorme entusiasmo que ha despertado el tratamiento de los ancianos procede, en gran parte, de los
resultados del estudio Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) (Beckett y cols., 2008), en el
que 3.845 sujetos mayores de 80 años (edad media: 84 años) se asignaron para recibir placebo al
iniciar el tratamiento con el diurético indapamida para añadir a continuación el IECA perindopril si no
se alcanzaba la PA objetivo menor de 150/80 mmHg. Obsérvese que sólo el 33% de esos sujetos tenía
hipertensión sistólica aislada, con una PA media global de 173/91 mmHg y que eran más sanos que los
sujetos hipertensos de 80 años y más, ya que sólo el 12% había tenido un episodio cardiovascular
previo. Por tanto, la aplicación de los resultados del estudio HYVET a la población de hipertensos
ancianos podría no ser procedente (Mann, 2009).
A pesar de todo, los resultados del estudio HYVET son muy llamativos. Después de sólo 2 años la
mortalidad total se redujo en un 21%, el ictus en un 30% y la insuficiencia cardiaca en un 64% en los
sujetos que recibieron el tratamiento activo.
Antes de comenzar el tratamiento farmacológico, hay que recordar los datos presentados en el
Capítulo 2 que demuestran que la hipertensión de bata blanca es incluso más común en el anciano que
en el joven (Pickering, 2004). Por tanto, antes de establecer el diagnóstico, se deben obtener, si es
posible, mediciones fuera de la consulta.
Con independencia de la edad, en la medida que el paciente parezca tener una esperanza de vida
razonable, el tratamiento activo es apropiado para todos los que tengan un valor sistólico superior a
160 mmHg, con o sin elevación de la presión diastólica. En ningún EAC publicado han participado
ancianos con PA sistólica de 140 a 160, por lo que la decisión de tratar se debe basar en el riesgo
global. Los pacientes de alto riesgo (p. ej., diabéticos o fumadores) deben empezar a recibir
tratamiento con valores sistólicos mayores de 140 mmHg.
En la Tabla 7-17 se enumeran los factores que suelen estar presentes en el anciano y que pueden
complicar su tratamiento. Como el anciano puede presentar una escasa reactividad nerviosa simpática
y de barorreceptores, así como deterioro de la autorregulación cerebral, el tratamiento debe ser suave y
gradual, evitando los fármacos que probablemente causan hipotensión postural. Sin embargo, el
tratamiento no debe retrasarse si está indicado, ya que los ancianos presentan por sí solos un riesgo
mayor (Staessen y cols., 2004) y la hipertensión acelera el envejecimiento celular (Westhoff y cols.,
2008).
Modificaciones de los hábitos de vida
Antes de iniciar el tratamiento farmacológico, es necesario recordar los múltiples efectos beneficiosos
de los tratamientos no farmacológicos descritos en el Capítulo 6. Se ha documentado bien la capacidad
de las modificaciones del modo de vida de reducir la PA en el anciano (Pickering, 2004). En
particular, el sodio de la dieta se debe restringir moderadamente a 100 a 120 mmol al día porque el
efecto hipertensor del exceso de sodio y la eficacia antihipertensiva de la restricción del sodio
aumentan progresivamente con la edad (Geleijnse y cols., 1994; Weinberger y Fineberg, 1991). Sin
embargo, el anciano puede presentar al menos dos obstáculos adicionales que hay que superar para
conseguir este objetivo: primero, pueden tener menos sensibilidad a los sabores, por lo que pueden
consumir más sodio para compensarlo; y segundo, pueden depender más de alimentos elaborados y
precocinados, que tienen más sodio, en vez de ingerir alimentos frescos que contengan poco sodio.
Hipotensión postural
Definida como un descenso de la PA de 20 mmHg de sistólica o 10 mmHg de diastólica al ponerse en

pie sin ayuda después de estar tumbado, se detectó hipotensión postural u ortostática en el 10% a 30%
de hipertensos ambulatorios mayores de 60 años y en el 50% de los ingresados en una sala geriátrica
(Gupta y Lipsitz, 2007). La hipotensión postural a menudo se asocia a hipotensión postprandial
inducida por acumulación esplácnica; es más común en los diabéticos y representa un marcador de
aumento de la mortalidad. Como se observa en la Figura 7-21, pueden ser responsables numerosas
causas, tales como rigidez arterial e insensibilidad de los barorreceptores (Mattace-Rasso y cols.,
2007). La hipotensión postural a menudo coincide con hipertensión en decúbito supino, se puede
retrasar después de diez minutos en bipedestación y es un componente de síndromes más graves de
insuficiencia autónoma (Freeman, 2008).
La hipotensión postural se debe detectar antes de iniciar el tratamiento antihipertensivo para evitar
caídas traumáticas cuando se reduzca la PA. Por fortuna, las fisioterapias indicadas en la Figura 7-21
suelen resolver el problema, pero se han probado algunos fármacos con un éxito limitado, tales como
fludrocortisona, que retiene sodio, y el simpaticomimético midodrina (Freeman, 2008; Low y Singer,
2008).
TABLA 7-17
TABLA 7.17 Factores que podrían contribuir a las complicaciones del tratamiento
farmacológico de la hipertensión en el anciano
Factores Posibles complicaciones
Disminución de la actividad de los
Hipotensión ortostática
barorreceptores
Isquemia cerebral con pequeñas disminuciones de la
Alteración de la autorregulación cerebral
presión sistólica
Disminución del volumen intravascular Hipotensión ortostática
Hipovolemia, hiponatremia
Sensibilidad a la hipopotasemia Arritmia, debilidad muscular
Deterioro de la función renal y hepática Acumulación de fármacos
Polifarmacia Interacciones farmacológicas
Alteraciones del SNC Depresión, confusión
Elección de fármacos para el anciano
En la práctica convencional se ha adoptado casi universalmente el esquema británico A/CD, que se

refiere a un diurético o AC como tratamiento inicial en el anciano. No obstante, en un metanálisis de

31 EAC con más de 190.000 pacientes se demostró un efecto igual y significativo de diuréticos, AC,
IECA y ARA en los sujetos más jóvenes y en los mayores de 65 años (Tabla 7-18) (Blood Pressure
Trialists, 2008). Aparte de los estudios con IECA o AC frente a placebo presentados en la Tabla 7-18,
en el resto de los estudios se comparó una clase de fármaco frente a otra y, de nuevo, no se observaron
diferencias significativas en los beneficios observados en sujetos menores o mayores de 65 años.
El tratamiento se debe iniciar con dosis pequeñas que luego se aumentarán lentamente: hay que
empezar con poco e ir despacio. Las dosis pequeñas pueden ser totalmente eficaces. Incluso más que
los pacientes jóvenes, los ancianos responden mejor a fármacos de acción prolongada (una vez al día)
que actúan con suavidad porque pueden tener dificultades para seguir pautas posológicas complicadas,
leer los prospectos y abrir los frascos con tapones de seguridad. La medición domiciliaria de la PA
puede ser especialmente útil, primero para superar el efecto de bata blanca, que es cuantitativamente
mayor en el anciano, y segundo para garantizar que el tratamiento es suficiente pero no excesivo. El
efecto de bata blanca puede ocultar un sobretratamiento considerable.
Figura 7-21. Resumen de los acontecimientos fisiopatológicos que se producen durante el desarrollo
de los síntomas de la hipotensión postural (columna central) y la interacción de los factores agravantes
(columna de la izquierda) y las medidas correctivas (columna de la derecha) con estos
acontecimientos.
TABLA 7.18 EAC sobre el tratamiento de hipertensos menores de 65 años frente a mayores de
65 años
Fármaco Diferencia en PAS/PAD Riesgo relativo (IC del 95%)
(mmHg)
IECA frente a Placebo
Edad < 65 −4,6/−2,10 0,76 (0,66-0,88)
Edad > 65 −4,2/−2,0 0,83 (0,74-0,94)
AC frente a placebo
Edad < 65 −7,2/−2,9 0,84 (0,54-1,31)
Edad > 65 −9,3/−3,8 0,74 (0,59-0,92)
Datos tomados de Blood Pressure Trialist. Effects of different regimens to lower blood pressure on
major cardiovascular events in older and younger adults: Meta-analysis of randomised trials. Br Med J
2008;336:1121–1123.
Objetivo del tratamiento
La cuestión de hasta qué punto se debe reducir la PA se trata en el Capítulo 5. Como he escrito en otro
lugar (Kaplan, 2000), ―Puede haber claramente una curva J de aumento de las enfermedades
cardiovasculares cuando la presión diastólica se reduce por debajo del nivel necesario para mantener la
perfusión de los órganos vitales. ... Por tanto, se recomienda precaución al tratar a los pacientes con
[hipertensión sistólica aislada], que, obviamente, parten de presiones arteriales diastólicas ya bajas‖.
Por otro lado, no se ha documentado la existencia de curva J para la PA sistólica. Los investigadores
del estudio HYVET con pacientes de 80 años o mayores recomiendan una PA objetivo de
150/80 mmHg, que se alcanzó en casi la mitad de sus pacientes (Beckett y cols., 2008).
Efecto en el deterioro cognitivo y demencia
Los datos indican que el descenso de la PA con el tratamiento antihipertensivo reduce la incidencia de
deterioro cognitivo y demencia (Forette y cols., 2002; Hanon y cols., 2008; Khachaturian y cols.,
2006; Skoog y cols., 2005; Yasar y cols., 2008), si bien este beneficio no se pudo comprobar en el
estudio HYVET durante 2 años en pacientes de 80 años o mayores (Peters y cols., 2008).
La mayoría de estos estudios, en particular el estudio HYVET, pueden haber sido demasiado pequeños
y haberse realizado demasiado tarde. Hay datos experimentales que respaldan un efecto neuroprotector
del descenso de la PA en ratas (Elewa y cols., 2007) y datos en seres humanos que demuestran la
plasticidad de la hemodinámica cerebral para preservar o mejorar el FSC cuando se reduce la PA
(Lipsitz y cols., 2005; Zhang y cols., 2007). En consecuencia, lo mínimo que se puede decir es que el
tratamiento antihipertensivo apropiado no es perjudicial y que puede proteger frente al deterioro
cognitivo.
Obesidad y síndrome metabólico
La obesidad visceral o abdominal, identificada fácilmente midiendo con la cinta métrica el perímetro
de la cintura, se asocia a síndrome metabólico (Wildman y cols., 2008) y, en particular, a hipertensión
(Redon y cols., 2008). Con el notable incremento de la obesidad en todo el mundo, la prevalencia del
síndrome aumentará, alcanzando a los niños (Hedley y cols., 2004) y llegando hasta los ancianos
(Sloan y cols., 2008). Al tratar la hipertensión, hay que procurar no empeorar los otros componentes
del síndrome.
El objetivo fundamental debe ser evitar la obesidad. De no ser posible, el adelgazamiento y el aumento
de la actividad física retrasan el inicio de la diabetes, como se describe en el Capítulo 6. Una dieta de
estilo mediterráneo, incluso con poco adelgazamiento, redujo la prevalencia del síndrome en más de la
mitad (Esposito y cols., 2004).
Tratamiento con antihipertensivos
Se deben evitar las dosis altas de diuréticos e incluso más los betabloqueantes en los pacientes
propensos a sufrir el síndrome metabólico o que ya lo padecen (Mason y cols., 2005; Messerli y cols.,
2008a). La incidencia de diabetes de inicio reciente en múltiples EAC ha disminuido
significativamente con el tratamiento basado en IECA, ARA y AC en comparación con el tratamiento
basado en diuréticos, betabloqueantes o su combinación (Aksnes y cols., 2008a). De ellos, los IECA o
los ARA son los que tienen menos probabilidades de inducir diabetes (Lam y Owen, 2007). En el
estudio LIFE, la diabetes reciente fue menos probable con un betabloqueante o un ARA si se
conseguía la regresión de la HVI, por lo que es posible que haya implicados otros factores, aparte del
tipo de fármaco (Okin y cols., 2007).
Sensibilizadores a la insulina y otros fármacos
Las tiazolidinedionas son los sensibilizadores a la insulina más eficaces (Yki-Järvinen, 2004) y
disminuyen la presión arterial en 4 mmHg aproximadamente (Raji y cols., 2003). Metformina redujo
la incidencia de diabetes en el Diabetes Prevention Program (Knowler y cols., 2002) y acarbosa
mejoró numerosas manifestaciones del síndrome metabólico (Chaisson y cols., 2003).
Diabetes
La diabetes incrementa mucho el riesgo cardiovascular y debe recibir tratamiento intensivo. Por
desgracia, son pocos los diabéticos hipertensos que reciben un tratamiento adecuado para ambos
problemas (Lonati y cols., 2008), a pesar de que sabemos que es necesario el control estricto de ambos
(American Diabetes Association, 2008).
Antes de abordar el tratamiento, es necesario corregir una idea errónea sobre el riesgo de diabetes
reciente inducida por la medicación. En el estudio ALLHAT (2002), la aparición de diabetes fue más
frecuente en los sujetos cuyo tratamiento se basó en el diurético clortalidona (11,6%) frente al AC
amlodipino (9,8%) o al IECA lisinopril (8,6%). Durante el seguimiento con una duración media de 4,9
años (1.788 días), no se apreció un exceso de morbilidad o mortalidad cardiovascular entre los sujetos
que desarrollaron diabetes mientras recibían el diurético (Wright y cols., 2008). Esta aparente paradoja
se ha explicado como una reflexión del mayor efecto antihipertensivo del tratamiento con diuréticos,
de forma que ―el beneficio de la reducción de la presión arterial supera cualquier riesgo asociado al
desarrollo de DM [diabetes mellitus]‖ (Phillips, 2006). Según los investigadores del estudio ALLHAT,
―la DM inducida por tiazidas es una enfermedad diferente y benigna comparada con la DM de novo o
la que se desarrolla en el contexto de otros fármacos antihipertensivos‖ (Phillips, 2006).
La aparente benignidad de la DM inducida por diuréticos también se detectó en el estudio SHEP,

incluso después de 14 años de seguimiento (Kostis y cols., 2005). Sin embargo, los datos del estudio
ALLHAT adolecen de una observación de corta duración. En el estudio VALUE apareció diabetes en
1.298 pacientes (Aksnes y cols., 2007b). Como se ve en la Figura 7-22, estos pacientes tenían una
incidencia algo mayor de insuficiencia cardiaca que los que no desarrollaron diabetes en los primeros
5 años de seguimiento, pero con un aumento brusco de la incidencia después de 2.000 días, o 5,5 años,
hasta un nivel igual al observado en los sujetos que tenían diabetes a su entrada en el estudio.
Verdecchia y cols. (2007), en su comentario sobre los datos que se muestran en la Figura 7-22,
concluyeron: ―La aparición de diabetes, con independencia de sus determinantes, sigue siendo un
marcador pronóstico adverso‖. Por tanto, es necesario prevenir la diabetes. Si aparece, el tratamiento
debe ser intensivo.
Se aplican los mismos principios que en el síndrome metabólico: el adelgazamiento y la actividad

física son fundamentales (véase el Capítulo 6). Tomando en consideración la necesidad de un control
estricto de la hipertensión hasta un nivel de 130/80 mmHg, la ADA aconseja usar únicamente las
modificaciones del modo de vida durante un máximo de 3 meses (American Diabetes Association,
2008).
Figura 7-22. ICC (mortal y no mortal) en los tres grupos. DM, diabetes mellitus. (Reproducido de
Aksnes TA, Kjeldsen SE, Rostrup M y cols. Impact of new-onset diabetes mellitus on cardiac
outcomes in the Valsartan Antihypertensive Longterm Use Evaluation (VALUE) trial population.
Hypertension 2007b;50:467–473, con autorización.)
Tratamiento con antihipertensivos
El tratamiento se debe iniciar con valores de PA superiores a 130/80 mmHg y aumentarse lo suficiente
para mantener la PA por debajo de 130/80 mmHg. Este tratamiento alivia el sufrimiento del paciente y
supone un ahorro para el sistema sanitario, incluso mejor que el control de la glucemia o los lípidos
(CDC Diabetes Cost-Effectiveness Group, 2002).
Los mejores fármacos para conseguir el control son, por orden, los IECA, los ARA, los diuréticos y
los AC (American Diabetes Association, 2008). Como se indica en las directrices de la ADA:
―Aunque los datos sobre las ventajas claras de los inhibidores del sistema renina-angiotensina (SRA)
en los resultados de la enfermedad cardiovascular en la diabetes siguen siendo contradictorios… Los
beneficios evidentes de los inhibidores del SRA en pacientes diabéticos con albuminuria o
insuficiencia renal proporcionan una justificación más para su uso‖. Este último comentario se refiere
a la necesidad de prevenir la nefropatía diabética, la principal causa de nefropatía terminal en Estados
Unidos (Burgess, 2008). En el Capítulo 9 se expone el tratamiento de la nefropatía diabética.
Con independencia del fármaco que se escoja primero, casi todos los hipertensos diabéticos
necesitarán entre dos y cuatro fármacos para lograr el objetivo de 130/80 mmHg. Si se acerca incluso a
este objetivo, se puede proporcionar una notable protección frente a la mayoría de las complicaciones
(Gaede y cols., 2008). Para alcanzar el objetivo, casi siempre se necesitará el diurético (Arroll y cols.,
2008).
Tratamiento hipolipemiante
Los diabéticos presentan patrones lipídicos más aterogénicos que los no diabéticos (Sam y cols.,
2008), y se ha recomendado encarecidamente el uso sistemático de una estatina en todos los pacientes
diabéticos con independencia de los valores lipídicos (Howard y cols., 2008). En un estudio de 2.838
pacientes con diabetes tipo 2, los tratados con atorvastatina 10 mg al día experimentaron una
reducción del 37% del riesgo cardiovascular principal en comparación con los tratados con placebo, y
la protección fue prácticamente la misma en los pacientes sin lípidos elevados y los pacientes con
dislipidemia (Colhoun y cols., 2004).
Otros fármacos
Se han apreciado en la diabetes los mismos efectos beneficiosos de las tiazolidinedionas (Sarafidis y
cols., 2004) y metformina (Manzella y cols., 2004) que se observan en el síndrome metabólico.
Cabe recordar el incremento de 5 veces de angioedema cuando se combina un IECA con una gliptina
(Brown y cols., 2009).
Dislipidemia
Aunque en ocasiones se necesiten otros fármacos, las estatinas son el pilar del tratamiento de la
dislipidemia. La protección frente a la enfermedad coronaria que proporcionan las estatinas concuerda
con la estrecha asociación conocida entre la dislipidemia y la aterosclerosis coronaria. No obstante, la
protección casi igual que proporcionan frente al ictus, un 21% en un metanálisis (Amarenco y cols.,
2004), fue inesperada porque la dislipidemia no es un factor de riesgo tan importante para el ictus. Una
posibilidad es que las estatinas reduzcan la PA. En un metanálisis de 20 estudios con estatinas que
incluyeron 828 pacientes, se obtuvo un descenso medio de la PA de −1,9/−0,9 mmHg pero de
−4,0/−1,2 en los sujetos con hipertensión (Strazzullo y cols., 2007). No obstante, Trompet y cols.
(2008) no detectaron ningún efecto en la PA en el estudio PROSPER, mientras que atorvastatina fue
muy eficaz en el estudio ASCOT (Sever y cols., 2009).
Los hipertensos tienen, por definición un riesgo más alto. Por tanto, puede decirse que prácticamente
todos ellos deberían recibir una estatina u otro tratamiento para mejorar su perfil lipídico, sea cual sea.
En un metanálisis de 14 estudios de gran tamaño, el beneficio cardiovascular de las estatinas fue
similar en los sujetos hipertensos que en los normotensos (Messerli y cols., 2008b).
Pacientes con enfermedad cardiovascular o renal existente
Hipertrofia ventricular izquierda
Ya se detecte por electrocardiografía por ecocardiografía, un método más sensible, la HVI es un factor
de riesgo significativo. Actualmente, se dispone de datos convincentes que indican que los riesgos se
reducen al disminuir la HVI (Okin y cols., 2004; Verdecchia y cols., 2003; Wachtell y cols., 2007).
Por razones desconocidas, la regresión es menor en las mujeres que reciben tratamiento
antihipertensivo (Okin y cols., 2008).
Cualquier fármaco que reduzca la PA disminuye la HVI excepto los vasodilatadores directos. Se han
obtenido resultados mejores y equivalentes con IECA, ARA y AC, mientras que con diuréticos y
betabloqueantes se observan menos cambios (Klingbeil y cols., 2003). Más allá de la regresión de la
HVI, la persistencia de anomalías de la movilidad de la pared durante el tratamiento incrementa el
riesgo de episodios cardiovasculares (Cicala y cols., 2008).
Enfermedad coronaria
Las directrices de 2007 emitidas por un comité de expertos de la American Heart Association se
refirieron a varias presentaciones de la EC (Rosendorff y cols., 2007), con objetivos recomendados de
PA de menos de 140/90 mmHg para la prevención general de la EC, menos de 130/80 mmHg para el
alto riesgo de EC, incluida la angina estable; menos de 120/80 mmHg para la disfunción ventricular
izquierda o la insuficiencia cardiaca.
Insuficiencia cardiaca
Los hipertensos ancianos tienen una prevalencia elevada de disfunción diastólica del VI, presente en el
25,8% de 2.545 pacientes estudiados en Italia (Zanchetti y cols., 2007). Los datos sobre los beneficios
del tratamiento de la disfunción diastólica del VI son insuficientes, pero los datos sobre el tratamiento
de la disfunción sistólica son inequívocos. Los IECA de acción prolongada son más beneficiosos que
captopril o enalapril (Pilote y cols., 2008). El bloqueo de la aldosterona está particularmente indicado
después de un IM en pacientes con disfunción del VI (Pitt y cols., 2008).
Fibrilación auricular
La arritmia cardiaca más frecuente, la FA, lo es incluso más en los pacientes hipertensos. Novo y cols.
(2008) afirman: ―Aunque muchos estudios y metanálisis apoyan las ventajas del bloqueo del SRA en
la prevención de la recurrencia de la FA, es prematuro recomendar el uso de IECA y ARA
específicamente para la prevención de la FA‖. Se ha demostrado que valsartán es eficaz (GISSI-AF,
2009).
Enfermedad cerebrovascular
El ictus es más frecuente a medida que las personas viven más tiempo y desarrollan hipertensión
sistólica, como se comenta en el Capítulo 4. Por fortuna, el tratamiento antihipertensivo tiene su
máximo efecto protector frente al ictus, como se comenta en el Capítulo 5. No obstante, y al igual que
sucede con todas las afecciones relacionadas con la hipertensión, los datos sólidos sólo han provocado
una respuesta débil: muchos supervivientes a un ictus, en los que es conocido el riesgo muy alto de
recaída, no reciben la protección adecuada (Touzé y cols., 2008).
La patogenia del ictus y el valor global del descenso de la PA ya se comentaron en los Capítulos 4 y 5,
por lo que sólo recordaremos brevemente las medidas preventivas primarias y nos centraremos en el
tratamiento de la fase aguda y de la prevención secundaria a largo plazo.
Prevención
La adopción de un modo de vida saludable es beneficiosa. En un estudio observacional de gran

tamaño, los sujetos que siguieron un modo de vida saludable, compuesto por cinco características (no
fumar, sin obesidad, actividad física, consumo moderado de alcohol y dieta pobre en grasas y rica en
frutas y verduras) tuvieron un riesgo de ictus mucho menor, un 79% menor en las mujeres y un 69%
menor en los varones, comparado con los sujetos que no cumplían ninguna de estas características
(Chiuve y cols., 2008).
Además de las modificaciones del modo de vida, la hipertensión debe ser controlada correctamente
(Pedelty y Gorelick, 2008). Sigue la controversia sobre el mejor tratamiento para la prevención
primaria del ictus. La mayoría de los autores cree que una PA más baja, con independencia de cómo se
reduce, es el factor protector principal (Wang y cols., 2007a). Pero, como hemos comentado en este
capítulo, se ha presentado un argumento persuasivo: los fármacos que incrementan las
concentraciones sanguíneas de angiotensina II son mejores que las que las reducen (Boutite y cols.,
2007).
A pesar de que hay algunos datos experimentales que apoyan la postura de Boutite y cols. (Li y cols.,
2008), los resultados del estudio ONTARGET debilitan este argumento, ya que el IECA ramipril, fue
igualmente eficaz reduciendo el ictus que un ARA, telmisartán (ONTARGET Investigators, 2008).
Además, un ARA no fue mejor que el placebo en el estudio PROFESS de supervivientes a un ictus
que no toleraban un IECA (Yusuf y cols., 2008).
El tratamiento con estatinas reduce el riesgo de ictus (Nassief y Marsh, 2008) sin aumentar, como se
temía, las hemorragias intracraneales (Fitz-Maurice y cols., 2008).
Ictus agudo
Una vez que comienza el ictus, los resultados mejoran con la rápida hospitalización en un centro que
cuente con equipos para el estudio radiológico cerebral y una unidad de ictus, en la que se pueda
administrar la trombólisis con tPA por vía intrarterial o intravenosa (Adams y cols., 2007; Swain y
cols., 2008).
Más del 60% de los pacientes con ictus tienen una respuesta hipertensiva aguda por encima de niveles
premórbidos en las primeras 24 horas (Qureshi, 2008). Las directrices para el tratamiento para reducir
esta elevación aguda de la presión arterial son muy conservadoras, ya que se teme que un descenso
inmediato de la PA aumente la extensión del daño cerebral (Adams y cols., 2007).No obstante, esta
indecisión es menor si el paciente es candidato a la trombólisis, ya que la persistencia de la PA por
encima de 185/110 mmHg contraindica la trombólisis (Qureshi, 2008) (Fig. 7-23).
Figura 7-23 Algoritmo para el tratamiento de la respuesta hipertensiva aguda en pacientes con ictus y
algunos subtipos de ictus. i.v. indica por vía intravenosa, PAS, PA sistólica, PAD, PA diastólica y
PPC, presión de perfusión cerebral. (Reproducido de Quershi. Acute hypertensive responses in
patients with stroke. Circulation 2008,118:176–187, con autorización.)
100Hipertensión Clínica
Sare y cols. (2008) afirman que ―No hay muchos datos que demuestren que los fármacos
antihipertensivos reducen el flujo sanguíneo cerebral a pesar de sus efectos de reducción de la presión
arterial‖. En consecuencia, se ha provocado un descenso, minucioso pero persistente, de la PA elevada
en pacientes con ictus tanto isquémico como hemorrágico, con resultados generalmente positivos
(Adams y cols., 2009; Eveson y cols., 2007).
Un gran número de estudios en curso está revisando este aspecto y otros del tratamiento del ictus
agudo (puede verse una relación en la revista Stroke).
Tratamiento postictal
Los datos que demuestran una prevención secundaria del ictus recurrente con el uso de tratamiento
antihipertensivo son consistentes. En el estudio HYVET se estableció que esta protección se extiende
a los sujetos mayores de 80 años (Beckett y cols., 2008). Además, se recomienda usar ácido
acetilsalicílico, estatinas y el control de otros factores de riesgo (Sacco y cols., 2006). Si bien se han
propuesto algunos marcadores de mal pronóstico (Ovbiagele y cols., 2008; Yip y cols., 2008), parecen
no ser necesarios. Todos los pacientes con un AIT o ictus previo deben ser tratados y vigilados
estrechamente.
Vasculopatía periférica
Como se demostrado que los IECA, los ARA y los AC normalizan la disfunción endotelial y el
remodelado vascular en las arterias de los pacientes hipertensos (Park y Schiffrin, 2000), constituyen
elecciones lógicas en los pacientes con vasculopatía periférica concomitante.
Nefropatía
Dado que hay tantos aspectos relativos a la hipertensión en la nefropatía, el Capítulo 9 aborda con
detenimiento esta combinación. Aquí merece la pena mencionar dos cuestiones: primera, la presencia
de disfunción renal complica el tratamiento de la hipertensión (Sica, 2008b), y segundo, se sabe que la
oligoalbuminuria es un factor de riesgo grave, por lo que se debe investigar en todo hipertenso nuevo;
si está presente, la disminución del nivel de proteinuria puede servir de marcador útil del éxito del
tratamiento (Jefferson y cols., 2008).
Disfunción sexual
Normalmente se cree que la hipertensión y su tratamiento se suelen asociar a disfunción sexual y están
relacionadas etiológicamente con este problema, en particular con lo que antes se conocía como
impotencia, pero que ahora recibe el nombre menos intimidatorio de ―disfunción eréctil (DE)‖.
Incidencia
A pesar de afirmaciones como "la disfunción eréctil es uno de los principales obstáculos para el
Capítulo 7 • Tratamiento de la hipertensión: tratamiento farmacológico101
cumplimiento del tratamiento antihipertensivo" (Della Chiesa y cols., 2003), la mayor parte de los
datos no indican con firmeza una estrecha relación entre la DE y la hipertensión más allá de lo que
cabría esperar en varones de edad avanzada con un mayor número de trastornos comórbidos.
Los varones hipertensos con DE tienen arterias más gruesas y menos distensibles, con características
de disfunción endotelial (Vlachopoulos y cols., 2008). Así pues, no hay duda de que muchos de los
pacientes con DE son hipertensos, pero sólo hay una modesta cantidad de datos que indique que la
hipertensión es un factor de predicción independiente de DE (Russell y cols., 2004).
Tratamiento
Si se piensa que antihipertensivo provoca DE (tal vez al disminuir la presión arterial aún más en los
vasos genitales escleróticos), se debe suspender el fármaco y hay que administrar otro de una clase
diferente en una dosis baja para reducir gradualmente la PA.
Si no se descubre una causa reversible, casi siempre se puede administrar con seguridad un inhibidor
de la fosfodiesterasa 5, con unas expectativas de recuperación de la función eréctil en el 50% a 70% de
los casos (Kloner, 2004). Es necesario ser precavido respecto a la hipotensión si se están empleando
nitratos o alfabloqueantes.
Deportistas de competición
Los deportistas de competición pueden mostrar ansiedad durante la exploración previa a la

competición, y presentar, por tanto, ―hipertensión de bata blanca‖. Si se detecta hipertensión, se
deberán obtener lecturas fuera del consultorio. En aquellos casos en con hipertensión persistente en
estadio 1 se hará un estudio diagnóstico más completo, que quizás deba incluir un ecocardiograma,
pero no es necesario reducir el entrenamiento o la participación en competiciones (Kaplan y cols.,
2005). Los que presentan hipertensión en estadio 2 deban limitar su actividad deportiva, por lo menos
hasta que las modificaciones de los hábitos de vida (interrupción de los andrógenos,
simpaticomiméticos, hormonas del crecimiento, etc.), y la medicación controlen la PA. Se debe
restringir el entrenamiento de resistencia si la PA no está bien controlada (Miyachi y cols., 2004). Los
únicos fármacos que pueden limitar el rendimiento físico son los betabloqueantes (Vanhees y cols.,
2000).
Pilotos hipertensos
La Federal Aviation Administration de EEUU ha modificado considerablemente las normas referentes

a los límites de PA y los tipos de antihipertensivos que pueden recibir las personas que quieren tener el
título de piloto. La máxima PA permitida en sedestación es de 155/95 mmHg. Se pueden emplear la
mayor parte de los antihipertensivos, salvo los de acción central, tales como reserpina, guanetidina,
guanadrel, metildopa y guanabenz.
Hipertensión con anestesia y cirugía
La presión arterial se debe controlar bien antes de la intervención quirúrgica. Los pacientes deben
continuar recibiendo su tratamiento antihipertensivo hasta la mañana de la cirugía y reiniciarlo, por vía
oral o intravenosa, en cuanto sea posible en el postoperatorio (Auerback y Goldman, 2006). Los
betabloqueantes se administran a menudo en el preoperatorio a pacientes con riesgo alto de
enfermedad aterosclerótica. No obstante, en un EAC de 8.351 pacientes de este tipo, la mitad de los
casos que recibieron metoprolol de liberación ampliada entre 2 y 4 horas antes de la cirugía y durante
30 días posteriormente tuvieron menos episodios cardiacos pero más ictus y más muertes (POISE
Study Group, 2008). Por otro lado, en una serie de estudios denominados DECREASE empezó a
administrarse una pequeña dosis de bisoprolol al menos 7 días antes de la cirugía, ajustándose la dosis
para conseguir una frecuencia cardiaca de 50-65/minutos. Los resultados mostraron un descenso de los
episodios cardiacos en el perioperatorio, pero un ligero incremento de los ictus en este periodo
(Fleisher y Poldermans, 2008). Estos autores recomiendan ajustar la dosis baja de un betabloqueante
hasta el efecto completo al menos 7 días antes de la intervención.
Se aconseja ser cauto en pacientes que toman un IECA o un ARA. Arora y cols. (2008) observaron un
aumento del riesgo de insuficiencia renal aguda del 27,6% en un estudio de cohortes retrospectivo de
1.358 pacientes que se sometieron a cirugía cardiaca poco después de empezar a recibir estos
fármacos.
Si la hipertensión tiene que tratarse durante la intervención quirúrgica, se pueden administrar por vía
intravenosa labetalol, nitroprusiato, nicardipino o esmolol (véase el Capítulo 8).
La hipertensión en el postoperatorio se precipita habitualmente por la sobrecarga de volumen, el dolor

o la agitación. Cuando es necesario reducir la PA después de la intervención, se pueden administrar
formas parenterales de diversos fármacos, tales como el betabloqueante de acción corta esmolol,
labetalol o nicardipino. Los problemas especiales del postoperatorio de los pacientes después de
cirugía de derivación coronaria, traumatismo y quemaduras se abordan en el Capítulo 14. Las
consideraciones de anestesia en los pacientes con feocromocitoma se estudian en el Capítulo 12.
Se puede producir un descenso importante de la PA en el postoperatorio como respuesta inespecífica a

la cirugía, descenso que puede persistir durante meses (Volini y Flaxman, 1939). No hay que
engañarse por lo que parece una mejoría de la hipertensión del paciente: anticipa un retorno gradual a
los valores preoperatorios.
PREVENCIÓN DE LA HIPERTENSIÓN
En dos estudios se ha revisado la capacidad de prevenir la progresión de una PA en el límite normal-

alto (130-139/85-89 mmHg) a más de 140/90 mmHg (Julius y cols., 2006; Luders y cols., 2008). En
estos estudios, la PA se redujo con un ARA (candesartán), en el de Julius y cols., y con un IECA
(ramipril) en el de Luders y cols. En ambos estudios la PA se mantuvo por debajo de 140/90 mmHg
durante el tiempo de ingestión del fármaco, pero en la mayoría de los sujetos aumentó por encima de
140/90 mmHg cuando se suspendió el tratamiento.
La prevención de la hipertensión futura se ha demostrado en ratas con hipertensión espontánea (todas

ellas hipertensas después de las 20 semanas de edad) mediante la administración de un IECA durante
un periodo de tan solo 2 semanas, pero sólo si habían sido tratadas antes de las 20 semanas de edad
(Smallegange y cols., 2004). Esta pauta se traduciría en el tratamiento de los seres humanos durante la
adolescencia para prevenir la hipertensión futura. Esperar hasta que los sujetos alcancen los 40-70
años, como hicieron Julius y cols. y Luders y cols., puede ser demasiado tarde. Un estudio de este tipo
en personas suficientemente jóvenes para ser protegidos puede que no sea viable.
CONCLUSIÓN
Los numerosos fármacos comercializados en la actualidad se pueden emplear para tratar con éxito a
casi todos los pacientes hipertensos en la mayor parte de las circunstancias. Quizá incluso de mayor
utilidad en el futuro será el tratamiento de los prehipertensos para prevenir la aparición de
hipertensión, algo que sólo ahora se está empezando a analizar. Mientras tanto, incluso los pacientes
de mayor riesgo —los pocos que experimentan una urgencia hipertensiva— pueden ser tratados con
eficacia, como se describe en el siguiente capítulo.
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Módul

Tratamiento de la hipertensión: por qué, cuándo, cuánto

En este capítulo se analizarán tres cuestiones fundamentales:

Primera, ¿cuáles son las pruebas de que el tratamiento es beneficioso?

PRUEBAS DE LOS EFECTOS BENEFICIOSOS DEL TRATAMIENTO

Interrupción de la progresión de la hipertensión

Datos de experimentos naturales en seres humanos

El daño vascular y el valor de PA se han relacionado estrechamente en tres situaciones: vasculopatía

Datos de experimentos con animales

Datos de ensayos clínicos de tratamiento antihipertensivo

Problemas al aplicar los resultados de los ensayos a la práctica clínica

Problemas con los ensayos

Posibles subestimaciones del efecto beneficioso

Calificación errónea de los pacientes: la detección de hipertensión para la inclusión en ensayos se

Tratamiento insuficiente: es probable que las disminuciones globales de la PA conseguidas en la

Posible sobrevaloración del efecto beneficioso

Inclusión de criterios de valoración inadecuados: para aumentar al máximo la repercusión de un

Exceso de énfasis en las primeras publicaciones: la primera publicación de un estudio de un nuevo

TABLA 5.1Cálculos de la reducción del riesgo relativo y absoluto y número que es

Grupo de Grupo de Reducción Reducción Número que

Soluciones a los problemas de los ensayos

Problemas con los metanálisis y las revisiones sistemáticas

Problemas con las directrices

Sin embargo, las directrices actuales plantean problemas, tales como:

Sus recomendaciones pueden diferir considerablemente.

Resultados de los ensayos

Ensayos sobre hipertensión maligna

Ensayos sobre hipertensión menos grave

Veterans Administration Cooperative Study

La primera prueba concluyente de la protección conferida por el tratamiento antihipertensivo en la

Ensayos anteriores a 1995

HDFP (1979) 10.940 170/101 51 5,0 D-alta

Separación de los datos según las dosis

Ensayos controlados con placebo posteriores a 1995

Resultados de los ensayos: poblaciones especiales

Ensayos de pacientes de edad avanzada con hipertensión sistólica aislada

Syst-Eur (Staessen y cols., 4.695 174/85 70 2,0 AC

Ensayos de pacientes mayores de 80 años

Figura 5-6. Efectos beneficiosos absolutos en la prevención de episodios cardiovasculares, ictus e

Ensayos en sujetos de raza negra

Ensayos en pacientes diabéticos

PAS/PAD = presión arterial sistólica/diastólica; IECA = inhibidor de la enzima convertidora de la

*Más frente a menos intensidad de la pauta de reducción de la presión arterial.

(De Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ collaboration. BMJ 2008;336:1121.)

TABLA 5.6 EAC del tratamiento de la hipertensión con diabetes

No diabetes (4) −5,8/−2,7 0,73 (0,62-0,85)

Ensayos en pacientes cardiópatas

Además de documentar que la morbilidad y la mortalidad por enfermedad coronaria se previenen

Angina y enfermedad coronaria

Insuficiencia cardiaca congestiva

Ensayos en pacientes con enfermedad cerebral

Se ha documentado con claridad una reducción de los episodios de ictus y de la mortalidad en

En estudios observacionales, el tratamiento antihipertensivo preserva la función cognitiva (Staessen y

Resumen de los efectos beneficiosos del tratamiento

A pesar de todas las pruebas precedentes de que el tratamiento de la hipertensión disminuye la

Son varios los motivos de esta importancia limitada, tales como:

Coste-efectividad del tratamiento de la hipertensión

Posibles restricciones en el tratamiento de la hipertensión

Es bastante fácil oponerse a las restricciones del tratamiento de la hipertensión porque se ha

¿CUÁNDO SE DEBE INICIAR EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO?

Problemas con las directrices anteriores

Antiguamente, las directrices para la instauración del tratamiento se basaban exclusivamente en el

Directrices que utilizan el riesgo global