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Eventos adversos relacionados con el

sistema endocrino

Los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario que

resultan en alteraciones a la función endocrina se informan con
frecuencia, siendo las glándulas endocrinas afectadas con mayor
frecuencia la tiroides, la hipófisis y las glándulas suprarrenales. El
inicio de la toxicidad endocrina suele ocurrir en un lapso de 12
semanas de iniciar el tratamiento con un inhibidor del punto de
control inmunitario. A diferencia de otros eventos adversos
relacionados con el sistema inmunitario, aquellos con relación
endocrina persisten después de completar o descontinuar el
tratamiento; requieren de manejo a largo plazo con hormonoterapia
ya que la glándula afectada rara vez recupera la función.1-4

Epidemiología
La incidencia puede ser difícil de determinar con precisión debido a la
naturaleza inespecífica de los síntomas, como fatiga, cefaleas y náusea.
Estos son síntomas que suelen resultar de neoplasias, sitios de
enfermedad metastásica y otros tratamientos anticáncer y de apoyo y
su naturaleza inespecífica resulta en subinforme o subdetección de
toxicidades endocrinas.5,6 La clasificación de las toxicidades endocrinas
con los criterios de terminología común de eventos adversos (CTCAE)7
puede resultar insuficiente, ya que los criterios dependen en los
síntomas para determinar la gravedad, más que los resultados de las
pruebas diagnósticas bioquímicas.4,8,9 La incidencia también puede ser
difícil de determinar con precisión ya que no suelen realizarse
detecciones de referencia para anormalidades endocrinas antes de
iniciar un inhibidor del punto de control inmunitario.
Al igual que con otros eventos adversos relacionados con el sistema
inmunitario, la incidencia de toxicidad endocrina de cualquier grado
es mayor en aquellos pacientes tratados con tratamiento de
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combinación de inhibidor del punto de control inmunitario (~30%).3

En pacientes que reciben tratamiento con monoterapia de fármacos
anti-antígeno 4 relacionado con linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) o
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proteína 1 de muerte celular programada (PD-1), la incidencia de

eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario es menos
frecuente, y se informa como de ~15 y ~10%, respectivamente.1,2,10–12
Los informes de toxicidades endocrinas grado 3/4 son raros, incluso
con tratamiento de combinación (< 5%); sin embargo, se han
informado eventos endocrinos grado 5, con un análisis agrupado de
experiencia con tratamiento de combinación de inhibidor del punto
de control inmunitario que informó una muerte por
panhipopituitarismo con deficiencia suprarrenal grave y crisis
suprarrenal.3 Las definiciones de clasificación para eventos adversos
endocrinos se muestran en las Tablas 8.6–8.10 (páginas 90–9).

Evaluación diagnóstica
La evaluación diagnóstica de la toxicidad endocrina puede complicarse
por falta de detección de referencia para trastornos endocrinos, así
como la naturaleza inespecífica y vaga de los síntomas que también
suelen ser frecuentes en pacientes con cáncer avanzado. La
administración de corticosteroides para tratar otros eventos adversos
relacionados con el sistema inmunitario o síntomas de cánceres y
tratamientos pueden interferir con pruebas endocrinas bioquímicas.5

Exploración física. Debe emprenderse una evaluación constante y

detallada de los signos y síntomas clínicos relacionados con eventos
adversos relacionados con el sistema inmunitario en el contexto de los
antecedentes del paciente y el estado de la enfermedad.

Deben realizarse pruebas bioquímicas antes del tratamiento, con

todos los pacientes sometiéndose a pruebas de función tiroidea:
hormona estimulante de la tiroides (TSH), triyodotironina libre (fT3) y
tiroxina libre (fT4); así como monitoreo de la glucosa sanguínea y
evaluación electrolítica sistemática antes de cada infusión. Las pruebas
de función suprarrenal: hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y
cortisol (temprano por la mañana), deben realizarse como referencia y
a intervalos regulares constantes; las concentraciones de cortisol no
deben verificarse de forma sistemática en pacientes que toman
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corticosteroides, ya que los resultados no pueden interpretarse con

precisión. El determinar si la deficiencia hormonal es primaria (daño a
la glándula tiroides) o secundaria (disfunción de la hipófisis) es
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importante debido a las implicaciones relacionadas con el

tratamiento; debe emprenderse la valoración de las concentraciones
tanto tiroideas como hipofisarias.

Disfunción tiroidea temprana

Las anormalidades de la función tiroidea, con mayor frecuencia
evidencia de hipotiroidismo, son los eventos adversos endocrinos
relacionados con el sistema inmunitario informados con mayor
frecuencia; en casos muy raros llegan a ser graves. La disfunción
tiroidea puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento
con inhibidores del punto de control inmunitario.

El hipotiroidismo de cualquier grado se observa con mayor frecuencia

en pacientes tratados con tratamiento de combinación de inhibidor
del punto de control inmunitario (~15%), con eventos grado 3/4
informados en menos de 0.2% de los pacientes.3,10 La incidencia de
hipotiroidismo es mayor en pacientes tratados con monoterapia con
anticuerpos monoclonales (mAb) ligando 1 de muerte programada
(PD-L1) o PD-1 que en aquellos que usan el fármaco único ipilimumab
(anti-CTLA-4), reportándose en 4–10% y 4–7%, respectivamente,
informando eventos grado 3/4.10,11,13

El hipertiroidismo (tirotoxicosis) de cualquier grado es menos

frecuente y se ha informado en ~10% de los pacientes tratados con
combinación y 2–7% y 1–2% de los pacientes que reciben monoterapia
ya sea con anti-PD-1/PD-L1 o ipilimumab, respectivamente. Se
informan eventos grado 3/4 en menos de 1% de los pacientes.3,11 En
un estudio, se informó hipertiroidismo subclínico en 22% de los
pacientes tratados con tratamiento de combinación de inhibidor del
punto de control inmunitario, 16% de los pacientes tratados con
ipilimumab y 13% de los que recibían tratamiento mAb con PD-1; sin
embargo, la incidencia general de hipo/hipertiroidismo subclínico
probablemente sea difícil de determinar con precisión.14 La causa más
frecuente de tirotoxicosis es la tiroiditis, que es autolimitada y conduce
a hipotiroidismo permanente.
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La evaluación diagnóstica de disfunción tiroidea debe incluir tanto

una valoración clínica detallada de signos y síntomas relacionados con
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hipo/hipertiroidismo y valoración bioquímica con verificación de las

concentraciones de TSH, fT3 y fT4 antes de cada infusión de inhibidor
del punto de control inmunitario.
Hipotiroidismo. Los síntomas de hipotiroidismo incluyen fatiga,
aumento de peso, pérdida de cabello, estreñimiento e intolerancia al
frío. Estos síntomas deben registrarse, poniendo especial atención a la
tendencia general de los síntomas (como aumento de peso en
incrementos) y tomando en cuenta otras etiologías potenciales.
A nivel bioquímico, las concentraciones elevadas de TSH y bajas de
T4 indican hipotiroidismo primario; estos datos deben seguirse
mediante pruebas adicionales para anticuerpos tiroideos, como
peroxidasa antitiroidea (TPO).
Los síntomas de hipertiroidismo (tirotoxicosis) incluyen pérdida de
peso, palpitaciones, intolerancia al calor, ansiedad y diarrea. Puede
confirmarse con pruebas de laboratorio, en que los pacientes presentan
concentraciones elevadas de fT4 o fT3 con TSH baja o normal. Deben
considerarse pruebas adicionales, incluyendo anticuerpo receptor de
TSH o inmunoglobulina estimulante de la tiroides y TPO, si hay
características clínicas de enfermedad de Graves. En caso del
hipertiroidismo, la función tiroidea debe monitorearse de cerca debido
a la probabilidad de cambiar a hipotiroidismo.5,9,14–16

Hipofisitis
La hipofisitis (inflamación de la glándula hipófisis) se observa más a
menudo con esquemas que contienen ipilimumab (10–13% con
monoterapia, < 11% con esquemas de combinación); es rara con
inhibición del punto de control con PD-1/PD-L1 (< 1%).2,10,13,15 Con el
inicio por lo general en las primeras 9 semanas de tratamiento, la
hipofisitis puede conducir a una variedad de trastornos que resultan de
bajas concentraciones de todas o algunas de las hormonas hipofisarias.
Estas incluyen ACTH, TSH y hormona luteinizante (LH).

La evaluación diagnóstica de la hipofisitis debe incluir una

valoración clínica de los síntomas, evaluación bioquímica de las
hormonas de la hipófisis anterior e imágenes diagnósticas del cerebro.
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Síntomas. Los síntomas más frecuentes son cefalea (85%) y fatiga

(66%), con cambios visuales, náusea y vómito informados con menor
frecuencia.5,8 También puede haber síntomas relacionados con una
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deficiencia hormonal específica, pero los pacientes pueden tener

concentraciones bioquímicamente bajas de hormonas hipofisarias
sin síntomas.15
Pruebas bioquímicas. La hipofisitis resulta en deficiencias en todas
o en algunas de las hormonas de la hipófisis anterior; en casos de
sospecha de hipofisitis, se recomiendan pruebas de estas hormonas y
deben incluir pruebas de función tiroidea (TSH, fT3, fT4), pruebas de
función suprarrenal (ACTH y cortisol), hormonas gonadales
(testosterona en hombres y estradiol en mujeres), hormona
foliculoestimulante (FSH) y LH. Estas pruebas deben realizarse alrededor
de las 8 am en la mañana para obtener concentraciones precisas.4
Las hormonas de la hipófisis anterior que suelen ser deficientes con
mayor frecuencia en casos de hipofisitis son las hormonas de función
tiroidea. La deficiencia resulta en hipotiroidismo secundario, que se
presenta a nivel bioquímico como una concentración baja o normal de
TSH con fT4 baja y/o T3 baja. El diagnóstico de hipotiroidismo
secundario puede pasarse por alto si no se mide fT4.9 La insuficiencia
suprarrenal secundaria también es frecuente, causando
concentraciones matutinas bajas de ACTH y cortisol. Con menor
frecuencia se informan deficiencias en las hormonas gonadales
(testosterona en hombres, estradiol en mujeres) y gonadotropinas (FSH
y LH). También puede ocurrir panhipopituitarismo (hipotiroidismo
secundario, insuficiencia suprarrenal secundaria, hipogonadismo
hipogonadotrópico).
Imágenes. Deben obtenerse imágenes por resonancia magnética de
la silla turca cuando se sospecha hipofisitis y antes de iniciar
esteroides. El aumento de tamaño de la hipófisis y/o el engrosamiento
del tallo hipofisario ocurren hasta en 75% de los pacientes y pueden
preceder a los signos clínicos o bioquímicos.4 Aunque no se demuestra
una anormalidad en la resonancia magnética en 25% de los pacientes,
esto no es un fundamento para excluir el diagnóstico de hipofisitis.8

Insuficiencia suprarrenal primaria

La insuficiencia suprarrenal y la crisis suprarrenal relacionada son un
evento adverso relacionado con el sistema inmunitario raro, pero que
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puede poner en riesgo la vida derivado del tratamiento con inhibidor

del punto de control inmunitario. Se ha informado en menos de 3%
de los pacientes que reciben tratamiento de combinación, con eventos
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grado 3/4 en 1.6% de los pacientes y menos de 1% de los pacientes

tratados con monoterapia anti-PD-1.17

La evaluación diagnóstica revela desequilibrios electrolíticos, así

como pruebas bioquímicas suprarrenales anormales (cortisol matutino
bajo y ACTH elevada) y evidencia de agotamiento de volumen.
Exploración física. Cuando se sospecha insuficiencia suprarrenal
primaria debe realizarse una valoración detallada de la cabeza a los
pies, con especial atención a las causas potenciales de una crisis
suprarrenal, como evidencia de infección.
Pruebas bioquímicas. Deben valorarse las concentraciones
matutinas de ACTH y cortisol, así como de electrolitos. La evidencia de
insuficiencia primaria se demuestra a nivel bioquímico mediante las
concentraciones elevadas de ACTH y bajas de cortisol.
Deben considerarse las imágenes con tomografía computarizada
suprarrenal para investigar posibles metástasis.

Diabetes tipo 1
La diabetes mellitus tipo 1 es un raro evento adverso endocrino
relacionado con el sistema inmunitario que se ha informado en menos
de 1% de los pacientes en estudios clínicos.1,3,12 Muchos individuos se
presentan con cetoacidosis diabética, en tanto que otros tienen
hiperglucemia grave. El uso de dosis elevadas de corticosteroides para
tratar otros eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario o
como tratamiento de apoyo para otro tratamiento del cáncer puede ser
un factor causal y debe considerarse.

La evaluación diagnóstica para diabetes tipo 1 nueva o que empeora

debe incluir una valoración clínica detallada en busca de signos y
síntomas como poliuria y polidipsia, pérdida de peso, náusea y
vómito. Debe obtenerse antecedentes detallados del paciente que
incluyan riesgo de diabetes16 y tratamiento reciente con
corticosteroides.
Debe obtenerse una concentración de glucosa sanguínea al inicio y
en la clínica antes de cada infusión de inhibidor del punto de control
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inmunitario y, si se encuentra una concentración elevada de glucosa

en sangre, debe medirse la glucosa sanguínea en ayuno. Si se sospecha
diabetes tipo 1 hay que realizar un análisis de orina para cetonas y
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considerar pruebas adicionales para anticuerpos a la insulina,

descarboxilasa de ácido glutámico y células de los islotes.

Cuándo referir
El manejo de las toxicidades endocrinas puede ser desafiante; la
referencia con un endocrinólogo se recomienda en todos los casos de
endocrinopatía sospechada o confirmada. En particular, el manejo de
cualquier paciente con hipofisitis sospechada o confirmada,
insuficiencia suprarrenal primaria o diabetes tipo 1 debe ser
supervisado por un endocrinólogo, ya que requerirán reemplazo
hormonal inmediato, a menudo con manejo intrahospitalario agudo.
Dado que los pacientes con toxicidades endocrinas confirmadas
debido a inhibidores del punto de control inmunitario requieren
remplazo hormonal de por vida, está justificado el manejo por un
endocrinólogo para el seguimiento a largo plazo.

Manejo
Aunque la clasificación de las endocrinopatías de acuerdo con CTCAE7
puede no ser suficiente debido a que no siempre incorpora de forma
adecuada los síntomas con los resultados de las pruebas bioquímicas,9
proporciona un abordaje útil para el manejo de pacientes con
toxicidad endocrina confirmada (Tablas 8.6–8.10, páginas 90–9).

Consideraciones de enfermería
Las enfermeras deben estar al tanto de que las toxicidades endocrinas a
menudo son vagas e inespecíficas y que pueden superponerse con
síntomas de cáncer avanzado y otros tratamientos. Por lo tanto, deben
estar atentas a los síntomas que pueden requerir de evaluación
diagnóstica adicional,18 así como de tendencias generales en los
síntomas. Las enfermeras que están administrando inhibidores del
punto de control inmunitario deben informarse sobre posibles
toxicidades endocrinas y síntomas relacionados, ya que algunos
eventos adversos endocrinos relacionados con el sistema inmunitario
difieren de las toxicidades tradicionales del tratamiento del cáncer y
pueden no resultar familiares para las enfermeras oncológicas.6
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Las enfermeras son fundamentales para educar a los pacientes y

cuidadores sobre diferentes endocrinopatías, asegurándose de que
siempre estén al tanto de los signos y síntomas clínicos, de que el
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tratamiento requerirá remplazo hormonal de por vida y de que el

completar el tratamiento no resuelve la toxicidad. Las enfermeras
también tienen un papel clave en facilitar educación continua,
valoración y apoyo a medida que los pacientes continúan con su
tratamiento de inhibidor del punto de control inmunitario después de
una toxicidad endocrina.

Puntos clave –eventos adversos con relación endocrina

• Los síntomas de toxicidades endocrinas pueden ser vagos y poco

distintivos y pueden superponerse con aquellos de otros trastornos,
como cáncer avanzado y sus tratamientos; los profesionales de
la salud deben estar al tanto de los síntomas que justifican una
evaluación diagnóstica adicional.
• Es necesario determinar la función endocrina inicial antes de
empezar el tratamiento con inhibidor del punto de control
inmunitario para ayudar a la evaluación constante y el diagnóstico y
de posibles toxicidades endocrinas.
• La evaluación diagnóstica de la toxicidad endocrina debe determinar
si una deficiencia hormonal es primaria o secundaria, ya que esto
tiene implicaciones sobre el tratamiento.
• Todos los pacientes con una endocrinopatía sospechada o
confirmada deben ser referidos con un endocrinólogo para asegurar
un tratamiento y un manejo óptimos a largo plazo.
• Incluso después de completar el tratamiento, la toxicidad no se
resuelve; los pacientes necesitan recibir asesoría sobre el requerir
remplazo hormonal de por vida, pero debe asegurárseles que
pueden mantener una buena calidad de vida. 137.73.144.138 - 11/29/2020 6:01:30 PM
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