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Tratamiento de Diabetes Parte 3 Insulina
Tratamiento de Diabetes Parte 3 Insulina
Tratamiento de Diabetes Parte 3 Insulina
Keywords: Abstract
- Diabetes Treatment of diabetes mellitus (III). Insulin therapy
- Physiological insulin Introduction. After the discovery of insulin, new insulin preparations have been developed that, together
secretion with technological improvements in glucose monitoring and in the knowledge of the physiological
secretion of insulin, have allowed to design insulinisation guidelines according to the patients’ needs.
- Insulin preparations
Insulin preparations. Rapid-acting insulin or prandials are administered before meals to avoid
- Insulin regimens
postprandial hyperglycaemia, intermediate-acting insulins combine basal and prandial components, and
the analogous long-acting insulin preparations intend to mimick endogenous basal insulinemia.
DM1. There is an absolute insulin deficiency, therefore the treatment goal is to mimic, as closely as
possible, physiological insulin secretion, by means of basal-bolus regimens, combining analogous long-
acting and prandial insulin, or by means of continuous subcutaneous insulin infusion.
DM2. It is characterised by insulin resistance; its natural progression produces a gradual loss of the
pancreatic beta-cell function, thus most patients end up requiring insulin treatment. It is introduced in a
sequential manner and combined with other drugs and therapeutic measures.
*Correspondencia
Correo electrónico: GCarreras@santpau.cat
Formas farmacéuticas y características los años 70, y posteriormente se las denominó pautas con-
vencionales, en contraposición a las pautas de la insulinote-
farmacocinéticas y farmacodinámicas de rapia intensiva. Paralelamente, los preparados se fueron pu-
la insulina rificando, para evitar los abscesos y reacciones locales, hasta
obtenerse las insulinas altamente purificadas en los años 60 y
Secreción de la insulina en el individuo sano 70. La siguiente novedad relevante se produce en 1979, con
la comercialización de la insulina humana recombinante en
El perfil fisiológico de insulina plasmática muestra concen- sustitución de las insulinas porcina y bovina, que minimiza
traciones bajas y relativamente constantes durante el período las reacciones alérgicas y la lipoatrofia, aunque modifica la
de ayuno (insulina basal), y su función es, entre otras, inhibir farmacocinética de las insulinas, disminuyendo su tiempo de
la producción hepática de glucosa para evitar la hiperglice- vida media2.
mia de ayuno o basal. Inmediatamente después de ingerir A medida que aumentó la supervivencia de la población
alimentos, para evitar la hiperglucemia posprandial, hay un afecta de diabetes tipo 1, se puso en evidencia la gran preva-
incremento rápido de las concentraciones de insulina, alcan- lencia de complicaciones tardías que desarrollaban, y en los
zando los niveles máximos a los 30 minutos y retornan a los años 70 se planteó su posible relación con la hiperglucemia.
niveles basales a las 2-3 horas de la ingesta. La secreción ba- Paralelamente se habían ido produciendo avances en la mo-
sal constituye el 50% del total diario, mientras que el otro nitorización de la glucemia3 y en el conocimiento de la secre-
50% se secreta en respuesta a las comidas. ción fisiológica de la insulina. Se postuló que la sustitución
Mediante la unión a sus receptores específicos, la insulina más fisiológica de la insulina podía permitir un control más
suprime la liberación de glucosa desde el hígado y los riño- estricto de la glucemia y evitar así tanto la aparición como la
nes, y estimula su almacenamiento (glucógeno), particular- progresión de las complicaciones tardías. Se desarrollaron
mente en el hígado y el músculo esquelético. La insulina por tanto pautas de insulina denominadas intensivas como
también provoca el almacenamiento de la grasa hepática y primera aproximación a la secreción fisiológica de insulina:
periférica e inhibe su oxidación y la secreción de glucagón, consistían en la administración de múltiples dosis de insulina
aumenta la síntesis de proteínas, e induce el crecimiento ce- subcutánea (regular preprandial y NPH por la noche) o bien
lular. Después de una comida, la insulina es el principal fac- en la infusión subcutánea continua de insulina regular me-
tor responsable del consumo de glucosa en el músculo es- diante bomba infusora.
quelético y el tejido adiposo. Asimismo, la insulina inhibe la A partir de los resultados del Diabetes Control and Compli-
producción de glucosa endógena por una acción directa so- cations Trial (DCCT)4, estas pautas constituyeron el patrón
bre el hígado y el efecto indirecto por la supresión del gluca- oro del tratamiento de la DM1 y desde los años 90 se han ido
gón. produciendo nuevas modificaciones en las moléculas de in-
sulina, encaminadas a sustituir de forma más fisiológica los
requerimientos de insulina basales (niveles de insulina bajos
Evolución de la insulinoterapia y relativamente constantes) y prandiales (aumento rápido de
los niveles de insulina tras la ingesta, seguido de un descenso
Antes del descubrimiento de la insulina en 19211, los pacien- también rápido). Estos preparados de insulina denominados
tes con diabetes tipo 1 fallecían al poco tiempo del diagnós- también análogos de insulina lenta y rápida o insulinas basa-
tico. Desde entonces, a medida que aumentaba su supervi- les y prandiales, junto a la evolución de los sistemas de mo-
vencia se fueron produciendo modificaciones sucesivas tanto nitorización y administración de la insulina, han permitido
en las pautas de administración como en los preparados de una mejora sustancial en la sustitución más fisiológica de la
insulina, para dar respuesta a los distintos problemas que insulina, con pautas que actualmente se denominan pautas
planteaba su utilización, hasta disponer de un amplio abanico basal-bolo.
en la actualidad.
Las insulinas iniciales procedían de la purificación de
páncreas porcino y bovino y los pacientes requerían varias Preparados de insulina de acción rápida o
dosis al día de insulina para controlar la hiperglucemia2. En insulinas prandiales
los siguientes años se introdujeron modificaciones de la in-
sulina, añadiendo substancias que enlentecían su absorción, Las insulinas de acción rápida se administran por vía subcu-
con el objetivo de disminuir el número de inyecciones dia- tánea antes de las comidas (bolos) para cubrir los requeri-
rias, dando lugar a las insulinas llamadas retardadas en con- mientos prandiales de insulina y evitar la hiperglucemia pos-
traposición a la insulina regular o no modificada. La primera prandial. También son los preparados utilizados para corregir
insulina de acción retardada, la insulina protamina zinc, se la hiperglucemia, administrados por vía subcutánea, intra-
introdujo en 1936, seguida de una insulina de duración inter- muscular o intravenosa. Disponemos de la insulina humana
media, la insulina protamina neutra Hagedorn o NPH en regular y los análogos de insulina de acción rápida.
1946, aún comercializada en la actualidad, y posteriormente
las insulinas semilente, lente y ultralente en los años 50. Las Insulina regular humana
pautas de insulinización consistían en 1 o 2 dosis diarias de Inyectada por vía subcutánea tarda unos 30 minutos en iniciar
insulinas intermedias o lentas, mezcladas o no de forma ma- su acción, el pico de la acción se alcanza a las 2-4 horas y la
nual con insulina regular. Se utilizaron ampliamente hasta duración es de unas 6 a 8 horas. Cuanto mayor es la dosis de
insulina, más tardío es el pico y mayor la duración del efecto. insulina de acción prolongada desarrollado fue la insulina
El perfil de insulina obtenido es por tanto inadecuado para detemir que, comparada con la insulina glargina, tiene me-
cubrir la excursión glucémica de una ingesta, lo que conlleva nor duración de acción y también menor variabilidad. Cuan-
riesgo de hiperglucemia inmediata posingesta y de hipogluce- do se utilizan como insulina basal en las pautas basal-bolo,
mia tardía. Una recomendación habitual es administrar la puede ser necesaria la administración de 2 dosis para cubrir
insulina 30 minutos antes de la ingesta de hidratos de carbo- las 24 horas, especialmente con la insulina detemir7 o cuando
no, pero la adherencia a esta práctica es baja, por un problema las dosis son bajas.
de comodidad y calidad de vida de los pacientes. Se ha desarrollado finalmente una nueva generación de
análogos de insulina lenta, con mayor duración de acción
Análogos de insulina de acción rápida hipoglucemiante (36 horas), perfil de acción más plano y con
Son formulaciones de insulina humana con modificaciones en menor variabilidad en la absorción, que mimetizan aún me-
la estructura de aminoácidos que permiten una disolución jor la insulinemia basal endógena6. Confieren un menor ries-
más rápida de la insulina en monómeros, logrando disminuir go de hipoglucemia y una mayor flexibilidad en la hora de su
el tiempo de absorción. Tienen un inicio de la acción a los administración. La primera comercializada en nuestro medio
5-15 minutos, pico de acción a 0,5-2 horas y duración de la ha sido la insulina degludec o Tresiba®, en la que la modifi-
acción de unas 3-5 horas. La duración de la acción aumenta cación de la cadena ` de la insulina natural en dos posiciones,
al incrementar la dosis. Comparados con la insulina regular, permite que se autoasocie y forme complejos grandes de va-
los análogos de acción rápida logran conseguir un menor pico rios hexámeros en el sitio de inyección tras la administración
de glucemia posprandial con un menor riesgo de hipogluce- subcutánea; como el tamaño molecular afecta la tasa de ab-
mia posprandial tardía5. El primero que se comercializó fue la sorción, los complejos se disocian en monómeros e ingresan
insulina lispro o Humalog®, seguida de la insulina aspart o en el torrente sanguíneo de forma lenta, continua y estable,
Novorapid®, y finalmente la insulina glulisina o Apidra®. Fi- lo que genera un perfil de acción «ultra larga». El siguiente
nalmente se está trabajando en una nueva generación de aná- preparado, comercializado en marzo 2016, es la glargina
logos de insulina de acción ultrarrápida con el objetivo de U:300 o Toujeo®. Se trata de una formulación de glargi-
reproducir aún mejor la respuesta de la insulina prandial na más concentrada, y se ha observado que este aumento de
de las personas sin diabetes6. concentración provoca cambios en su farmacocinética, con
una absorción más lenta y prolongada que conduce también
Insulinas de acción intermedia y premezclas de insulina de a un perfil de acción más prolongado, plano y con menor
acción intermedia y rápida variabilidad.
Las insulinas de acción intermedia (insulina NPH e insulina En la tabla 1 se exponen los diferentes preparados de in-
lispro/protamina —NPL—) tienen un inicio de la acción a sulina comercializados en España, con sus características
las 1-2 horas, pico de acción a las 4-10 horas y duración de la principales.
acción de unas 10-18 horas. Las dosis muy pequeñas tendrán
un pico de acción más temprano y una duración de la acción TABLA 1
Propiedades farmacocinéticas de las insulinas comercializadas en
más corta, mientras que las dosis más altas tendrán un pico España
más tardío y duración más prolongada. Se trata de una insu-
lina con componente basal predominante, pero también tie- Tiempo de acción
Nombre
Tipo de insulina
ne componente prandrial7. comercial
Inicio Pico Duración
Las insulinas premezcladas consisten en insulina NPH o
Acción prolongada
NPL premezcladas en combinaciones fijas con insulina hu- Glargina 2-4 h No 20-24 h Lantus®
mana regular o con un análogo de la insulina de acción rápi- Detemir 1-3 h 6-8 h 18-20 h Levemir®
da. Existen en el mercado con distintas proporciones de in- Degludec – No > 42 h Tresiba®
termedia y rápida y el perfil de la acción de la insulina es una Glargina U: 300 – No > 24 h Toujeo®
combinación de los 2 tipos de insulinas.
Acción intermedia
NPH 2-4 h 4-10 h 10-18 h Insulatard®
Humulina NPH®
Insulinas de acción prolongada o basales NPL 2-4 h 4-10 h 10-18 h Humalog basal®
ron con el objetivo de mimetizar el perfil fisiológico de la Regular 30 min 2-4 h 4-8 h Actrapid®
Aspart 5-15 min 0,5-2 h 3-5 h Novorapid®
insulinemia basal endógena, que no reproduce la NPH. Se
Lispro 5-15 min 0,5-2h 3-5 h Humalog®
trataba de conseguir una duración igual o superior a 24 ho-
Glulisina 5-15 min 0,5-2 h 3-5 h Apidra®
ras, con menor variabilidad de absorción y sin pico de acción.
Estas características les confieren menor riesgo de hipoglu- Premezclas de insulina
cemia en general y especialmente nocturna. El primer análo- 30% Aspart/70% NPH 5-15 min 1-4 h (dual) 10-16 h Novomix30®
go de insulina de acción prolongada que se comercializó fue 25% Lispro/75% NPL 5-15 min 1-4 h (dual) 10-16 h HumalogMix25®
la insulina glargina, cuyo perfil farmacocinético muestra una 50% Lispro/50% NPL 5-15 min 1-4 h (dual) 10-16 h HumalogMix50®
duración de 24 horas, sin pico de acción y con menor varia- 75% Lispro/25%NPL 5-15 min 1-4 h (dual) 10-16 h HumalogMix75®
bilidad intraindividual que la NPH. El siguiente análogo de 30% Regular/70% NPH 30 min 2-4 h (dual) 10-16 h Mixtard30®
cemia, pero requiere mayor educación del paciente y realizar de hipoglucemia en la madrugada y antes de la comida, y de
la transferencia a hipoglucemiantes no insulínicos en pocas hiperglucemia basal y antes de la cena. Asimismo, no permi-
semanas. La utilización de hipoglucemiantes no insulínicos te el ajuste preprandial de las dosis según la glucemia y la
solos (se recomienda incluir secretagogos por la mayor rapi- cantidad de hidratos de carbono a ingerir. Esto obliga a dis-
dez de acción y el efecto sobre la secreción de insulina) es tribuir los hidratos de carbono de forma acorde al perfil de
más fácil y probablemente es el tratamiento definitivo, pero insulinemia (en general en 5 tomas) y la rigidez en el horario
tardan más en controlar la hiperglucemia. La combinación de las comidas. A pesar de estas limitaciones, son aún las pau-
de hipoglucemiantes no insulínicos e insulina basal permite tas más utilizadas en los pacientes con diabetes tipo 2 y per-
instaurar el tratamiento que consideramos que el paciente miten un control aceptable en muchos pacientes, mientras
requerirá cuando se resuelva la situación de glucotoxicidad y existe cierta producción endógena de insulina. Cuando la
a la vez corregir de forma rápida la hiperglucemia. Además, producción endógena de insulina es mínima o inexistente,
este esquema facilita la transición, ya que la dosis de insulina independientemente de que exista o no resistencia a la insu-
se reduce según la glucemia basal hasta retirarla, lo que suele lina, estas pautas no permiten un control adecuado en una
ocurrir en 1-3 semanas, cuando mejora la glucotoxicidad y el proporción importante de los pacientes, lo que probable-
efecto de los hipoglucemiantes no insulínicos es máximo. mente justifica que esta subpoblación de pacientes con dia-
3. Cuando existen contraindicaciones para el uso de otros betes tipo 2 sea la que suele tener un peor control glucémi-
fármacos hipoglucemiantes y en circunstancias en las que los co19. Las ventajas de estas pautas radican en el menor nú-
requerimientos de insulina pueden variar ampliamente a lo lar- mero de inyecciones y glicemias capilares, y una menor de-
go de las 24 horas. Entre las situaciones más frecuentes se inclu- pendencia del automanejo por parte del paciente.
ye la gestación, la insuficiencia hepática o renal, la hospitaliza- Las pautas que distinguen entre los requerimientos de in-
ción, el ayuno prolongado por cirugía u otros procedimientos, sulina basales y prandiales, o pautas basal-bolo, permiten ob-
y el tratamiento con dosis elevadas de glucocorticoides. tener perfiles más próximos a los fisiológicos, mejor control
La monodosis nocturna de insulina de acción intermedia glucémico y mayor flexibilidad en los horarios de las comidas,
o de larga duración es la pauta inicial de elección en la ma- pero en los pacientes con diabetes tipo 2 están claramente in-
yoría de los pacientes por ser simple, segura y eficaz, aunque frautilizadas, por las preferencias de los pacientes, pero tam-
transitoriamente, en la mejora del control glucémico24. El bién por la percepción de dificultades en la implementación
objetivo de la insulina basal es suprimir la producción de glu- por el personal sanitario, que no infrecuentemente es injusti-
cosa hepática y la mejora de la hiperglucemia en ayunas, por ficada26. Finalmente, otra ventaja de estas pautas a considerar
lo que resulta más eficaz en los pacientes en los que predo- cuando se plantea la sustitución total de la secreción de insu-
mina la hiperglucemia basal. Por el contrario, cuando pre- lina es que es el tratamiento «más completo» y por tanto el
domina la hiperglucemia pre y posprandial, las probabilida- definitivo. Las pautas basal-bolo deben ofrecerse a los pacien-
des de éxito son escasas y deberemos plantear otras opciones. tes con diabetes tipo 2 en los que el control sea deficiente y/o
En fases posteriores, cuando la secreción de la insulina está presenten un perfil inestable con otras pautas de insulinotera-
ausente o muy reducida, al igual que ocurre en la diabetes pia, pero su utilización es cada vez más frecuente también
tipo 1, es necesaria la sustitución total de la secreción de la como progresión lógica desde el punto de vista de la sustitu-
insulina. Las opciones de insulinoterapia en estas fases evo- ción fisiológica de la secreción de la insulina en los pacientes
lucionadas de la enfermedad son la pauta con 2 dosis de in- en los que la insulina basal es insuficiente para mantener un
sulina de acción intermedia (NPH, NPL) o bifásica (2 dosis control glucémico diurno adecuado (fig. 1).
de insulina con mezcla fija de acción intermedia y de acción En la tabla 2 se resumen las principales pautas de insuli-
rápida), y las pautas basal-bolo con análogos de insulina de na, en la diabetes tipo 1 y tipo 2, con sus indicaciones, pauta
acción prolongada y acción rápida. Finalmente, una tercera inicial y ajustes.
opción eficaz a corto plazo es la
adición de un agonista del receptor
de GLP125. Esta opción puede re- Basal-bolo
sultar atractiva de forma transitoria
en los pacientes obesos con marca-
Basal AR AR AR
da resistencia a la insulina y con
secreción de insulina relativamente
8h 14 h 21 h 8h
conservada. En la figura 1 se mues-
tra la potencial evolución secuen- Basal + A-GLP1
cial de las pautas de insulina.
Las pautas con 2 dosis de insu-
lina de acción intermedia (NPH,
NPL) o bifásica, por el perfil de NPH+AR NPH+AR
NPH
acción de las insulinas, condicionan
niveles bajos de insulina antes del
desayuno y de la cena, e hiperinsu-
linemia antes de la comida y en la Fig. 1. Evolución secuencial del tratamiento con insulina en la diabetes tipo 2. A-GLP1: análogos de péptido
similar al glucagón; AR: análogo de rápida.
madrugada, lo que conlleva riesgo
TABLA 2
Principales pautas de insulina: indicaciones, pauta inicial y ajustes
AR AR
Indicación: pacientes con DM2 e insuficiente control con insulina basal o indicación por sospecha de insulinopenia (cetosis, pérdida de peso espontánea) y/o predominio de la
hiperglucemia diurna (basal < preprandiales). Pacientes con DM1 en los que no estén indicadas las pautas bolo-basal
En general: mantener metformina/pioglitazona y suspender los secretagogos. Valorar individualmente otros fármacos no insulinicos. Dieta en 4 o 5 tomas, con 2º desayuno y colocación al
acostarse (sobre todo en pacientes delgados).
Pauta inicial: 0,3-0,5 U/kg/día: 60% en el desayuno y 40% en la cena
Controles de glucemia: antes del desayuno y de la cena cada día, y antes de la comida o posprandial 1-2 días a la semana
Ajuste de las dosis:
Aumentar
– La dosis del desayuno (2-4 UI) hasta que la glucemia antes de la cena esté en el objetivo establecido para el paciente (en general 80-130 mg/dl)
– La dosis de la cena, (2-4 UI) hasta que la glucemia de antes del desayuno esté en el objetivo establecido para el paciente (en general 80-130 mg/dl)
Reducir
– La dosis del desayuno (2-4 UI) si glucemia bajas o hipoglucemias diurnas
– La dosis de la cena (2-4 UI) si glucemias bajas o hipoglucemias nocturnas
Sospecha de fracaso de la pauta: HbA1c elevada y glucemias basales y antes de la cena < antes de la comida
14 h 21 h 8h 8h 14 h 21 h 8h
Indicación: pacientes con diabetes tipo 2 no controlados con fármacos no insulínicos y glucemia basal ≥ preprandiales
En general: mantener los hipoglucemiantes orales y distribuir la dieta en 3 tomas.
Pauta inicial: iniciar con dosis bajas (10 UI ó 0.1-0.2 UI/Kg antes de la cena (insulinas basales) o al acostarse (NPH/NPL).
Controles de glucemia: en ayunas / 1-2 días hasta ajustar la dosis; posteriormente 2-3 / semana en ayunas y 1-2 / mes antes cena.
Ajustes de la dosis
Aumentar (preferible el propio paciente) 2-4 unidades / 2-3 días hasta alcanzar el objetivo de glucemia basal establecido para el paciente (en general 80-130 mg/dl)
Reducir la dosis (preferible el propio paciente) 2-4 unidades si hipoglucemia / glucemias bajas nocturnas o antes del desayuno
Reducir el secretagogo (sulfonilurea, repaglinida) si hipoglucemia o glucemias bajas durante el día
Sospecha de fracaso o insuficiencia de la pauta: glucemia basal adecuada e hiperglucemia diurna
TABLA 3
Características de las principales pautas de insulina en la diabetes tipo 2
Conflicto de intereses ✔
7. tt Borgoño CA, Zinman B. Insulins: past, present and future.
Endocrinol Metab Clin North Am. 2012;41(1):1-24.
✔
8. McGibbon A, Richardson C, Hernández C, Dornan J. Pharmacotherapy
in Type 1 Diabetes. Clinical Practice Guidelines. Can J Diabetes.
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. 2013;37:S56-60.
✔
9. t Cummins E, Royle P, Snaith A, Greene A, Robertson L, McIn-
tyre L, et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of conti-
nuous subcutaneous insulin infusion for diabetes: systematic review
Responsabilidades éticas and economic evaluation. Health Technol Assess. 2010;14(11):iii-
xvi.
✔
10. t Hirsch IB. Insulin analogues. N Engl J Med. 2005;352:174-83.
✔t
4.
self-monitoring of diabetes mellitus. Br J Biomed Sci. 2012;69(2):83-93.
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.
✔
21. Edelman S, Pettus J. Challenges associated with insulin therapy in type 2
diabetes mellitus. Am J Med. 2014;127(10):S11-6.
The effect of intensive treatment of diabetes on the development
and progression of long-term complications in insulin-dependent
✔
22. t Nzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E,
Nauck M, et al. American Diabetes association; European associa-
diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329:977. tion for the Study of Diabetes. Management of hyperglycemia in