i

REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA

UNIVERSIDAD DE LOS ANDES
INSTITUTO AUTÓNOMO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LOS ANDES
ESPECIALIDAD EN HEMATOLOGÍA

MORBILIDAD POR HEPATOTOXICIDAD DEBIDA A QUIMIOTERAPIA

EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON LEUCEMIA LINFOCÍTICA
AGUDA(LLA) ATENDIDOS EN EL IAHULA EN EL PERIODO DE
FEBRERO DEL 2020 A FEBRERO DEL 2021.

Autor

Erika Gabriela Del Corral De Bayeh

Residente del Tercer año del Postgrado de Hematología

Tutora

Dr. Iraida Salazar

Especialista en Puericultura y Pediatría y Hematología

MÉRIDA, NOVIEMBRE, 2021

 ii

TRABAJO ESPECIAL DE GRADO PRESENTADO POR LA MÉDICO

ERIKA GABRIELA DEL CORRAL ARÉVALO C.I. V-12.337.775 ANTE EL
CONSEJO DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE
LOS ANDES COMO CREDENCIAL DE MÉRITO PARA LA OBTENCIÓN
DEL GRADO DE ESPECIALISTA EN HEMATOLOGÍA.

Autor: Dra. Erika Gabriela Del Corral Arévalo

Médico Integral Comunitario, egresada de la Universidad Nacional Experimental de
las Fuerzas Armadas (UNEFA) en el año 2011.
Residente de tercer año del postgrado de Hematología. Facultad de Medicina.
Universidad De Los Andes, Mérida. Instituto Autónomo Hospital Universitario de
Los Andes.

Tutor: Dra. Iraida Salazar

Médico cirujano. Egresada de la Universidad de Los Andes. Especialista en Pediatría

y Hematología. Departamento de Medicina ULA. Médico jefe del servicio de
Hematología y Banco de Sangre del IAHULA.
 iii

AGRADECIMIENTOS

A Dios Todopoderoso, por darme la vida, la salud y la fuerza para culminar con este
proyecto.

A la Universidad de Los Andes, por permitirme educar en sus ambientes.

A mi madre y hermano José Alejandro por sus palabras de apoyo, sus

preocupaciones, cariño, y su energía positiva.

A mis amados hijos Sayed, Charbil y Seychelles, por su paciencia y comprensión

además de su apoyo en los momentos difíciles. Por ser mi fuente de motivación e
inspiración para superarme cada día más y así poder luchar para que la vida nos
depare un futuro mejor.

A Sayed Bayeh, por su apoyo incondicional incesante “El verdadero amor no es otra
cosa que el deseo inevitable de ayudar al otro para que este se supere”.

A Alejandra y Rafael, por los momentos compartidos, hemos sido en este tiempo
compañeros con las mismas esperanzas y deseos que hoy día se vuelven realidad.

A la Dra. Iraida Salazar, por su tutoría y valiosos consejos en el desarrollo de esta

tesis.

A los colegas Amílcar y Yohana, por los conocimientos compartidos y su amistad

incondicional.

A el grupo de Especialistas Adjuntos del Servicio de Hematología del IAHULA,

gracias por todo el conocimiento compartido, y por el trabajo fuerte en equipo.
 iv

ÍNDICE DE CONTENIDO
Índice de tablas………………………………………………………………………viii

Índice de figuras……………………………………………………………………..ix

Resumen…..................................................................................................................x

Abstract.......................................................................................................................xi

Introducción….............................................................................................................1

Planteamiento del problema…....................................................................................2

Justificación…..............................................................................................................6

Antecedentes………………………………………………………………………….8

Marco teórico…...........................................................................................................13

Objetivos de la investigación

Objetivo general.....................................................................................................20

Objetivos específicos….......................................................................................22

Método…………………………………………………………………………….22

Tipo y diseño del estudio…...................................................................................23

Población y muestra…...........................................................................................23

Criterios de inclusión y exclusión…......................................................................23

Sistema de variables…............................................................................................24

Formato de recolección de datos…........................................................................24

Análisis estadístico.................................................................................................25

Resultados…………………………………………………………………………26
 v

Variables demográficas……………………………………………………………..27

Pruebas bioquímicas y enzimáticas………………………………………………...29

Protocolo de Quimioterapia y fases………………………………………………..32

Fármacos y combinaciones………………………………………………………...33

Discusión……………………………………………………………………………..35

Conclusiones y recomendaciones…………………………………………………….37

Conclusiones…………………………………………………………………………37

Recomendaciones……………………………………………………………………38

Bibliografía..................................................................................................................40

Anexos………………………………………………………………………………..45
 vi

ÍNDICE DE TABLAS

Tabla 1. Variables en estudio…................................................................................25

Tabla 2. Mecanismo de lesión hepática…................................................................31

Tabla 3. Distribución según fármacos utilizados…..................................................33

Tabla 4. Distribución según Combinación de Fármacos utilizados…......................27

Tabla 5. Distribución por Género….........................................................................45

Tabla 6. Distribución por Edad y Sexo...................................................................46

Tabla 7. Medidas descriptivas para los Pruebas bioquímicas o enzimáticas............46

Tabla 8. Distribución porcentual por Protocolo de quimioterapia............................46

Tabla 9- Distribución porcentual por Fase de Protocolo de quimioterapia................47

Tabla 10. Distribución porcentual por Combinación de fármacos............................47

 vii

ÍNDICE DE GRÁFICAS

Figura 1. Distribución de acuerdo al Sexo…............................................................27

Figura 2. Distribución según Edad…........................................................................28

Figura 3. Distribución según Sexo y Edad…............................................................28

Figura 4. Histogramas de las Pruebas Bioquímicas y Enzimáticas..........................30

Figura 5. Histogramas de frecuencias relativas para los Valores de R.......................31

Figura 6. Mecanismo de lesión hepática.....................................................................32

Figura 7. Distribución según Protocolo de quimioterapia..........................................33

Figura 8. Distribución según Fase del Protocolo de quimioterapia...........................33

.
 viii

RESUMEN

MORBILIDAD POR HEPATOTOXICIDAD DEBIDA A QUIMIOTERAPIA

EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA
(LLA) ATENDIDOS EN EL IAHULA EN EL PERIODO DE FEBRERO DEL
2020 A FEBRERO DEL 2021.

Autor: Erika Del Corral De Bayeh

La lesión hepática inducida por fármacos (DILI) es una reacción adversa poco
frecuente pero grave, que debe considerarse en pacientes con Leucemia Linfoide
Aguda que desarrollan criterios de laboratorio para daño hepático secundario a la
administración de fármacos potencialmente hepatotóxicos. Las puntuaciones de
causalidad de RUCAM están destinadas a confirmar la sospecha de DILI. Su
incidencia y tipo de lesión hepática se pueden clasificar mediante los criterios
acordados en la Conferencia Internacional de Consenso (CIOMS) de 1990 en:
hepatocelular, colestásica o mixta.

Objetivo: Determinar la morbilidad por hepatotoxicidad debida a quimioterapia en

pacientes pediátricos con leucemia linfocítica aguda atendidos en el servicio de
Hematología en el IAHULA.

Métodos: Se realizó un estudio de tipo observacional, descriptivo de corte

transversal, se estableció el mecanismo de hepatotoxicidad inducida por
quimioterapia según Escala CIOMS/RUCAM, señalando los medicamentos,
protocolo de quimioterapia y fases del mismo con mayor incidencia de DILI en
pacientes pediátricos con LLA en el servicio de hematología en el IAHULA desde
febrero 2020 a febrero del 2021.

Resultados: De 36 pacientes con LLA se estudiaron 23 pacientes pediátricos que

presentaron eventos de hepatotoxicidad.11 eran masculinos (47. 83%) y 12 femeninos
(52.17%).22 (95.65%) de los pacientes con patrón de lesión colestásico, mientras que
(4.35%) presentaron un patrón mixto, y no se observó de tipo hepatocelular

Conclusión: En todos los pacientes se evidenció DILI y se clasificó el daño según

patrón de lesión hepática.

Palabras clave: DILI, Leucemia linfoide aguda, Escala CIOMS, hepatotoxicidad.

 ix

ABSTRACT

MORBIDITY FROM HEPATOTOXICITY DUE TO CHEMOTERAPY IN

PEDIATRIC PATIENTS WITH ACUTE LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (ALL)
SEEN AT IAHULA IN THE PERIOD FEBRUARY 2020 TO FEBRUARY 2021.

AUTHOR: Erika Del Corral De Bayeh.

Drug induced liver injury is a rare but serious adverse reaction that should be
considered in patients with acute lymphoblastic leukemia who develop laboratory
criteria for liver damage secondary to the administration of potentially hepatotoxic
drugs. RUCAM causality scores are intended to confirm suspicion of DILI. Its
incidence and type or liver injury can be classified by the criteria agreed upon at the
1990 International Consensus Conference (CIOMS) as: hepatocellular, cholestatic or
mixed.

Objective: To determine the morbidity due to hepatotoxidity due to chemotherapy in

pediatric patients with acute lymphocytic leukemia treated at the Hematology
Department of the IAHULA.

Methods: An observational, descriptive, cross-sectional, descriptive study was

carried out to establish the mechanism of hepatotoxicity induced by chemotherapy in
pediatric patients with acute lymphocytic leukemia according to the CIOMS/RUCAM
scale, the drugs, chemotherapy protocol and its phases with the highest incidence of
DILI in pediatric patients with ALL in the hematology service at IAHULA from
February 2020 to February 2021.

Results: Out of 36 patients with ALL,23 pediatric patients with hepatotoxicity events
were studied.11 were male, 12 were female. 22 of the patients with cholestatic lesion
pattern, while they presented a mixed pattern and no hepatocellular type was
observed.

Conclusion: DILI was evidenced in all patients and was classified as damage
according to the pattern of hepatic lesion.

Key Words: DILI, Acute lymphoid leukemia, CIOMS scale, hepatotoxicidad.

 1

INTRODUCCIÓN

Las leucemias agudas (LA) junto con los tumores cerebrales suponen el 40-45% de la
patología tumoral en la edad pediátrica. Dentro de las LA, la leucemia linfoblástica
Aguda (LLA) supone casi el 80% del total de este grupo de edad. En el momento
actual, entre un 70-80 % de las LLA sobreviven a los 5 años luego del diagnóstico. 1
Como tal, la leucemia linfoide (linfocítica o linfoblástica) aguda (LLA) corresponde
al evento neoplásico en el que se evidencia una expansión clonal en una etapa de la
hematopoyesis linfoide, expresada por una detención en la diferenciación celular, con
proliferación y crecimiento no controlados de células leucémicas, que se originan en
la médula ósea (MO) y luego se diseminan a la sangre periférica (SP), bazo, ganglios
y al resto de los tejidos.2 Estas entidades oncohematológicas son de rápida evolución,
clínica y biológicamente heterogéneas.3

Como se mencionó previamente, la LLA es una de las enfermedades malignas más

frecuente en la infancia y representa el 23% de los diagnósticos de cáncer en niños
menores de 15 años. Esta se presenta con una incidencia anual de 31/1.000.000 de
niños. Aproximadamente 2.400 niños y adolescentes menores de 20 años son
diagnosticados con LLA cada año en los Estados Unidos, aunque existe un aumento
marcado de la incidencia en los de 2-3 años de edad (más de 80 por millón de niños
por año), con tasas que disminuyen a 20 por millón de menores entre 8-10 años de
edad; asimismo, la incidencia de LLA en pacientes de 2-3 años de edad es
aproximadamente 4 veces mayor que entre los menores de 2 años y casi 10 veces
mayor que entre los de 19 años de edad. Debido a razones inexplicables, la incidencia
de LLA en niños blancos es mucho más alta que en los negros, es decir, casi 3 veces
mayor en niños blancos que negros. También predomina ligeramente en los varones
(60±10%) en edades que oscilan entre 1 y 9 años. 4Entre las características de los
pacientes con LLA, es la predisposición a desarrollar infecciones por su estado de
inmunodepresión, además de ser vulnerables al conocido efecto de la quimioterapia
sobre el recuento leucocitario y la hepatotoxicidad.3
 2

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

El hígado es el órgano que recibe los nutrientes absorbidos de la dieta, y por ello es
considerado un órgano con actividad altamente metabólica. Aunque está actividad
ventajosa de la coordinación hepática está sobre la homeostasis de metabolitos
endógenos y nutrientes recién absorbidos; hace que el hígado sea especialmente
susceptible a la acumulación de moléculas y xenobióticos (medicamentos)
administrados o ingresados al cuerpo. Ante esta situación existe una multitud de
respuestas hepáticas producto de la exposición a una sustancia química, que
finalmente conlleva a la toxicidad. Esta respuesta suele ir acompañada de un aumento
del tamaño de los hepatocitos (hipertrofia hepatocelular), inducción de enzimas
metabolizadoras de xenobióticos y proliferación de orgánulos intracelulares
asociados. Aunque estas son sin duda respuestas adaptativas a facilitar el
aclaramiento de xenobióticos, a menudo son un preludio de la hepatotoxicidad en
dosis más altas o después de estar ante exposiciones más prolongadas. El 50% de
estas respuestas provocan un aumento del peso del hígado e hipertrofia hepatocelular,
además de la patología definitiva con indicadores de hepatotoxicidad o enzimas
hepáticas elevadas en suero.6

Es por ello, que la hepatotoxicidad se refiere a la evidencia de funciones hepáticas

anormales o diversos trastornos hepáticos que están influenciados por algunos
medicamentos o sustancias químicas. Varios fármacos quimioterapéuticos están
asociados con algún tipo de toxicidad, incluida la hepatotoxicidad. Hoy en día, los
pacientes con cáncer son más propensos a la disfunción hepática, puesto que el
hígado es el sitio principal para metabolizar los fármacos quimioterapéuticos.7

Una proporción significativa de las muertes por leucemia, sobre todo en los pacientes
de menor riesgo, son causadas por la terapia y no por la leucemia en sí, y esto es solo
la punta del iceberg de la toxicidad. Casi todos los pacientes experimentan mucositis
e infecciones graves, aunque manejables, y aunque varias otras toxicidades agudas
 3

graves individualmente tienen una incidencia relativamente baja, casi el 50% de todos
los pacientes se verán afectados por al menos uno de estos. Considerando que las
tecnologías recientes de alto rendimiento y rentables han revolucionado nuestra
comprensión del panorama de mutaciones somáticas de la LLA, la patogenia de la
enfermedad y los mecanismos de resistencia a los medicamentos, la comprensión de
las toxicidades agudas no infecciosas asociadas a la quimioterapia sigue siendo
limitada, incluida la forma de prevenirlas y tratarlas.8

Los diferentes fármacos antineoplásicos pueden actuar sobre una o varias fases del
ciclo celular o sobre los mecanismos de control de la proliferación celular. Así
mismo, el tratamiento de las enfermedades neoplásicas se debe tratar con la máxima
dosis tolerable para producir el mayor porcentaje de muerte celular posible. El
tratamiento debe realizarse de forma secuencial, en ciclos, con el fin de optimizar el
resultado y permitir la recuperación de los tejidos sanos. En general, se deben
administrar al menos dos fármacos que actúen sobre diferentes dianas terapéuticas y
sin toxicidad cruzada. De este modo se reduce la toxicidad, se aumenta la eficacia
sobre el tumor y disminuyen las posibilidades de que aparezcan resistencias.9

Entre los fármacos que pueden causar hepatotoxicidad se encuentran la azatioprina,

que es un precursor de liberación mantenida de la mercaptopurina, pero se utiliza
fundamentalmente como inmunosupresor. Se puede administrar por vía oral y los
efectos tóxicos más característicos son hematológicos, gastrointestinales y hepáticos.
En el caso del metotrexate, los efectos adversos más frecuentes son la
mielosupresión, que puede ser grave y de las series hematológicas, y en el caso
delirinotecán, la diarrea tardía. Otros efectos adversos que aparecen con ambos
fármacos son: alopecia, náuseas, vómitos, mucosistis y hepatotoxicidad.9

Para poder establecer una hepatotoxicidad se deben utilizar guías y criterios que
ayuden a la rápida identificación del evento. El criterio cronológico es uno de los
elementos a considerar para diagnosticar la enfermedad hepática inducida por
 4

fármacos, cuando se administran de forma continua y no se aplican al uso

intermitente. Los criterios temporales son la latencia, la respuesta al tratamiento, la
reexposición y la respuesta a la exposición continua al fármaco. La latencia es el
tiempo que transcurre entre el inicio del fármaco y la aparición de la toxicidad. La
latencia entre 5 y 90 días es más sugestiva de un fármaco como la razón etiológica,
pero durante el inicio de la reexposición suele acelerarse a 1 a 15 días. Una
disminución del 50% en las aminotransferasas séricas dentro de los 8 días posteriores
a la interrupción del fármaco o la normalización dentro de los 30 días es muy
sugestiva de hepatotoxicidad relacionada con el fármaco, pero una disminución del
50% dentro de los 30 días sigue sugiriendo hepatitis relacionada con el fármaco 10

Claramente, la necesidad del medicamento en particular deberá superar el riesgo de

reexposición. Aunque la recurrencia de la toxicidad es la evidencia más sólida para el
diagnóstico de la etiología de un fármaco, la ausencia de una recurrencia después de
una nueva exposición breve puede ser engañosa. Para los fármacos dosis
dependientes reiniciados a la misma dosis, una nueva exposición puede no conducir a
los mismos niveles en sangre que indujeron la lesión original. También la biopsia
hepática puede ser útil si existe una baja probabilidad de que la toxicidad sea inducida
por fármacos y es necesario descartar la toxicidad antes de evaluar otra causa, aunque
la biopsia hepática sería para obtener información pronóstica más que etiológica.10

Así mismo, se ha consensuado que algunas de las siguientes alteraciones de los

análisis bioquímicos hepáticos puede dar indicios de hepatotoxicidad: 1) aumento de
alanino aminotransferasa superior a dos veces el límite superior de la normalidad, 2)
aumento de la concentración de bilirrubina directa sérica más de dos veces el límite
superior de la normalidad, 3) aumento de aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa
alcalina (FA) y la concentración total de bilirrubina, siempre que uno de ellos supere
más de dos veces el límite superior de la normalidad.11
 5

Desde un enfoque más claro, la hepatotoxicidad por quimioterapia ocurre con mayor
frecuencia por una reacción impredecible o idiosincrásica. Por lo tanto, su incidencia
es rara; y se ha establecido que no está relacionada con la dosis del fármaco. También
es impredecible y se observa típicamente de 1 a 4 semanas después de la dosificación
del fármaco, por lo que es más común después de exposiciones múltiples. A menudo,
la hepatotoxicidad no es causada por el fármaco en sí, sino por un metabolito que
actúa como hapteno, uniéndose a las proteínas celulares, lo que induce el daño
inmunológico. Sin embargo, los efectos adversos de estos agentes en el hígado
también son modificado por enfermedad hepática preexistente, sensibilidad genética a
la quimioterapia y si el tumor está en el hígado mismo. Esta lesión puede ser
reversible o permanente según la variabilidad genética, la edad, el sexo y la
adaptación hepática del paciente.12

El aumento de la edad, el sexo femenino y los hábitos sociales específicos, como la

ingestión de tabaco y alcohol, pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Se han
estudiado algunos grupos familiares, con individuos que tienen hasta un 25% de
probabilidad de desarrollar una reacción a un fármaco. Esta variabilidad genética
única de fármacos específicos depende de la expresión de la vía del citocromo y de la
respuesta inmunitaria a los medicamentos.12

El diagnóstico va a depender en gran medida de la sospecha clínica y de una

anamnesis detallada. Ante la carencia de herramientas diagnósticas específicas, se ha
desarrollado instrumentos para evaluar de forma probabilística la causalidad. Para
ello la escala CIOMS/RUCAM es la más ampliamente utilizada. El tratamiento
consiste en la retirada del fármaco causante. ˡ³

Aunque la LLA se presenta predominantemente en niños, en adultos es más difícil de

tratar. El tratamiento de la LLA en adultos se basa en gran medida en un modelo
régimen de quimioterapia con múltiples fármacos utilizado en la LLA pediátrica. Este
 6

régimen consiste en una terapia de inducción, consolidación, mantenimiento y

profilaxis del sistema nervioso central (SNC) que ha producido una tasa de curación
del 90% y 60% en niños y adolescentes, respectivamente. Desafortunadamente, el
éxito del tratamiento de la LLA pediátrica no se ha mimetizado en la LLA de adultos.

JUSTIFICACIÓN

La lesión hepática inducida por drogas es una entidad clínica que está asociada a una
elevada e importante tasa de morbilidad y mortalidad. Esta incluye un amplio
espectro de patrones clínicos, como hepatitis aguda, necrosis hepática aguda, injuria
colestásica, esteatosis hepática, obstrucción sinusoidal, hiperplasia nodular
regenerativa y cirrosis. Basado en el análisis de casos clínicos, se han definido 3 tipos
de lesión hepática según la serie evaluada, de acuerdo a la relación entre alanina
aminotransferasa (ALT) y fosfatasas alcalinas (R-ratio): hepatocelular, colestásica y
mixta, con frecuencias de presentación de 48-58%, 20-40% y 12-20%
respectivamente. Uno de los desafíos a la hora de evaluar una alteración del perfil
hepático con sospecha de lesión hepática inducida por drogas es establecer la
causalidad entre los hallazgos patológicos y el uso de una determinada droga.14

Con respecto a lo mencionado en el párrafo anterior, el escenario del tratamiento de

las enfermedades neoplásicas representa un desafío al momento de seleccionar el
tratamiento que mejor genere el cociente beneficio/riesgo. Por tanto, en la selección
de un régimen de quimioterapia para un paciente oncológico debe basarse primero en
la disponibilidad de fármacos eficaces y luego en el equilibrio de las posibles
toxicidades relacionadas con el tratamiento, estado clínico del paciente y las
comorbilidades asociadas. Las anomalías de la función hepática se observan con
frecuencia en esta población de pacientes, a menudo, es difícil identificar su etiología.
La inmunosupresión, los fenómenos paraneoplásicos, las enfermedades infecciosas,
las metástasis y la polimedicación pueden nublar el panorama. Si bien se han
 7

establecido criterios para estandarizar la lesión hepática, las modificaciones de la

dosis a menudo se basan en el juicio clínico empírico.15

Dado que un oportuno diagnóstico de hepatotoxicidad resulta complejo de determinar

e inferir en patologías con polimedicación; precisamente por su condición
multifactorial en la biogénesis; se plantea el siguiente proyecto de investigación, cuya
muestra es la población pediátrica con diagnóstico médico de LLA, y que hayan
recibido tratamiento de quimioterapia. Bajo esta premisa se busca poder obtener una
comprensión integral y un panorama más claro acerca del evento de hepatotoxicidad
durante el transcurso de enfermedades oncológicas y su influencia sobre los
protocolos de administración de agentes quimioterapéuticos.
 8

ANTECEDENTES

1. Chona De Armas, Montero e Inaty Lamillo en el 2010 en un estudio descriptivo

retrospectivo identificaron los aspectos clínico-hematológicos, evolución terapéutica
y morbimortalidad en niños con LLA de novo tratados con el Protocolo Total XV
modificado, en el Servicio de Hematología del Hospital Universitario de Caracas
(HUC) entre 2003-2007.Se encontraron que los síntomas clínicos al diagnóstico
fueron hipertermia, astenia, cefalea, hiporexia, sangrado y dolor óseo; los signos:
adenopatías, hepatoesplenomegalia y fiebre; mayor prevalencia en el género
masculino: 64,7% y entre 1 a 10 años (67,7%). La mayoría presentó anemia,
leucocitosis y trombocitopenia. La infiltración del SNC fue del 5,9%. Se obtuvo un
79,4% de remisión completa (RC) en la fase de inducción, la morbilidad principal fue
por neutropenia febril y 8,7% de mortalidad. En la fase de consolidación, se mantuvo
la tasa de RC (79,9%), la morbilidad por hepatotoxicidad tipo colestásica fue de
27,6%% de mortalidad. En la fase de mantenimiento, se mantuvo la tasa de RC 80%
pero se presentó un 11,6% de recaídas, mayor morbilidad infecciosa y 19,2% de
mortalidad. Los autores concluyeron que la sobrevida global (SG) y la sobrevida libre
de enfermedad (SLE) con una mediana de seguimiento de 24 meses, fue: 57% y
18,8%, respectivamente.16

2. Ebbesen, Nygaard, Rosthoj, y demás colaboradores en el 2017 investigaron la

asociación entre los niveles de alanina aminotransferasas (ALAT) y la tasa de recaída.
Se incluyeron 385 pacientes inscritos en el protocolo NOPHO ALL-92. Se registraron
prospectivamente datos sobre los niveles de ALAT, dosis de 6-mercaptopurina (6MP)
y metrotexato (MTX), sus metabolitos citotóxicos y la actividad de tiopurina
metiltransferasa (TPMT). Se encontró que el 91% de los pacientes tenían un nivel
medio de ALAT por encima del límite superior normal (40 UI/L) y los niveles de
ALAT se correlacionaron positivamente con dosis de 6 MP (rs = 0,31; P <0,001). En
total, 47 pacientes sufrieron una recaída, no se encontraron diferencias en los niveles
de ALAT en estos comparados con los pacientes sin recaída (mediana, 107 frente a
 9

98 UI / L; P = 0,39). Los niveles de ALAT en pacientes clasificados como

Tiopurinametiltransferasa (TPMT) de alta actividad fueron más altos que en los
pacientes con TPMT de baja actividad (mediana, 103 frente a 82 UI / L; P = 0,03). En
un modelo de regresión de Cox, el riesgo de recaída no se asoció con los niveles de
ALAT (P = 0,56). Los niveles de ALAT aumentaron un 2,7% / mes durante el último
año de terapia de mantenimiento (P <0,001). En conclusión, los autores infieron que
los niveles elevados de ALAT están asociados con TPMT y pueden indicar la
adherencia al tratamiento en estos pacientes. Si la función hepática es normal, los
niveles elevados de ALAT no deberían indicar una adaptación al tratamiento. 6

3. Denton, Rawlins, Oberley, Bhojwani y Orgel en el 2017 en un estudio

retrospectivo analizaron una cohorte de LLA pediátrica tratada en una sola institución
según los regímenes del colegio de oncología pediátrica del 2008 a 2015. El criterio
de valoración principal fue la incidencia acumulada de hepatotoxicidad grave
definida por el estudio (Criterios de terminología común para eventos adversos
[CTCAE] Grado ≥ 4 transaminisemia o hiperbilirrubinemia de grado ≥ 3) y
pancreatitis clínicamente significativa (cualquier grado). Los criterios de valoración
secundarios fueron las interrupciones de la quimioterapia, la respuesta temprana a la
enfermedad (final de la inducción enfermedad residual mínima) y la supervivencia
libre de eventos (SSC). Se identificaron 262 pacientes, de los cuales 71 (27%) y 28
(11%) desarrollaron hepatotoxicidad y pancreatitis, respectivamente. Tanto la
obesidad como la edad (≥10 años) se identificaron como predictores de
hepatotoxicidad (índice de riesgo de subdistribución [SHR] obesidad = 1,75, intervalo
de confianza del 95% [IC del 95%] 1,04-2,96; SHR edad ≥10 = 1,9, IC del 95% 1,19
-3,10) y pancreatitis (SHR obesidad = 2,18, IC 95% 1,01-4,67; SHR edad ≥ 10 =
2,76, IC 95% 1,19-6,39, P = 0,018). Los autores concluyeron que los niños obesos
y/o mayores tienen un riesgo particular de hepatotoxicidad y pancreatitis, y pueden
beneficiarse de la vigilancia de la toxicidad y las estrategias quimioprotectoras para
prevenir o mitigar la morbilidad asociada.17
 10

4. Zawitkowska, Lejman, Pražmo, Drabko, Płonowski, Bulsa y otros colaboradores

en el 2019 analizaron los factores de riesgo, características clínicas y los perfiles de
toxicidad no hematológicos durante la quimioterapia en pacientes con leucemia
linfoblástica aguda (LLA) tratados en centros de hematología pediátrica .Estudio
retrospectivo que informó que un total de 902/1872 niños tenían toxicidad de grado 3
o 4. Entre las toxicidades analizadas, las infecciosas y las gastrointestinales y
hepáticas fueron las más comunes. La mediana de seguimiento fue de 6,8 años. Las
toxicidades de grado 3 fueron más frecuentes (77,5%) que las de grado 4 (22,5%). El
estado general se evaluó como grado 3 o 4 en 298 pacientes, lo que representó el
12,2% de los incidentes. Entre las toxicidades analizadas en niños con LLA, las más
comunes incluyeron infección, toxicidad gastrointestinal y hepatotoxicidad de tipo
colestásica. En el estudio, se encontraron 1.067 episodios infecciosos (32,3%)
ocurrieron en 537 niños, 934 (28,2%) eventos de hepatotoxicidad se notificaron en
527 pacientes y 675 (20,4%) casos de toxicidad gastrointestinal en 346 niños. Se
observaron toxicidades cardíacas en 50 pacientes (2. 7% episodios) y neurológico en
69 (2,9%). Los episodios de toxicidad renal y esquelética oscilaron por debajo del
1,5%. Las tasas de supervivencia general y de supervivencia libre de eventos para el
grupo analizado fueron inferiores a las informadas para el grupo sin toxicidad de
grado ≥3. Los autores concluyeron que los perfiles tóxicos investigados deben usarse
en esfuerzos futuros para disminuir la carga de efectos secundarios durante la
quimioterapia.18

5. Kamal, Koh, Samala, Fontana, Stolz, y Durazo en el 2019 participaron en un

estudio observacional prospectivo de la Red de Lesiones Hepáticas Inducidas por
Fármacos (DILI) en curso en EE. UU. Proponían que la asparaginasa estándar y
pergilada fueron la causa más frecuente de lesión hepática con ictericia entre los
agentes anticancerígenos (8 de 40: 20%). Revisaron ocho casos de 5 centros DILI en
cuanto a evolución clínica, valores de laboratorio, imagenología e histopatología. 7
mujeres, de 29 a 59 años de edad, y un niño de 8 años, todos con leucemia,
desarrollaron ictericia dentro de los 9-21 días (mediana de 15 días) de comenzar con
 11

asparaginasa o pegaspargasa, durante la primera (n = 6) o segundo (n = 2) ciclo. Los

síntomas destacados fueron ictericia (n = 8), fatiga (6), dolor abdominal (6) pero
raramente prurito (1). El nivel medio inicial de ALT fue 284 U/L (rango 83-1076),
Alk 159 U/L (64-452) y bilirrubina 4.4 mg/dL (3.7-8.4). Los niveles de bilirrubina
aumentaron a partir de entonces en todos los pacientes hasta un pico medio de 17,5
mg / dL (11,7-25,7), el INR aumentó a 1,1-1,7 y la albúmina sérica descendió a 1,5-
2,6 g/dL. Las imágenes hepáticas revelaron hígado graso en todos los pacientes. La
biopsia hepática mostró esteatosis, pero mínima necrosis de hepatocitos.19

6. Maldonado, Molina, Palmer, Gómez, Muñoz, y Ocete en el 2019 determinaron las

características (formas de presentación, gravedad y tipo de lesión) de la
hepatotoxicidad por quimioterapia en niños tratados por LLA. Se incluyó en el
estudio prospectivo observacional a un total de 22 (14 varones y 8 hembras). La edad
media de la muestra fue de 5,45 años, con un rango de 1 a 13 años. La mayoría de los
niños (n= 19; 86,4%) estaban recibiendo tratamiento para LLA, 2 (9%) para linfoma
y 1 (4,5%) para histiocitosis. El protocolo de tratamiento aplicado a los niños fue el
protocolo SHOP 2005 en 9 de los pacientes con LLA (47,3% de los niños con LLA) y
el protocolo SEHOP-Pethema 2014 en 10 de los pacientes con LLA (52,63%). El
protocolo de tratamiento utilizado en pacientes con linfoma fue el protocolo Euro
LB02. El patrón de lesión predominante basado en el valor R calculado con los
resultados del análisis de la primera muestra de sangre después de la detección de
CILI fue el patrón hepatocelular (n=90), seguido del patrón mixto (n = 8); no hubo
episodios de CILI colestásico. Los niveles medios identificados en las pruebas de
función hepática fueron aspartato aminotransferasa (AST), 208,72 U/L (43–929);
ALT, 471,8 U/L (123–1488); ALP, 240,72 U/L (63–402); gamma-glutamil
transpeptidasa, 54,75 U/L (10-220) y bilirrubina, 1,04 mg/dL (0,3-3,47). Tras
descartar otras causas de aumento de transaminasas (infecciosa, metabólica,
autoinmune o hereditaria), se concluye, según la escala de causalidad CIOMS, que se
trata de un episodio posible, probable o definido de lesión hepática por fármacos.
 12

MARCO TEÓRICO

La evidencia indica que existe una predisposición genética a la LLA, al menos en un

subconjunto de casos. Esto incluye la existencia de: (1) síndromes constitucionales
raros con mayor riesgo de LLA; (2) síndromes de cáncer familiar; (3) polimorfismos
de ADN no codificantes que influyen sutilmente en el riesgo de LLA; y (4) genes que
albergan variantes no silentes de la línea germinal que se presume confieren un riesgo
de LLA esporádica. Los síndromes constitucionales como el síndrome de Down y la
ataxia-telangiectasia se asocian con un mayor riesgo de LLA de células B y LLA de
células T, respectivamente. Los síndromes de cáncer familiar como el síndrome de
Li-Fraumeni, el síndrome de deficiencia de reparación de desajustes constitucionales
o los síndromes de reparación de ADN tienen una mayor incidencia de malignidad en
general. La predisposición familiar específica para la leucemia es poco común, pero
ha resultado en la identificación de predisponentes variantes no silenciosas que
también se observan en casos todo esporádicos, incluyendo las mutaciones de línea
germinal TP53 y bajo hipodiploide fd B-ALL. 21

La lesión hepática inducido por fármacos (DILI, por sus siglas en inglés) es un
problema complejo, ya que hay aproximadamente 1000 fármacos relacionados con el
daño hepático y la hepatotoxicidad puede imitar todas las formas de hepatopatía
aguda y crónica. Aunque la mayoría de los episodios de DILI son autolimitados y se
resuelven al retirar el fármaco causal, la hepatotoxicidad es la causa más habitual de
insuficiencia hepática aguda en varios países. ²²

La lesión hepática inducida por fármacos (DILI) debida a quimioterapia es una causa
importante de morbilidad en enfermos oncológicos. La mayoría de los casos de
hepatotoxicidad inducida por la quimioterapia son idiosincrásicos y no tienen una
forma clínica o histológica única que sea distinta de otros agentes que causan DILI. ²³

Tradicionalmente la DILI se ha clasificado, según su mecanismo, como predecible

(relacionado con la dosis) o impredecible (no relacionado con la dosis). Las
 13

reacciones impredecibles también se describen como idiosincrásicas, ya sean de

hipersensibilidad mediada por el sistema inmunitario o bien reacciones no
inmunitarias. ²³

El diagnóstico del DILI sigue siendo un reto en la práctica clínica y depende de la

exclusión de otras causas. Los médicos que detectan una alteración de las enzimas
hepáticas en ausencia de otras enfermedades hepáticas más comunes deben mantener
siempre un alto nivel de sospecha. La polimedicación y las enfermedades hepáticas
subyacentes pueden complicar aún más la valoración del DILI. Aunque todavía
imperfecto, el mejor sistema de puntuación para evaluar la causalidad es la escala
específica para el hígado CIOMS/RUCAM (Council for International Organizations
of Medical Sciences/ Roussel Uclaf Causality Assessment Method). ²³

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una enfermedad maligna que representa el

25% de todas las neoplasias malignas en los niños. Aproximadamente, el 80% de
todos los pacientes afectados se pueden curar, pero la resistencia a la terapia y sus
efectos tóxicos siguen siendo problemas clínicos graves. ₂ ₄

La DILI es una reacción hepática poco frecuente que se caracteriza por una amplia
gama de presentaciones fenotípicas y varios grados de severidad. Se caracteriza por
una latencia variable hasta el inicio (semanas a meses) y una falta de dependencia
clara de la dosis. Su diagnóstico se basa en variables clínicas y bioquímicas que
orientan hacia el daño hepático y excluyen factores causales alternativos, mientras se
espera a que aparezcan biomarcadores sensibles y específicos para el diagnóstico
precoz de la hepatotoxicidad.

Diversos fármacos han sido tradicionalmente reportados por la DILI estadounidense

entre ellos los medicamentos antineoplásicos ocupando un (5.5%) como causa de
hepatotoxicidad. ₂ ₆
 14

En la actualidad, la columna vertebral de la terapia de mantenimiento para LLA

consiste en 6-mercaptopurina oral y metotrexato semanal. A pesar de sus grandes
beneficios, estos medicamentos están asociados a altos grados de hepatotoxicidad y
mielosupresión, que a menudo limitan su uso. De hecho, la toxicidad de la
quimioterapia es una causa común de morbimortalidad en niños con LLA, así como
una fuente frecuente de secuelas a medio y largo plazo. Estos efectos adversos a
menudo son consecuencia de la toxicidad directa en el tejido sano, como resultado de
la baja especificidad mostrada por estos medicamentos y se vuelven más frecuentes a
medida que se intensifica el tratamiento. ₂ ₆

La histología hepática es la herramienta ideal para definir el patrón de toxicidad

hepática; sin embargo, en la práctica clínica, se clasifica de acuerdo con pruebas
bioquímicas. La mayoría de las lesiones hepatotóxicas son los establecidos por el
Phenotype Standardization Project, que determina que el episodio debe cumplir al
menos uno de los siguientes: 1) alanina aminotransferasa (ALT) ≥ 5× el límite
superior normal (ULN, del inglés upper limit normal), 2) fosfatasa alcalina ≥ 2× ULN
o 3) ALT ≥ 3× ULN conjuntamente con bilirrubina total (TBL, del inglés total
bilirubin) > 2× ULN.2 ₂ ₇

Según el Consenso Internacional para la Organización Internacional de las Ciencias

Médicas (CIOMS), se considera daño hepático si las enzimas hepáticas se aumentan
en más de 2 veces el límite superior normal (LSN); por su parte, el tipo de lesión
generada se clasifica en ₂ ₈ :
• Hepatocelular: incremento aislado de alanino aminotransferasa (ALT) >2 veces el
LSN o una relación, entre ALT/ fosfatasa alcalina (FA) >5.
• Colestásica: incremento aislado de FA >2 veces el LSN o una relación <2.
• Mixta: ALT y FA >2 veces el LSN y una relación >2, pero <5.

Esto se puede lograr evaluando la relación R, que se calculará a través del múltiplo
del LSN de la ALT sérica dividido por el múltiplo del LSN de la ALP sérica, siempre
que el aumento de la ALP sea de origen hepático. El valor R permite diferenciar la
 15

lesión hepatocelular de la lesión hepática colestásica / mixta. Para cada tipo de lesión,
se dispone de una subescala específica de RUCAM que debe utilizarse para la
evaluación de la causalidad. El mejor momento para evaluar la relación R es al
comienzo de la lesión hepática porque el tipo inicial podría evolucionar en el curso
posterior hacia otro tipo que cambiaría los criterios para la evaluación de la
causalidad. ₂ ₉

Factores de riesgo

La patogénesis de DILI es multifactorial y depende de la interacción compleja

realizada entre el fármaco, el huésped y los factores ambientales. La terapia
multidrogas y el estado inmunocomprometido son características que caracterizan
principalmente al grupo de pacientes hematooncológicos que en consecuencia se
convierten en una condición de riesgo para las reacciones adversas medicamentosas.

Los factores de riesgo para DILI incluyen dosis de medicación, lipofilia del fármaco
y grado de metabolismo hepático.

Mecanismos fisiopatológicos

Después de la biotransformación por el sistema del citocromo P450, un medicamento

puede convertirse en un metabolito activo que es menos tóxico, más hidrófilo y está
listo para ser eliminado. Posteriormente, UDP-glucuronosiltransferasa,
sulfotransferasa y glutatión-S transferasa hidrolizan el metabolito. El transporte del
metabolito fuera de los hepatocitos está mediado por la superfamilia transportadora
del casete de unión a ATP. ₃ ₀
En general, los medicamentos pueden afectar directamente a los hepatocitos /
colangiocitos pueden afectar directamente a los hepatocitos / colangiocitos o provocar
una reacción inmune innata o adaptativa. ₃ ₀
 16

En la mayoría de los casos, la bioactivación de un fármaco conduce a un metabolito

reactivo que causa disfunción mitocondrial, descomposición del citoesqueleto e
interrupción de la membrana celular. En otros casos, sin embargo, la bioactivación
puede influir en el transporte de proteínas (p. Ej., MDR-3), resultando en interrupción
del flujo de bilis y la excreción de bilirrubina, causando colestasis. ₃ ₀

Como alternativa a la acción directa, el estrés de los hepatocitos resulta en la

activación del sistema inmune innato a través de las células asesinas naturales del
hígado, que matan las células a través de la vía del ligando Fas / Fas.

Las células de Kupffer contribuyen a la progresión del daño hepático al producir

mediadores proinflamatorios, citocinas y quimiocinas, mediar la citotoxicidad al
degradar la matriz extracelular y promover la adhesión celular y la infiltración de
leucocitos. Este mecanismo, comúnmente conocido como apoptosis, se considera un
proceso no inflamatorio o de baja inflamación, debido a la rápida eliminación de las
células apoptóticas o provocar una reacción inmune innata o adaptativa. ₃ ₁

El sistema inmune adaptativo también está involucrado en la patogénesis del daño

hepático. Si un metabolito activo puede actuar como un hapteno y unirse
covalentemente a las proteínas del huésped, entonces el sistema inmunitario percibirá
el metabolito como extraño, desencadenando una respuesta inapropiada de células
₃₁

Diagnóstico

Es un diagnóstico de exclusión y de alta sospecha clínica e historia del paciente ya

que al revisar la literatura se evidencia que no existe un examen de tamizaje que sea
indicador absoluto de esta patología. Se debe aplicar principio semiológico de
sistematización en el interrogatorio inicial, haciendo énfasis en antecedente de uso de
medicamentos recetados o automedicados.
 17

Se presenta con mayor frecuencia como un síndrome similar a una hepatitis viral, sin
síntomas que apunten específicamente a la etiología del fármaco, a menos que el
exantema u otras manifestaciones cutáneas refuercen la sospecha de toxicidad del
fármaco. El patrón clínico de DILI puede imitar casi todos los demás trastornos
hepáticos.

Varias escalas que permiten valorar la probabilidad de DILI, entre ellas, la más
ampliamente usada y validada es la CIOMS/RUCAM con especificidad y
sensibilidad aproximada de 86 y 89 % respectivamente. Dichas escalas incluyen
criterios relacionados a tiempo, etiologías diferenciales, historia natural de la
enfermedad en base a datos del hepatograma e información disponible sobre
toxicidad de medicamentos, para estratificar al paciente según la probabilidad de
enfermedad. ₃ ₂

Escala de CIOMS/RUCAM

Tipo colestásico o
Tipo hepatocelular mixto Evaluación
Tiempo desde inicio
La reacción ocurre
La reacción ocurre antes antes de la ingesta del
de la ingesta del fármaco, o más de 30
fármaco, o más de 10 días después de
días después de finalizar finalizar (excepto para
(excepto para fármacos fármacos de
de metabolismo lento) metabolismo lento)

Incompatible Sin relación

Insuficiente
Cuando la información no está disponible para documentación
Desconocido calcular el tiempo desde el inicio
Tratamiento Tratamiento Tratamiento Tratamiento
inicial subsiguiente inicial subsiguiente Puntuación
Con inicio del tratamiento
Sugestivo 5-90 días 1-15 días 5-90 días 1-90 días +2
 18

Tratamiento Tratamiento Tratamiento Tratamiento

inicial subsiguiente inicial subsiguiente Puntuación
<5 días o> <5 días o> +1
Compatible 90 días > 25 días 90 días > 90 días
Con final del tratamiento
+1

Compatible <15 días <15 días <30 días <30 días

Diferencia entre el pico de Diferencia entre el pico de
ALT (SGOT) y el límite FA (o TB) y el límite
superior de valores superior de valores
Evolución normales normales
DESPUÉS DE CESAR LA INGESTA

Altamente Disminución> 50% en 8 No aplicable +3

sugestivo días
Disminución> 50% en 30 Disminución> 50% en 180
Sugestivo días días +2
Disminución <50% en 180
Compatible No aplicable días +1
No información o
disminución> 50% después Persistencia o aumento o no
Inconcluso del día 30 información 0
En contra Disminución <50% después
tipología del del día 30 o incremento
fármaco recurrente No situación. No aplicable 2
Si lo continúa tomando
Inconclusivo En todas las situaciones En todas las situaciones 0
Factores de riesgo Etanol Etanol o embarazo
Presencia +1
Ausencia 0
Edad> 50 años +1
Edad <50 años 0
Tratamiento concomitante
• No o no información o tratamiento concomitante con incompatibilidad desde
el inicio del tratamiento 0
• Tratamiento concomitante compatible o sugestiva desde el inicio del –
tratamiento 1
• Tratamiento concomitante conocido como hepatotóxico y con compatibilidad –
o indicativo con el inicio del tratamiento 2
• Tratamiento concomitante con evidencia para este efecto (positivo –
 19

Tratamiento concomitante
«rechalenge» o test validado) 3
Búsqueda de causas no relacionadas con fármacos
Todas las causas
(grupos II y II)
razonablemente
Grupo I (6 causas) descartadas +2
Reciente infección viral con VHA (IgM anti-
VHA) o VHB (IgM anti-VHB) o VHC (anti-
VHC y test no A no B), obstrucción biliar
(ultrasonografía), alcoholismo (AST/ALT> 2), Las 6 causas del
historia reciente de hipotensión aguda grupo I razonablemente
descartadas +1
(particularmente si hay enfermedad cardíaca)
4 o 5 causas del
grupo I razonablemente
Grupo II descartadas. 0
Menos de 4 causas del
Complicaciones de enfermedad grupo I razonablemente
subyacente: clínica o biológico descartadas –2
Contexto sugerente de infección por CMV, Causas no farmacológicas
VEB o herpes virus altamente probable –3
Información previa de hepatotoxicidad del fármaco
• Reacción identificada en la ficha técnica del producto +2
• Reacción publicada pero no identificada en la ficha técnica +1
• Reacción desconocida 0
Respuesta a la administración
Duplica ALT con el fármaco Duplica FA (o TB) con el
• Positiva a solas fármaco a solas. +3
Duplica ALT con los Duplica FA (o TB) con los
fármacos juntos dados al fármacos juntos dados al
mismo tiempo en la primera mismo tiempo en la primera
• Compatible introducción introducción +1
Incremento de ALT pero Incremento de FA (o TB)
menor que en las mismas pero menor que en las
condiciones para la primera mismas condiciones para la
• Negativa administración primera administración –2
• No dada o no
interpretable Otras situaciones Otras situaciones 0
 20

Tratamiento de la hepatotoxicidad por fármacos

Se puede afirmar que, en general, el tratamiento de la lesión hepática producida por

fármacos es insatisfactorio. La medida más importante consiste en la suspensión
inmediata del fármaco sospechoso de producir daño hepático. Puede resultar
problemático cuando se administran varios medicamentos a la vez; como sucede con
los pacientes oncológicos. En estos casos, la norma se basa en considerar al que se
haya introducido más recientemente. ³³
Aunque el ritmo de descubrimiento de nuevos agentes, mecanismos y factores de
riesgo involucrados en la lesión hepática inducida por fármacos (DILI) sigue siendo
rápido, los avances en el tratamiento de DILI agudo parecen lentos en comparación.
Sin embargo, predecir cuándo detenerse es una ciencia inexacta, y el monitoreo ALT
de uso común es una estrategia ineficaz fuera de los ensayos clínico.

Después de DILI la mayoría de los pacientes se recuperan por completo cuando se

suspende el medicamento sospechoso. Cuando la química hepática se normaliza con
la suspensión del fármaco, esto sugiere resolución de la lesión hepática y puede
implicar al fármaco sospechoso en la lesión hepática inicial. ₃ ₄

OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN

Objetivo General

Determinar la morbilidad por hepatotoxicidad debida a quimioterapia en pacientes

pediátricos con LLA del IAHULA durante el periodo de estudio.
 21

Objetivos Específico

 Establecer el mecanismo de hepatotoxicidad inducida por quimioterapia según

la Escala CIOMS/RUCAM de los pacientes pediátricos con LLA.

 Identificar el grupo de edad y sexo más afectado por de toxicidad debido a

tratamiento quimioterapéutico.

 Señalar los medicamentos que produce mayor hepatotoxicidad.

 Precisar fase del protocolo de la quimioterapia que presenta mayor toxicidad en

los pacientes con LLA.

 Determinar el protocolo de quimioterapia que produce mayor hepatotoxicidad.

II. MÉTODO

Tipo y diseño del estudio.

Se propone realizar un estudio de tipo observacional, descriptivo de corte transversal.

Población y muestra

Se realizó una revisión exhaustiva absoluta de 38 historias clínicas de pacientes

pediátricos con diagnóstico de Leucemia Linfoide Aguda evaluados por el servicio de
hematología del IAHULA desde febrero del 2020 a febrero del 2021. De ellos, 23
pacientes pediátricos de ambos sexos presentaron toxicidad hepática en algún
momento del tratamiento de esta entidad.
 22

Criterios de inclusión y exclusión

Criterios de inclusión:

 Historias de pacientes pediátricos con Leucemia Linfoide Aguda.

 Historias de pacientes que demuestren el evento de hepatotoxicidad bajo el

criterio de escala CIOMS.

Criterios de exclusión:

 Historias de pacientes mayores de 17 años de edad.

 Historias de pacientes con datos incompletos para recabar la
información necesaria.
 Historias de pacientes que no reflejen la consecuencia de hepatotoxicidad o
si la presentan que sea por otra causa no quimioterapéutica.

SISTEMA DE VARIABLES

 Variables dependientes: Hepatotoxicidad confirmada (pruebas bioquímicas y

enzimáticas.

 Variables independientes:

Variables

demográficas:

 Edad

 Sexo.

 Variables explicativas: Fármaco quimioterapéutico o antineoplásico usado,

protocolo de quimioterapia recibido, fase del protocolo. Escala de
 23

hepatotoxicidad CIOMS, valores de transaminasas (TGO y TGP), valores de

Biliruubina total bilirrubina directa e indirecta

FORMATO DE RECOLECCIÓN DE DATOS

Se tomaron los datos demográficos, de tratamiento y clínicos de los pacientes

incluidos en el estudio. Todos los datos de importancia se recogieron en el
instrumento diseñado para tal fin.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

- El periodo de estudio comprendió desde febrero del 2020 hasta febrero

del 2021.
- La información recolectada comprendió variables de tipo demográficas,
de pruebas bioquímicas y enzimáticas, del fármaco quimioterapéutico usado o la
combinación de éstos, del protocolo de quimioterapia recibido, y de la fase del
protocolo, respectivamente.
- De acuerdo con los objetivos propuestos, se realizó un estudio estadístico
descriptivo. Este tipo de análisis se hace un resumen de información a partir de los
datos recolectados, la meta es describir cada una de sus características. Esto se
hizo en términos de: tablas de frecuencias, medidas estadísticas descriptivas:
media, desviación estándar, máximo y mínimo (para variables en escala continua)
y para variables en escala nominal sólo se incluyeron las tablas de frecuencias. Así
como gráficos tales como histogramas, diagrama de barras o gráficos circulares
- Se utilizó el programa SPSS ver 21.0 para Windows.
 24

Tabla 1 Variables en estudio

Tipo de variable Descripción Definición

Demográficas Sexo

Edad

Pruebas TGO
Bioquímicas y
enzimáticas

TGP

BT

BI

BD

Fosfatasa
alcalina

Protocolo Protocolo de
quimioterapia

Fase de
protocolo
 25

Tratamiento Fármaco

Combinación
de fármacos

Fuente: Instrumento de recolección de datos.

RESULTADOS

Variables demográficas

Durante el periodo de febrero 2020 a febrero 2021 se estudiaron 23 pacientes

pediátricos con LLA. Con respecto a la edad del paciente, se registró un rango de
valores entre 1 y 15 años con una edad promedio de 7.34 años y una desviación
estándar igual a 3.85.

En la gráfica 1 muestra observada se registraron 11 pacientes masculinos (47.13%) y

12 pacientes femeninos (52.17%).

Figura 1 Distribución de acuerdo al Sexo

 26

Fuente: Cálculos propios a partir de la información recolectada.

En la Figura 2 se pueden observar las diferentes edades y sus respectivos porcentajes. Se tiene que
los pacientes con edades de 6 AÑOS (5 pacientes) y 10AÑOS (4 pacientes) años son los que presentan
los mayores porcentajes, seguidos de aquellos con edades de 1 y 3 años, respectivamente. Mientras
que los pacientes con las demás edades presentan porcentajes inferiores.

Figura 2 Distribución según Edad

 27

25
20
15 Figura 3 Distribución según Sexo y Edad
%

Masculino
10

Femenino
5
0

1 2 3 4 6 7 8 9 10 11 12 13 15

Edad

En la Figura 3 se muestran los porcentajes al combinar por sexo y edad. Se puede

observar que los pacientes de edades 1, 6, 11 y 15 años, respectivamente, son de sexo
femenino. Mientras que los pacientes de edades 2, 3, 4, 7 y 8 años, respectivamente,
son de sexo masculino. Finalmente, en los pacientes con edades de 9 y 10 años,
respectivamente, los porcentajes en ambos sexos son similares.

Figura 4 Histogramas de frecuencias relativas para los Valores de las Pruebas

Bioquímicas Enzimáticas

(a) TGO (b) TGP

0.0000 0.0010 0.0020 0.0030
0.0020
0.00000.0010

0 400 800 1200 0 400 800

 28

(e) BD (f) Fosfatasa alcalina

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

0.004
0.002
0.000
0.0 1.0 2.0 3.0 100 200 300 400

(c) BT BI

Fuente: Cálculos propios a partir de la información recolectada.

Pruebas Bioquímicas y enzimáticas.

En esta clasif icación se estudiaron las variables: TG0, TGP, BT, BI, BD y fosfatasa
alcalina. Las Figuras 4(a)-f(o) representan los histogramas de frecuencias relativas.
Los resultad os que se deducen
1 2 a partir
3 de
4 los valores de los0.5pacientes
1.0 en estudio so
1.5 2.0
n
los siguientes:
- TGO: presenta un rango de valores entre 44 y 1022; tiene un valor medio
igual a 264.47 (243,52). La mayoría de sus valores son iguales o inferiores a 400,
mientras que existen pequeños porcentajes de valores de TGO mayores a 400.
-TGP: tiene un rango de valores observados entre 38 y 956, con un valor medio igual
a 284.35 (181.073). Sus valores están concentrados principalmente entre 0 y 400
(inclusive).
-BT: se registró un rango de valores entre 0.9 y 4.20; tiene un valor medio igual a
2.3517 (0.85222). Sus valores están distribuidos casi de forma simétrica saltando
altas concentraciones de valores alrededor de 3.
-BI: presenta valores observados entre 0.4 y 1.90 con un valor medio igual a 0.94
(0.40). La mayoría de los valores de BI son inferiores a 1.5.
 29

-BD: tiene valores observados entre 0.40 y 2.60. Su valor medio es igual a 1.4939
(0.6214). Los valores se encuentran distribuidos de forma casis simétrica en su rango
observado.
-Fosfatasa alcalina: tiene un rango de valores entre 105 y 422, con un valor medio
igual a 269.57 (89.45). Presenta fuertes concentraciones de valores alrededor de 200 y
300, respectivamente.

Patrón de Lesión. Se generó un indicador que nos permite clasificar la lesión en los
pacientes a partir de la fórmula:

R= (TGP (límite superior normal) / (TGO límite superior normal)

Para el TGP, el límite superior normal es igual a 50, mientras que, para el TGO, el
límite superior normal es igual a 40. Utilizando los valores de TGP y TGO se calculó
el valor R de cada uno de los pacientes. La variable R tiene un rango entre 0.3441 y
3.51 con un valor medio igual a 1.0930 y desviación típica igual a 0.6463. En la tabla
2 se muestra cómo se obtiene esta clasificación.

Utilizando los valores de R se clasificaron las lesiones hepáticas de los pacientes, en

donde 22 (95.65%) de los pacientes presentaron un patrón de lesión colestásico,
mientras que un (4.35%) paciente presento un patrón mixto, y no se observó patrón
hepatocelular en el conjunto de pacientes.

Mecanismo de lesión.

A partir de las variables TGP y TGO se generó un indicador que nos permite
clasificar la lesión en los pacientes. Específicamente, este indicador está definido
como:
 30

Figura 5 Histogramas de frecuencias relativas para los Valores de R

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Frecuencias relativas

0 1 2 3 4

Fuente: Cálculos propios a partir de la información recolectada

Tabla 2 Patrón de Lesión Hepática

Valores de R Patrón

Igual o mayor que cinco Hepatocelular

Igual o mayor que 2 pero Mixto

menor que 5

Menor que 2 Colestásica

Utilizando los valores del indicador R se clasificaron las lesiones hepáticas de los
pacientes.
 31

En la Figura 6 se muestran los porcentajes de los patrones de las lesiones hepáticas

de los pacientes en estudio. Podemos observar que 22 (95.65%) de los pacientes
presentaron un patrón de lesión colestásico, mientras que un (4.35%) paciente
presento un patrón mixto, y no se observó patrón hepatocelular en el conjunto de
pacientes.

Figura 6. Mecanismo de lesión hepática

Fuente: Cálculos propios a partir de la información recolectada

Tratamiento.

En esta clasificación se incluyen las variables: protocolo de quimioterapia recibido y

fase del protocolo. La variable protocolo de quimioterapia recibido presenta las
modalidades AEIOP y PN2005. En la Figura 7 se muestran los porcentajes
registrados en los pacientes en estudio, donde podemos observar que alrededor del
74% de los pacientes recibió la modalidad PN2005 mientras que para el 36% se
utilizó AEIOP.

Figura 7. Distribución según Protocolo de quimioterapia

 32

Fuente: Cálculos propios a partir de la información recolectada

En el caso de la fase del protocolo recibido, en la Figura 8 podemos observar los

porcentajes registrados, en la cual resalta que la mayoría de los pacientes se
encontraba en las fases consolidación 1, consolidación 2 e inducción,
respectivamente.

Figura 8. Distribución según Fase del Protocolo de quimioterapia

 33

Fármacos utilizados.

Se refiere a los diferentes fármacos o medicamentos utilizados en los pacientes en

estudio, estos fueron: vincristina, ARAC-C arac, metotrexate, idarrubicina,
prednisona, mercaptopurina, doxorrubicina, daunorrubicina, ciclofosfamida. En la
Tabla 3 se muestran las frecuencias individuales, absolutas y relativas, sobre el uso de
estos fármacos en los pacientes en estudio.

Tabla 3 Distribución según Fármacos utilizados

Uso

No Si

Fármaco
N° de casos % N° de casos %
Vincristina 18 78.30 5 21.7
ARA-Crac - - 23 100
Metotrexate 1 4,30 22 95.70
Idarrubicina 20 87,00 3 13.30
Prednisona - - 23 100

Mercaptopurina 0 0 23 100
Doxorrubicina 5 21.70 18 78.30
Daunorrubicina 22 95.70 1 4.30

Ciclofosfamida 22 95.70 1 4.30

Fuente: Cálculos propios a partir de la información recolectada.

 34

En la Tabla 3 podemos observar que a todos los pacientes se les administraron los
fármacos Arac y Prednisona, respectivamente. De igual manera, a 22 pacientes
(95.70%) se les administro Metotrexate, 18 (78.3%) y 14 recibieron Doxorrubicina.

DISCUSION

La hepatotoxicidad inducida por fármacos es un fenómeno en constante crecimiento

en los últimos años y es uno de los efectos más grave. Por ello, ha crecido el interés
en detectarlo especialmente en pacientes pediátricos que cursan con diagnóstico de
Leucemia linfoide aguda que se encuentran bajo tratamiento de diferentes protocolos
de quimioterapia y constituye una importante causa de retirada de fármacos, además
de que supone un riesgo de insuficiencia hepática y mortalidad.

La selección de un tratamiento antineoplásico para un paciente hematooncológico se

basa primero en la disponibilidad de medicamentos efectivos y, luego, en un
equilibrio de las posibles toxicidades relacionadas con el tratamiento, con la
condición clínica del paciente y las comorbilidades asociadas. Aunque la elevación de
los valores de las transaminasas se observan comúnmente en esta población de
pacientes, tal como se evidenció en los pacientes que formaron parte de esta
investigación, y la identificación de su etiología es a menudo difícil.

La DILI se clasifica en dos tipos intrínseca e idiosincrática. La DILI idiosincrática es

la hepatotoxicidad que afecta solamente a individuos susceptibles con UNA reacción
menor dosis dependiente y mayor latencia, presentación y curso clínico.
Tradicionalmente, la DILI se ha dividido en 3 patrones bioquímicos con base en el
valor de R, el cual se basa en la relación de la Alaninoaminotransferasa (ALT) y la
Fosfatasa alcalina (FA): siendo un patrón a) Hepatocelular valor de R>5, b)
colestásico: valor de R <2, y c) mixto valor de R >2y<5.

Se han utilizado los marcadores tradicionales de daño hepático (ALT, ALP y

bilirrubina); no obstante, hay que señalar que, en niños con cáncer, los patrones de
 35

daño hepático pueden estar determinados por las condiciones patológicas y eventos
subyacentes descritos en la literatura tales como apoptosis, necrosis y necroptosis,
inflamación, estrés oxidativo y activación del sistema inmunitario.
En la literatura médica existen escasas referencias bibliográficas de este problema de
salud y faltan datos epidemiológicos sobre la incidencia de morbilidad por
hepatotoxicidad en pacientes pediátricos con diagnóstico de LLA.

En el presente estudio se evidenció que 23 pacientes pediátricos de 38 con LLA

atendidos en el servicio de Hematología del IAHULA durante el período febrero
2020 y febrero del 2021 presentaron un episodio de hepatotoxicidad en las edades
comprendidas entre 6 y 10 años, siendo el sexo femenino el más afectado.

En todos los pacientes se obtuvo una historia clínica detallada en lo que respecta a
antecedentes de enfermedad biliar o hepática, así como información sobre factores de
riesgo asociados a enfermedad hepática. Los marcadores serológicos de hepatitis
aguda viral se determinaron en todos los pacientes previamente al diagnóstico de
hepatotoxicidad, hecho similar en trabajo de investigación realizado por Urrutia y
Molina en España en el año 2019.

Se demostró que el mecanismo de hepatotoxicidad que predominó fue el colestásico

(95.65%), el mecanismo mixto fue de 4.35 % y no se observó patrón hepatocelular
(0%). En los pacientes en estudio, se determinó que alrededor del 74% de los
pacientes con hepatotoxicidad recibieron la modalidad PN2005 mientras que para el
36% se utilizó protocolo de quimioterapia AEIOP.

Los grupos farmacológicos involucrados con mayor frecuencia fueron: Metotrexate,

Mercaptopurina, Prednisona, Doxorrubicina, Arac. Se determinó que la fase de
protocolo de quimioterapia donde se evidenció mayores eventos de hepatotoxicidad
fue la de Consolidación 1 correspondiente al Protocolo Nacional 2005.
 36

V. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

Conclusiones

La hepatotoxicidad idiosincrásica por quimioterapia es frecuente, la tendencia es a la

recidiva con la reexposición y, aunque no suele tener consecuencias importantes, la
elevada frecuencia hace aconsejable establecer algoritmos de seguridad
estandarizados con controles muy estrictos de enzimas hepáticas durante los períodos
de alto riesgo de quimioterapia.

Pese a que la hepatotoxicidad por fármacos utilizados en el tratamiento de

enfermedades hematooncológicas como la Leucemia linfoide aguda en pacientes
pediátricos es un problema de salud pública y constituye una causa de retirada de
fármacos, supone un riesgo de insuficiencia hepática y mortalidad existen muy pocos
trabajos en la literatura que hayan analizado episodios de forma estandarizada.

En este trabajo se diagnosticaron 23 casos de hepatotoxicidad por exclusión, luego de

descartar otras causas y haciendo uso de la escala Council for International
Organizations of Medical Sciences (CIOMS/RUCAM).

La DILI sigue siendo de exclusión y los mecanismos multifactoriales parecen ser la

base de la misma. Los factores de riesgo relacionado con el fármaco juegan un papel
importante, es por ello que en este estudio la combinación de metotrexate,
mercaptopurina, Prednisona, Doxorrubicina y Arac (Combinación 1) fueron los
medicamentos implicados en un 56,52% en los episodios de hepatotoxicidad.
 37

Se pudo determinar a partir de las variables TGP y TGO un indicador llamado R que
permitió clasificar el mecanismo de lesión en los pacientes observando que 22
(95.65%) de los pacientes presentaron un patrón de lesión colestásico, mientras que
un (4.35%) de los pacientes presentaron un patrón mixto, y no se observó patrón
hepatocelular en el conjunto de pacientes.
El Protocolo Nacional 2005 predominó en los tratamientos aplicados en los pacientes
en estudio.

La fase de Protocolo de quimioterapia donde se presentó mayor incidencia con 74%

de hepatotoxicidad resultó ser Consolidación 1 correspondiente al Protocolo Nacional
2005 con mientras que el 36% de los pacientes se trataron con Protocolo AEIOP.

Aunque los parámetros hepáticos utilizados son sensibles para detectar DILI no son
específicos ni pueden predecir el curso clínico posterior en los pacientes
hematooncológicos pediátricos afectados y ante la falta actual de pruebas de
seguridad predictivas antes de la administración de un compuesto potencialmente
hepatotóxico refuerza la necesidad de una identificación rápida de una situación de
DILI de alto riesgo que requiere una vigilancia intensificada.

Recomendaciones

1.- Aplicar Escala de CIOMS/RUCAMS a todos los pacientes pediátricos que

padecen de Leucemia Linfoide aguda con signos de hepatotoxicidad atendidos en el
servicio de Hematología del IAHULA.

2.- Utilizar los valores del indicador R para detectar y clasificar la lesión hepática en
pacientes hematooncológicos con Leucemia Linfoide Aguda
 38

CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES

Período Actividad

1 de febrero del 2020 al 25 de febrero del 2021 Elaboración del protocolo de tesis.

25 de mayo del 2021 al 18 de agosto del 2021 Revisión de Historias clínicas y recolección de
datos.
20 de agosto del 2020 al 12 de septiembre del Análisis de datos
2021
14 al 24 de septiembre del 2021 Resultados y conclusiones

26 de septiembre al 15 de octubre del 2021 Cierre de Informe

 39

REFERENCIAS BIBLIOGRAFÍCAS

1. Molina J, Molins T, Gil J, Sagaseta De Ilurdoz M, Rupérez E, Gembero E, y ET

AL.Experiencia y resultados en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en la
edad pediátrica en el periodo comprendido entre 1989 y 2005 en la Comunidad de
Navarra. J Anales del Sistema Sanitario de Navarra. 2007;30:363-71.

2. Suárez V, Segura M, Ferrer B, Machado M, Padrón Y, Pérez L y ET AL. Leucemia

linfoide aguda común: Estudio del inmunofenotipo y las características clínicas y
morfológicas. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia.
2004;20. ??

3. Fuentes L, Flores M, Iglesias A, Luzuriaga A, Rendón N, Ordoñez R y ET AL.

Características de la leucemia linfoblástica aguda y neutropenia febril en niños y
adolescentes atendidos en un hospital de Guayaquil, Ecuador. J Revista Peruana de
Medicina Experimental y Salud Publica. 2018;35:272-8.

4. Fernández M, Pérez Y, Urgellés D, Fernández M. Supervivencia de niños y

adolescentes con leucemia linfoblástica aguda. J MEDISAN. 2019;23:412-23.

5. Moyas J, Pio L. Parametros bioquo•micos enzimaticos (ALT, AST, ALP, LDH) en

niños con leucemia linfoblastica aguda antes del tratamiento antineoplasiico. J
Horizonte Médico (Lima). 2015;15:52-8.

6. Ebbesen M, Nygaard U, Rosthøj S, Sørensen D, Nersting J, Vettenranta K y ET

AL.Hepatotoxicity During Maintenance Therapy and Prognosis in Children With
Acute Lymphoblastic Leukemia. J Pediatr Hematol Oncol. 2017;39(3):161-6.
 40

7. Singh Z, Ahuja A. Hepatotoxicity issues associated with antineoplastic drug

carmustine: a brief review. Biology, Engineering and Medicine. 2018:3(6):1-3.

8. Schmiegelow Kl, Müller K, Mogensen S, Mogensen P, Wolthers B, Stoltze U,y ET

AL. Non-infectious chemotherapy-associated acute toxicities during childhood acute
lymphoblastic leukemia therapy. F1000Research. 2017;6:444-448.

9. Benedí J, Gomez R. Fármacos antineoplásicos (I)Farmacia Profesional.

2010;33(1):60-5.

10. Deleve L. Hepatotoxicity by Anticancer Therapy. 6 ed. Decker BC, editor. USA:
Holland-Frei Cancer Medicine; 2003.

11. Tejada F. Hepatotoxicidad por Fármacos. J Revista Clínica de Medicina de

Familia. 2010;3:177-91.

12. Thatishetty A, Agresti N, O'brien C. Chemotherapy-Induced Hepatotoxicity.

Clinics in Liver Disease. 2013;17(4):671-86.

13. Paul S, Kantarjian H, Jabbour E. Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Mayo

Clinic Proceedings. 2016;91(11):1645-66.

14. Jure C, Valera J, Madariaga J. Hepatotoxicidad colestásica asociada al uso de

quimioterapia en esquema con lomustina: reporte de un caso y revisión de la
literatura. J Gastroenterol latinoam. 2018;29(3):147-54.

15. Floyd J, Mirza I, Sachs B, Perry M. Hepatotoxicity of Chemotherapy. Seminars in

Oncology. 2006;33(1):50-67.
 41

16. Chona Z, Montero E, Inaty J. Leucemia linfoblástica aguda: Evaluación clínico

terapéutica del protocolo total XV modificado. Hospital Uuniversitario de Caracas
2003-2007. J Archivos Venezolanos de Puericultura y Pediatría. 2010;73:18-28.

17. Denton C, Rawlins Y, Oberley M, Bhojwani D, Orgel E. Predictors of

hepatotoxicity and pancreatitis in children and adolescents with acute lymphoblastic
leukemia treated according to contemporary regimens. Pediatr Blood Cancer.
2018;65(3).

18. J Zawitkowska, Lejman M, Zaucha A, Drabko K, Płonowski M, Bulsa J,y et al..

Grade 3 and 4 Toxicity Profiles During Therapy of Childhood Acute Lymphoblastic
Leukemia. In Vivo. 2019;33(4):1333-9.

19. Kamal N, Koh C, Samala N, Fontana R, Stolz A, Durazo F y ET AL.

Asparaginase-induced hepatotoxicity: rapid development of cholestasis and hepatic
steatosis. Hepatol Int. 2019;13(5):641-8.

20. Urrutia E, Abril A, Alés M, Gómez J, Muñoz P, Ocete E y ET AL.

Chemotherapy-induced liver injury in children. Anales de Pediatría (English Edition).
2019;91(4):256-63.

21. Inaba H, Mullighan C. Pediatric acute lymphoblastic leukemia. Haematologica.

2020;105(11):2524-39.

22. A.V. Thatishetty, N. Agresti, C.B. O’Brien. Chemotherapy-induced

hepatotoxicity.Clin Liver Dis, 17 (2013), pp. 671-686.

23. Kullak-Ublick GA, Andrade RJ, Merz M, et al. Drug-induced liver injury: recent
advances in diagnosis and risk assessment. Gut 2017;66:1154-1164.
 42

24. Fernando Bessone, M.D., Nelia Hernández, M.D.Experiencia de la Latin

American DILI Network (LATINDILIN).CliniCal liver DiSeaSe, vol. 13, S1, Mayo
2019,pp.18-19.

25. R. Fernández-Delgado.La oncología pediátrica: pasado, presente y futuro.An

Pediatr (Barc), 85 (2016), pp. 59-60.

26. María Fernanda Ortiz, Raúl Alberto Madrid Mejía,Nadhikrishna Samayoa

González. Drug-induced liver injury. Need of a new approach to an old
problem.INNOVARE Revista de Ciencia y Tecnología Vol. 9, No. 2, 2020.

27. Chang CY, Schiano TD. Artículo de revisión: hepatotoxicidad por fármacos.
Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 1135.

28. American Cancer Society.Tratamiento para niños con leucemia linfocíticaaguda

(LLA).Febrero ,2020.

29. Tong, Minjun Chen, Hong Fang, Zhichao Liu. The Liver Toxicity Knowledge
Base (LKTB) and Drug-Induced Liver Injury (DILI) classification for assessment of
human liver injury, Expert Review of Gastroenterology & Hepatology 21 Sep 2017.

30. Vega, M., Verma, M., Beswick, D., Bey, S., Hossack, J., Merriman,y et al. Drug
Induced Liver Injury Network (DILIN) (2017). The Incidence of Drug- and Herbal
and Dietary SupplementInduced Liver Injury: Preliminary Findings from
Gastroenterologist Based Surveillance in the Population of the State of Delaware.
Drug safety, 40(9), 783–787.

31. Bessone ,F., Marcelo,E,. Lesión Hepática inducida por fármacos: un documento
de posición de la gerencia de la Asociación Latinoamericana para el estudio del
hígado.Anales de Hepatología. vol.24, 2021.

32. Katarey, D., & Verma, S. 2016. Drug-induced liver injury. Clinical medicine
London, England, 16(Suppl 6), s104–s109.
 43

33. KawaguchiM, Nugaka T,Sekine S, et al.Mechanism-based integrated assay

systems for the prediction of drug induced liver injury.Toxicol Appl Pharmacol.
2020;394: 114958.

34. Gerd a Kullak,Raul J Andrade, Michael Merz,et al..Lesión hepática inducida por
fármacos: avances recientes en el diagnóstico y la evaluación de riesgos.Gut 2017:
66:1154-1164.
 44

ANEXOS

Anexo 1: Distribución por Genero

Genero casos %
Masculino 11 47.13
Femenino 12 52.17

Anexo 2: Distribución por Edad

Edad casos %
1 2 8,70
2 1 4,35
3 2 8,70
4 1 4,35
6 5 21,74
7 1 4,35
8 1 4,35
9 2 8,70
10 4 17,39
11 1 4,35
12 1 4,35
13 1 4,35
15 1 4,35
 45

Anexo 3: Distribución por Edad y Sexo

Edad Masculino Femenino

1 0,00 8,70
2 4,35 0,00
3 8,70 0,00
4 4,35 0,00
6 0,00 21,74
7 4,35 0,00
8 4,35 0,00
9 4,35 4,35
10 8,70 8,70
11 0,00 4,35
12 4,35 0,00
13 4,35 0,00
15 0,00 4,35

Anexo 4: Medidas descriptivas para los Pruebas bioquímicas o enzimáticas

Desv.
Prueba Mínimo Máximo Media típ.
TGO 44 1022 264,57 243,521
TGP 38 956 284,35 181,073
BT ,90 4,20 2,3517 ,85222
BI ,40 1,90 ,9370 ,40047
BD ,40 2,60 1,4939 ,62143
Fosfatasa alcalina 105 422 269,57 89,452

Anexo 5: Distribución porcentual por Protocolo de quimioterapia.

Protocolo %
AEIOP 26,1
PN2005 73,9
 46

Anexo 6: Distribución porcentual por Fase de protocolo de quimioterapia.

Fase %
Consolidación
39,1
1
Consolidación
21,7
2
Consolidación 4,3
Consolidación
4,3
Bloque F2
Consolidación
4,3
IA
Inducción 26,1

Anexo 7: Distribución porcentual por Combinación de fármacos

Combinación %
1 56,52
2 17,39
3 21,74
4 4,35
 47

1. Datos sociodemográficos
Edad Sexo

2. Valores de Biomarcadores Hepáticos 1 2 3 4 5

TGO

TGP

BILIRUBINA TOTAL

FOSFATASA ALCALINA

3. gPROTOCOLO DE QUIMIOTERAPIA
PN2005
AEIOP

4. FASES DE PROTOCOLO DE QUIMIOTERAPIA

INDUCCION
CONSOLIDACION
1
CONSOLIDACION
2

5. PATRON DE LESION HEPATICA

COLESTACICO
HEPATOCELULAR
MIXTO