66 Capitulo 4 _GeNéTica méoica TABLA 4.1 Comparacin de ls principales caractersticas de los patrones de herencia autosémica dominante y autosémica recesiva Caracteristica Autosémica dominante Autosémica recesiva Riesgo de recurrencia habitual $0% Patrén de transmisién ‘generaci6n tras generacién Proporcién de sexos mujeres (generalmente) Owns padre-hijo ‘Vertical; el fenotipo de la enfermedad se observa gual ndmero de varones afectados que de Es posible la transmisin de la enfermedad 25% Horizontal; el fenotipo de la enfermedad se observa en varios hermanos, pero las generaciones anteriores zo suelen estar afectadas, Tiual miimero de varones afectados que de mujeres Generalmente) Se observa consanguinidad, sobre todo en las enfermedades recesvas raras =... micas recesivas se observan en uno o més hermanos, pero no en las generaciones precedentes. En segundo lugar, al igual que en Ia herencia autos6mica dominante, los hombres y las mujeres se afectan en la misma proporcién. En tercer lugar, tun cuarto de la descendencia de dos portadores heterocigotos «starin afectados por el trastorno como promedio. Por tli- mo, la consanguinidad es més frecuente en los arboles genea- logicos que involucran enfermedades autosGmicas recesivas que en los que implican otros tipos de herencia (¥. fig. 4.10). EL término «consanguinidad» (del latin, «con sangre») hace referencia al emparejamiento de individuos de una misma familia, Sucle ser un factor en la enfermedad recesiva porque ¢ mas probable que los individuos emparentados compartan Jos mistos genes de enfermedades. La consanguinidad se co- ‘mentari posteriormente con més deralle. La herencia autosémica recesiva se caracteriza por la agrupa- cin del fenotipo de la enfermedad en los hermanas, pero fa enfer- edad no suele observarse en los progenitores 0 en otros antepasados. Normalmente, existe el mismo niimero de hombres afectados que de mujeres y puede haber consanguinidad. Riesgos de recurrencia Como ya hemos comentad, el tipo de emparejamiento mis ‘observado en la enfermedad antosémica recesiva implica dos progenitores portadores heterocigotos. Esto refleja la relativa frecuencia de los portadores heterocigotos y el he- cho de que muchas enfermedades autosémicas recesivas son tan graves que los individuos afectados tienen pocas proba- bilidades de tener descendencia. El diagrama de Punnett de la figura 4.9 demuestra que la cuarta parte de los descendientes de este emparejamiento serin homocigotos para el gen de la enfermedad y por tan- to estarin afectados. Asi pues, el riesgo de recurrencia Ja descendencia de padres portadores es del 25%. Como en Jos casos anteriores, éstas son cifras promedio. En una familia cconcreta, lo més probable es que haya fluctuaciones casua- les, pero un estudio realizado en un gran mimero de fa lias arrojaré cifras bastantes aproximadas a esta proporcién. Ocasionalmente, un portador de un gen de una enferme- dad recesiva se empareja con un individuo homocigoto para el gen de esa enfermedad. En esta situaciGn, alrededor de la mitad de sus hijos estarin afectados, mientras que Ia otra itad seran heterocigotos portadores. El riesgo de recurren- cia en este caso es del 50%, Dado que este patrén de herencia, simula al de un rasgo autosémico dominante, a veces se le denomina herencia cuasidominante. La diferencia con la auténtica herencia dominante se establece mediante am- plios estudios de arboles genealégicos, en los que se obser ‘van portadores emparejados. Cuando dos individuos afectados por una enfermedad recesiva se emparejan, todos sus hijos estarén también afec- tados, Esta observacién ayuda a diferenciar las enfermeda- des de herencia dominante de las recesivas, ya que dos pro- genitores afectados por una enfermedad dominante serén ‘asi siempre heterocigotos y de este modo la cuarta parte de sus descendientes no estardn afectados. El riesgo de recurrencia pare una enfermedad autosémica ri ‘iva suele ser del 25%, Cuando un homacigoto afectado se empar ja con un heterocigoto, se observa una herencia cuasidominante con un riesgo de recurrencia del 50%, «Dominante» frente a «recesivom: algunas observaciones Los comentarios anteriores han tratado sobre los trastornos dominantes y recesivos como si ambos perteneciesen a rigi- das categor‘as. Sin embargo, a medida que aumenta nuestro conocimiento de estas enfermedades, este tipo de distincio- nes se vuelven menos estrictas. Muchas (probablemente la mayorfa) de las enfermedades dominantes son realmente mds graves en los homocigotos afectados que en los hetero- cigotos. Un ejemplo es la acondroplasia, un trastorno auto- sémico dominante en el que los heterocigotos tienen esta~ tura baja (fig. 4.11). Los heterocigotos tienen una esperanza de vida casi normal, se calcula que s6lo 10 afios menor que Ja media. Los homocigotos afectados lo estin de forma mu- ‘cho mas grave y normalmente mueren en la infancia por in- suficiencia respiratoria (v. cap. 10 para comentarios mis de- tallados sobre la acondroplasia). Annque los portadores heterocigotos de genes de enfer- medades recesivas son clinicamente normales, los efectos de los genes recesivos suelen detectarse en ellos porque produ- cen niveles reducidos de actividad enzimética, Esta suele ser la base de las pruchas de deteccién bioguimica de los porta- dores (v. cap. 13). Una forma itil y vilida para diferenciar losFIGURA 4.11 = Acondroplasia, Esta nfia presenta miembros cortos fen comparacién con la longitud del tronco. También presenta fren- te prominente, implantacién baja de la nariz y pliegues de piel re- dundantes en las brazos y las piernas, trastornos dominantes de los recesivos es que los heteroci- gotos estin clinicamente afectados en la mayor parte de las enfermedades dominantes, mientras que son casi normales desde el punto de vista clinico en los trastornos recesivos. ‘Aunque la distincién entre enfermedades dominantes y recesivas ro es rgida, el alelo de una enfermedad dominante produc enfer- ‘medad en un heterovigoto, mientras que el allo de una enfermedad recesiva no la produciré. tra observacién es que una enfermedad se puede heredar de modo autosémico dominante en algunos casos y de modo recesivo en otros. Un ejemplo de una de estas enfermedades es el déficit aislado familiar de la hormona de crecimiento (GHD), otro trastorno que cursa con talla baja. La secuen- ciacién del DNA del gen de la hormona de crecimiento en el cromosoma 17 (GHI) ha revelado una serie de mutaciones diferentes que pueden producir IGHD. El IGHD recesioo puede estar causado por una mutacién sin sentido y por una mutacién en el sitio de corte y empalme que altera aparente- ‘mente el producto proteico (hormona de crecimiento) de tal modo que éste no puede dirigirse a los grinlos secretores de Herencia autosémica dominante y recesiva 67 Ja eélula (estructuras citoplasmaticas que secretan la hormona de crecimiento y otros productos). Al tener un cromosoma normal, los heterocigotos atin pueden producir la mitad de la cantidad normal de hormona, que basta para aleanzar una es- tatura normal. Los homocigotos para estas mutaciones no producen el producto de GH y su tala es baja, y «recesivo» y muestran también cémo el andlisis molecular de un gen puede ayudar a explicar caracteristicas importantes de la enfermedad. En ocasiones, una enfermedad puede heredarse deforma autosé- ‘mica dominante 0 autosémica recesiva, cependiendo de la naturale- 7a dela mutacin que altere el producto del gen ‘Una observacién final es que los términos «dominante» y -erecesivo», en sentido estricto, se aplican a rasgos, no a ge~ nes. Para ver por qué, considérese la mutacin de la drepano- citosis, ya comentada en el eapftulo 3. Los homocigotos para esta mutacién desarrollan la anemia drepanocitica. Los hete- rocigotos, que tienen un rasgo de células falciformes, suelen ser normales desde el punto de vista elinico. Sin embargo, un heterocigoto tiene mayor riesgo de padecer infartos espléni- cos cuando se encuentra a gran altitud. 2EI gen mutante entonces dominante 0 recesivo? Francamente, tiene mas sentido referirse a la enfermedad de la drepanocitosis como recesiva y al rasgo de las células faleiformes como dominant No obstante, es frecuente (y a menudo conveniente) aplicar los términos «dominante» y «recesivo» a los genes.68 Capitulo 4 GENETICA MEDICA FACTORES QUE PUEDEN COMPLICAR LOS PATRONES DE HERENCIA Los patrones de herencia antes descritos para la polidactilia postaxial y el albinismo son bastante sencillos. Sin embargo, muchas enfermedades autosémicas muestran patrones mis complejos. Algunas de estas complejidades se deseriben a ccontinuacién. Mutaciones nuevas Si un nifio ha nacido con una enfermedad genética y no cexisten antecedentes familiares, es posible que la enferme- dad sea producto de una mutacién nueva (esto es especial ‘mente probable sila enfermedad en cuestin es autosémica dominante). Es decir, el gen transmitido por uno de los pro- genitores sufre un cambio en el DNA, originando una mu- tacién de un alelo normal a un alelo causante de enferme- dad. Los genes en este locus del resto de las cétulas germinales del progenitor seguirén siendo normales. En este caso, el riesgo de recurrencia para la descendencia ulte- rior del progenitor no es superior al de la poblacién normal. No obstante, la descendencia del nifo afectado puede tener un riesgo de incidencia sustancialmente elevado (p. ej, seria del $0% para una enfermedad autos6mica dominante). Una gran proporcin de muchas enfermedades autos6micas do- minantes es el resultado de mutaciones nuevas. Por ejem- plo, se calcula que 7/8 de todos los casos de acondroplasia se deben a mutaciones nuevas, mientras que sélo 1/8 es trans- ido por progenitores acondroplisicos. Esto se debe fun- damentalmente a que la enfermedad tiende a limitar la ca- pacidad de reproduccién. Para establecer un céleulo preciso del riesgo, es fundamental saber si un caso observado se debe a un gen de enfermedad heredado 0 a una mutacién nueva, Io cual sélo puede hacerse tinicamente cuando los antecedentes familiares se han recogido correctamente. Las mutaciones nuevas consttuyen una causa frecuente de a ‘icin de una enfermedad genética en un indviduo sin antecedentes familiares de la misma. El riesgo de recurrencia en los hermanos del afectado es muy bajo, pero puede elevarse sustancialmente en la ddescendencia del indiviuo. Mosaicismo de linea germinal Ocasionalmente, dos o més descendientes pueden presentar una enfermedad autosémica dominante o ligada a X, aun- que no existan antecedentes familiares de la enfermedad. Dado que la mutacién es un suceso raro, es improbable que esta situacién se dcba a mutaciones miiltiples en Ia misma familia. El mecanismo responsable més probable se deno- mina mosaicismo de linea germinal (mosaicismo describe Ja presencia de mas de una linea celular genéticamente dis- tinta en el organismo). Durante el desarrollo embrionario de uno de los progenitores se produjo una mutacin que afecté a todas 0 a una parte de las células germinales, pero a pocas o a ninguna célula somética del embrién (fig. 4.12). De este modo, el progenitor porta la mutacin en sus eélu- las germinales, pero realmente no expresa la enfermedad, porque no existe mutacién en las dems eélulas del organis- ‘mo. Como consecuencia, puede transmitir la mutacién a varios descendientes. Este fenémeno, aunque relativamente raro, cuando se produce puede ejercer efectos significativos sobre el riesgo de recurrencia. El mosaicismo de linea germinal se ha estudiado amplia- ‘mente en la forma perinatal mortal de la osteogénesis im- perfecta (OI de tipo TI, v. cap. 2), que se debe a mutaciones ¢n los genes del procoligeno de tipo I. El hecho de que los progenitores no afectados tengan a veces varios hijos afec- tados con la enfermedad Hev6 a la conclusién de que la OL de tipo II era un rasgo autosémico recesivo. Esto ha sido ccuestionado por estudios recientes, en los que se ha emplea- do la técnica de la reaccién en cadena de la polimerasa (PCR) para amplificar el DNA del esperma de un padre de dos niifios afectos de OI de tipo II. Este DNA se comparé con el DNA extraido de sus eélulas somaticas (fibroblastos cuténeos). Aunque no se detectaron mutaciones del proco- ligeno en el DNA de los fibroblastos, se encontraron en al- rededor de 1 de cada 8 espermatozoides. Esta es una de- Mutacién en una célula embrionaria Tt te SGT LE FIGURA 4.12 ® Se produce una mutacién en una de las células de tun embrién en desarrollo, Todas las células que descienden de ella tendrén la misma mutacién, originsndose un masaicismo. Cuando la primera célula mutada es una célula de la linea germinal, se produce un mosaicismo de linea germinal oes smodive es uh ttosceo de Cados motos SasHerencia autosémica dominante y recesiva 69 mostracién directa del mosaicismo de linea germinal de este individuo. Aunque de este modo se ha demostrado el ‘mosaicismo de linea germinal en la OI de tipo Il, se cree «que la mayoria de los casos no hereditarios (95%) se deben una mutaci6n nueva, aislada. También se han documenta- do algunos pocos casos producidos por una herencia auto- sémica recesiva auténtica Entre otras enfermedades en las que se ha observado el ‘mosaicismo de linea germinal se incluyen la acondroplasia, la neurofibromatosis de tipo 1, la distrofia muscular de Du- chenne y la hemofilia A. El mosaicismo de linea germinal es relativamente mis frecuente en estas dos tiltimas enferme- dades, que se comentarén con mayor profundidad en el ca- pitulo 5. Se ha calculado que el mosaicismo de linea germi- nal es responsable de hasta tun 15% de los casos de distrofia muscular de Duchenne y hasta un 20% de los casos de he~ mofilia Aen los que no existen antecedentes familiares de la enfermedad. 1 Los mosaicismos de linea germinal se producen cuando todas 0 tuna parte de las células germinal de un progenitor estén afecta- das por una mutacién causante de enfermedad, pero no se afectan {as células somaticas. Esto eleva el riesgo de recutrencia para afu- ‘ura descendencia de un progenitor con mosaicism. Penetrancia incompleta tra caracteristica importante de muchas enfermedades ge- néticas es la penetrancia reducida: un individuo que tiene el genotipo de una enfermedad puede no mostrar en abso- luto el fenotipo de la misma, aunque pueda transmitir el gen de la enfermedad a la generacién siguiente. Fl retinoblasto- ‘ma, un tumor ocular maligno (comentario clinico 4.2), es un buen ejemplo de un trastorno autosmico dominante en el que se observa una penetrancia incompleta. Fl patrén de transmisin de este trastorno se ilustra en la figura 4.13, Los estudios familiares han mostrado que alrededor del 10% de los portadores obligados del gen de la susceptibi- lidad al retinoblastoma (los que tienen un progenitor afec- tado e hijos afectados y por tanto ellos mismos portan el gen) no presentan la enfermedad. Se dice que le penetrancia de este gen es del 90%, Los porcentajes de penetrancia se suelen calcular examinando muchas familias y determinan- do qué proporcién de portadores obligados (o de homoci- gotos obligados, en los trastornos recesivos) desarrollan el fenotipo de la enfermedad. SH La penetrancia incompleta describe la situacién en la que los individuos que portan un genotipo causante de enfermedad no de~ sarrollan el fenatipo de la misma. Retraso en la edad de aparicién ‘Aunque algunas enfermedades genéticas se expresan en el nacimiento 0 poco después del mismo, otras muchas no se hacen visibles hasta bien entrada la edad adulta. Esto se co- rnoce como retraso en Ia edad de aparicién. Uno de los ejemplos mejor conocidos es la enfermedad de Huntington, tun trastorno neurol6gico cuyas caracteristicas principales son la demencia progresiva y los movimientos cada vex més incontrolables de las extremidades (¥. comentario clinico 4.3). Esta ultima caracteristica se conoce como «corea» (del griego kboreia que significa «danza») y la enfermedad se denomina a veces genéticos diferentes (genes modificadores) en los individuos emparentados. También circunstancias no sgenéticas, como una fractura dsea accidental, pueden influir nla gravedad del trastorno. Una vez que se produce la frac- tura, Ia escayola y la inmovilizacién producen una pérdida de masa 6sea, lo cual predispone atin més al paciente a futu- ras fracturas. De este modo, un acontecimiento ambiental casual (p. ¢., un traumatismo que provoque una fractura en un bebé durante el parto) puede causar un ineremento signi- ficativo en la gravedad de la expresién. De este modo, la os- ‘teogénesis imperfecta proporciona ejemplos de cada uno de los factores que se cree influyen en la variabilidad genética: los factores ambientales, los genes modificadores y la heteroge~ neidad alélica