PRÁCTICA 3 (Parte 1): OBTENCIÓN DE 1,4-DIHIDROPIRIDINAS

SÍNTESIS DE LA 3,5-DIETOCARBONIL-2,6-DIMETIL-1,4-DIHIDROPIRIDINA

OBJETIVOS
HIPOTESIS
• Ilustrar la síntesis de Hantzsch, obteniendo una
A partir del formaldehido, amoniaco y
piridina sustituida.
dos equivalentes de acetoacetato de
• Obtener un intermediario, una 1,4-dihidropiridina, la etilo se llevará a cabo la síntesis de
cual se va a utilizar como sustrato en una reacción de Hantzsch para obtener una 1,4-
oxidación para obtener la piridina correspondiente. Dihidropiridina
• Revisar el interés farmacológico de este tipo de
compuestos.

REACCIÓN

ANTECEDENTES

Contesta las siguientes preguntas haciendo uso de palabras y reacciones químicas

• ¿En qué consiste la síntesis de Hantzsch?

Consiste en hacer reaccionar 2 mol de un compuesto 1,3-dicarbonílico, un aldehído y

amoniaco para obtener la 1,4-dihidropiridina correspondiente
• ¿Cuál es la estequiometria de la reacción y la función de cada uno de los
reactivos?

2 mol de acetoacetato de etilo reaccionan con un mol de formaldehido y un mol de

hidróxido de amonio para formar el compuesto 1,4-dihidropiridina

Acetoacetato de etilo. Compuesto 1,3-dicarbonílico

Formaldehído. Reacciona con un mol de acetoacetato de etilo por

condensación aldólica

Amoniaco. Fuente de nitrógeno, reacciona con un mol de acetoacetato de

NH3 etilo

Etanol. Actúa como disolvente, también se utiliza para lavar el producto

EtOH después de la filtración y para purificar el producto por cristalización.

• ¿Qué principios de la Química Verde se aplican en esta práctica?

La práctica puede realizarse a temperatura ambiente y evitar el calentamiento. Esto

permite el ahorro de energía, de esta forma se reduce el impacto ambiental y económico.

• ¿En qué consiste una adición- 1,4 de Michael?

Implica la adición nucleofílica de carbaniones a cetonas α,β-insaturadas. Las clases más

comunes de carbaniones que se usan son los iones enolato.
 El producto de esta adición de Michael tiene la funcionalidad necesaria para sufrir una
condensación aldólica intramolecular:

• Importancia farmacológica de los derivados de dihidropiridinas: Observa las

imágenes, usa los códigos QR para visualizar la molécula en tercera dimensión,
busca la importancia farmacológica de la molécula y finalmente dibuja la estructura
que se pide y completa la tabla.

Molécula En 3D Importancia farmacológica

Amlodipino es un inhibidor de la
entrada de iones calcio del grupo de
dihidropiridinas (bloqueante de los
canales lentos o antagonista del ion
calcio) e impide el paso de los iones de
calcio a través de la membrana celular
en el músculo cardiaco y en el
músculo liso vascular

La nifedipina se usa para tratar la

presión arterial alta. La nifedipina
pertenece a una clase de
medicamentos llamados
bloqueadores de los canales de
calcio. Disminuye la presión arterial
al relajar los vasos sanguíneos, de
modo que el corazón no tenga que
bombear con tanta fuerza. Controla
el dolor del pecho pal aumentar el
flujo sanguíneo y la oxigenación del
corazón
 Nitrendipino El nitrendipino es un calcioantagonista que actúa
como agente antihipertensivo. El mecanismo de
acción del nitrendipino reside en la inhibición del
flujo de iones de calcio al tejido muscular liso
vascular. Esto conlleva los efectos farmacológicos
siguientes: protección contra un flujo aumentado de
calcio en el tejido, inhibición de la contracción
muscular vascular dependiente del calcio miogénico,
reducción de la resistencia periférica vascular,
disminución de la presión arterial patológicamente
alta, efecto natriurético suave, particularmente al
inicio del tratamiento.

EXPERIMENTAL
Reactivos Cantidad Propiedades fisicoquímicas Pictograma
Formaldehído (37%) 0.7 mL P.E.= 93-96 °C (1013 hPa),
(QP) P.F.=-15 °C, Densidad= 1.09
g/cm3 (20°C)

Acetoacetato de etilo 2.5 mL

(QP) P.E.= 180 °C (1013 hPa), P.F.= -
53 °C, Densidad= 1.03 g/cm3

Hidróxido de amonio 3.1 mL P.E.= 27 °C, P.F.= -74.4°C,

concentrado Densidad= 0.90 (20°C)
(RA)

Etanol (QP) 1 mL P.E.= 78.3 °C (1013 hPa), P.F.= -

114.5 °C, Densidad= 0.79 g/cm3
(20°C)

Material de laboratorio
Agitador de vidrio 1 Parrilla de agitación 2
Barra de agitación magnética 1 Pinzas de 3 dedos con nuez 1
Embudo Büchner con alargadera 1 Pipeta de 5 mL 1
Embudo de filtración rápida 1 Probeta 25 mL 1
Espátula de acero inoxidable 1 Recipientes de peltre 1
Matraz de fondo plano de 25 mL 1 Refrigerante de agua con mangueras 1
Matraz Erlenmeyer de 50 mL 1 Vaso de precipitados de 100 mL 2
Matraz Kitasato de 125 mL con manguera 1 Vidrio de reloj
MECANISMO DE REACCIÓN
 PROCEDIMIENTO

CONVENCIONAL

En un matraz de fondo plano

de 100 mL, con una boca
(junta esmerilada 14/20), se Al finalizar el tiempo
adicionan los siguientes Colocar el de calentamiento,
reactivos: 0.7 mL (0.26 g, 9.34 refrigerante colocar la mezcla de
mmol) de formaldehído en posición de reacción dentro Filtrar la
acuoso (formalina) al 37%, reflujo, y la mezcla de un vaso de suspensión
2.5 mL (2.55 g, 19.61 mmol) de reacción se precipitados de 50 mL resultante
de acetoacetato de etilo y 3.1 calienta a reflujo por y se deja enfriar
mL (0.6235 g, 17.78 mmol) de 30 minutos. utilizando un baño de
hidróxido de amonio hielo (NOTA 1).
concentrado (28%) y 1 mL de
etanol

Purificar el Lavar el sólido

El producto Aislar el producto producto crudo por cuidadosamente
puro tiene un puro por medio recristalización con con 3 porciones (de
punto de de una filtración la mínima cantidad 1 mL cada una) de
fusión de al vacío de etanol caliente etanol bien frío.
(183-184 °C).

En este paso ocurren todas las reacciones, la

condensación de Knoevenagel, la formación de
la enamina y la adición de Michael. Se obtiene
QUÍMICA VERDE la 1,4-dihidropiridina

En un frasco ámbar con

tapa, adicionar los
siguientes reactivos: 0.7 Una vez preparada la Colocar la mezcla de
mL (0.26 g, 9.34 mmol) de mezcla de reacción, reacción dentro de un
Lavar las vaso de precipitados de
formaldehído acuoso tapar el frasco y dejar
paredes del 50 mL y dejar enfriar
(formalina) al 37%, 2.5 mL reposar durante una
frasco con 1 utilizando un baño de
(2.5525 g, 19.61 mmol) de semana a temperatura
mL de etanol hielo (NOTA 1).
acetoacetato de etilo y 3.1 ambiente.
mL (0.6235 g, 17.78 mmol)
de hidróxido de amonio
concentrado (28%).

Purificar el producto Lavar el sólido Filtrar la

crudo por Cuidadosamente Suspensión
recristalización con con 3 porciones resultante.
la mínima cantidad (de 1 mL cada
Aislar el una) de etanol frío
de etanol caliente.
producto
puro por
medio de
una
Determinar el punto D1
filtración
de fusión del
al vacío.
producto (183-184
°C). Se necesita lavar el producto de los
Se utiliza etanol caliente porque el posibles residuos de formaldehido,
producto es soluble en etanol acetoacetato de etilo e hidróxido de
amonio que pudieron a ver quedado
D2 caliente, lo cual es necesario para
después de la filtración. Para esto se
la recristalización.
utiliza etanol frio, puesto que el producto
es insoluble en etanol frío.
 Manejo de residuos
D1: Al filtrado determinarle pH, neutralizar en caso . NOTA
necesario, de aparecer color o sólido suspendido tratar 1. En este punto el producto debe precipitar
con carbón activado y enviar a incineración y desechar completamente, si es necesario induzca la
la precipitación.
solución
neutra al drenaje.
D2: Guardar el etanol para destilar al final del semestre.
Solo si la cantidad de etanol es considerable.

RESULTADOS

Descripción del producto

Se obtuvo 0.35178 g de un sólido cristalino color amarillo

Cantidad de Rendimiento 14.83% Punto de

0.35178 g 183-184°C
producto(g) (%) fusión (°C)

Cálculo del rendimiento y el reactivo limitante:

Dado que el reactivo limitante es formaldehido, la cantidad de producto esperada es:
1 𝑚𝑜𝑙 1,4−𝑑𝑖ℎ𝑖𝑑𝑟𝑜𝑝𝑖𝑟𝑖𝑑𝑖𝑛𝑎
0.00934 𝑚𝑜𝑙 𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎𝑙𝑑𝑒ℎ𝑖𝑑𝑜 ቀ ቁ = 0.00934 𝑚𝑜𝑙 1,4 − 𝑑𝑖ℎ𝑖𝑑𝑟𝑜𝑝𝑖𝑟𝑖𝑑𝑖𝑛𝑎
1 𝑚𝑜𝑙 𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎𝑙𝑑𝑒ℎ𝑖𝑑𝑜

De la masa molar se obtiene la masa esperada de producto:

253.29 𝑔
0.00934 𝑚𝑜𝑙 1,4 − 𝑑𝑖ℎ𝑖𝑑𝑟𝑜𝑝𝑖𝑟𝑖𝑑𝑖𝑛𝑎 ൬ ൰ = 2.36 𝑔
1 𝑚𝑜𝑙

con la masa obtenida y la masa teórica se calcula el rendimiento:

0.35 𝑔
%𝑟𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜 = ൬ ൰ 𝑥100 = 14.83 %
2.36 𝑔
 ANÁLISIS DE RESULTADOS
La síntesis de piridinas por el método de Hantzsch utiliza 2 equivalentes de un compuesto 1,3-
dicarbonilico, un aldehído y amoniaco como fuente de nitrógeno. Para la síntesis de la 3,5-
dietocarbonil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina se utilizó como materia prima el acetoacetato de etilo
(compuesto 1,3-dicarbonilico), formaldehido e hidróxido de amonio. Para llegar a la 1,4-
dihidropiridina correspondiente ocurrieron en el proceso tres reacciones importantes; condensación
de Knoevenagel, la formación de la enamina y la adición de Michael.

Se obtuvo un sólido cristalino amarillo, con rendimiento del 14.38% el cual corresponde a la 3,5-
dietocarbonil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina.

CONCLUSIONES
• Se logró obtener la 3,5-dietocarbonil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina a través de
la síntesis de Hantzsch
• La síntesis de Hantzsch utiliza compuestos 1,3-dicarbonilicos, un aldehído y
amoniaco
• La reacción sigue algunos principios de la química verde. Puede realizarse a
temperatura ambiente y evitar el consumo de energía.
• El rendimiento de la reacción es bajo (14.83%)

BIBLIOGRAFÍA
1. Norcross, B. E.; Clement, G; Weinstein, M.; J. Chem. Educ., 1969, 46, 694-695.
2. Cheung, L.W.; Styler, S. A.; Dicks, A. P. J. Chem. Educ., 2010, 87, 628-630.
3. Avendaño, C. Introducción a la Química farmacéutica pág 336-340. 2da. Edición. Ed. McGraw-Hill,
España 2001.
 PRÁCTICA 3 (Parte 2): OBTENCIÓN DE PIRIDINAS
SÍNTESIS DE LA 3,5-DIETOZICARBONIL-2,6-DIMETILPIRIDINA

OBJETIVOS
HIPOTESIS
• Obtener una piridina por medio de la
A partir de 3,5-dietocarbonil-2,6-
oxidación de una 1,4-dihidropiridina.
dimetil-1,4-dihidropiridina se obtendrá
• Aislar una piridina en función de sus
la 3,5-dietozicarbonil-2,6-
propiedades ácido-base.
dimetilpiridina mediante una reacción
• Revisar la importancia farmacéutica de
redox.
este tipo de compuestos.

REACCIÓN

ANTECEDENTES

Contesta las siguientes preguntas haciendo uso de palabras y reacciones químicas

• ¿Cuáles son los principales agentes oxidantes de las dihidropiridinas?

La 1,4-dihidropiridina es fácil de oxidar para obtener el compuesto totalmente

insaturado. Los agentes oxidantes pueden ser un peroxido, perácido, KMnO4,
NaClO4, etc.
• ¿Qué propiedades ácido – base tienen las piridinas?

El átomo de nitrógeno de la piridina posee un par de electrones que no es necesario para

estabilizar el sistema aromático; en consecuencia, las piridinas pueden protonarse para
formar los ácidos conjugados correspondientes o iones piridinio. Las piridinas pueden
formar complejos con gran diversidad de ácidos de Lewis, reaccionar con agentes
alquilantes para dar sales de piridinio y pueden oxidarse con formación de N-óxidos de
piridina mediante tratamiento con perácido.

• Métodos principales de obtención de piridinas.

Un método es mediante la reacción de compuestos 1,5-dicarbonílicos con amoniaco, en

este método se obtiene la 1,4-dihidropiridina, la cual mediante un agente oxidante se
convierte al compuesto aromático

En otro método de síntesis de la piridina se utiliza el perclorato de N-(3-(dimetilamino)-

2-alquilalilidene)-N-metilmetanamonio y el (E)-3-aminobut-2-enonitrilo. La reacción
general para la obtención de piridinas con sales de iminio-enamina con β-aminonitrilos
α,β-insaturados es:
 • Importancia farmacológica de los derivados de piridinas: Observa las imágenes,
usa los códigos QR para visualizar la molécula en tercera dimensión, busca la
importancia farmacológica de la molécula y finalmente busca un principio activo
que se indica y completa la tabla.

Molécula En 3D Importancia farmacológica

Etoricoxib está indicado en adultos y
adolescentes de 16 años y mayores
para el alivio sintomático de la
artrosis, la artritis reumatoide (AR), la
espondilitis anquilosante y el dolor y
signos de inflamación asociados a la
artritis gotosa aguda
Etoricoxib es un inhibidor por vía oral,
selectivo de la ciclooxigenasa 2
(COX-2).

El ocinaplón es un ansiolítico en
roedores y primates, incluidos los
seres humanos, con una magnitud de
efecto comparable a las
benzodiazepinas. Se evaluó para tratar
el trastorno de ansiedad generalizada.
El mecanismo de acción por el cual el
ocinaplón produce sus efectos
ansiolíticos es mediante la modulación
alostérica de los receptores GABA-A
Nicotina
Es un agonista de los receptores
nicotínicos del sistema nervioso
periférico y central, ejerce efectos
notables sobre el SNC y
cardiovascular.
 EXPERIMENTAL

Reactivos Cantidad Propiedades fisicoquímicas Pictograma

Ácido nítrico 0.5 mL P.E.= 120-121 °C, P.F.=-38 °C,
concentrado (RA) Densidad= 1.39-1.41 g/cm3
(20°C)

Ácido nítrico al 20 o 10 mL P.E.= P.E.= 120-121 °C, P.F.=-38

30% (RA) °C, Densidad= 1.39-1.41 g/cm3
(20°C)

Peróxido de 25 mL P.E.= 108 °C, P.F.= -33 °C,

hidrógeno Densidad= 1.11 g/cm3

Carbonato de sodio 1g Densidad= 2.532 g/cm3(20°C),

(QP) P.F.= 854 °C

Etanol 10 mL P.E.= 78.3 °C (1013 hPa), P.F.= -

114.5 °C, Densidad= 0.79 g/cm3
(20°C)

Material de laboratorio
Agitador de vidrio 1 Matraz Kitazato de 125 mL con 1
Barra de agitación magnética manguera
1 Pinzas de 3 dedos con nuez 1
Embudo Büchner con alargadera 1 Parrilla de calentamiento / agitación 1
Embudo de filtración rápida 1 magnética
Probeta 25 mL 1
Espátula de acero inoxidable 1 Vaso de precipitados de 100 mL 1
Matraz bola de 25 mL con fondo plano 1 Refrigerante de agua con mangueras 1
 MECANISMO DE REACCIÓN

PROCEDIMIENTO

D2

Adaptar un
En un matraz de fondo refrigerante de
redondo de 50 mL, con dos agua en posición de
bocas (juntas esmeriladas reflujo, coloque a Con agitación
Una vez montado Magnética calentar
14/20), adicionar 0.5 g (1.95 éste una trampa que
el equipo adicionar la mezcla de
mmol) de la 3,5- permita burbujear los
por la boca del reacción de 40 a
dietoxicarbonil-2,6-dimetil-1,4- gases generados en
matraz 0.5 mL de 50 °C de 20 a 30
dihidropiridina (Práctica peróxido de
ácido nítrico minutos (NOTA 2).
anterior). hidrogeno o solución
concentrado.
diluida de
(NOTA 1).
permanganato de
potasio.

D1

Purificar el producto Llevar la solución

crudo por una Verter la solución
Filtrar la suspensión cuidadosamente en 13 mL de hielo-
recristalización par a pH ligeramente
de disolventes resultante, lave el agua contenidos en
D3 producto obtenido básico con in vaso de
utilizando metanol- Na2CO3 sólido
agua o etanol-agua. con agua fría y se precipitado.
seca al aire. (NOTA 3)..

Aislar el producto Obtener punto de

puro por medio fusión. (70-71 ºC)
de una filtración
al vacío.
ALTERNATIVO
El pH se modifica para que el
El acido nítrico actúa como agente ion piridinio precipite como
oxidante piridina y se pueda separar de
la solución.

En un matraz de fondo Adaptar un Llevar la solución

Adicionar 10 refrigerante de agua Verter la cuidadosamente
redondo de 50 mL, adicionar
mL de una en posición de reflujo, solución a pH ligeramente
0.5 g (1.95 mmol) de la 3,5-
solución de con agitación en 7 mL de básico con
dietoxicarbonil-2,6-dimetil-
ácido nítrico magnética caliente la hielo-agua Na2CO3 sólido
1,4-dihidropiridina
al 20% o al mezcla de reacción a contenidos (NOTA 3).
(Práctica anterior)
30%. reflujo durante 30 en un vaso de
minutos (NOTA 2). precipitado.

En este paso se lleva a cabo la reacción

de oxidación. La hidropiridina se oxida
Filtrar la
(pierde H) y el NO2 se reduce suspensión
resultante, lavar
el producto
obtenido con
agua fría y
secar al aire.
Purificar el producto
crudo por una
Aislar el producto recristalización par
Determinar punto puro por medio de disolventes
de fusión del de una filtración utilizando metanol-
producto puro al vacío. agua o etanol-agua.
(70-71 ºC.) D1

D3 Para la cristalización se utilizó etanol y El ion piridinio se encuentra

agua porque el producto es soluble en protonado, y en disolución y precipita
etanol e insoluble en agua. porque se elimina el protón mediante
una reacción acido-base con el Na2CO3

Manejo de residuos
Notas
D1: Solución acuosa; Filtrar la solución, el sólido se
1. Procure que no se escapen los gases nitrosos
empaca para incineración y el líquido se desecha
generados al ambiente.
neutro.
2. El punto final de la oxidación se observa por la
D2: Mezcla acuosa de reacción de óxidos de
desaparición del color amarillo de la disolución debido
nitrógeno con H2O2; Decolorar con carbón activado
a la 1,4-dihidropiridina, la cual al oxidarse a la piridina
si es necesario. Filtrar y desechar neutra la solución.
correspondiente desaparece.
El sólido de empaca para incineración.
3. Se debe de tener cuidado al neutralizar la mezcla
D3: Etanol ó metanol con trazas de producto;
de reacción, porque se puede formar espuma
Guardar para recuperar por destilación al final del
abundante debido al gas que se desprende.
semestre.
 RESULTADOS

Descripción del producto

Se obtuvo en sólido cristalino color blanco. Punto de fusión de 70-71 °C

Cantidad de Rendimiento 75% Punto de

0.34 g 70-71 °C
producto(g) (%) fusión (°C)

Cálculo del rendimiento y el reactivo limitante:

Considerando que toda la 1,4-dihidropiridina se oxida a 3,5-dietozicarbonil-2,6-dimetilpiridina, la
cantidad que se espera obtener de la piridina es:
1 𝑚𝑜𝑙 𝑝𝑖𝑟𝑖𝑑𝑖𝑛𝑎 251.28 𝑔
0.00195 𝑚𝑜𝑙 𝐷𝑖ℎ𝑖𝑑𝑟𝑜𝑝𝑖𝑟𝑖𝑑𝑖𝑛𝑎 ቀ ቁቀ ቁ = 0.45 𝑔 𝑑𝑒 𝑝𝑖𝑟𝑖𝑑𝑖𝑛𝑎
1 𝑚𝑜𝑙 𝐷𝑖ℎ𝑖𝑑𝑟𝑜𝑝𝑖𝑟𝑖𝑑𝑖𝑛𝑎 1 𝑚𝑜𝑙 3,5−𝑑𝑖𝑒𝑡𝑜𝑧𝑖𝑐𝑎𝑟𝑏𝑜𝑛𝑖𝑙−2,6−𝑑𝑖𝑚𝑒𝑡𝑖𝑙𝑝𝑖𝑟𝑖𝑑𝑖𝑛𝑎

Considerando un rendimiento de 75%, la masa de la 3,5-dietozicarbonil-2,6-dimetilpiridina obtenida es:

75 𝑥 0.45
𝑚𝑎𝑠𝑎 𝑜𝑏𝑡𝑒𝑛𝑖𝑑𝑎 = ൬ ൰ 𝑥100 = 0.34 𝑔
100

ANÁLISIS DE RESULTADOS
Existen diversos métodos para la obtención de piridinas. El método utilizado consiste en hacer
reaccionar un compuesto 1,3-dicarboilico con un aldehído y amoniaco (síntesis de Hantzsch) para
obtener una 1,4-dihidropiridina. Las hidropiridinas pueden oxidarse a su piridina correspondiente al
hacerlas reaccionar con un agente oxidante. En esta practica la 3,5-dietocarbonil-2,6-dimetil-1,4-
dihidropiridina se hizo reaccionar con ácido nítrico, el cual actuó como agente oxidante, y se obtuvo la
3,5-dietozicarbonil-2,6-dimetilpiridina.
 CONCLUSIÓN
• Se logró obtener la 3,5-dietozicarbonil-2,6-dimetilpiridina a partir de la 3,5-
dietocarbonil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina mediante una reacción oxido-
reducción.

BIBLIOGRAFÍA
1. Norcross, B. E.; Clement, G; Weinstein, M.; J. Chem. Educ., 1969, 46, 694-695
2. Baumann, M.; Baxendale, I.R. Beilstein J. Org. Chem. 2013, 9, 2265-2319
3. Scientific Letter No. 10 AtlanClinpharma Jacques Lebreton págs 1-25.
4. Gavin D. Henry. Tetrahedron. 2004, 60, 6043–6061