Rh e Isoinmunización

La isoinmunización Rh consiste en la producción de anticuerpos maternos contra un antígeno específico, en

la membrana de los glóbulos rojos fetales, que trae como consecuencia la hemólisis de estos glóbulos rojos,
siendo la principal causa de anemia fetal inmune.

La prevalencia ha ido disminuyendo gracias a las estrategias de profilaxis, reportándose en 1 a 6 por cada 1000
recién nacidos vivos, logrando una disminución de la mortalidad perinatal desde 46/100.000 nacimientos a
cifras cercanas a 1,6/100.000 nacimientos.

INCOMPATIBILIDAD MATERNO-FETAL
Se denomina incompatibilidad sanguínea materno-fetal a la presencia de un antígeno del glóbulo rojo fetal
que no posee la madre. Vamos a encontrar 2 tipos de incompatibilidades:

 Incompatibilidad potencial, en donde no va a haber formación de anticuerpos específicos

 Incompatibilidad actual o real, en donde el antígeno fetal logra estimular a los órganos del sistema
inmune materno, y estos desarrollan anticuerpos específicos.

INCOMPATIBILIDAD POR SISTEMA Rh

La nomenclatura obstétrica estándar para designar el tipo de sangre de una persona embarazada es el tipo
ABO y “Rh +” o “Rh –“ . Estos términos se usan comúnmente para describir a un individuo que tiene o no el
antígeno D en sus glóbulos rojos, o sea, cuando hablamos de Rh+ es porque tiene el antígeno D y si es Rh- es
porque no tiene este antígeno D. Por lo tanto, esta nomenclatura abreviada puede resultar confusa ya que el
sistema de grupos Rh consta de más de 50 antígenos; siendo los más comunes, que inducen anticuerpos, los
antígenos D, C, c, E y e, los cuales son alelos alternos con expresión codominante.

Alguna combinación de DCE se hereda como haplotipo de cada padre. Por ejemplo, una embarazada que es
RhD negativa puede formar anticuerpos anti-C, c, E y/o e si se expone a glóbulos rojos fetales con antígenos
C, c, E y/o e heredados del padre que la madre no comparte.

Algunos puntos que considerar con respecto a estos otros antígenos Rh:

 El efecto hemolítico de Rhc es similar al de RhD, es importante destacar esto ya que la administración
de inmunoglobulina anti-D no va a proteger a la madre del desarrollo de anticuerpos dirigidos contra
estos otros antígenos Rh.
 En el caso de las pacientes Rh- en donde se encuentran anticuerpos anti-RhD, suelen además
encontrarse anticuerpos contra los antígenos Rh C, E y e, lo que puede potenciar el efecto hemolítico
del anticuerpo anti-D en el feto.

Antígeno G

Se produce por el cambio en un solo aminoácido de la porción extramembranosa de los antígenos D y C, por
lo tanto, la mayoría de las personas que son D y/o C positivas también serán G positivas; y, por el contrario, si
tanto D como C están ausentes, G también está ausente.

Esto es importante ya que cuando una embarazada RhD negativa parece tener tanto anti-D como anti-C, el
laboratorio debe determinar si el anticuerpo es realmente anti-D o anti-G, porque una embarazada que
desarrolla anticuerpos anti-C y anti-G, pero ningún anti-D, sigue siendo candidata para la inmunoglobulina
anti-D (ya que no sabemos si este anti-G es realimente anti-G o anti-D). Se debe sospechar anti-G cuando el
título de anti-C es mayor o igual que el titulo de anti-D.
Fenotipo D débil

Según el reactivo empleado, algunas personas que se someten a la tipificación D revelarán una expresión “D
débil” en la prueba inicial. En este caso, cuando los glóbulos rojos se analizan con un reactivo anti-D van a
producir una reacción débil (menor o igual a 2); pero cuando se agrega globulina antihumana, se va a producir
una reacción moderada a fuerte. Estos individuos se denominan “fenotipo D débil serológico”.

Este fenómeno tiene dos explicaciones principales:

- Una disminución del número de antígenos D intactos en la superficie de los glóbulos rojos (“tipo D
débil”).
- Presencia de antígenos D a los que les falta la porción reconocida por el anticuerpo, denominada
epítopo (“fenotipo D parcial”).

Las personas con estos fenotipos D débiles no van a producir anticuerpos anti-D al entrar en contacto con
glóbulos rojos RhD positivos. Sin embargo, se han asociado más de 200 variantes genéticas con alteraciones
en la expresión del antígeno D, y estos otros tipos de variantes D pueden formar anticuerpos anti-D cuando
se exponen al antígeno D intacto de alguien RhD(+).

Los problemas surgen cuando una paciente se ha sometido a pruebas en un laboratorio utilizando un reactivo
sensible, que detecta este fenotipo D débil, y revela un resultado RhD +, pero luego se analiza en un segundo
laboratorio utilizando un reactivo menos sensible que informa un resultado RhD negativo. Esto puede ocurrir
cuando se realiza una prueba inicial como, por ejemplo, donante de sangre y luego se le vuelve a hacer la
prueba como parte de los controles prenatales.

PATOGENIA DE LA ALOINMUNIZACION
A los 38 días de gestación, el antígeno D se expresa como parte de la membrana de los glóbulos rojos y, a
diferencia de la mayoría de los otros antígenos, D solo está presente en glóbulos rojos.

La isoinmunización o aloinmunización D materna se desarrolla como resultado de la exposición del sistema

inmunitario materno a glóbulos rojos RhD positivos. Consiste en la producción de anticuerpos maternos
contra este antígeno específico presente en la membrana de los glóbulos rojos fetales (Rh-D).

Una vez que estos anticuerpos de IgG anti-D están presentes en la circulación de la mujer embarazada, pueden
atravesar la placenta y opsonizar los glóbulos rojos fetales, que luego son fagocitados por macrófagos en el
bazo fetal, lo que produce anemia fetal.

Los eventos que pueden causar aloinmunización materna incluyen:

 Sangrado transplacentario fetomaterno durante cualquier embarazo: en el 75% de los casos,

durante el embarazo o el parto, es normal que los glóbulos rojos fetales pases a la circulación
materna. Se estableció que, durante la gestación, este traspaso no sobrepasa los 0.1 a 0.2 ml de
sangre fetal y que es insuficiente para estimular el sistema inmunológico, pero si el sangrado
transplacentario es superior a 0.5 ml, las posibilidades de sensibilización son mayores. El sangrado
transplacentario puede ocurrir en cualquier momento del embarazo y puede estar relacionado con
ciertos eventos como aborto espontáneo, interrupción del embarazo, embarazo ectópico,
procedimientos invasivos en el útero, muerte fetal, traumatismo abdominal materno, hemorragia
materna anteparto, y también puede ocurrir en ausencia de un evento incitador reconocible. La
hemorragia transplacentaria fetomaterna va a explicar prácticamente todos los casos de
aloinmunización D materna. La frecuencia y el volumen del sangrado fetomaterno espontáneo
aumentan con el avance de la edad gestacional y son más altos en el momento del parto.
  Inyección con agujas contaminadas con sangre RhD positiva: se ha informado que la inyección con
agujas contaminadas con la sangre de otra persona puede causar aloinmunización a RhD, por
ejemplo, en usuarios de drogas por vía intravenosa.
 Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas con RhD no coincidente

La probabilidad de aloinmunización aumenta con mayores volúmenes de sangre alogénica a los que se expone
la mujer. Sin embargo, la exposición a tan solo 0,5 ml de sangre alogénica puede causar aloinmunización.

Tanto la inmunogenicidad de los glóbulos rojos fetales como la capacidad de respuesta inmunogénica de la
madre juegan un papel importante en la patogénesis de la isoinmunización. Por ejemplo, personas con
Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), pacientes trasplantados que reciben medicación
inmunosupresora y pacientes con cáncer que reciben quimioterapia intensiva podrían no llegar a formar
anticuerpos contra el antígeno D.

CONSECUENCIAS FETALES/NEONATALES DE LA ISOINMUNIZACION

Enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido (HDFN): la transferencia transplacentaria de anticuerpos
maternos va a conducir a HDFN.

Para que la HDFN ocurra, deben existir tres condiciones:

- Que el anticuerpo producido por el sistema inmunológico materno atraviese la barrera placentaria y
pase a la circulación fetal.
- Que el anticuerpo materno actué sobre el antígeno fetal en forma específica
- Que el anticuerpo esté constituido por una inmunoglobulina que, una vez unida a los glóbulos rojos
fetales, pueda provocar aglutinación y posterior hemólisis.

Según la gravedad de la hemólisis se distinguen tres formas clínicas de HDFN: anémica, icteroanémica (son
resultado de una hemólisis menor que no compromete en grados extremos el sistema cardiocirculatorio ni el
metabolismo proteico) e hidrópica (hidrops fetal, como consecuencia de una hemólisis intensa).

Hidrops fetal: en HDFN ocurre cuando el déficit de hemoglobina fetal es de al menos 7 g/dl por debajo de la
media para la edad gestacional.

Trombocitopenia y neutropenia: el riesgo va a aumentar con la anemia cada vez más grave y es más frecuente
en caso de hidrops fetal. Sin embargo, la trombocitopenia grave es poco común y no es lo suficientemente
significativa como para requerir una transfusión de plaquetas.

DETECCION
La detección de anticuerpos contra antígenos de glóbulos rojos, así como la prueba ABO, deben realizarse al
principio del embarazo, generalmente en la primera visita prenatal. Aparte de la detección del grupo ABO
vamos a solicitar el examen de Coombs indirecto.

- Coombs indirecto: es el método más utilizado para determinar la presencia de anticuerpos. Consiste
en la incubación de glóbulos rojos RhD positivo conocidos con el plasma materno. Ante la presencia
de cualquier anticuerpo anti-D en el plasma materno se adherirá a los glóbulos rojos.

El diagnóstico de aloinmunización D se basa en la detección de anticuerpos anti-D en la sangre materna. La

identificación de un aloanticuerpo significa que el feto está en riesgo de enfermedad hemolítica del feto y del
recién nacido (HDFN).

La detección de anticuerpos anti-D puede no ser útil para identificar la aloinmunización si la paciente ha
recibido inmunoglobulina anti-D en las últimas semanas, ya que:
 - Las personas que recibieron inmunoglobulina anti-D a las 28 semanas tendrán un titulo de
anticuerpos bajo (0 a 4) a término.
- Un titulo > 4 sugiere la presencia de aloanticuerpos D.

MANEJO PRENATAL
MUJER EMBARAZADA RH (-) NO SENSIBILIZADA: Rh (-), Coombs indirecto (-)

 Debe determinarse el grupo sanguíneo ABO y Rh en el primer control prenatal

 Se recomienda la determinación del Coombs indirecto en cada trimestre, con control obstétrico
habitual, para detectar la aparición de anticuerpos anti-D.
 Se recomienda la determinación del grupo Rh paterno para estimar el riesgo de sensibilización en el
embarazo actual. Si el padre es Rh (-) la mujer se debe catalogar de bajo riesgo y mantener los
controles habituales. Y por otra parte, si el padre es homocigoto DD, se infiere que el feto es Rh-D(+).

PROFILAXIS:

Se recomienda profilaxis con Inmunoglobulina anti-D en los siguientes casos:

 Profilaxis estándar a las 28 semanas con una dosis única de 300 ug, o en algunos países se realiza un
régimen de 2 dosis a las 28 y 34 semanas de gestación de 100-120 ug cada dosis. Ya que un
metaanálisis encontró que el régimen de dos dosis era más eficaz que una dosis única para reducir la
incidencia de madres RhD(-) con suero positivo para anticuerpos anti-D después del parto de un feto
RhD (+).
 En toda mujer Rh (-) no sensibilizada, dentro de las 72 horas postparto, ante confirmación de hijo Rh
(+). (recomendación A)
 En casos de embarazos en vías de prolongación, se recomienda una segunda dosis a las 40 semanas
solo en los casos que la profilaxis fue recibida antes de las 28 semanas. (recomendación C)
 En toda mujer con riesgo de hemorragia materno-fetal (recomendación C)
o En general, no se recomienda profilaxis en mujeres con aborto espontáneo completo de
menos de 12 semanas de gestación si el útero no está instrumentado, pero recomiendan la
profilaxis cuando se realiza legrado porque el procedimiento aumenta las posibilidades de
hemorragia fetomaterna. Sin embargo, algunas pautas sugieren no administrar
inmunoglobulina en abortos < 8 semanas de gestación.
o En el caso de un embarazo ectópico, existe evidencia que ha demostrado sensibilización
posterior, por lo que se debe considerar la profilaxis en esta situación.
o El embarazo molar, presenta un mínimo riesgo de sensibilización materna por su mínima
vascularización, excepto en su variante incompleta en la cual existe presencia de vasos
sanguíneos fetales, teniendo, por lo tanto, el potencial de sensibilización materna y la
indicación de profilaxis.

Según la Guía Perinatal (MINSAL) se recomienda el uso de 300 ug de inmunoglobulina anti-D tanto para
profilaxis como en situaciones de riesgo de hemorragia materno-fetal. Ante la sospecha de hemorragia
materno-fetal extensa, se recomienda ajustar dosis de profilaxis mediante la realización del Test de Kleihauer
(análisis cuantitativo que busca la presencia de hemoglobina F fetal), ya que una dosis de 300 ug de
inmunoglobulina anti-D protege hasta 30 ml de sangre fetal, por lo que, en caso de cuantificar un valor mayor,
la mujer debiera recibir una segunda dosis.

En cuanto a la vía de administración, la vía EV demostró tener niveles plasmáticos mayores que la vía IM a los
7 días de administrada; sin embargo, esa diferencia se pierde a las 3 semanas, por lo tanto, la vía de
administración se debe basar en los protocolos locales.
El mecanismo de acción por el cual la inmunoglobulina anti-D previene la aloinmunización D no está del todo
probada. Las posibilidades incluyen la eliminación rápida mediada por macrófagos de los glóbulos rojos
recubiertos con anti-D y/o la regulación negativa de las células B específicas del antígeno antes de que ocurra
una respuesta inmune. Un número significativo de sitios del antígeno D en los glóbulos rojos fetales en la
circulación materna no se unen a la inmunoglobulina anti-D pasiva; por lo tanto, el enmascaramiento del
epítopo, que es el mecanismo de acción que más se postulaba, tal vez no sea la razón por la que la profilaxis
previene las respuestas anti-D.

MUJER EMBARAZADA RH (-) SENSIBILIZADA: Rh (-), Coombs indirecto (+)

 En gestante cursando su primera sensibilización en el embarazo actual se recomienda control

mensual de títulos de anticuerpos hasta las 24 semanas, luego cada 2 semanas.
 Se recomienda que toda mujer Rh (-) con títulos de anticuerpo anti-RhD ≥ 1:64 sea evaluada con
Doppler de arteria cerebral media para identificar riesgo de anemia fetal moderada a severa.
 Se recomienda que toda mujer con antecedente de embarazo previo afectado por isoinmunización
Rh y sin cambio de pareja sea evaluada con Doppler de arteria cerebral media desde las 18 semanas
de gestación, independiente del título de anticuerpos maternos.
 Se recomienda control con Doppler de arteria cerebral media semanal para la decisión de la primera
transfusión intrauterina.

Doppler arteria cerebral media: esta prueba se basa en el principio de que, en el feto anémico, el suministro
de oxigeno al cerebro se conserva aumentando el flujo cerebral de esta sangre de baja viscosidad. Si la
velocidad sistólica máxima de la arteria cerebral media fetal (MCA-PSV) está por encima de 1,5 múltiplos de
la mediana (MoM) para la edad gestacional, se realizan pruebas invasivas mediante cordocentesis para
obtener una muestra de sangre fetal para medir la hemoglobina fetal.

Se confirma anemia fetal grave al encontrar un nivel de hemoglobina de más de 7 g/dl por debajo de la media
normal para la edad gestacional y/o un hematocrito < 30%. Y en este caso, si no se puede interrumpir el
embarazo por edad gestacional, se recurre a las transfusiones intrauterinas.

En este estudio, el autor realiza la primera transfusión intrauterina cuando la hemoglobina alcanza valores 2
desviaciones estándar por debajo del valor normal para la edad gestacional, y se pudo observar un mejor
resultado que al realizar la transfusión esperando este valor de 7g/dl debajo de la media que sería en un
escenario ya de anemia grave.

Las transfusiones intrauterinas generalmente se realizan por vía intravascular bajo visión ecográfica desde las
20 semanas, con tasas de sobrevida perinatal del 78%. Para la transfusión se prepara 1 unidad de glóbulos
rojos, la cual debe ser de grupo O Rh(-) irradiada, desleucocitada y concentrada, con un hematocrito
aproximado de 75%. El volumen a transfundir será calculado según el nivel de hemoglobina del donante y del
feto, con un valor esperado post transfusión de 14 g/dl.

Luego de la primera transfusión se continúa monitorizando con Doppler de la arteria cerebral media, para
verificar la necesidad de una segunda transfusión. Luego de dos transfusiones intrauterinas no se recomienda
el uso del Doppler de ACM para decidir la tercera transfusión, ya que se ha demostrado un aumento
significativo de los falsos positivos luego de la segunda transfusión. La tasa de pérdida diaria estimada de
hemoglobina fetal luego de la segunda transfusión es de 0.3 g/dl, por lo que debería usarse este valor para
decidir la tercera transfusión.

MANEJO DEL PARTO

La vía del parto debe ser decidida según indicaciones obstétricas, ya que no se ha demostrado que exista una
vía más optima en embarazos con isoinmunización Rh, solo se recomienda que sea idealmente a las 37-38
semanas de gestación.

En caso de presencia de Hidrops fetal, la edad recomendada para la interrupción del embarazo debiera
programarse entre las 34-35 semanas con previa evaluación y/o inducción de madurez pulmonar. Algunos
expertos opinan que debido al riesgo de distocia de los tejidos blando en fetos con hidrops fetal, se podría
considerar más segura la realización de una cesárea, pero no está del todo avalado.

MANEJO POST PARTO

El manejo posnatal de los lactantes afectados se centra en el tratamiento de la anemia y la hiperbilirrubinemia
causadas por la hemólisis de los glóbulos rojos (GR) neonatales. La duración de la anemia en lactantes con
HDFN depende de la gravedad de la anemia en el momento de la presentación, el momento del inicio (tipo
temprano o tardío) y los tratamientos seleccionados.

En el momento del parto, la evaluación incluye la evaluación de los sistemas respiratorio y cardiovascular del
bebé y la gravedad de la hemólisis.

Se recomienda asesorar a las mujeres con isoinmunización Rh sensibilizadas que requirieron transfusión fetal,
sobre el riesgo de rehospitalización y transfusión conservadora durante los primeros seis meses de vida.

Por ejemplo, aproximadamente el 50% de los recién nacidos transfundidos en el útero requerirán una
transfusión de “complemento” al mes de edad. En algunos casos, son necesarias hasta cuatro transfusiones
complementarias antes de que desaparezcan los anticuerpos adquiridos por la madre.

PRONOSTICO Y PREVENCION
El resultado de los embarazos complicados por isoinmunización ha mejorado mucho gracias a la disponibilidad
de métodos para la evaluación fetal y la transfusión intrauterina.

La mayoría de la isoinmunización D puede prevenirse mediante la administración de inmunoglobulina anti-D

a mujeres expuestas o con alto riesgo de exposición a glóbulos rojos RhD positivos.

Una vez que se ha producido la isoinmunización, la inmunoglobulina anti-D no es eficaz para prevenir o reducir
la gravedad de la enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido (HDFN). Por lo tanto, las opciones para
la prevención de un feto afectado en este contexto son:

 Embarazo por inseminación con semen de donante RhD (-)

 Fertilización in vitro y pruebas genéticas previas a la implantación para la selección de embriones
RhD (-), si el padre es heterocigoto para RhD
 Uso de una portadora gestacional
CITAS:

 Moise Jr K. RhD alloimmunization in pregnancy: Overview. 2021.

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fetus and newborn. 2020.
 Moise Jr K, Kennedy M. Management of non-RhD red blood cell alloantibodies
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 Moise Jr K. RhD alloimmunization: Prevention in pregnant andpostpartum
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 Moise Jr K. Intrauterine fetal transfusion of red cells. 2022.
 Pérez Sánchez A. Obstetricia. Cuarta Edición. Editorial Mediterráneo. Chile 2011.
 MINSAL. Guía Perinatal. Primera edición. Ministerio de Salud. Chile, 2015