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Losnueva ingl a y j or na ldemedicamento

artículo original

Un ensayo aleatorizado de glutamina y

antioxidantes en pacientes en estado crítico
Dr. Daren Heyland, Dr. John Muscedere, Dr. Paul E. Wischmeyer,
Deborah Cook, MD, Gwynne Jones, MD, Martin Albert, MD, Gunnar
Elke, MD, Mette M. Berger, MD, Ph.D., y Andrew G. Day, M.Sc.,
para el Grupo Canadiense de Ensayos de Cuidados Críticos

Resumen

Antecedentes
Los pacientes críticos tienen un estrés oxidativo considerable. La suplementación con glutamina y Desde Kingston General Hospital,
antioxidantes puede ofrecer un beneficio terapéutico, aunque los datos actuales son contradictorios. Kingston, ON (DH, JM, AGD), St. Joseph's
Healthcare, Hamilton, ON (DC), Ottawa
Hospital, General Campus, Ottawa (GJ) y
Métodos Hôpital du Sacré-Coeur de Montréal,
En este ensayo factorial ciego 2 por 2, asignamos al azar a 1223 adultos en estado crítico en 40 Montreal ( MA) — todos en Canadá;
Facultad de Medicina de la Universidad de
unidades de cuidados intensivos (UCI) en Canadá, Estados Unidos y Europa que tenían Colorado, Aurora (PEW); Centro Médico
insuficiencia multiorgánica y estaban recibiendo ventilación mecánica para recibir suplementos Universitario Schleswig-Holstein, Campus
de glutamina, antioxidantes, ambos o placebo. Los suplementos se iniciaron dentro de las 24 Kiel, Kiel, Alemania (GE); y Centre
Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausana,
horas posteriores al ingreso en la UCI y se administraron tanto por vía intravenosa como enteral. Suiza (MMB). Dirija las solicitudes de
El resultado primario fue la mortalidad a los 28 días. Debido al plan de análisis intermedio, se reimpresión al Dr. Heyland en Angada 4,
consideró que un valor de P inferior a 0,044 en el análisis final indicaba significación estadística. Kingston General Hospital, Kingston, ON
K7L 2V7, Canadá, o a dkh2@queensu.ca.

Este artículo fue actualizado el 18 de abril de 2013

Resultados en NEJM.org.

Hubo una tendencia hacia una mayor mortalidad a los 28 días entre los pacientes que recibieron N Engl J Med 2013;368:1489-97.
DOI: 10.1056/NEJMoa1212722
glutamina en comparación con los que no recibieron glutamina (32,4 % frente a 27,2 %; razón de
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probabilidad ajustada, 1,28; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 1,00 a 1,64; p=0,05). La mortalidad
hospitalaria y la mortalidad a los 6 meses fueron significativamente mayores entre los que recibieron
glutamina que entre los que no. La glutamina no tuvo efecto sobre las tasas de insuficiencia orgánica o
complicaciones infecciosas. Los antioxidantes no tuvieron ningún efecto sobre la mortalidad a los 28
días (30,8 % frente a 28,8 % sin antioxidantes; razón de probabilidad ajustada, 1,09; IC del 95 %, 0,86 a
1,40; P = 0,48) o cualquier otro criterio de valoración secundario. No hubo diferencias entre los grupos
con respecto a los eventos adversos graves (P = 0,83).

Conclusiones
El suministro temprano de glutamina o antioxidantes no mejoró los resultados clínicos, y la
glutamina se asoció con un aumento de la mortalidad entre los pacientes en estado crítico con
insuficiencia multiorgánica. (Financiado por los Institutos Canadienses de Investigación en
Salud; número de ClinicalTrials.gov, NCT00133978).

n ingl j med368;16nejm.org abril18, 2013 1489

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C
los pacientes críticamente enfermos tienen oxidación
estrés tivo. Los pacientes más gravemente enfermos en
las unidades de cuidados intensivos (UCI) tienen un
aumento de los mediadores del estrés oxidativo y una mayor
incidencia de insuficiencia multiorgánica que los pacientes
menos graves.1-5Los metanálisis de ensayos aleatorios sugieren
que la suplementación con glutamina y antioxidantes en
pacientes en estado crítico puede estar asociada con una mejor
supervivencia.6,7Sin embargo, grandes estudios recientes no han
confirmado tal efecto.8,9
El objetivo del presente ensayo fue evaluar el efecto de la discreción del equipo de la UCI.
suplementación temprana con glutamina y
antioxidantes en pacientes en estado crítico. Nuestra
hipótesis a priori era que la suplementación con estos
nutrientes reduciría la mortalidad a los 28 días.
Métodos
Participantes del estudio
Se evaluó la elegibilidad de adultos consecutivos que
estaban recibiendo ventilación mecánica y que fueron
ciones a la UCI. La administración de todas las
soluciones del estudio se inició lo antes posible después
de la aleatorización; las soluciones se administraron por
separado de la nutrición estándar, se proporcionaron de
forma continua y se administraron durante un máximo
de 28 días, hasta el alta de la UCI o la muerte. Todos los
pacientes fueron alimentados de acuerdo con las pautas
de práctica de Canadian Critical Care Nutrition,
independientemente de los suplementos del estudio.10
Todas las demás decisiones de gestión quedaron a
El resultado primario fue la mortalidad a los 28
días. Los resultados secundarios y los datos
recopilados en este ensayo se describen en el
Apéndice complementario. En una muestra de
pacientes inscritos en siete sitios en América del
Norte, se extrajo sangre al inicio, el día 4 y el día 7
para medir los niveles de glutamina y selenio en
plasma de acuerdo con técnicas estándar.
Supervisión del estudio

admitidos en las UCI participantes. Los pacientes se
incluyeron si tenían dos o más fallas orgánicas
relacionadas con su enfermedad aguda. Se incluye una
lista completa de los criterios de elegibilidad en el
Apéndice complementario, disponible con el texto
completo de este artículo en NEJM.org.
Diseño del estudio e intervenciones
Usando un diseño factorial, asignamos
aleatoriamente a los pacientes para que
recibieran suplementos de glutamina (0,35 g
por kilogramo de peso corporal por día por vía
intravenosa según el peso corporal ideal,
proporcionado como 0,50 g del dipéptido
alanil-glutamina [Dipeptiven, Fresenius Kabi]
por kilogramo por día por vía intravenosa y 42,5
g de dipéptidos de alanil-glutamina y glicina-
glutamina, que proporcionan 30 g de glutamina
al día por vía enteral) o soluciones de placebo
correspondientes. Además, los pacientes
fueron asignados al azar para recibir 500 μg de
selenio por vía intravenosa (Selenase, Biosyn)
más las siguientes vitaminas y minerales por
vía enteral: 300 μg de selenio, 20 mg de zinc, 10
mg de betacaroteno, 500 mg de vitamina E y
1500 mg de vitamina C. El grupo control recibió
placebo por vía intravenosa más placebo por
vía enteral.
Para mantener el enmascaramiento, los suplementos del estudio y los
placebos fueron preparados por un farmacéutico local no enmascarado del
estudio y administrados como solución enmascarada.
Este ensayo iniciado por el investigador fue diseñado
por el primer autor en consulta con el comité
directivo. El comité directivo responde por los datos,
el análisis y la decisión de enviar el manuscrito para
su publicación. Todos los sitios enumerados en los
agradecimientos en el Apéndice complementario
participaron en la recopilación de datos. El último
autor fue el responsable del análisis. El primer autor y
el comité de redacción escribieron el manuscrito. El
protocolo fue respaldado y realizado en colaboración
con el Canadian Critical Care Trials Group.
El estudio fue financiado por los Institutos
Canadienses de Investigación en Salud. Fresenius Kabi
proporcionó los suplementos de glutamina y una
subvención sin restricciones. Biosyn proporcionó el
selenio intravenoso a todos los sitios europeos
participantes. Ninguna de estas agencias tuvo una
función de toma de decisiones en el diseño o la
realización del estudio, el análisis o la interpretación de
los datos, la preparación del manuscrito o la decisión de
enviar el manuscrito para su publicación.
El estudio se realizó de acuerdo con el protocolo,
que se ha publicado anteriormente.9,11,12
y está disponible en NEJM.org. Este ensayo se llevó a
cabo entre abril de 2005 y diciembre de 2011 en 40 UCI
de los países participantes después de la aprobación de
las juntas de ética de la investigación jurisdiccionales e
institucionales locales. Se obtuvo el consentimiento
informado por escrito de todos los pacientes o sus
representantes legales antes de la inscripción.

1490 n ingl j med368;16nejm.org abril18, 2013

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Se evaluó la elegibilidad de 5633 pacientes

4410 Fueron excluidos

3350 No cumplió con los criterios de elegibilidad
1045 fueron admitidos en la UCI después de 24 horas
518 Tenía contraindicación absoluta para los nutrientes enterales
419 Tenía lesión cerebral adquirida grave
295 No se esperaba que permanecieran en la UCI >48 h
237 Tenían cirrosis clase C de Child-Pugh
238 Carecía de compromiso con la atención integral agresiva 163
Tenía una esperanza de vida de <6 meses
142 Tenía un trastorno convulsivo que requería anticonvulsivo
95 Se sometió a cirugía cardíaca electiva de
rutina 81 Pesó <50 kg o >200 kg
70 Se inscribieron en un estudio de intervención de la UCI relacionado 19
Estaban embarazadas o en período de lactancia con intención de
amamantar 15 Tenían diagnóstico de quemaduras (≥30% BSA) en el
admisión
9 Se sometió a aleatorización previa en el estudio 1
Tenía <18 años de edad
3 Tenía otras razones
1060 eran elegibles, pero no se sometieron a aleatorización
471 No tenía familia presente
233 Se negó a participar
Se esperaba que 180 permanecieran en la UCI <5 días
82 Fueron ignorados por los investigadores
39 Fueron retirados por el médico 55
Tuvieron otras razones

1223 Se sometió a aleatorización

302 fueron asignados a 303 fueron asignados a 308 fueron asignados a 310 fueron asignados para recibir
recibir placebo recibir glutamina recibir antioxidantes antioxidantes más glutamina

1 Retirado el consentimiento

antes del inicio de 2 Retirar el consentimiento 1 Retirado el consentimiento

suplementos de estudio antes del inicio de antes del inicio de

1 Retirado el consentimiento suplementos de estudio suplementos de estudio
después de 3 días de estudio

300 Fueron incluidos en el 301 Fueron incluidos en el 307 Fueron incluidos en el 310 Fueron incluidos en el
análisis primario análisis primario análisis primario análisis primario

Figura 1.Inscripción en el estudio y aleatorización.

BSA denota área de superficie corporal y unidad de cuidados intensivos de la UCI.

Análisis estadístico Se consideró que un valor inferior a 0,044 en el

Los datos se analizaron de acuerdo con el protocolo, que incluía
detalles de la justificación del tamaño de la muestra, los análisis
intermedios y el plan analítico final.12En resumen, suponiendo
una mortalidad a los 28 días del 30 %, planeamos inscribir a 1200
pacientes que pudieran evaluarse para proporcionar un poder
estadístico del 80 % si cualquiera de las intervenciones (o ambas
intervenciones) diera lugar a una reducción del riesgo relativo del
25 % al 22,5 %. . Debido a dos análisis intermedios planificados,
un valor de P
análisis final indicaba significación estadística.
De acuerdo con el principio de intención de tratar,
todos los pacientes fueron incluidos en el grupo al que
fueron asignados aleatoriamente. Además, se realizó un
análisis de eficacia preespecificado que incluyó solo a
pacientes que recibieron un agente del estudio durante
un mínimo de 5 días. En la evaluación del resultado
primario preespecificado, utilizamos regresión logística
con términos para la presión

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presencia o ausencia de disfunción cardiovascular, otra intervención.13Finalmente, realizamos análisis que

ambos agentes del estudio, y su interacción. El término
de interacción se eliminó cuando no era significativo. Se
incluyeron razones de probabilidad e intervalos de
confianza del 95% en la comparación de la mortalidad a
los 28 días para cada intervención, tanto en general
como por separado, en presencia y ausencia de la
involucraron subgrupos preespecificados, como se
describe en el Apéndice complementario.
Para todos los análisis de resultados secundarios,
realizamos comparaciones separadas de los dos grupos
que recibieron glutamina con los dos grupos que no
recibieron glutamina y los dos grupos que recibieron

Tabla 1.Características basales de los pacientes del estudio.*

Antioxidantes más
Característica Placebo (N= 300) Glutamina (N= 301) Antioxidantes (N= 307) Glutamina (N= 310)
Edad — año 62,8±13,7 (18,0‒89,0) 62,5±15,0 (19,0‒91,5) 63,6±14,3 (18,0‒92,0) 64,3±14,0 (22,0‒92,9)

Sexo — no. (%)

Mujer 122 (40,7) 110 (36,5) 130 (42,3) 130 (41,9)

Masculino 178 (59,3) 191 (63,5) 177 (57,7) 180 (58,1)
IMC — rango† 29,9±8,3 (17,9‒63,1) 29,9±8,9 (16,7‒70,4) 29,2±7,9 (15,8‒68,5) 30,1±8,6 (15,8‒78,3)

Puntaje APACHE II — rango‡ 26,0±7,4 (6,0‒49,0) 26,6±7,6 (8,0‒48,0) 25,9±7,1 (9,0‒51,0) 26,8±7,4 (10,0‒49,0)
Puntuación del índice de comorbilidad de Charlson: rango§ 1,7±1,8 (0,0‒8,0) 1,5±1,6 (0,0‒8,0) 1,8±1,8 (0,0‒10,0) 1,8±1,8 (0,0‒11,0)

Puntuación del índice de comorbilidad funcional — rango¶ 1,5±1,4 (0,0‒6,0) 1,4±1,4 (0,0‒7,0) 1,5±1,4 (0,0‒6,0) 1,5±1,3 (0,0‒7,0)

Categoría de admisión — no. (%)

Médico 236 (78,7) 238 (79,1) 254 (82,7) 235 (75,8)

Quirúrgico

Electivo 26 (8,7) 27 (9,0) 19 (6,2) 35 (11,3)

Emergencia 38 (12,7) 36 (12,0) 34 (11,1) 40 (12,9)
Diagnóstico primario de UCI — no. (%)

Trastorno cardiovascular o vascular 70 (23,3) 54 (17,9) 53 (17,3) 60 (19,4)

Desorden respiratorio 97 (32,3) 101 (33,6) 94 (30,6) 83 (26,8)
Trastorno gastrointestinal 17 (5,7) 21 (7,0) 32 (10,4) 25 (8,1)
Trastorno neurológico 2 (0,7) 4 (1.3) 5 (1,6) 2 (0,6)
Septicemia 86 (28,7) 88 (29,2) 98 (31,9) 106 (34,2)
Trauma 10 (3,3) 9 (3,0) 5 (1,6) 7 (2.3)
Trastorno metabólico 6 (2,0) 8 (2,7) 9 (2,9) 5 (1,6)
Trastorno hematológico 0 2 (0,7) 0 4 (1.3)
Trastorno renal 0 2 (0,7) 0 5 (1,6)
Trastorno ginecológico 1 (0,3) 0 0 0
trastorno ortopédico 0 1 (0,3) 2 (0,7) 3 (1,0)
Otro trastorno 11 (3,7) 11 (3,7) 9 (2,9) 10 (3,2)
Causa del shock — no. (%)
cardiogénico 72 (24,0) 54 (17,9) 57 (18,6) 57 (18,4)
Séptico 191 (63,7) 206 (68,4) 218 (71,0) 211 (68,1)
neurogénico 2 (0,7) 3 (1,0) 3 (1,0) 2 (0,6)
Anafiláctico 0 1 (0,3) 1 (0,3) 0
Hemorrágico 13 (4.3) 10 (3,3) 9 (2,9) 16 (5,2)
Desconocido 11 (3,7) 15 (5,0) 13 (4.2) 14 (4,5)
Otro 2 (0,7) 3 (1,0) 2 (0,7) 5 (1,6)
no en estado de shock 9 (3,0) 9 (3,0) 4 (1.3) 5 (1,6)

1492 n ingl j med368;16nejm.org abril18, 2013

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Tabla 1.(Continuado.)

Antioxidantes más
Característica Placebo (N= 300) Glutamina (N= 301) Antioxidantes (N= 307) Glutamina (N= 310)

Criterios de inclusión — no. (%)

PAGSaO2:FIO2relación ≤300 282 (94,0) 285 (94,7) 287 (93,5) 285 (91,9)
Evidencia clínica de hipoperfusión 277 (92,3) 278 (92,4) 286 (93,2) 293 (94,5)
Disfuncion renal 104 (34,7) 117 (38,9) 99 (32,2) 122 (39,4)
Recuento de plaquetas ≤50×109/litro 16 (5,3) 21 (7,0) 12 (3,9) 18 (5,8)
Duración de la estancia en la UCI antes de la aleatorización — h

Mediana 17.9 17.7 18.4 18.0

Rango intercuartil 13,4‒21,5 12.7‒21.1 12,3‒21,5 13.3‒21.6
No. de órganos fallados — no. (%)‖║

1 1 (0,3) 2 (0,7) 1 (0,3) 0

2 221 (73,7) 206 (68,4) 236 (76,9) 216 (69,7)
3 76 (25,3) 85 (28,2) 69 (22,5) 90 (29,0)
4 2 (0,7) 8 (2,7) 1 (0,3) 4 (1.3)
Tiempo desde la disfunción del primer órgano — hr

Al inicio de suplementos enterales

Mediana 23.0 21.4 21.5 21.7
Rango intercuartil 17,0‒27,3 15,9‒26,4 16,8‒26,0 17,0‒27,0
Al inicio de suplementos parenterales
Mediana 22.3 21.0 21.1 21.5
Rango intercuartil 16,5‒26,5 14,8‒25,0 16,0‒25,5 16,3‒26,0
Al inicio de la nutrición enteral
Mediana 22.0 21.0 20.4 20.0
Rango intercuartil 12,5‒36,8 11,1‒35,0 12,0‒34,8 11,8‒36,2

* Los valores más-menos son medias ±SD. FIO2denota fracción de oxígeno inspirado, unidad de cuidados intensivos de la UCI y PaO2presión parcial de oxígeno
arterial.
† El índice de masa corporal (IMC) es el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros.
‡ La puntuación de la Evaluación de fisiología aguda y salud crónica II (APACHE II) varía de 0 a 71, y las puntuaciones más altas indican una enfermedad más grave.
enfermedad.

§ La puntuación en el índice de comorbilidad de Charlson refleja una suma ponderada de 17 condiciones médicas; las puntuaciones van de 0 a 37, con puntuaciones más altas
indicando una mayor carga de enfermedad.
¶Las puntuaciones en el índice de comorbilidad funcional oscilan entre 0 y 18, y las puntuaciones más altas indican una mayor carga de enfermedad. ║‖Las
fallas orgánicas se definieron de acuerdo con los mismos criterios utilizados para la inscripción.

recibieron antioxidantes con los dos grupos que no
recibieron antioxidantes. Se presentan recuentos y
porcentajes para variables categóricas, medianas y
cuartiles para variables asimétricas y medias,
desviaciones estándar y rangos para otras variables
continuas. En particular, los cuartiles para la duración de
la ventilación mecánica y de las estancias en la UCI y en
el hospital se estimaron con un análisis de Kaplan-Meier
en el que los datos sobre los pacientes que fallecieron
antes (o dentro de las 24 horas posteriores) a estos
eventos de alta o interrupción se censuraron después de
la fin del seguimiento (después de todos los tiempos del
evento); la muerte fue así tratada como un evento
que impidió la posibilidad de alta o suspensión de la
ventilación mecánica. También informamos las variables
de duración de la estancia con la muerte tratada como
un alta en pacientes que fallecieron antes del alta. Las
tasas de supervivencia de hasta 6 meses se muestran con
el uso de curvas de Kaplan-Meier y se comparan con el
uso de la prueba de Wald del modelo de riesgos
proporcionales de Cox, con términos para cada
intervención del agente del estudio y la presencia o
ausencia de disfunción cardiovascular en base. Los datos
de los pacientes cuyo estado vital se desconocía a los 6
meses se censuraron en la última fecha en que se supo
que estaban vivos.

n ingl j med368;16nejm.org abril18, 2013 1493

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Tabla 2.Razón de probabilidades de muerte según el agente del estudio.*

Específico de glutamina Total ajustado

Razón de probabilidades con Razón de probabilidades con

Variable Antioxidantes Antioxidantes (95%) Antioxidantes (95% IC) Valor P

sí No
glutamina 1,09 (0,86‒1,40) 0.48
Sí No. de pacientes que fallecieron/n° total (%) 101/310 (32,6) 97/301 (32,2) 1,02 (0,72‒1,43)
No no. de pacientes que fallecieron/n° total (%) 89/307 (29,0) 76/300 (25,3) 1,20 (0,84‒1,72)
Razón de posibilidades antioxidante específica con glutamina 1,18 (0,83‒1,66) 1,40 (0,98‒2,00)
(95% IC)
Razón de posibilidades general ajustada con glutamina 1,28 (1,00‒1,64) 0.05†
(95% IC)

* Las razones de probabilidades generales ajustadas son las estimaciones del efecto agrupado de cada agente del estudio, controlado por otros agentes del estudio; este es el resultado
primario. Los cocientes de probabilidades específicos son estimaciones del efecto de cada agente del estudio por separado con o sin el otro agente del estudio. Todos los cocientes
de probabilidades se han ajustado por la presencia o ausencia de shock. Un cociente de posibilidades de más de 1 indica una mayor mortalidad asociada con el agente del estudio. P
= 0,49 para la prueba de interacción entre antioxidantes y glutamina.
† No se hizo ningún ajuste para tener en cuenta los dos análisis intermedios o la multiplicidad de pruebas. Dado que el protocolo especificaba un significado nominal
nivel de 0,044 en el análisis final para dar cuenta de los dos análisis intermedios, el resultado primario no alcanzó significación formal para ninguna de las
intervenciones.

R esultado (30,8 % y 28,8 %, respectivamente; razón de

Pacientes
Examinamos 5633 pacientes; 2283 fueron elegibles y
1223 se inscribieron (Fig. 1). Se inscribieron 23 pacientes
adicionales para compensar a los pacientes asignados al
azar que no recibieron suplementos del estudio debido a
muerte prematura, alta de la UCI o retiro del ensayo.
Cinco pacientes asignados al azar no pudieron ser
evaluados porque no pudimos determinar su estado
vital a los 28 días; por lo tanto, hubo 1218 pacientes en el
análisis final por intención de tratar. No hubo diferencias
significativas en las características basales entre los
cuatro grupos (Tabla 1). Los datos sobre el momento y la
cantidad de suplementos del estudio y la cantidad de
nutrición recibida se proporcionan en la Tabla 1 del
Apéndice complementario. En general, los pacientes
recibieron el 70,9 % de los suplementos enterales del
estudio y el 89,1 % de los suplementos parenterales del
estudio prescritos.
Resultado primario
La mortalidad general a los 28 días fue del 29,8 % (intervalo
de confianza [IC] del 95 %, 27,2 a 32,5). A los 28 días, hubo
una tendencia hacia una mayor mortalidad entre los
pacientes que recibieron glutamina en comparación con los
pacientes que no recibieron glutamina (32,4 % frente a 27,2
%; razón de probabilidad ajustada, 1,28; IC del 95 %, 1,00 a
1,64; P = 0,05 ) (Tabla 2). No hubo una diferencia significativa
en la mortalidad entre los pacientes que recibieron
suplementos de antioxidantes y los pacientes que no
recibieron antioxidantes.
probabilidad ajustada, 1,09; IC del 95 %, 0,86 a 1,40; P =
0,48). No hubo interacción significativa entre la
glutamina y los antioxidantes (P=0,49) (Tabla 2). En el
análisis de eficacia, la estimación de los efectos no
cambió significativamente para glutamina versus sin
glutamina (odds ratio, 1,20; IC del 95 %, 0,89 a 1,62;
P=0,23) o para antioxidantes versus sin antioxidantes
(odds ratio, 0,98; 95 % IC, 0,73 a 1,32; P=0,90). No hubo
diferencias significativas en la mortalidad a los 28 días en
ninguno de nuestros análisis de subgrupos a priori en el
análisis por intención de tratar (Fig. 2) o el análisis de
eficacia que comparó el efecto de los diferentes
complementos del estudio en la mortalidad a los 28 días
(datos no se muestra), y ninguna prueba de
heterogeneidad entre subgrupos mostró significancia
(P>0.05 para interacción para todas las pruebas).
Resultados secundarios
La mortalidad hospitalaria y la mortalidad a los 6 meses
fueron significativamente más altas entre los pacientes que
recibieron glutamina que entre los pacientes que no
recibieron glutamina (Tabla 3 y Fig. 1 en el Anexo
complementario). También hubo aumentos significativos en
la mediana del tiempo de alta con vida de la UCI y la
mediana del tiempo de alta con vida del hospital entre los
pacientes que recibieron glutamina en comparación con los
que no la recibieron (Tabla 3). Para conocer los resultados en
los cuatro grupos de agentes de estudio individuales,
consulte la Tabla 2 en el Apéndice complementario. La
suplementación con glutamina en comparación con la
ausencia de glutamina no

1494 n ingl j med368;16nejm.org abril18, 2013

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tienen un efecto significativo en los resultados de

Aglutamina
insuficiencia orgánica (Tabla 3 en el Apéndice
Subgrupo Razón de probabilidades (IC del 95 %)
complementario) o infecciones (Tabla 4 en el Apéndice
complementario). La suplementación con antioxidantes
Todos los pacientes

Nº de fallos de órganos en la presentación

en comparación con ningún antioxidante no tuvo un
2
efecto significativo en ningún resultado secundario >2
(Tabla 3 y Tablas 3 y 4 en el Apéndice complementario). Puntaje APACHE II
≤Mediana
> Mediana
Eventos adversos
Diagnóstico de ingreso
Se informó un total de 52 eventos adversos graves en 46 Septicemia

pacientes; 4 se consideraron potencialmente Otro

relacionados con los suplementos del estudio. No hubo Años
diferencias significativas en las tasas de eventos
<55 años

55 a <65 años
adversos graves entre los grupos (P = 0,83) (Tabla 5 en el 65 a <75 años
Apéndice complementario). La frecuencia de niveles ≥75 años

elevados de urea (>50 mmol por litro) fue mayor entre Puntuación del índice de comorbilidad de Charlson

los pacientes que recibieron glutamina que entre los que 0‒1
>1
no la recibieron (13,4 % frente a 4,0 %, P<0,001).
0.5 0.7 1.0 1.5 2.0 3.0

Subestudio de laboratorio glutamina Sin glutamina

Los niveles basales de glutamina y selenio en plasma se Mejor Mejor

encontraban dentro de los límites normales en 66 pacientes del

BAntioxidantes
subestudio (Fig. 2 y Tabla 6 en el Apéndice complementario). La
Subgrupo Razón de probabilidades (IC del 95 %)

suplementación con glutamina en comparación con la ausencia

Todos los pacientes
de glutamina se asoció con un aumento significativo en los
Nº de fallos de órganos en la presentación
niveles de glutamina en plasma tanto en el día 4 como en el día 7 2
de la estancia en la UCI (P<0,001 para ambas comparaciones). La >2
suplementación con antioxidantes en comparación con ningún Puntaje APACHE II
≤Mediana
antioxidante se asoció con un aumento significativo desde el
> Mediana
inicio en los niveles de selenio en plasma en los días 4 y 7 de la Diagnóstico de ingreso
estancia en la UCI (P <0,001 para ambas comparaciones). Sin Septicemia

embargo, los niveles medios de selenio se mantuvieron dentro de Otro

Años
los rangos normales en ambos grupos en todos los puntos
<55 años
temporales.
55 a <65 años
65 a <75 años

Discusión ≥75 años

Puntuación del índice de comorbilidad de Charlson

0‒1
En este ensayo internacional, aleatorizado y ciego en el que
>1
participaron pacientes en estado crítico con insuficiencia
0.5 0.7 1.0 1.5 2.0 3.0
multiorgánica, se observó un aumento no significativo de la
mortalidad a los 28 días y aumentos significativos de la Antioxidantes Sin antioxidantes
Mejor Mejor
mortalidad intrahospitalaria ya los 6 meses con el uso de
glutamina. No se observó ningún efecto de la glutamina en Figura 2.Análisis de subgrupos preespecificados de muerte a los 28 días, según
ningún otro resultado. La suplementación con antioxidantes Grupo de estudio.

no se asoció con ningún efecto sobre los resultados del Se muestran las razones de probabilidad y los intervalos de confianza del 95 % para el resultado
primario en cada subgrupo preespecificado. Los puntajes más altos de Evaluación de salud crónica
estudio. En nuestros análisis de subgrupos preespecificados,
y fisiología aguda II (APACHE II) indican una mayor gravedad de la enfermedad. IC denota intervalo
no identificamos ninguna indicación de beneficio o daño en
de confianza.
los diversos subgrupos de pacientes examinados.
Se desconoce el mecanismo por el cual la glutamina
puede causar daño. Sin embargo, varios factores pueden análisis de ensayos más pequeños y menos sólidos desde el punto de

explicar la discrepancia entre los resultados de nuestro vista metodológico.6En segundo lugar, a diferencia de los pacientes en

estudio y los hallazgos previos. Primero, las indicaciones estudios previos en el entorno de la UCI, los pacientes de nuestro

previas de beneficio han surgido del meta- ensayo recibieron la dosis más alta de glutamina pre-

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Tabla 3.Resultados clínicos en los 1218 pacientes del estudio.

Variable glutamina Sin valor P de glutamina Antioxidantes No Antioxidantes Valor P

Muerte - No. de pacientes/n° total (%)

en el día 28 198/611 (32,4) 165/607 (27,2) 0.05* 190/617 (30,8) 173/601 (28,8) 0.48
en el día 14 157/611 (25,7) 129/607 (21,3) 0.07 154/617 (25,0) 132/601 (22,0) 0.23
En el hospital 227/611 (37,2) 188/607 (31,0) 0.02 216/617 (35,0) 199/601 (33,1) 0.51
A los 6 meses† 259 (43,7) 218 (37,2) 0.02 242 (40,4) 235 (40,6) 0.87
Tiempo desde la aleatorización hasta la interrupción final
de ventilación mecánica y vivos — días‡
Mediana 11.0 8.7 0.03 9.1 10.5 0,67
Rango intercuartil 4.0‒indefinido 3,9‒58,8 3.9‒indefinido 4.0‒indefinido
Tiempo desde la aleatorización hasta el alta con vida de
UCI — días‡
Mediana 17.1 13.1 0.03 15.1 14.0 0.34
Rango intercuartil 7.3‒indefinido 7.1‒indefinido 7.2‒indefinido 7.2‒indefinido

Tiempo desde la aleatorización hasta el alta con vida de

hospital — días‡
Mediana 51.0 40.1 0.04 43.8 42.7 0.39
Rango intercuartil 17.9‒indefinido 16.3‒indefinido 18.0‒indefinido 16.2‒indefinido
Duración de la estancia en el hospital: días§

Mediana 16.0 17.1 0.15 16.9 16.6 0.97

Rango intercuartil 7,9‒33,9 8.4‒36.1 8,0‒36,2 8.1‒33.0
Duración de la estancia en la UCI: días§

Mediana 8.4 8.9 0,62 8.4 8.9 0.87

Rango intercuartil 4,4‒16,0 5.1‒15.3 4.6‒15.3 5.1‒15.8
Tiempo desde la aleatorización hasta la interrupción final
de ventilación mecánica — días§
Mediana 6.1 5.9 0.71 6.0 6.1 0,69
Rango intercuartil 2.8‒12.8 2.9‒11.9 2.8‒11.8 2.9‒12.7

* Se consideró que un valor AP inferior a 0,044 indicaba significación estadística.

† El número de muertes a los 6 meses se estimó mediante el método de Kaplan-Meier, y estas cifras son ligeramente superiores a las
resultado de dividir el número de muertes por el número de pacientes asignados al azar porque algunos pacientes se perdieron durante el seguimiento (es decir, sus datos fueron
censurados) dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización.
‡ En esta categoría, la muerte se consideró un riesgo competitivo para el alta, por lo que los pacientes que fallecieron antes (o dentro de las 24 horas posteriores) al alta
permaneció sin descargar para siempre. Los rangos intercuartílicos no están definidos porque más del 25% de los pacientes fallecieron antes del alta.
§ En esta categoría, la muerte se consideró como alta para los pacientes que fallecieron antes del alta.

prescrito para pacientes críticamente enfermos (es decir, 30 g por
día más que la dosis máxima utilizada en otros estudios). En
tercer lugar, proporcionamos suplementos tanto intravenosos
como enterales, mientras que los ensayos anteriores utilizaron
exclusivamente la vía intravenosa o la enteral. En cuarto lugar,
nos dirigimos a pacientes en estado crítico con insuficiencia
multiorgánica, la mayoría de los cuales estaban en estado de
shock, mientras que los estudios anteriores normalmente
excluían a dichos pacientes. Quinto, iniciamos el tratamiento con
los suplementos del estudio dentro de las 24 horas posteriores al
ingreso en la UCI, mientras que en otros estudios, los
suplementos se administraron más tarde en el curso de una
enfermedad crítica, cuando la nutrición parenteral
ción era necesaria. Finalmente, la mayoría de nuestros pacientes
recibieron nutrición enteral; por el contrario, los pacientes en
ensayos anteriores recibieron nutrición parenteral. La
justificación del diseño de nuestro estudio reflejó la opinión de
que la glutamina es esencial en enfermedades críticas debido al
rápido agotamiento de los niveles de glutamina en plasma;
además, los niveles más bajos de glutamina en plasma (<420
μmol por litro) se han asociado con una mayor mortalidad.14
Como tal, planteamos la hipótesis de que los pacientes en estado
crítico con disfunción orgánica tendrían más probabilidades de
tener niveles bajos de glutamina en plasma y malos resultados
clínicos y, por lo tanto, se beneficiarían más de los suplementos.

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 Glutamina y Antioxidantes en Pacientes Críticamente Enfermos

mentación Sin embargo, no encontramos consistentemente
una deficiencia de glutamina en el subestudio que involucró
a 66 pacientes. Antes de nuestro ensayo, realizamos un
estudio de búsqueda de dosis15para evaluar la seguridad de
esta estrategia de dosificación, pero el diseño y el tamaño
pequeño del estudio anterior lo hicieron insensible a los
posibles efectos dañinos que se identificaron en este ensayo
más grande.
Con respecto a la suplementación con antioxidantes,
nuestro ensayo no mostró ningún efecto en general ni en
ningún subgrupo. Este hallazgo puede reflejar la verdadera
falta de utilidad de los antioxidantes; alternativamente,
puede deberse a las características de la población de
estudio oa la dosis y forma de administración en este ensayo.
El subestudio de laboratorio de pacientes norteamericanos
no reveló la deficiencia de selenio observada
consistentemente en ensayos europeos y sudamericanos
sobre el estado del selenio en personas sanas y en estado
crítico.16,17Estas diferencias pueden reflejar el agotamiento
considerable de selenio en el suelo observado en partes de
Europa pero no en toda América del Norte.18Es posible que
hayamos prescrito una dosis insuficiente de selenio o
utilizado un programa de dosificación ineficaz, ya que un
nivel de selenio en la sangre más alto de lo normal puede ser
as-
asociado con el mejor resultado19y un bolo inicial
de selenio podría haber sido más efectivo que la
administración continua que usamos.20
Las fortalezas de este estudio incluyen el diseño
aleatorizado y ciego, la determinación y adjudicación
rigurosas de la infección y el análisis por intención de
tratar, todo lo cual aumenta la validez interna del
ensayo. La alta tasa de adherencia a las
intervenciones del ensayo, el gran número de
pacientes y la inscripción en UCI en América del Norte
y Europa refuerzan la validez externa.
En conclusión, este ensayo demostró que la
administración temprana de glutamina en pacientes
críticos con falla multiorgánica fue perjudicial. La
observación de que la mayoría de estos pacientes no
tenían deficiencia de glutamina al principio del curso de
su enfermedad crítica desafía el concepto predominante
de que la glutamina es un nutriente esencial que es
deficiente en pacientes críticos y requiere una
suplementación inmediata. También concluimos que la
suplementación con antioxidantes proporcionada en
este ensayo no otorgó ningún beneficio terapéutico.
Con el apoyo de los Institutos Canadienses de Investigación en Salud. Los
formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con
el texto completo de este artículo en NEJM.org.

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