Tema 5.

La sinapsis neuronal
1. Clases de sinapsis: eléctrica y química
Comunicación entre células
Las neuronas se encargan de recibir información de otra neurona o estímulo exterior, conducir la
información a través de su membrana citoplasmática y esta información transmitirla a una segunda
neurona o célula. El tipo de información que transmiten sonPDA (entrada y salida de iones al citoplasma de
la célula). El PDA se va a conducirpor la célula y se va a conducir a una segunda célula.

Sinapsis
La sinapsis es el sitio de comunicación entre una neurona y otra neurona (y otros tipos celulares).

Una sinapsis es la región de comunicación entre la neurita o prolongación citoplasmática de una neurona y
las dendritas o el cuerpo de otra.

La sinapsis define el sitio enel que la señal de una célula pasa. La sinapsis es una unión funcional
intercelular especializada entre neuronas.

Como media una neurona

recibe o tiene 1000 sinapsis.
Clases de sinapsis: eléctrica y química

 Neurona presináptica: antes de la sinapsis

 Hendidura sináptica
 Neurona o botónpostsináptico

Tipos fundamentales de sinapsis: sinapsis eléctrica y sinapsis química.

Fotografías de microscopia electrónica(resolución de nm)

Las sinapsis se diferencian por:

1. Distancia entre mb pre y post sináptica

2. Componentes de una u otra
3. Continuidad o no entre los citosoles de las membranas pre y post sináptica
4. Molécula de transmisión de la información
5. Retardo o no de la transmisión de la información
6. Sentido de viaje de la información
1. Distancia entre mb pre y post sináptica:en la sinapsis química el espacio que hay entre la mb pre y
post es de 20 a 40 nm, en cambio en las sinapsis eléctricas apenas hay espacio entre las dos mb, de
3,5 nm (están muy juntas)
Sinapsis química

Sinapsis eléctrica
2. Componentes de una u otra: la sinapsis química tiene un montón de vesículas, las vesículas
presinápticas, que son las que llevan los NT (moléculas empleadas en sinapsis químicas para
transmitir la información). Además hay unas zonas activas, que son los sitios en los que las
vesículas cargadas de NT vana unirse a la membrana. Por último hay receptores postsinápticos.
En las sinapsis eléctricas es todo más sencillo, aparecen uniones Gap, que son canales (complejos
proteicos) con dos funciones: forman un canal que va a comunicar elcitosolde la célulapresináptica
con el citosol de la postsináptica, además tienencapacidad de unióny atraer muy cerca una mb
con otras. Las proteínas son las conexinas. En humanos hay 20 genes que codifican conexinas.
Estos canales están formados por estas conexinas, queson proteínas de membrana con 4 dominios
transmembranas, que tienen tanto el extremo amino como carboxilo intracelulares. Tienen dos
pequeños loopproteicos extracelulares, que son los que vana dar la especificidad de unión de unas
conexinas con otras. Las conexinas se unen a seis conexinasmás para formar la mitad del canal
(hemicanal o conexón). Es decir, una conexina se va a unir a otras 5 formando el hemicanal, y
elhemicanal de la membrana presináptica va a interaccionar con el hemicanal de la postinaptica, de
manera que van a atraerse muy juntas. Estas dos unidadesvanba crear un poro que va a comunicar
las dos células. Hay un montón de canales y todos estos van a formar la unión GAP o la sinapsis
eléctrica de neuronas. Estos canales también se regulan, pueden estar abiertos o cerrados, y están
regulados por concentración de hidrógeno (es decir, pH), concentración de calcio, fosforilación
(tanto extremo amino como carboxilo) o por diferencia de voltaje. Va a variar la conformación del
canal de manera que se pueda abrir o cerrar.
 3. Si hay o no continuidad entre los citosoles de la neurona pre y postsináptica: si pensamos en las
sinapsis eléctricas, son canales que están abiertos o cerrados, así un canal no va aofrecer
prácticamente ninguna resistencia para el flujo de información, la única resistencia es el diámetro
del poro, así se puede decir que las sinapsis eléctricas presentan una continuidad entre los citosoles
de la célula pre y post sináptica
4. Cuál es la molécula de transmisión de la información: si hay una cantidad de iones en el botón
presináptico y hay un canal que permite el paso de esos iones, se usan los iones que están ahí para
que no haya ninguna resistencia. Las sinapsis eléctricas utilizan los iones para evitar esa resistencia.
En cambio la sinapsis química utiliza las vesículas que se fusionarán con la membrana plasmática, lo
que lleva las vesículas sonlos NT,
5. Retraso o no de la transmisión de la información: en la sinapsis química las vesículas tienen que
fusionarse e unirse a la mb, por lo que es un proceso lento. En la eléctrica, el retraso que hay del
flujo deinformación es prácticamente ausente, pues según llegan los iones pueden ir pasando.
6. Si la información viaja en un sentido o va en más: lasinapsis química es unidireccional, las vesículas
solo están en la neurona presináptica, de manera que el flujo de la información es solo en esa
dirección, de la neurona presináptica a la post. De manera que en la sinapsis eléctrica,los
canalespermiten que la información vaya en cualquier dirección (bidireccional)

El flujo de la información al final, la carga de iones, va a encontrar baja resistencia a través de los canales,
por lo que vamos a tener una alta conductancia.

Si pensamos en la sinapsis química, no va a haber ningún tipo de canal y su barrera va a ser la mb

plasmática, que tiene alta resistencia a la llegada de esos iones y va a tener baja conductancia.

2. Sinapsis eléctricas
Funciones de la sinapsis eléctricas: Buildforspeed
Durante el desarrollo se necesitan para diferentes procesos en el SN:

- Inhibición por contacto

- Diferenciación neuronal
- Migración
- Formación de circuitos

No solo hay uniones gap en neuronas, sino que también en otros tipos de células como son los
cardiomiocitos, donde es muy evidente, nuestro corazón late al unísono. La comunicación entre
cardiomiocitos también es por uniones gap que permiten el flujo de la corriente. También en la glía,los
astrocitos son capaces de transmitir la información de unos a otros usando sinapsis eléctricas, pero no solo
entre células, además intracelular, lo que es un poco más complejo. En la capa de células de Schawnn, las
diferentes capas de mielina se vana comunicar entre ellas por estas uniones.

Por último, la retina, que responde rápidamente a diferentes intensidades de luz. Para ello está cargada de
uniones gap o de sinapsis eléctricas. Básicamenteencontramos que los 5-6 tipos de células
fundamentalmente que forman la retina: las uniones entre estas células de la misma clase o de distintas
clase están mediadas muchas veces por sinapsis eléctricas. Los hemicanales o conexones pueden estar
formados por diferentes conexinas:podemos tener untipo de conexina que se expresa en la
mbpresináptica y otra conexina que se expresa en la mb post, que son totalmente diferentes. Si estos
conexonesinteraccionan para formar un canal tendríamos una unión gap heterotípica, porque serian
conexinas diferentes. Pero si la conexión en ambas mbson iguales, tendríamos uniones gap homotípicas.
En la retina, entre cnoos de la retina, hay uniones gap homotípicas. Entre célulasamacrinas y
célulasbipolares hay uniones gap heterotípicas.

Sinapsis eléctrica:

A: sinapsis eléctrica y química, pues vemos vesículas, y una zona posterior con diferentes densidades. Hay
dos células con dos tipos diferentes de comunicación.
Sinapsis química:

En el lado postsináptico hay una zona electro densa,

donde se vana liberar moléculas químicas. Para que se
produzcan potenciales postsinápticosen una molécula
liberada en el espacio, debe haber receptores canal
(ionotrópicos). Esto se encuentra electro denso
porque hay mucha densidad de proteínas aquí. Para
que la liberación demoléculas químicas tenga su diana
en un sitio todos los canales están anclados. También
hay citoesqueleto, elementos o proteínas que van a
situar una mayor densidad de canales ionotrópicos,
haciendo más eficiente que las moléculas químicas
que se van a liberar ahí encuentrensu diana. A estas
proteínas típicas de la sinapsis química se denomina
PSD (proteínas de densidad sináptica). Son proteínas
de citoesqueleto, un poco modificadas, porque llevan
unos dominios PDZ, que sirven para fijar canales
ionotrópicas. La diferencia totalmente de la sinapsis eléctrica.

Se clasifican como proteínas del tipo de los microfilamentos, asociadas a actina (agrupan o reagrupan a los
receptores ionotrópicos en esa zona densa).

Las sinapsis químicas no son iguales cuando son excitadoras o inhibidoras, y lo que marcan que sean
excitadoras o inhibidoras va a venir marcado por esas densidades post-sinápticas.
ALTA CONDUCTANCIA: la conductancia de las uniones gap varía según el tipo de unión,pero viene a estar
entre 150-400pS. Conductancias mayores pueden ser del receptor de acetilcolina de 20-40 pS, que
conducen sodio y potasio. Aquí en las uniones los valores son mayores, lo que significa: que el canal no es
solo para un tipo de ion, que el canal es más grande, que tiene mayor flujo, gran del tamaño ion, y que hay
péptidos, intermediarios metabólicos, proteínas pequeñas…Tambiénestos factores van a pasar por estas
uniones cuando se abran, y lo hacen tan inmediatamente como lo hacen las especies iónicas y esto
sincroniza grupos de célula que van a compartir algo más que la señal eléctrica acompañado de la apertura
de estos acanales. La unión a través de uniones gap va a formar parte de tamponamiento espacial,
mediado por elastrocito a través de esta sinapsis, que en el caso de astrocitos nose llaman sinapsis, sino
comunicaciones (pues su papel no es transmitir el impulso nervioso), sino que es capaz de quitar el k
elevando enellíquido cefalorraquídeo, distribuirlos en el citoplasma, y a través de las conexinas pasarlo a
otrolado y es un mecanismo general de mantener potasio bajo para que el pdr sea el mismo.

3. Sinapsis química
1. Entrada de Ca2+ por despolarización
2. Exocitosis de las vesículas sinápticas: liberación del neurotransmisor
3. Apertura de receptores ionotrópicos mediados por neurotransmisor
4. Unión del neurotransmisor a receptores metabotrópicos
5. Unión a receptores presinápticos
6. El neurotransmisor es recapturado por la neurona presináptica
7. El neurotransmisor difunde
8. El neurotransmisor es reabsorbido por la glía
9. La vesícula sináptica es endocitada para su reciclaje

10 y 11. Las vesículas de neurotransmisores péptídicos también son liberadas

El pda se va transmitiendo sin atenuación hacia la terminal, loque significa que en la terminal sináptica
loque llega es unadespolarización, y estoloque
hace es abrir canales de calcio dependiente de
voltaje (primera etapa de la sinapsis química). Así
se aumenta los niveles decalcioen la terminal
sináptica y se induce la segunda etapa, que es
laexocitosis. Con esas vesículas de NT liberan el
contenido a la hendidurasináptica. El
neurotransmisor liberado en lahendidura hacia
varias cosas: unión a grupos de receptorescanales,
tercera etapa,que son receptores inotrópicos y
como consecuencia de esto abren un canal y se
conduce un ion produciéndose potenciales post-
sinápticos. Noes la única cosa que hacen, el
neurotransmisor liberado en la hendidura también
puede unirse a otro tipo de receptores en la célula
post-sináptica que no son canales: pueden
asociarse a proteínas G heterotriméricas,
denominados receptores metabotrópicos y van a
regular la actividad de la célula post-sináptica,
incluso hasta la de la pre-sináptica. El neurotransmisor liberado en la hendidura sináptica debe ser
eliminado de la hendidura para terminar su acción.

Para ello se produce la recapturación(quinta etapa,célulapresináptica tambiénpuede tener receptores

metabotrópios para el NT): los NT son recapturados y reutilizados.

Otra forma de recapturación es aquella en la que participan enzimas(7), importante para ACh y todos los
NT peptídicos. En la octava etapa parte de la eliminación de neurotransmisores recae también sobre
lascélulas dela glía.

En la novena etapa, la vesícula de NT es reabsorbida, se reutiliza la vesícula de NT,tras la liberación del NT

es endocitado. Una vez que se produce la endocitosis la vesículaes rellenada con el neurotransmisor que
ha liberado. De manera que va a quedar otra vez preparada para un ciclo posterior deliberación de NT.

Hay un grupo de NT, los peptídicos, quevarían el esquema. La liberación de NT no tiene lugar solo en la
terminal sináptica, y en segundo lugar, no se reutiliza y la mb o vesículatampoco se reutiliza. Son
sintetizados de nuevo.

Secreción constitutiva y secreción regulada

Que una molécula pase de una célula a otra se puede producir de muchas maneras. Esto se podría hacer si
la naturaleza de la molécula fuera lipofílica por difusión, pero eso no ocurre en la neurona. Otra manera de
hacerse podría ser a través de un transportador, pero tampoco es el caso. Es una secreción regulada,
mecanismo que deriva de los mecanismos de exocitosis.

En cuanto a la exocitosis, en la secreción de cualquier célula, había que diferenciar la secreción constitutiva
de la secreción regulada. La constitutiva consistía en que vesículas que habían seguido su tránsito desde el
RER al apto Golgi, se fusionansus membranas y liberan el contenido, y además las proteínas que forman
parte deesa vesícula quedan incluidas como
proteínas de la membrana plasmática. Este proceso
constitutivo está implicado en el recambio de
proteínas de la membrana plasmática o en la
liberación al exterior, por ejemplo, de residuos.

Este es un proceso que tiene lugar continuamente,

sin embargo,en las neuronas y en el sistema exo y
endocrino, la secreción es regulada. Este tránsito
sigue siendo el mismo, es decir, tanto los
constituyentes de la vesícula, las proteínas que
forman parte de la membrana de la vesícula y el
contenido de la vesícula son sintetizadas en
RER,REL, Golgi… y aquí está la diferencia, las vesículas que van a ser liberadas por un mecanismo de
secreciónregulado se acumulan, y ante determinadosestímulosliberan el contenido (se acumulan las
vesículas, y luego la liberación se produce tras el estímulo, y va a ser regulada).Los estímulos pueden ser
distintos: factor hormonal, péptido,…, que en el caso de SN es el calcio el que dispara el proceso. La llegada
del pda va a abrir canales de calcio dependiente de voltaje y el aumento del calcio provoca el estímulo.

Hay dos tipos de vesículas, unas que están en la zona activa y otras que no. Dentro de las que están en la
zona activa hay unas que están preparadas para liberar el NT a través de una proteína, y otras que están
unidas al citoesqueleto y liberarán NT únicamente a través de ciertos estímulos (calcio?).

La liberación de neurotransmisores es un mecanismo de secreción regulada.

Transporte axonal
La distancia desde donde tiene lugar la síntesis inicial y donde se va a
producir la maquinaria que luego va a participar en el proceso de secreción
es muy grande. Lo primero que es importante en el proceso desecreción es
un grupo de proteínas denominadas MAP1 (MicrotubuleAssociatedProtein-
proteínas asociadas a microtúbulos). Hay dos tipos de MAP1: quinesinasy
lasdineínas. La característicaes que en el axón el microtúbuloestá muy
organizado, con una polaridad clara. En el extremo que está cerca de la
terminal sináptica, estas proteínas se asocian aquí, a los microtubulos y los
utilizan como soporte para transportar.

Quinesinas y dineínas son un grupo de proteína de las MAP1 y son

proteínas motoras, como la miosina, es una familia génica relativamente
amplia, pero tienen una serie de características en común. Pdb= quinesine.

Son proteínas de un peso molecular relativamente elevando, de entre 100-

200 KDa, y tienen un dominio amino terminal que es motor. Es decir, la
comparación con miosina es prácticamente la misma. Asítienen sitio de
unión de ATP (donde se produce la hidrólisis del mismo), y es la parte
donde además la proteína se asocia al microtúbulo(en forma de dímero). En
este dominio motor del amino terminal se produce el desplazamiento cuando se interacciona con tubulina.
Este dominio motor con la hidrolisis de ATP es la que cuando están unidas van desplazando a lo largo del
axón.

Tiene un dominiotallo, que es el que diferencia unasquinseina de otras,y unasdineínas de otras, pues
eneste domino está la especificidad de qué reconocen.Así hay quinesinas que son específicas para
vesículas de NT (normalmente de NT peptídicos), y hay quinesinas que son específicas demitocondrias. En
promedio esta actividad de
quinesinas y dineínas en
un día pueden recorrer del
orden de 100 a 300 cm.
Las dineínas son muy similares, lo que les diferencia es el sentido de transporte. Quinesina esla
responsable del transporte ortógrado (desde soma hacia la terminal sináptica) mientras que la dineína es
responsable del transporte retrógrado (desde la terminal hasta soma). Fundamentalmente
dineínatransporta mitocondrias hacia el soma, donde se recuperan los elementos (lípidos proteínas) y
tiene lugar la nueva síntesis.

En cuanto alas vesículas de NTquímicos se sintetizan muy de tarde en tarde, mientras que en las vesículas
de NT peptídicos son sintetizadas y transportadas hacia la terminal simpática.

Vesículas sinápticas, definición y tipos

Vesículas sinápticas: haydos grandes grupos: vesículas de NT químicos y vesículas de NT peptídicos.
Imagen de microscopia electrónica, donde se ve unasinapsiseléctrica (sinapsis grey tipo 1), es una sinapsis
excitadora. Vesículas pequeñas: NTquímicos, son poco electrodensas, por lo que no tienen constituyentes
de un alto peso molecular, son moléculas químicas pequeñas. La única parte en la que son un poco electro
densa es en la membrana plasmática, lo que indica que en la membrana de la vesícula hay proteínas
transmembrana muy interesante, son las que van a regular la secreción. El tamaño aquí sin importa,
cuando son redonditas son deNT excitador, cuando son ovaladas son de NT inhibidor.

A diferencia de las vesículas más grandes, muy electrodensas (de unos 300 amstons de diámetro) que
tienen proteínas, péptidos, NT péptídicos. NT químicos aceptadoscomo tal hay dos o tres más, mientras
que neurotransmisores peptídicosconocidos hay unos 120 diferentes

La organización es muy importante: según nos acercamos a la zona donde está la hendidura sináptica, las
vesículas están muy alineadas, y según nos vamos alejando se ven más desordenadas. A estas zonas se
llama zona activa, zona de doking (a las regiones ordenadas). El hecho de que se vayan dispersando se
debe a ciertos mecanismos. Las vesículas peptídicas necesariamente no van a verter su contenido en la
zona activa, lo pueden hacer en otras zonas (de hecho, mayoritariamente lo hacen en sitios que no es la
zona activa).

Los NT son bastante diferente desde el punto de vista morfológico, funcional, también difieren en su
síntesis, e incluso en su función. El neurotransmisor químico, cuando es liberado en la hendidura sináptica,
en las densidades post-sinápticas hay muchas receptores en los que ejercen sus efectos (efectores
metabotrópicos o canales)(sepuede distinguir excitadoras de inhibidoras). Mientas que los peptídicos al no
ser liberados en la hendidura, incluso difunden, y ejercen su acción no solo en receptores de la neurona
inmediata, sino también en la próxima. La acción de los NTpeptídicossuele ser metabotrópica. Que

Las mitocondrias que aparecen poseen crestas tubulares, es decir, son mitocondrias con gran gasto de ATP
ya que son muy activas.

Exocitosis de neurotransmisores
El mecanismo de exocitosis es un modelo muy regulado.

Esta célula es un mastocito. Los mastocitos están llenos de histamina tras su liberación. Tenemos el
registro de cómo cambia la capacitancia de la membrana según se produce la liberación de NT. La gráfica
muestra los cambios de capacitancia desde que no hay libración hasta que empieza a producirse. Se
observa como la capacitancia aumenta y luego minutos después se va volviendo a su nivel basal. En una
neurona llega un estímulo, se produce la despolarización y se mide la capacitancia de la membrana. Se
observa un pico y vuelve a nivel basal. Además la intensidad varía, en una es 25centoFaraday y otra
1picoFaraday.

Se ven dos grandes diferencias notables:

1. En el tiempo en la neurona, el cambio de capacitancia es muy corto

2. El cambio en la neurona está sincronizado.
Cada salto que se observa en la gráfica del mastocito es una vesícula que fusiona, además al fusionar la
vesícula con la membrana plasmática aumenta la tensión de la membrana, es decir, aumenta su
capacitancia. Es decir, el mastocito, que tiene una secreción regulada, fusiona toda la mb de la vesícula
para liberar el contenido, y tarda mucho tiempo en volver aretirar esto. En la neurona en cambio (aunque
también tiene exocitosis regulada), parece que sincroniza todo para liberar y lo retira todo rápidamente.
Son los dos exocitosis regulada, luego hay diferencia notable en como tiene lugar la liberación. Así la
propuesta para explicar este fenómeno es que en un momento dado, la vesícula fusiona,“hace kiss” y “run”
(se va).En el mastocito en cambio permanece, se fusiona, hay intercambio de fluidos, solo después la
membrana vuelve al estado inicial, muy lentamente.

Así, se ponen en contacto dos bicapas lipídicas, la de la vesícula y la de la mb plasmática, y en un momento

dado se hacen una sola y el contenido se libera para luego retirarse rápidamente. La hipótesis que tiene
más uso es que entre las dos membranas (de la vesícula y de la membrana plasmática) en el caso de las
neuronas, en algún momento se va a formar un canal transeúnte a través del cual se libera NT y luego el
canal se pierde.

 Etapas:
La exocitosis de NT transcurre en una serie de etapas, así loque es la fusión propia tiene varias etapas:

1. Targeting: las vesículas que estaban desordenadas van a pasar a formar fila india cerca de la
membrana.
2. Docking: el atraque, cómo se queda en lamb
 3. Cebado: de todas las atracadas, cuáles van a ser la que van a poder liberar el NT. Estas dos
etapas van a marcar la sincronía, el cuánto. La recuperación de NT es cuántica. De repente n
vesículas lo hacen en un instante.
4. Fusión: “Kiss”
5. Exocitosis: “run”

Proteínas de la vesícula sináptica y mecanismos de exocitosis.

Doking: vesículas alineadas muy cerca de la mb plasmática.

Se produce un mecanismo de reconocimiento en el cual van a participar proteínas transmembrana tanto

de la vesícula como de la membrana plasmática de la terminal, y este reconocimiento es
interacciónproteína-proteína, y en estas interacciones son muy selectivas. Muy importante, en el
mecanismo de conocimiento de la VAMP (básico associatedmembrane-protein). Tiene un domino amino
terminal que es el único que es transmembrana, el resto está orientado hacia el citoplasma, es decir, hacia
el exterior de la vesícula.

La segunda queinteracciona es la sintaxina, queactualmente se le denomina t-SNARES.

Estas dos proteínas son parejas (sinaptobrevina y sintaxina) y soncapaces deestablecerinternaciones muy
específicas. De hecho hay experimentos en los que se consigue fusionar células diferentes, participando las
mb de estas células estas proteínas, de manera muy selectiva, consiguiendo hibridomasespectaculares.
Este reconocimiento entre sinaptobrevina y sintaxina aún no es estable (se acerca, casi atracar en la
membrana plasmática, es decir, se ancla).

En estabilizar este reconocimiento participan algunas proteínas más: NSF (factor sensible a n-
etilmaleimida) que es una ATPasa y es una chaperona. Cuando se ha establecido la primera interacción
entre sinaptobrevina y sintaxina, NSF cambia ligeramente la conformación de este complejo haciéndolo
mucho más estable.

Además participa SNAP-25, cuando se ha formado este primer complejo,participa esta proteína (misma
familia sintaxina) pero esta proteína no estápermanenteanclada a la mb plasmática. Lo hacen dos ácidos
grasos.

Cuando se reconoce el complejo sinaptobrevina-sintaxina entra en juego SNAP-25 estableciendo

interacción con este complejo. Se une esta, formando un complejo terciario, formándose un complejo de
docking. Esta vesícula ya no va hacia atrás, antes o después liberara el complejo.

A continuación está la etapa de fusión. Una vez que la vesícula está anclada en la membrana viene la
fusión, el Kiss and run, la posibilidad de que se pueda formar un poro donde se va a liberar el
neurotransmisor a la hendidura sináptica. Es un proceso dependiente de calcio dependiente de voltaje, el
calcio va a entrar desde la hendidura a la terminal, y ese calcio es el que promueve el proceso, y así vamos
a ver algunas de las proteínas que promueven el proceso.

Otras dos proteínas importantes son, la sinaptotagmina de la membrana de la vesícula, con dos
dominios de tipo C2, y la sintaxinaen la membrana plasmática. Un sitio de acción de calcio.
La primera es la sinaptotagmina, es una proteína de la membrana de la vesícula de secreción, y tiene una
característica muy notable, y es que tiene dominios C2, que son dominios de unión de calcio. La unión de
calcio al primer dominio, lo que va a hacer es permitir que sinaptotagmina se una a una proteína que está
en la membrana plasmática de la terminal
sináptica que se denomina neuexina.

Sinaptotagmina reconoce calcio, y cuando el

calcio se une al primer dominio C2, va a cambiar la
conformación de la sinaptotagmina para que
reconozca a neuexina (elcambio conformacional
se produce cuando se unen los dos calcio).
Neuexina es una proteína que es transmembrana
de la terminal. La unión de calcio al dominio C2
segundo, va a promover que sinaptotagmina
forme un oligómero consigo mismo. Si eso es una
proteína de la membrana de la vesícula, formará
un oligómero con los monómeros de la misma
vesícula, formando una especie de canal, un
posible poro.

Hay algunas hipótesis que dicen que la propia

sinaptotagmina de la membrana podía atravesar
la bicapa de la mb plasmática. Hay otras hipótesis
que adjudican ese papel de la parte del poro a
otras proteínas, unas son las sinapofisinas y las
nunc18. La investigación de ese posible poro o canal tiene muchísimo ionesy por ello está muy protegida,
muy financiada. De momento las dianas de este canal no se conocen. El mayor conocimiento de cómo
funciona este sistema de docking y de fusión viene del conocimiento de venenos, de toxinas costridiales/
botulínicas, que son neurotoxinas, que bien producen liberación de la vesícula o impedimento de la
liberación del neurotransmisor, siendo la consecuencia final la paralización del posible adversario y
posterior utilización de su masa para sobrevivir.

Hay algunos elementos más que también son interesantes porque

dependen de calcio, que son las Rab3, es una GTPasa, de unos 30
KDa, af5 y af3, son GTPasas pequeñas muy abundantes en las
terminales sinápticas, la más abundante es la 3. Esta proteína tiene
una doble vida, tiene un ciclo en el cual está unida a la membrana la
vesícula o no, dependiendo de determinadas condiciones. La unión
a la vesícula la realiza a través de un geranil geranilo
(sesquiterpeno= 3 terpeno). El geranilgeranilo es un intermediario
de la biosíntesis de la vitamina A, y a continuación del nanoseterol, y
a continuación del colesterol. Los terpenos son de naturaleza muy
apolar, lo que les ancla de manera transiente a la membrana, se
anclan y desanclan. A parte de la unión a través del geranil geranilo
tiene otra características, y es que utilizan GTP, así cuando tienen
unido GTP y el geranil geranilo es cuando podían anclase a la membrana de la vesícula.

Además Rab 3 con GTP unido y geranil se asocia a otra proteína que se denomina rabfilina, la cual tiene
una característica, y es que también tiene un dominio C2. En ausencia de calcio Ras3 y rabfilina están
juntos y asociadas a la mb de la vesícula, y están en la zona de docking. El mecanismo por el que lo hace es
desconocido todavía, pero lo que hace es que de todas las vesículas que están en la zona activa, solo las
que tienen anclada el complejo Rab3-rabfilina van a liberar neurotransmisores (como si le pusieran una
maca). El sensor es rabfilina y su dependencia de calcio. Así cuando une calcio a través de los canales
dependientes de voltaje se une a rabfilina e induce la actividad para hidrolizar el GTP y se queda con el
GDP unido, y en esas condiciones se desancla de la vesícula, dejando de interactuar con rabfilina y quedan
libres con su GDP unido como muchas de las proteínas de la familia Ras (small GTPase) necesita un núcleo
idoine cambiado. Así, solo aquellas vesículas que incluso estando en estado docking, solo las que tienen
unidas Ras3-rabfilina liberan neurotransmisores, y lo que desencadena el proceso es el calcio que se une a
la rabfilina.

En algunos casos se bloquea el paso del neurotransmisor provocando las paradas, o lo contrario, la tetania,
impulsos descontrolados.

La laterotoxina provoca que todas las vesículas de la mb de la terminal queden vacías, así bloquea porque
queda sin neurotransmisores a sus víctimas.
Endocitosis. Recuperación de las vesículas sinápticas
Tras el Kiss se suelta el neurotransmisor, después empieza el run, que es la recuperación. Esa liberación
comienza con dinamina, proteína similar a kinesina, es una proteína motora con pared filamentosa.
Hidrolizando GTP constriñe la zona donde ha tenido lugar la secreción. La actividad motora de dinamina va
constriñendo. A partir de aquí, esa vesícula que empieza a parecerse a un endosoma, de hecho es un
endosoma, es señalizada por otra proteína que es la clatrina. Ese endosoma es señalizado por la clatrina
que forma una especie de fitoesqueleto externo, un retículo de clatrina y esa vesícula fusiona en la
terminal sináptica en lo que se denomina endosoma primario, donde tiene lugar el proceso de llenado del
neurotransmisor, que es un proceso que tiene lugar a través de antiporte protón-H+ (dianas de los
depresores). Eso está acoplado a una ATPasa (a las V-ATPasas).

La liberación de neurotransmisores es un
proceso muy regulado. Pero hay que
tener en cuenta que en la terminal
sináptica (el neurotransmisor es
recapturado y esa recapturación se hace
en un proceso acoplado a gradiente de
sodio) al mismo tiempo que se disipa el
gradiente de sodio se mete el NT en la
vesícula de la terminal por otro proceso.
En determinadas condiciones si ese
gradiente de sodio no es muy favorable
(por ejemplo, en un continuo estímulo
que produzca una sobreexcitación, como
es un proceso de epilepsia) ocurre que, como eso es un transportador acoplado al gradiente, si el gradiente
se invirtiera, ocurriría a través del transportador, eso es liberación no vesiculada (acoplado a
transportador) de neurotransmisores, y eso ocurre en estados de sobreexcitación, y eso puede ser muy
determinante en determinadas patologías (esto ocurre con el glutamato). Esto tiene significación en la
recuperación de la visión cuando nos dan un flash de luz, debido a las células amacrinas (células
horizontales) de la retina. Las células amacrinas utilizan el neurotransmisor GABA, así nos ayudan a
recuperarnos de un flash de luz, que nos hace perder el gradiente de sodio en conos y bastones y también
en las células amacrinas, y como consecuencia de ello se libera GABA, que hiperpolariza la membrana
llevándolo a su estado inicial, y gracias a eso podemos otra vez percibirlo (en células de la glía los
transportadores importantes son los de glutamato y los recapturadores de las catecolaminas).
****CANAL POASIO: necesita 4 estructuras para ser funcional.