Marco Pinto Gamboa Grado Biología Uex Genética Médica (2018)

TEMA 6. BASE CROMOSÓMICA DE LAS ENFERMEDADES

HUMANAS – ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS

Anomalías numéricas
Euploidías
Es una verdadera poliploidía. La poliploidía es la presencia de varios grupos completos de cromosomas. Está
causada por una polispermia (2 espermatozoides que fecundan un óvulo), por una no disyunción en la primera
división meiótica (un óvulo 2n que es fecundado por un espermatozoide) o por fusión de un ovocito y un
corpúsculo de polar (un ovocito 2n que genera tras la fecundación con un espermatozoide). Todos estos
ejemplos formarían un cigoto 3n. Afecta a aproximadamente al 2% de las concepciones.

Todas estas posibilidades de alteración nunca serán viables, son las causas de los abortos en las primeras
semanas. Elevadísima tasa de mortalidad intraeuterina.

Aneuploidía
Es la pérdida o ganancia de cromosomas individuales. Son cromosomas monosómicos (con una copia) o
trisómicos (3 copias). Es lo más frecuente, son un 5% de las concepciones.

De los abortos un 50% corresponden con las aneuploidías. Los abortos en el primer trimestre corresponden a
individuos triploides o individuos con aneuploidías. Pero hay ciertas alteraciones de la aneuploidía que sí
tienen un porcentaje de viabilidad: las trisomías en los cromosomas 13, 18 y 21; las trisomías en el cromosoma
X tiene permisibilidad de que si tienes más de un par de X gracias a la inactivación siempre se inactivan todos
menos uno SIEMPRE (si tienes tres, se desactivan dos; si tienes cuatro, tres). Ningún cromosoma más tiene el
permiso de ser viable.

Origen de las anomalías numéricas

¿Cuál es el mecanismo? Ya lo hemos visto en la disomía uniparental. La causa es la no disyunción meiótica
porque uno de los cromosomas tiene tres copias (dos de un gameto y uno del otro). Esto es debido al mal
reparto de alguna de las divisiones de la meiosis. Si tenemos una disyunción en la meiosis I, en la primera
división tendremos gametos que no tendrán un reparto normal de los cromosomas. Si es en la meiosis II
tendremos una primera división con un reparto correcto de los cromosomas, pero en la segunda división ya
no hay un reparto correcto de dichos cromosomas.

Es más frecuente la heterodisomía porque son más normales los fallos en la primera división meiótica. ¿Por
qué? Porque la frecuencia de encontrar una disyunción es de un 20% de los ovocitos (tienden a tener más
fallos en la segregación de los cromosomas debido al envejecimiento de la célula), mientras que solo hay un
2% en los espermatozoides (los ciclos de vida de los espermatozoides se van regenerando a lo largo de la vida
del varón).

El fallo de la segregación está relacionado con la formación de quiasmas. La primera división es un proceso
largo donde se produce el emparejamiento, la recombinación y la separación. Si hay un fallo en la separación
es dónde hay el problema.

Las causas moleculares de la no disyunción están relacionada con la forma y la posición de los quiasmas cerca
de centrómeros y telómeros durante la recombinación. Así, este fallo conllevaría a la desregulación de algunos
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procesos de recombinación, de cohesión (mal funcionamiento de las cohesinas que harán que la cromatina
esté suelta) y de separación de las cromátidas.

Esto también explica que con la edad, las células pierdan su eficacia y así las células de la línea germinal
funcionen de peor manera. Si hay un problema, es normal que sea a los 50, no a los 15, ya que es debido a los
fallos enzimáticos.

Aneuploidía autosómica
Los nacidos vivos por aneuploidías tienen síndromes debido a monosomías (no se conocen) y a trisomías (sólo
de los cromosomas 13, 18 y 21).

Trisomía 13: síndrome de Patau (47, XX, +13). Frecuencia: 1/10.000 nacidos. Fenotipo: múltiples anomalías,
no alcanzan el mes de vida. Bajo peso, retraso mental, sordera, defectos cardiacos, microcefalia, labio
leporino.

Trisomía 18: síndrome de Edwards (47, XY, +18). Frecuencia: 1/6.000 nacidos. Fenotipo: múltiples anomalías,
no alcanzan el mes de vida. Bajo peso, retraso mental, características faciales propias, problemas infecciosos,
defectos cardiacos y respiratorios.

Trisomía 21: síndrome de Down (47, XX, +21)

Es la trisomía más frecuente y la que tiene más capacidad de viabilidad. Frecuencia: 1/800. A parte de las
características fenotípicas propias, también tienen otras patologías como leucemia, infecciones respiratorias…
y Alzheimer juvenil.

Tienen determinadas características – causas del síndrome:

- Síndrome de Down tienen una relación directa con la edad de la madre. Los embarazos de madres con
más edad tienden a favorecer a la aparición de este síndrome.
- El 94% de los casos son debidos a una no disyunción durante la primera división en los gametos que
provienen de la madre
- El 2% son debido a mosaicismo. A causa de una fecundación en la cual había tres copias del cromosoma
21 pero en divisiones sucesivas una copia se pierde y hay células con un genotipo normal. Por tanto, estos
individuos son mosaicos para el cromosoma 21.
- El 4% es debido a una translocación del cromosoma 21 al 14. Tiene 46 cromosomas, pero el problema es
que tiene dos copias del 21 y además tiene una copia extra translocada al 14. 46, XX der(14;21)(q10;q10).
Esta causa es la que tiene más probabilidad de aparecer más veces en los embarazos, ya que uno de los
gametos parentales tiene una constitución genética alterada.

Es muy importante determinar la causa en cada caso porque el consejo genético será diferente.

Hay una serie de observaciones que relaciona directamente el SD con el Alzheimer. Una de ellas es que el gen
que codifica la prot APP está en el cromosoma 21, ésta es la precursosa de la beta-amiloide. Otra de ellas es
que el SD tiene mucha probabilidad (6 veces mayor) de desarrollar Alzheimer, pero aparece siendo prematuro,
y con ello un envejecimiento más temprano. Y por último, es que el 15% de las neuronas de los individuos con
Alzheimer tienen 3 ch21, serían trisómicos para el SD, de modo que la trisomía estaría relacionada con el
deterioro mental del Alzheimer.
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¿Qué relación tienen las dos enfermedades (SD y Alzheimer)?

Es debido a un mecanismo que se descubrió allá por los años 2013-2015. Su conexión es la proteína nexina 27
(SNX27, 1q21.3). Cuando esta proteína está en bajos niveles hay una mala transmisión entre neuronas y
además, regula la formación de beta-amiloide.

¿Cómo se produce este mecanismo?

El SD tiene un microRNA (regulador epigenético) en alto nivel, regula negativamente a otro regulador, regula
positivamente a la nexina 27. De modo que si hay microRNA alto, hay nexina27 baja. Esto conlleva una alta
cantidad de gama-secretasa, más placas de beta-amiloide y entonces la aparición de Alzheimer.

Es importante conocer los mecanismos para poder conducir el desarrollo de terapias. Aquí, por ejemplo, las
farmacéuticas están buscando fármacos que tengan el microRNA o la nexina27 como diana terapéutica.

Otra relación con el SD está el cáncer, ya que los individuos con SD no suelen tener desarrollo de ningún tipo
de cáncer. Sería como que el ch21 “protegiese” al individuo. Los experimentos fueron realizados en ratones,
no en humanos. Se descubrió que una proteína inhibe una vía de señalización que afecta al SNC. Sería que la
presencia de una copia extra de uno de los genes localizados en el ch21, denominado Dscr1, es suficiente para
ralentizar el crecimiento del cáncer en un modelo de ratón. Este gen parece funciounar en combinación con
otro cromosoma del gen 21, el Dyrk1a, que es una proteín-kinasa implicada en la proliferación celular y el
desarrollo celular.

La última relación que explicaremos, es la del Alzheimer y el cáncer. Se analizaron 1700 personas que tenían
alguna enfermedad neurodegenerativa. Se hizo un estudio del transcriptoma (estudio de la transcripción de
determinados genes) de tres tipos de cáncer (colon, pulmón y próstata) y encontraron que había una serie de
genes que cuando un individuo tenía una enfermedad neurodegenerativa veían que tenían unos genes
sobreexpresados y otras al contrario muy poco expresados, es decir, habría una desregulación.
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También se ha descubierto que el genoma de las personas nacidas con SD compensa los efectos de tener un
ch21 extra. Cuando pensamos en individuos con SD tenemos que tener claro que estas personas trisómicas
vivas serían solo un 15% ya que el otro 85% son abortos. Esto hizo plantearse el por qué, así se ha podido
analizar que ese 15% de las personas trisómicas suelen tener mejor calidad de genes. Es decir, a parte del ch21
que causa el síndrome, los demás genes son mejores. Hay menor cantidad de genes letales. Esto sería gracias
a la SN.

¿Cómo es posible que la distinta dosis de los genes en el chX no provoque problemas en algunos de los sexos?
Es debido a la inactivación de cromosomas X (X-1), remodelación de la cromatina que provoque un
silenciamiento.

…pero, ¿por qué una mujer X0 no es normal? Porque la inactivación del chX no es completa, sino que el 15%
de los genes no se inactiva, y los ch X e Y conservan regiones de homología (PAR1 y PAR2). Estas regiones son
pseudoautosómicas.

Aneuploidía de los cromosomas sexuales

Monosomía del chX: síndrome de Turner (46, X)

Son mujeres que se desarrollan normal, pero siempre con unas características infantiles ya que el fenotipo
femenino no se desarrolla del todo. No tienen retraso mental, pero suelen tener otras deficiencias. Hay
estudios que dicen que puede depender de que la X provenga del padre/madre (genes improntados) pero son
estudios recientes. Frecuencia 1/4000 nacidas vivas.

Los genes implicados son muchos, de los mil y pico que hay en el chX, 70 son los responsables.

Uno de ellos, es el shox, (Xp22, Yp11) que codifica un factor de transcripción, cuya monodosis provoca la talla
reducida (short stature homeobox). En general, todos los genes ubicados en las regiones que escapan a la
inactivación del X están presentes 2 copias activas de los mismos tanto en varones como en mujeres.

Síndrome de Klinefelter (47, XXY)

Son varones que tienen constitución genética XXY. La frecuencia es 1/1000. Esto
no es una deficiencia, sino una ganancia. Se produce en la fecundación, de modo
que un 50% es porque haya un espermatozoide XY que fecunda un óvulo X; y otro
50%, un espermatozoide Y que fecunda un óvulo XX. Solo por el hecho de haya una
Y ya hace que sean varones.

El fenotipo Klinefelter son varones con gran estatura, los caracteres masculinos poco desarrollados,
disminución del coeficiente intelectual.

Al nacer, el niño presenta una apariencia normal, pero el defecto usualmente comienza a notarse cuando éste
llega a la pubertad y las características sexuales secundarias no se desarrollan o lo hacen de manera tardía, y
se presentan cambios en los testículos que producen esterilidad en la mayoría de los afectados. Tienen varios
síntomas, pero la severidad de ellos puede variar.

Trisomía del X (47, XXX)

Son chicas que tienen las características femeninas muy desarrolladas, pero estériles.
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Síndrome XYY (47, XYY)

Sería el fenotipo contrario al anterior, dónde son hombres que tienen características masculinas muy
desarrolladas.

Determinación sexual
Las alteraciones no solo tienen que ver con la dotación genética, también podemos tener fenotipos distintos
de lo que tendría que aparecer. Hay distintos grados de sexo:

- Sexo cromosómico (XX, XY), es el típico, el que se da normalmente.

- Sexo fenotípico (viene marcada por la actividad del gen SRY, que está localizado exclusivamente en el chY,
entonces la presencia de SRY desencadenará todo el desarrollo de los testículos y la degeneración de la
formación primaria del aparato reproductor femenino). El gen SRY a partir de la quinta semana estimula
los factores de transcripción para la formación de testículos.
- Sexo gonadal, serían individuos que aparentemente tienen un sexo, pero genotípicamente tiene el otro.
Mujer XY, varón XX. Normalmente son mutaciones (deleciones) en factores de transcripción que están
implicados en el desarrollo de testículos. El gen DAX1 es un factor de transcripción que anula la fx de SRY.
- Sexo fenotípico, es el que proviene cuando los testículos se desarrollan y empiezan a formar testosterona.
Podría haber dos tipos de alteraciones:
o Pseudohermafroditismo. Son individuos que nacen como mujeres (XY) y cuando llegan a la
pubertad se convierten en chicos. Guevedoces (huevos a los doce), son un ejemplo de un grupo
de personas que fueron estudiadas ya que nacieron como chicas y luego debido a la mutación de
la testosterona a DH-testosterona empiezan a desarrollar caracteres sexuales secundarios
masculinos.
o Feminización testicular/Insensibilidad andrógenos; no hay receptor de testosterona, pero son
mujeres XY, muy atractivas.

Anomalías estructurales
En principio podemos hacer dos grandes grupos: reordenaciones equilibradas y reordenaciones
desequilibradas.

Reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia, pueden ser: translocaciones (cambio de lugar del
ch, que son recíprocas o robertsoniana) e inversiones (cambio de orientación, que son pericéntricas o
paracéntricas).

Reordenaciones desequilibradas: hay pérdida o ganancia, pueden ser: deleciones o microdeleciones y

duplicaciones.

Origen de las anomalías estructurales

Secuencias repetidas son puntos calientes de mutaciones. Las consecuencias no son las mismas si las
secuencias están orientadas en la misma orientación o en la contraria.

Momento en el que se produce una rotura y una reunión. El motivo de porqué se da una rotura puede ser por
errores de reparación, hay puntos calientes donde las enzimas son reclutadas para cortar y reparar. Puede
ocurrir que al cortar y reunir provoque una deleción, una recombinación no correcta, puede darse la vuelta,
saltar o recombinación recíproca en el que se cambia de lugar.
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Translocación recíproca entre ch diferentes: el portador suele ser normal, SUELE. El problema lo puede
tener su descendencia, porque a la hora de la meiosis los ch afectados se van a aparear siendo homólogos y
en vez de formar una pareja, forma una tétrada. Cuando esto quiera segregarse, lo va a hacer de cualquier
forma. La producción de gametos de este individuo puede ser normal, con la translocación, con duplicaciones
o con deleciones. ¿Cuándo se produce todo esto? Cuando se une con un gameto normal.

Siempre la segregación se va a dar a partir de los centrómeros, si el cromosoma tiene parte azul y parte de
amarillo, la tétrada se formará de manera que todo esté apareando su secuencia correspondiente. Podemos
encontrar que la formación de los gametos tenga problema. Podemos tener la formación de 1 con 4, dará un
individuo normal, si este tenemos 1 con 4, el otro será 3 con 2, también será equilibrado. También podemos
tener 2 con 4 y 1 con 3, en el que tendremos una duplicación de una zona y deleción de otra zona. Los
individuos suelen ser normales, pero al formar los gametos no.

Translocación robertsoniana en ch 13, 14, 15, 21 y 22: este podría ser la razón del SD. Son la unión de
cromosomas con un brazo corto, muy corto. Estos individuos son normales porque no hay pérdida ni ganancia,
tienen 45 ch XY, pero en vez de tener dos ch 21 sueltos, tiene uno que se ha ido al 14. Lo que pasa es que en
la meiosis de estos individuos se forma un trivalente. Puede formar gametos normales o con translocación.

El único problema que podría tener, es que cuando hay un cambio de localización, caiga en el lugar de otro
gen, o esté controlado mediante otro mecanismo. Al insertarse en los brazos cortos, en estas regiones no suele
haber información esencial, sino que es información repetida.

Su descendencia: tiene 45 cromosomas, en vez de formarse una tétrada se forma una triada.

Tenemos un individuo con esta situación, en la meiosis tiene que aparear con el 1 y con el 21, por lo que al
segregarse cada uno tira para un lado. Los gametos pueden ser normales (podemos tener el 14 y el 21 junto
con el 14 derivado y no ocurre nada). El problema aparece cuando el derivado se une al 21, donde tenemos
una trisomía por translocación, si este es el gameto que entra en funcionamiento, al unirse a un gameto
normal formará un individuo con 23 cromosomas 21. Este es el síndrome de Down familiar.

El portador suele ser normal, lo normal es que las translocaciones vayan a un lugar donde no hay información.

Ejemplo: translocación 13 y 14, podemos observar que tiene 45 cromosomas, con un 13 más largo y un solo
14. Nosotros realmente somos una translocación del chimpancé. Nuestro cromosoma 2 es la unión de los 2 y
3 del chimpancé.

Las inversiones, en las que el cromosoma solo cambia de dirección, por ello es importante si incluye el
centrómero (pericéntricas) o si no incluye al centrómero.

Si hay una inversión pericéntrica, podemos detectarlo porque la longitud de los brazos varía. El individuo
principalmente no tiene problemas, siempre que al cambiar la posición no esté cambiando la regulación de un
gen. El problema se da cuando comienza la meiosis, los cromosomas al aparear las zonas homólogas, el
cromosoma tendría que girar 180 grados. Si hay un punto de recombinación en el bucle, tendríamos una
duplicación y una deleción de determinadas zonas.

Si la inversión es paracéntrica, el tamaño de los cromosomas no lo podemos observar. El individuo es

normal siempre y cuando la inversión no afecte a genes. Si se produce una recombinación en la meiosis,
tendríamos un cromosoma normal, otro normal pero después obtendremos un cromosoma con dos
centrómeros, por lo que cada centrómero tenderá a ir hacia un sitio y se romperá. Como consecuencia hay
otro que no tiene centrómero que irá hacia cualquier lado. La descendencia puede ser normal, pero hay un %
de su descendencia que no va a ser normal.
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Leucemia mieloide crónica

Uno de los casos en los que puede tener consecuencias este tipo de alteraciones es en las células
hematopoyéticas. La leucemia mieloide crónica, es la excepción, es causada por la traslocación recíproca entre
el cromosoma 9 y 22. La nomenclatura de la alteración es t(9;22)(q34:q11).

El problema es que el gen ABL del cromosoma 9 es un protooncogen que se transloca al gen 22 en el gen BCR.
Al final tenemos un cromosoma 9 más largo de lo normal (un cromosoma 9 derivado) y un cromosoma 22 muy
pequeñito. No es el tamaño lo que importa, lo que importa es que ambos genes se encuentran juntos, ello lo
que hace es que aumente la actividad de la enzima, los procesos que se dan a continuación relacionados con
el ciclo celular y la inestabilidad cromosómica.

El cromosoma 22 se denomina cromosoma Philadelfia, en principio se creía que era causado por una deleción
del cromosoma 22. Pero es simplemente un cambio de lugar, ello es debido a que un gen se ha puesto en
fusión con otro cambiando su actividad y expresión génica.

Recientemente se ha hablado de la importancia de microRNA, se ha visto que en estas células de las

traslocaciones, se produce una inactivación de estos microRNA, no se expresa por algún motivo. En los
experimentos, si se consigue la expresión de esta micro RNA, consigue que la actividad de la tirosin quinasa
alterada revertiendo la enfermedad.

Una de las terapias que se ha desarrollado es activar la expresión de este microRNA para revertir el fenotipo
alterado de estas células.

Leucemia promielocítica aguda (leucemia mieloide -3)

Esta translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17, t(15;17)(q22;q11.2-q12), se
une el gen PML con un gen del ácido retinoico. Si una enzima tiene la capacidad de dimerizar, puede formar
proteínas con características híbridas, si adquiere los dominios de unión para otra proteína altera totalmente
la función.

Como consecuencia de esta translocación se produce una fusión del gen situado en el locus 15q22 (gen PML -
iniciales de ProMyelocytic Leukaemia-) con el gen para el receptor ácido retinoico (RARa) localizado en 17q12-
21.

La expresión del gen PML-RARa produce una proteína que contiene los dominios de dimerización y de unión
al DNA del gen PML nativo, y los dominios de unión al DNA y a otros ligandos del receptor al RARa.

La expresión del gen PLZF-RARa por una translocación 11 y 17, t(11;17)(q22;q11.2-q12) produce una proteína
que contiene un lugar de unión para un complejo de represión adicional

Linfoma de Burkitt
Translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 8 y 14, t(8;14)(q24;q32). Desplazamiento
del protooncogen MYC del 8 al gen de genes de inmunoglobulinas (IG). Es el tumor infantil de mandíbula más
frecuente en niños africanos

Activa este gen que normalmente está silenciado. Las translocaciones son relativamente poco frecuentes,
pero hay muchos casos de leucemia o cáncer en los que se da porque activa a genes que deberían estar
silenciados o porque desregula la actividad de determinadas proteínas.
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Reordenaciones desequilibradas
Las causas moleculares tanto de deleciones o duplicaciones es debido a rotura-unión o bien por recombinación
desigual. Las deleciones pueden ser:

- Microscópicas: detectables a microscopía óptica: bastante grandes. Podemos detectar pérdida de muchas
megabases.

Síndrome del maullido del gato

Todos sus cromosomas son normales, pero en la parte distal del cromosoma 5 es un poco más pequeño. Esta
deleción se da con mucha menos frecuencia que todas las enfermedades anteriores, excepto en poblaciones
endogámicas en las que puede tener más frecuencia.

El fenotipo característico es un tono de llanto especial muy agudo, el problema fundamental es retraso mental,
falta de coordinación motora, microcefalia… puede llegar a edad adulta, pero su vida no es normal.

Síndrome de Wolf-Hirschhorn
Características faciales propias, microcefalia, cardiopatía, fallos renales… son síndromes muy complejos que
afectan a muchos órganos. Son por los problemas por los que acaban muriendo.

- Cualquier microdeleción en cualquiera de las zonas, según a que parte de material afecte, tendrá unas
consecuencias u otras. Hay múltiples síndromes que se dan como consecuencia de microdeleciones.

Microdeleciones: para observarla se usan otras técnicas como el bandeo de alta resolución o FISH.
Normalmente son inferiores a 5 megas. Mediante un FISH, si tenemos la región podríamos observar un solo
punto, en lugar de dos. También se puede realizar hibridación comparativa de genoma en la que se puede
detectar deleciones muy pequeñas.

Síndrome de Prader-Willi/Angelman
Dependiendo de si se encuentra en el cromosoma de la madre o del padre. Causado por una microdeleción
en el cromosoma 15.

Síndrome de Williams
Deleción en el cromosoma 7, provoca normalmente tumor infantil. Se han detectado muchas microdeleciones
en los cromosomas Y, es muy importante ya que hay una serie de secuencias importantes en la formación de
espermatozoides, se han detectado muchas microdeleciones que causa más de la mitad de azoospermia (no
producción de espermatozoides e infertilidad).

Otras microdeleciones como el síndrome de DiGeorge (susceptibilidad a infecciones por inmunodeficiencias)

y síndrome de Velo-cardio-facial, dadas en el cromosoma 22. Son multisistémicos ya que depende de a qué
genes afecta.

Dentro de estas deleciones hay dos fenómenos que se producen que tienen algo especial: morfológicamente
se detecta de forma evidente:

 Isocromosomas: el cromosoma se divide en vez de dejando cromátidas hermanas, queda como o

dos brazos largos o dos brazos cortos. Las consecuencias dependen de la información que se ha
perdido. Normalmente da lugar a individuos viables aquellos que tengan brazos muy pequeños. Este
tipo se ve en restos de abordos e individuos no natos.
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 Cromosomas en anillo: podría constituir individuos viables. Se da cuando en un cromosoma se

pierde los dos extremos distales y se forma un anillo. El cromosoma 13 en anillo es más pequeño que
el normal ya que se ha perdido la parte distal. Se ha descrito para el 13, 14, X, 18 y 21. Excepto el 14,
son cromosomas que da lugar a individuos viables en trisomía.

- Duplicaciones, en las que hay casos descritos pero generalmente se dan múltiples síntomas porque
tienen un fenómeno de inestabilidad genómica, es lo que causa la mayor parte de las alteraciones
estructurales que hemos visto. Todas ellas implican una rotura.

Inestabilidad cromosómica
Estos síndromes normalmente asociados a tener inestabilidad cromosómica. Por una parte tenemos las
consecuencias de duplicaciones, translocaciones, deleciones… Hay enfermedades causadas por una alteración
en las enzimas implicadas en los sistemas de replicación y reparación.

¿Por qué se produce los cortes? Muchas causas, pero muchas son derivadas de la propia replicación. La DNA
polimerasa tiene dos actividades, la que degrada por delante y la que repara por detrás. Mutaciones en esta
proteína confiere mayor probabilidad de formar rotura.

El síndrome de Bloom: mutación en un gen que codifica para una helicasa. La helicasa separa la hebra de ADN,
si no es funcional no puede abrirse bien la hebra, por lo que la replicación va mucho más lenta, una horquilla
parada es corte del DNA casi seguro. En este caso es una inestabilidad cromosómica, la horquilla parada casi
siempre se corta.

Anemia de Falconi: FAN (A-G) se encuentran en diferentes cromosomas de la A hasta la G. Pero forman un
complejo relacionado con el complejo de reparación, apoptosis y el desarrollo del ciclo celular. No todos los
individuos con esta enfermedad tienen las mismas mutaciones, se han detectado hasta 100 diferentes en 8
genes diferentes.

Xeroderma pigmentosum: su principal problema es la sensibilidad a la luz. Normalmente tienen un melanoma

que se desarrolla fácilmente. Producido por un grupo de genes XP de la A a la G. Muy implicado en la
reparación NER (nucleótidos) en los dímeros de timina producidos por los rayos UV.

La replicación de un dímero de timina implica que la replicación se pare y se da una rotura. Normalmente
todos estos síndromes están asociados a tipos de cánceres como melanoma, colon…

Indicaciones para realizar un análisis cromosómico.

Es conveniente que una persona se haga un análisis cuando:

- Avanzada edad materna (mayor de 35 años).

- Progenitor portador con reordenamiento. Como el síndrome de Down 14:21.
- Hijo previo con Down.
- Historia familiar con alteraciones.
- Diagnóstico de sexo fetal en caso de mujeres o varones con enfermedades ligada a sexo.
- Hallazgos en ecografía de malformaciones fetales.
- Marcadores bioquímicos en suero materno.
- Ambientes: exposiciones a radiaciones ionizantes, ansiedad materna, etc.
- Problemas de fertilidad.
- Retraso mental.
- Genitales ambiguos o amenorrea primaria.
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NOMENCLATURA ESTÁNDAR DE CITOGENÉTICA

Algunos de las reglas y abreviaturas más frecuentemente empleadas son:

El número de cromosomas se indica por un número que se coloca en primer lugar, seguidos de una XX
(mujeres) o XY (varones).

Por ejemplo: 46, XX representa el cariotipo de una mujer normal 46. XY el de un hombre normal

Si el número de cromosomas es inferior o superior al normal, se indica en número, y el cromosoma

duplicado se señala al final.

Por ejemplo [47, XX+21] es el carotipo que indica que el cromosoma 21 está duplicado en un varón (síndrome
de Down) [45, X0] es el carotipo que indica la ausencia de un cromosoma X en una mujer (síndrome de Turner).

p = brazo corto del cromosoma

q = brazo largo de cromosoma

p(22): brazo corto del cromosoma afectando a la banda 22

q(12): brazo largo del cromosoma afectando a la banda 12

Además, se utilizan las siguientes abreviaturas

 del = Deleción
 de novo = una anormalidad de un cromosoma no heredada
 der = cromosoma derivado
 dic = dicéntrico
 dup = duplicación
 fra = locus frágil
 ins = inserción
 inv = inversión
 i o iso = isocromosoma
 mat = origen materno
 mos = mosaico
 pat = origen paterno
 signo más(+) = de más o ganancia
 signo menos (-) = pérdida
 r = cromosoma en anillo
 rob = translocación robertsoniana
 t = translocación
 tel = Telomero (final del brazo del cromosoma)
 ter = Extremo terminal del cromosoma
 upd = disomía uniparental
 ? = incierto

Algunos ejemplos
46,XX,r(7)(p22q36): mujer con 46 cromosomas de los cuales el cromosoma 7 es en anillo, el que la banda 22
del brazo corto se ha fusionado con la banda 36 del brazo largo
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46,XY,t(15;17)(q22;q11.2-q12): varón con 46 cromosomas en los que se producido una translocación entre
los cromosomas 15 y 17 afectando a las bandas q22 del primero y las bandas q11.2-12 del segundo.

46,XX,del(14)(q23): mujer con 46 cromosomas en los que se ha producido una deleción de la banda 23 del
brazo largo del cromosoma 14
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TEMA 7: BASE MOLECULAR DE LA VARIACIÓN

GENÉTICA
Desde el punto de vista práctico hay que saber hacer un cariotipo y saber aplicar el polimorfismo. Aparte de
obtener consejo genético, pero eso no es tan relevante.

Mutación y polimorfismo
Entre mutación y polimorfismo hay una delgada línea. El polimorfismo se refiere a las variaciones genéticas
que tenemos entre los individuos, variaciones fenotípicas que conviven en una población y no tiene nada que
ver con tener una enfermedad. Esta variabilidad tiene dos componentes: causas ambientales y causas
genéticas. Por ejemplo, en la altura sí influirán las condiciones ambientales mientras que hay otras
características en las que no influye, como por ejemplo en el color de los ojos.

La mutación es asociada a un cambio en los nucleótidos que genera algo deletéreo o algo poco eficiente, lo
asociamos a algo que no funciona bien. Mientras que polimorfismo, el concepto se asocia a secuencias que
conviven unas con otras en la población. Aunque desde el punto de vista genético es prácticamente lo mismo.

El concepto de polimorfismo es algo que ha ido cambiando mucho a lo largo de estas últimas décadas, pero
las herramientas que tenemos, hace que el estudio de estas variantes haya cambiado mucho. Estas
herramientas han sido puestas al servicio de varias comunidades como la Comunidad de Islandia, la
particularidad de ella es que es una Isla que tiene un número de habitantes igual que una ciudad. Lo
característico es que toda la población procede de una comunidad de 1000 vikingos. Es una comunidad en la
que se ha podido determinar el nivel de polimorfismo, y la variación de un individuo a otro en esa comunidad.
Ello es extrapolable al resto de la comunidad humana.

En marzo de 2016 ha habido un estudio de una población en la que se analizaban el exoma. En este tipo de
estudio se vio que hay una serie de genes inactivados (740-750 genes) que podemos tener cada uno de
nosotros, por lo que tenemos variantes que no funcionan. Este número es muy elevado, ya que de 20.000
genes conocidos, 750 no funcionan.

La mutación y polimorfismo desde el punto de vista médico , podemos clasificarlas:

- Mutaciones genómicas. Origen segregación, afectan al genoma completo.  Aneuploidías (trisomías,

monosomías).
- Mutaciones cromosómicas. Origen reordenaciones, afectan a cromosomas particulares. Duplicaciones,
deleciones, inversiones, translocaciones.
- Mutaciones génicas, afectan a un par de bases. Origen: espontáneo como errores en la replicación,
inducidas como por radiaciones o incluso mutágenos químicos (ingerimos con alimentos que tienen
procesamiento excesivo). Todo ese estilo de vida genera una cierta variación en nuestra impronta
genética. Estas variaciones van a ser importantes dependiendo de donde caigan.

La frecuencia de las mutaciones que afectan a los cromosomas son mucho más frecuentes que en los errores
de segregación.
 Marco Pinto Gamboa Grado Biología Uex Genética Médica (2018)

Contribución a la variabilidad genética

Podemos observar desde diferentes niveles.

Desde nivel de nucleótidos, nivel donde se genera por errores en la replicación. Si un individuo se genera a
partir de una sola célula, puede tener 10^15 divisiones, podríamos a tener muchas mutaciones. Primero si son
células germinales, la variación va a ser transmitida a nuestra futura generación pero a nosotros no nos afecta.
Si se da en células somáticas, nos afectará a nosotros.

También depende de si se da en DNA codificante o no codificante, o si se da en DNA funcional.

Antes era muy sencillo, se asumía que el DNA no codificante no servía para nada, pero ahora toda esa parte
de DNA no codificante, se está viendo que realmente no es que no sirva para nada, sino que hay una
proporción que sí sirve en procesos de regulación de la expresión génica. Por lo que hablamos de DNA
funcional no codificante, ya que sí tiene una función.

¿Qué capacidad de generar variaciones tenemos cada uno de nosotros?

Afortunadamente lo tenemos, por ello somos únicos y diferentes a otra persona. Si analizamos capacidad de
generar mutaciones o variaciones en la secuencia como consecuencia deletérea o no.

Durante el proceso de la espermatogénesis, se pueden generar muchos errores 1 por cada replicación. Más o
menos hay 30 mitosis desde que un individuo nace hasta la pubertad, después tiene 23 ciclos de divisiones
por año, después tiene 5 divisiones en las que termina de madurar de espermatogonias a espermatozoide.

Aproximadamente una persona de 23 años, tendríamos 30+23n+5 = 200 divisiones. N=años-15.

En una sola eyaculación un varón puede generar de 10^10 mutaciones. Hablamos de un proceso muy simple,
solo por errores de la replicación, sin añadir nada más. En la mujer, por esa vía generará menos mutaciones
ya que tiene lugar menos divisiones.

Si hacemos cálculos en término de genes, ¿cuántos genes se mutan de una generación a la siguiente?
Depende del tamaño, los genes más pequeños como la somatostandina hasta el gen de la distrofia muscular
Deuchenne 2x106 pb, uno de los más grandes. También influye la presencia de puntos calientes, como las islas
GC, la citosina metilada (las islas GC se metilan) puede pasar a timina, en esas zonas podemos tener más
mutaciones. Esto en la replicación genera un deslizamiento en la DNA polimerasa y genera deleciones. Al igual
que la probabilidad de error de la DNA polimerasa es muy baja, a este nivel de genes aproximadamente el 2%
de los genomas de la población, tendrían un gen con una mutación.

Estos números cambian, los análisis de la isla de Islandia habla de que el 8% tiene inactivo un gen importante,
si se encuentra inactivo tiene mayor probabilidad de generar mutación.

La variación es muy grande, pero la mayor parte de las mutaciones no son deletéreas, sino que generan
variaciones estables en la población. La secuencia de nuestro genoma, solo el 1,5% es una secuencia de DNA
codificante, ello significa que codifica una proteína que son las que hacen funcionar a la célula.

El 45% es genoma único no repetido, incluido la zona de los intrones no codificante. 45% de moderadamente
repetitivo y un 8,5% de ADN altamente repetitivo. Si tenemos 3x109 de bases, un 30% son genes o secuencias
relacionadas, el 70% es extragénico. Del 30% solo el 5% es codifican para genes.
 Marco Pinto Gamboa Grado Biología Uex Genética Médica (2018)

Tipos de secuencias de DNA

DNA de secuencia única: genes y pseudogenes, intrones, exones, secuencias reguladoras...

DNA moderadamente repetitivo. Somos una acumulación de muchísimos virus, retrovirus,

transposones que se han ido acumulando. El término de DNA basura no es correcto, es simplemente que
alguien pasó por allí y si no hace mala función lo queda, hace más de función de trastero.

Puede estar repetido de 100 a 100.000 copias. Los que tienen mayor exponente son los LINE: secuencias
repetidas de 6 a 8 Kb y que están repetidas, son secuencias que se retrotranscriben y se replican a sí mismas
mediante una retrotranscriptasa y codifican para una proteína que se une RNA. Muchas copias pero solo hay
90 copias activas.

Los SINES, secuencias cortas, de ellas la secuencia más repetida y la que no se sabe su origen, son las
secuencias Alu. Ellas contienen un punto de corte para la enzima de restricción en las que corta, un 10% de
nuestro genoma son secuencias Alu.

LINE y SINES se encuentran porque se autoreplican y porque generan repeticiones solas. Se quedan allí ya que
no genera efecto deletéreo. Alu participa en el plegamiento de la cromatina, puede acercar un promotor a
una región. Puede haber enfermedades generadas en este tipo de secuencias.

Hay un 8% de nuestro genoma que son retrovirus, mientras que no hagan daño allí se quedan. Normalmente,
son copias parciales se retrotranscriben y se insertan en lugares donde no ocurre nada, pero si se transloca y
se coloca en un sitio que puede inactivar un gen o separar una zona reguladora, entonces hay problema.

Los transposones tienen una enzima en la que genera una enzima que cuando se traduce corta y se inserta en
otro sitio, si cae en un sitio en el que no pasa nada, se queda.

DNA altamente repetitivo es el realmente importante. Tienen millones de copias, son secuencias
repetidas muy pequeñas:

- Los minisatétlites: 10-100pb, VNTR _ variaciones de variaciones en número de repeticiones en tandem.

Repeticiones una seguida de otra. Es una de los mejores polimorfismos, porque estas son las que hemos visto
que causan enfermedades. Podemos tener polimorfismos en individuos sanos muy grandes, por lo que
constituyen una zona muy importante porque podemos tener hasta 50 variaciones diferentes sin que generen
enfermedad.

- Los microsatélites: repeticiones de secuencias más pequeñas, repetidas también en tándem STR. Son
regiones muy variables. Los buenos polimorfismos son los que tienen muchos alelos y mucha variación de una
sola secuencia.

Concepto de polimorfismo genético

Es la presencia de múltiples alelos (variantes) de un locus. Está establecido que la frecuencia de esta variación
es mayor al 1%.

Locus polimórfico: locus con múltiples alelos. Aquel que se encuentra en heterocigosis al menos en el 2% de
la población.

Medida del grado de polimorfismo. Estas frecuencias son necesarias para diferenciar una variante rara de
un polimorfismo.
 Marco Pinto Gamboa Grado Biología Uex Genética Médica (2018)

Heterocigosis:
- Proporción de genes heterocigóticos en un individuo.
- Proporción de individuos heterocigóticos para un gen.
- Variación media del DNA genómico humano aproximadamente 0,7%.

Hay 10 millones de pares de bases que tenemos diferentes en nuestro genoma. Pero de una persona a la que
tenemos al lado, nos diferenciamos en 3 millones pares de bases. Ello es lo que constituye el polimorfismo,
por eso somos únicos en secuencias.

Detección del polimorfismo

Se produce al cambio de ADN, pero no todo el cambio de ADN produce un cambio en la proteína. Puede que
ese cambio, al haber redundancia en los tripletes, no cambie el aminoácido, o que el cambio del aminoácido
no influya en la proteína. También puede que esa mutación ocurra en un lugar donde directamente no codifica
para ninguna proteína.

Detección y medida del polimorfismo a nivel de proteína se sigue utilizando, ya que es lo que importa
desde el punto de vista práctico. Cuando hay una variación, lo que cambia es la movilidad electroforética,
diferente tamaño... la principal técnica para detectar la variación polimórfica es la electroforesis de proteínas.
También geles bidimensionales, en los que primero se corre en una dirección y después en otra, en lugar de
bandas veremos puntos.

Sistema AB0 (9q34.1-2)

Uno de los casos más evidentes, y de los que primero se empezaron a estudiar, son los grupos sanguíneos.
Mucha importancia el hecho de saber que existían diferentes grupos sanguíneos, hay diferentes sistemas,
pero el más conocido es AB0. Este es consecuencia de diferentes polimorfismos localizado en el 9q34.1-2.
Codifica para diferentes transferasas que modifican el antígeno H del eritrocito, 0 codifica para una transferasa
inactiva.

A la hora de transfusiones, el A será posible donador del A y AB, ello es debido a que si no tiene ningún
anticuerpo, será el receptor universal mientras que si el donador no tiene ningún antígeno será el donador
universal.
 Marco Pinto Gamboa Grado Biología Uex Genética Médica (2018)

Sistema Rh (1p36.2-p34)
Es un sistema de antígenos localizado en el cromosoma 1. Se han identificado más de 45 antígenos, pero de
todos ellos cinco son frecuentes: D, C, E, c, e. A su vez, el más importante, y el que identifica + o –, es el D. El
RhD cofidica a una proteína transportadora de antígeno D. El D es un alelo dominante, de forma que si
tenemos el alelo dominante seremos Rh+ y si dos recesivos seremos Rh-.

Incompatibilidad materno-fetal: enfermedad hemolítica del recién nacido

El problema se da en algunos casos. Se puede producir la incompatibilidad materno-fetal, que es cuando el
feto es Rh+ y la madre es Rh-. Se produciría una destrucción de eritrocitos fetales. ¿Cuándo pasaría esto? En
el primer embarazo “no hay problema”, los eritrocitos fetales no pasan con frecuencia a la sangre de la madre.
En cuanto se da el parto sí entran en contacto y la madre desarrolla anticuerpos contra Rh+. En el segundo
embarazo, el sistema inmune de la madre considera a los glóbulos rojos factor Rh + del bebé como “extraños”
y los anticuerpos destruyen los eritrocitos del feto.

Detección y medida del polimorfismo a nivel de ADN. Con el boom de la secuenciación, la detección de
polimorfismos es mucho más fina. Los polimorfismos de un solo nucleótido, se han detectado en personas
normales unos 10 millones. Este nivel no existe a nivel de proteína, para detectar una variación a nivel de
proteína tiene que cambiarla y muchas veces no se da. Si una persona se diferencia de otra en 1/1000, 3
millones de pb nos diferenciamos unos de otros.

Básicamente hay 3 tipos de polimorfismos que varía en función del concepto:

- Polimorfismo de longitud de los fragmentos de DNA: RFLP. Primeros detectados, una persona con un punto
de corte de una enzima y otra persona no, de forma que da fragmentos diferentes. Es la secuencia de ADN
que implica una modificación en la que corte o no una enzima de transcripción. Normalmente detectado por
el Southern Blot. Es bialélico, puede que corte o puede que no, pero realmente estamos perdiendo detección
de variación. Es un marcador o polimorfismo bialélico.

- Polimorfismo del número de repeticiones de secuencias en tándem: VNTR. Son pequeñas secuencias que se
repiten una a continuación de otra. Hay enfermedades que, en cuanto pasa de un número de repeticiones hay
problema. Hay variaciones normales del número de copias, lo que ofrece una variabilidad ente uno y otro.

Los VNTR y STR tienen la característica de que son repeticiones en tándem. Son muy polimórficos. Un alelo
(aunque no está constituyendo genes) puede tener muchas variantes de esa secuencia, hay una frecuencia
mucho más alta. Normalmente usamos este tipo de polimorfismo, ya que necesitamos tipos que tengan
muchas variantes, muy polimórficos. Normalmente se usa para detectarlo el PCR.

- Polimorfismo de un solo nucleótido: SNP. Variaciones en la secuencia de un solo nucleótido. Un RFLP puede
que sea un SNP. Aunque no todos los SNP son RFLP, podemos tener variaciones de un solo nucleótido que no
varíe el punto de corte de una enzima de restricción. Se detectan con biochips.

Southern blot
Normalmente se detecta los RFLP por Southern. Es una técnica que nos permite la detección de fragmentos
definidos dentro de un genoma. Tiene un protocolo bien definido, si queremos detectar un RFLP:

Aislamos el ADN, se corta con una enzima de restricción, se separa los fragmentos en una electroforesis, se
pasan los fragmentos a una membrana y, finalmente, la membrana se hibrida con la sonda marcada
(radiactividad, luminiscencia, fluorescencia...) diferentes lavados. La sonda se va a unir a las secuencias que va
 Marco Pinto Gamboa Grado Biología Uex Genética Médica (2018)

a generar el polimorfismo, después de los lavados y revelado solo vamos a ver los fragmentos de ADN que han
hibridado con la sonda.

De una electroforesis de agarosa donde vemos todo el ADN, después de todo el proceso vemos bandas
definidas por la unión de la sonda a la secuencia.

Podemos tener dos alelos polimórficos diferentes, donde uno tiene el punto de corte y otro no lo tiene, por lo
que sea. Aislamos el ADN, cortamos con la enzima y tenemos que diseñar una sonda para que podamos
interpretar el RFLP, esta tiene que hibridar con todo el fragmento que va a generar la enzima de restricción.

Si el individuo es homocigótico para el alelo, saldrá dos fragmentos, la sonda hibrida con ambos fragmentos.
Si el individuo es homocigótico para el alelo 2, saldrá un solo fragmento de mayor tamaño. Si tenemos un
individuo heterocigótico, tendremos un fragmento grande sin corte, y dos fragmentos.

PCR
Para la detección de las variaciones en tándem lo normal es que se haga por PCR. Normalmente el PCR
desbanca al Southern.

El PCR es la reacción de la polimerasa en cadena, dos cebadores flanquean la zona que queremos amplificar.
Los cebadores son el punto fundamental. Una repetición de desnaturalización, reasociación (con cebadores)
y polimerización. Encontraremos una amplicación de fragmento definido.

Tenemos un locus polimórfico con diferentes secuencias. Definimos el cebador por fuera de la secuencia.
Posteriormente al realizar una electroforesis podemos detectar el número de repeticiones.

‘Biochips’ o ‘Arrays’
Detectar SNP, a menos que modifique un punto de corte, lo normal para detectarlo son los Biochip o RNAchip.
Es una plataforma en la que fijamos un material biológico, posteriormente vamos a hibridar con el ADN del
individuo, son muy sensibles como para que si hay una variación de un solo nucleótido se detecte.

De esta forma se ha descubierto que en el DNA codificante hay una variación de 60.000. Por media, 2SNP/gen.
Si los SNP se encuentran en la parte codificante y modifica regulación o actividad de una enzima, tenemos un
problema que genera enfermedad.

En cada pocillo podemos poner: secuencias de diferentes genes, diferentes alelos de un gen, diferentes
mutaciones (si hablamos de enfermedades). Hibridamos con el ADN del individuo, si coincide podremos
observarlo ya que cada ADN está marcado de un color (verde+rojo=amarillo).

Cada vez hay más aplicaciones:

- El metabolismo de fármacos (citocromo P450). No a todo el mundo le sienta bien, ello es debido a los
polimorfismos, tenemos una serie de variantes, alguno caerán en genes que son enzimas metabólicas de
fármacos.

Aplicaciones polimorfismos
Polimorfismo: variaciones entre personas que no tiene por qué corresponder a alelos de un gen. Los mejores
polimorfismos para el uso son ellos que tienen muchas repeticiones, ya que son los más variables.

- Diagnóstico de enfermedad. Siempre que la enfermedad esté causada por una alteración en la secuencia.
Podemos establecer la presencia de una mutación a través de los polimorfismos. O bien porque el
polimorfismo esté asociado a la enfermedad o bien porque esté muy cerquita de él.
 Marco Pinto Gamboa Grado Biología Uex Genética Médica (2018)

- Detección de heterocigotos de riesgo. La variación de polimorfismo como estudio de enfermedad es la

punta del iceberg, por debajo hay mucha gama de variación genética que no tiene ninguna consecuencia
de riesgo pero sí ofrece esa variabilidad.
- Pruebas de paternidad.
- Medicina forense.

Aplicaciones de los polimorfismos a la medicina forense

Los polimorfismos tienen muchas aplicaciones en biomedicina y particularmente en la medicina forense
gracias al mapeo de los polimorfismos (técnicas en el ámbito policial). La información genética de un individuo
es única y todas las células de un individuo tienen la misma información.

La identificación de personas con la huella de DNA definida por marcadores genéticos que el individuo heredó
de sus padres. Hay regiones muy variables en el genoma; dentro del grupo de polimorfismos tenemos los RFLP
(poco polimórficos), STR (decenas), VNTR (miles) y SNPs (millones).

Análisis de la paternidad: es sencillo, partimos

de la base que un individuo tiene una copia de
DNA del padre y otra de la madre, de modo que
en un caso de paternidad los hijos tienen un
alelo del padre y de la madre. Esto es un solo
polimorfismo con cuatro alelos. De aquí
averiguamos que el hijo 2 no era de esa pareja,
pero los demás, en principio sí desde que no se
demuestre lo contrario. Esto es lo aplicable en
los juicios. Cuando el perfil no coincide no es
hijo y cuando sí, depende de la prob.

El otro sistema de aplicación de los polimorfismos es la identificación de los individuos. Se usa este análisis
para la huella de DNA. El fundamente está basado en el polimorfismo. Se analizan las electroforesis, las bandas
son fragmentos de DNA. La longitud variable de esas bandas y la gran cantidad de ellas son porque se está
realizando un número extenso de polimorfismos para identificar un individuo.

Se analizan diferentes VNTR o STR (repeticiones de pocos nt, polimorfismos de pocas tandas de bases), lo que
da un perfil de bandas para cada individuo. Cada alelo tiene una frecuencia. La frecuencia del perfil será el
producto de dichas frecuencias. Si hay coincidencia de perfiles eso indicaría al perfil de la persona
determinada. Esto es usado en casos de crímenes para buscar a un sospechoso.

El sistema CODIS (Combined DNA Index System)

En los años 80, el FBI fue líder en el desarrollo de tecnología de tipificación de ADN para su uso en la
identificación de autores de delitos violentos. En 1997, el FBI anunció la selección de 13 loci STR que formarían
el núcleo central de la base de datos nacional de los EEUU, llamada CODIS.

Todos los laboratorios forenses o criminalísticos que usan el sistema CODIS pueden contribuir a una base de
datos nacional. Los analistas de DNA pueden también buscar coincidencias entre el perfil de DNA de pruebas
obtenidas en la escena de un crimen y los perfiles de DNA ya disponibles en la base de datos.

Este perfil creado identifica a un individuo y demuestra que es único en todo el planeta. No hay dos individuos
que tengan el mismo perfil de ADN (perfil de 13 loci STR); a excepción de los gemelos univitelinos. Para cada
loci hay alelos diferentes. La prob de encontrar un individuo con esas características genéticas, sería el
resultado de multiplicar las frecuencias de cada uno de los polimorfismos. Combinando toda esa info la
 Marco Pinto Gamboa Grado Biología Uex Genética Médica (2018)

probabilidad de encontrar ese perfil sería uno por cada 7700 billones. Cuando se hace un perfil con los 13 loci,
estamos afirmando que es único para esa persona, por eso están tan objetivamente establecidas estas
pruebas en la medicina forense.

Normalmente, se establecen en los laboratorios unas pruebas estándar que determinan los polimorfismos.

PCA: probabilidad de coincidencia al azar

Cuando estamos analizando casos de pruebas de DNA hay tres posibles resultados:

- Técnicamente incorrectos: prueba no concluyente

- Patrón de bandas que NO coincide con sospechoso: prueba excluyente
- Patrón de bandas que SÍ coincide con sospechoso: prueba concluyente dependiendo de la PCA

Cálculo de PCA

Cálculos de frecuencia en los perfiles de DNA. En una base de datos de referencia establecida a partir de 200
estadounidenses caucásicos, la frecuencia de los alelos 15 y 18 era de 0.2825 (p) y 0.1450 (q) respectivamente.
La frecuencia del genotipo (15, 18) es, por tanto: 2pq. Hablamos siempre de población, a no ser que le
pongamos un cerco. P = 2 (0.2825) (0.1450), u 8,2%.
 Marco Pinto Gamboa Grado Biología Uex Genética Médica (2018)

Aplicaciones de los polimorfismos

- Identificación por DNA: en los casos de investigaciones criminales se recogen todas las muestras
biológicas (pelo, saliva, sangre…) en la escena del suceso para identificar a la víctima y para localizar el
agresor. La huella genética tiene como utilizar el identificar a los culpables de un crimen, exculpar
inocentes, pruebas de paternidad y de otros lazos familiares, identificar víctimas de catástrofes y
crímenes, detección de microorg contaminantes y armas biológicas.
- Pruebas de paternidad y maternidad, pruebas de parentesco biológicos, a partir de cualquier tipo de
muestras.
- Ofrece un servicio personalizado de diagnóstico genético, citogenético (diagnóstico de más de 100
enfermedades genéticas).
- Diagnóstico prenatal de enfermedades hereditarias.
- Análisis genéticos, en clínicas de reproducción y fecundación in vitro, para la realización de diagnósticos
genéticos preimplantacionales.
- Análisis de pedigrí en animales.
Marco Pinto Gamboa Grado Biología Uex Genética Médica (2018)