La quimica organica de los farmacos 1 frmaco es cvalguier sustanéia que al Ser absorbida cambia © da realee a una funcién fisiea 0 psicoligica del oxpanis- smo. El frmaco puede ser un ga, un liquido 0 un sélido y tener una estructura sencila 0 complica. [Los medicamentos han sido empleados durante miles de aos como paliativs de door y as enfermedades Por medio det ensayo y la eliminacién de erores, Ia gente aprendi6 a conocer as hezbas, semillas, races y Comtezas que podrian emplarse como remedies: El conoct mientoacerea de las medicinas naturales se fue transmitiendo de feneracidn en generac, pero sin que se comprendiera cémo actaban realmente. Quienes proporeionaban los témedios(curanderos,ctamanes ybrujos) eran miembros importantes de cada civilizacin. Sinembargo, los medicamentos que se fenian disponibles constitufan Slo una pequefia fraccién de los que actualmente tenemos a nuestra dsposicén. “Todavin a principios del siglo xx no haba farmacos para tratar docenas de tastornos fancionals, dogenerativos,neurolgicos y psiquitrcos; ampoco habia erapias hormona- | Iesnivtaminas yo peor, o se contaba con ningtin medicamentoeficaz para la cura de las enfermedades infecciosas. Los anestésicos locales apenas se habian descubierto,y slo | existan dos analgsicos para mitgar los dolores intensos. Una de las razones por las que Tas familias tenfan muchos hijos era porque muchos de ellos morian ante elataque de las enfermedades infatles. Por lo general, la esperanza de vida era corta, En 1900, por ejem- plo, el promedi de In esperanza de vida en Estados Unidos era de 46 atios para los om- | bres 48 aftos para las mojeres. Eo 1920, aproximadamente 100,000 nifiosflletan antes de cumplir os 15 afos, la mayor parte como estado de las infecionesen su primer afo de vida. En la actualidad existen medicamentos para tatar casi cualquier enfermedad, y esto be reflejaen el promeci de esperanza de via’ 74 aos para los hombres y 79 para las mu jenes. Actualment, slo cerca de cuatro de cada 100,000 nifis raveren antes de los 15 alos, principalmente por ener, acidentesy enfermedades hereditarias. Ta las farmacias moderas se encuentran apiladas casi 2,000 preparaciones, la mayor parte de ls cuales contienen un solo ingrediene activo, por lo comin un corapuesto orgs nico. Estos medicamentos pueden ser tmadios, inyectados, inkalados 0 absorbidos através Librium= bee - Descubrimiento y diseno 5 oe Ativan® 541542 CAPITULO 22 crea Hydrocodone ‘con APAP Lipitor Synthroid ‘Tenormin Zithromax Teens hydrocodone con APAP. atorvastatina levotiroxina atenolol azintromicin La quimica organica de los farmacos de la piel. En el afo 2003, en Estados Unidos se preseribieron més de 3.1 mil millones de recetis. Los frmacos mis prescrtos con receta se raestan en ta tabla 22.1, segin el nt mero de Tecetas médicas otorgadas. Los antibiéticos son los que mas se recetan a nivel mundial, En los paises desarrollados los medicamentos para el corazén son los mas pres. crtos, en parte porque generalmente los pacientes los emplean durante el resto de su exis- tencia. En afioe recientes ha disminuid la pres. de drogas peicotrépicas.debid 4ué Tos médicos se han pereatado de los problemas aSociados edn las adicciones. y ha. mentadg el nimero de recegs para ratar el asma, 16 queTefleja un audheato en la incider cia Yo coriciencia) de la enfermedad. EI mercado estagouniderge representa el 50% de las ventas farmacéutias. En Estados Unidos la pablacin de personas mayores, casi 30%, tiene _ ms de 50 altos de edad. lo que crea une mayor demanda para el tratamiento de colesterol elevado, hipertensiin, diabetes, osteoartrits y los sintomas de la menopausia, analgésico estatin (feductor de colesterol) oe i { 10-04) -cnglon ae SINE | ion, ? deer agente bloqueador ren) — ccsipucneteda, oe ohana pe 3 (entiarritmic Ea HC, k ee : 29 ian, BA BCs ‘ as ats audit a ea aN OHHyérodiuril Norvase Lisinopril Zoloft Albuterol amlodipina, Lisinopeil alprazolam sertraline albuterol cHoe AC. a ‘COCH,CH; ance.cH,och NH, eee HCOOH HS de 5 oo a ° NHCH; Introduccién Dloqueador det ‘canal del calcio (antiipertensivo) antihipertensivo tranquilizante antidepresivo s544. CAPITULO 22 Laquimica orgénica de los farmacos S237 Nombres de los medicamentos - Los nombres quimiicos son los mis exactos para-tos medictimeritos porque definen sis e& tructuras. Sin embargo. como son demasiado largos y complicados se dificulta atraer | atenci6a de los médicos v del piblico en general. A las compaiias farmacéuticas se les . : = permite gsc “as o > trada enna aun productercome 6 ra cada Frmaco que progusen Una mara marca tegistrad pine ta patente el pablo continde pidiendo el méticamento por la marca rexistrad, ‘A cada medicamento se"leasigna también un nombre Renérico, para gue cualquier Fariacéuticao identitique. A lf compaaa farmacéutica que desarrlis el firma ‘co 3 le permite'escoger el nombre genérico.de una lista de 10 nombres proporcionada por tun grupo independiente. Segiin su propio interés. puede escoger el nombre genérico mds™ dificil de pronunciar y de recordar, ce modo que los wédieos y los consumidores sigan so- Tictando la marca registrada familiar. La primera letra de las marcas registradas debe escri- birse siempre con mayéscula; lo que no es necesarie con 4os nombres genéricos. ‘Alos fabricantes de medicamentos se les permite patentar y conservar los derechos de : exclusividad de los productos que desarvoltaron. Una patente tiene una vigencia de 20 alos, yuna vez que expira, cualquier oto fabricante puede comercializar el medicamento bajo su nombre genéricoo por la marca registrada la cual se conace como nombre genéri- = coregistrado. Por ejemplo. el antibistico’eon ef nombre senérico de arpicilina se vende Como Penbitrin por la compafia que poseia la patente original. Ahora’ que ya éxpir6, lo venden otfas compantas como.Ampicina, Ampilar, Amplital, Binotal, Nuvapen, Pentrex, Ultrabion, Vicilin y otros 30 nombres genéricos registrados. . - Los medicamentos que se venden sin recetan estén a la vist en los estantes de las far- rmacias. A menudo son mezclas que contienen uno 0 mas ingredientes activos, mas edulco lorantes y excipientes inert. Por ejemplo, las preparaciones llamadas Advil (Laboratorios Whitehall), Motrin (Laboratorios Upjohn) y Nuprin (Laboratorios Bristol-Meyers, Squibb) contienen ibuprofeno, un analgésico ligero y antinflamatorio, El ibuprofeno Fue patentado en Inglaterra en 1964 por Boots, ln: y la Food and Drug Administration (FDA), probs en 1984 su uso sin prescripeién médica, By Compuestos lideres Lafinalida primordial del quimico especalizado ch medicamentos es encontrar los com- ‘puestos que sean potentes contra ciertas enfermedades y con un minimo de efectos secun- {atios. En otras palabras, debe reaccionar en forma selectiva con's objetivo y producir un ‘minimo de efectos negativos. El medicamento debe dirigrse al sitio correcto del organis- mo, en la concentracién adecuada y en el momento preciso. Por consiguient, el Farmaco debe tener la solubilidad apropiada para que pueda ser transportado hacia la eélula blanco. Si'se administra por via oral, debe ser insensible ala condicin scida de est6mago, ytam- bien debe resists la degradacién enzimatica que Tleva a cabo el higado antes de legar al objetivo seleecionado. Por ttimo, debe ser excretado tal como estéo ser degradado en ‘compuestos inocuos que también puedan ser evacuados. ‘Los agentes medicinales empleados por el hombre desde tiempos ancestrales proporcio- naron el punto de arranque para el desarollo de nuestro aetual arsenal de medicamentos. Ls ingredients activos fueron aislades de las hierbas, frutos, raices y cortezas empleados en la medicina tradicional. Por ejemplo, la planta dedalera (digital) proporcion6 la digitoxi- na, un estimulante cardiaco. De la corteza del arbol cinchona se extraia la quinina,eficaz contra la malaria, La corteza del sauce contiene salicilatos que se emplean para controlar la ficbre y mitigar dolores. Del jugo pegajoso dela amapola oriental se extrac le morfina para livia los dolores intenso, y la cod‘na para controlar la ts. En 1882 ya se empleaban mss debiga que dicha sustancia Causaba wna maregdz-ditalaci6n de 108 vasqs sanguineos. El dolér asqeiado ~~ ~ con una angina de pecHo resulta de la-incapacidad de los vasos sanguingds para suministrar \ineos cardiacos. : - ~ ae > Ci—ONO, * : CH—ONO; CH,—ONO; nitroglicerina [Leo H. Sternbach nacié en Austria en 1908. En 1918, después de la Primera Guerra Mundial yde a disolucion del Imperio Ausiro-Hlingaro, et padre de Stemnbach se mudé a Cracovia en la El tranguilizante Librium es otro medicarnento descubierto por accidente. Leo Stem- bach sintetiz6 una serie de 3-6xido quinazolina, pero.ninguno mostré alguna actividad far- acolégica. Uno de tas compuestes de la quindzolina no fue enviads para pruebas poraue, eeoneinide Polonia y obtvo und nose habia separado para sintetizarlo. Dos aios después de abandonar el proyecto, un tt Conceidn para abr una farmaci: Por thajador enconts este compuesto al gstarlimpiando el laboratorio; entonces Sternbach de Ser hij de un farmaceutco,Stembach cidié someterio a pruebas antes de desecharlo, El compuesto mosteS tener propiedades fue aceprado en ls Escuela de tranquilizantes y, al invéstigar su estructura, se eneontrs que era 4-6xido benzodiazepina, Farmacia de a Universidad La metilamina, en vez de desplazar el sustiayente cloro para formar una 3-Skido quinazo- Jagiellonian, donde obtavo su maesvia lina, se habfa adicionado ai grupo imina del anillo de seis miembros, causando que se Retonavi, un férmaco empleado para tratar el virus del SIDA, se une al sitio activo dela proteasa Vi. in det Zyvox por la Federat Drug Administration en abril de 2000 fue bi venida con gran aceptacién por la comunidad médica. Zyvox es el primero de la més re- Ciezite familia de antibidticos: las oxazolidinonas. En las pruebas elinicas se encontré que el Zyvox curaba a 75% de los pacientes infectados con bacterias que habian desarrollado resistencia a todas los demas antibiéticos. - linezolida : - “Zyvox es un compiiéosinttico disetado por os cientfcos para inhibi el cecimien- to de is bacterasenun so diferente del que Cualguer oto antibdtico ejerce su efecta, Zyvox inibe la inciacin de a sntess de protein al evita la formacién del complejo en- tee ARNe (et primer aminoscido ARN) y el ribosoma donde tiene lugar la sinesis de la protein (eeri6n 21.8). Debido aque ol irmaco presenta una nueva forma de attividad,es de eperarse que no exist de inmedito resistencia y e ene a eperanza de gue pase mi cho temo en presente ay Modelacién molecular Puesto qu la forma de una molécula determina sila econocerun receptor, y por tanto si mostrar actividad biolbgica, a menudo los compuestos con actividad biol6gica similar te nen estructura parecidas. Debido a que en les compiitadoras se pueden diseiar los mode- los moleculares y al mismo tiempo dares diferentes conformaciores, la modelacién molecular por computadora permite logra dsefios de frmacos més racionales. Existen programas con los cuales los quimicos pueden eicanear miles dé combiniciones de com- puestos para encontrar aguellas con las propieades estructrales y de formacin més ade- cuadas. Por ejemplo, en la figura 22.1 se muestra el enlace de ntropsing, un antibistico con un amplio espectro de actividad antimicrobiana, con el ADN, Retonavis, un medica- ‘mento empleado para tratarel virus dl SIDA, inactva la peoteasa VIM, una enzima esen- cial para la madurez del vrs, al unirse en el sito activo (figura 22.2), El acoplamiento entre el compuesto y el receptor puede sugerir que se hagan modifica ciones al compuesto para lograr un enlace més favorable. De esta forma, la eleeign de compuesto para snttizarlos con el fn de invstgar su actividad bioldgica puede ser mas racional, lo que permitré descubrir con mayor rapide2 los compuesios farmacolégicamen- te ctvos. La ténica garda ser ms valiosa a medida que los cientficos aprendan mas acera de los sitios de os receptoes,Seccion 22.10 Economia de los medicamentos + Reglamentacién gubernamental (en EU) | S55 Farmacos antivirales Se han desrrollado relatvamente pocos Frmscos para. us cliico én la infecciones vr [es. Este progreso lento se debe a la naturaleza de los virus y ala forma en que se replican. > 4 Molécula tridimensional {Ea nayor parte de los frmacos antivirates son andlogos de ls nuclessidos. e intrferen coal ifampin 2° “Con la’sintesis de ADN y ARN. De estet forma, se-evita que's¢'sepliquen fos yirus. Por >" tjemplo, el aeiclovi, nedicamenso contra 4as virus del herpes. tiene ung forme teidiméA~ ~~ : Siénal similar lade la guanina-Pée lo tang, el aciclbvir Puede “persue” af viris ira . a incorporarse en vez de guanina al interior de su:XDN. Una vez que esto sicede, ya no ere- a Geel filamento de ADN porque el aciciovir carece dé un geupo 3'-OH (sectién 21.2) I - - én . oO F - N. oN - Ga ay : oe. of + 0. - o.} Sn Ho wot we} } HOCH;CH;,0CH2 2 ” HH HO OH * ~ on ‘ilove sarang ‘ionirna oxuriina 2 heowe F rem or stomnles seemicetincals agente aviv mediamentoeprabado conte iepes simple teucinin‘miclocica agude de amplespecro para so oftainico opio La citsabina, empleada en ta lencemia miclocttica aguda, compite con la citosina para incorporarse dena del ADN viral. La citarabina contiene una arabinose lugar de una - fost El grupo 2-OH en la posicdn p (recuerde que el grupo 2-OH de un ribonucleido esti en la poricin a) evita que la base del ADN se acomode adecuadament | “Siberia es un agente anvil de amplio expect que interfere con la sfotess de GTP, por tanto, con la simess de todos los Scidosnuclicos. Se emplea para tratar alos nifos con hepatitis Ccréica. La idoxuidina ha sido aprobada en Estados Unidos slo para el tratamiento tpico de | jas infecciones oculazes, aunque se emplea para curar la infecciones de herpes en otos uses, Este medicamentotené un grupo yodo ea lugar del grupo metilo en la mina. EL Ffemaco ae incorpora al ADN en lugar de lamina, El alargamient6 dela cadena puede Continua porque Ia idoxuridina tiene un grupo 3-OH. EI ADN qué ha incorporad idoxu- Tiina se compe mds fcilmente yo se tanseribeadocuadamente Economia de los medicamento: Reglamentacion gubernamental (en EU) El costo promedio para lanzar un nuevo medicamento es de 100 a 500 millones de d6tares. Este costo tiene que ser amortizado répidamente por el fabricante porque la patente inicia ‘cuando se descubre el medicamento, Una patente tiene una vigencia de 20 afos a partir de ta fecha en que se solicit, pero debido a que toma 12 afios como promedio comercializar cl producto a partir de su descubrimiento, Ia patente protege en promedio al descubridor por ocho afios. Tiempo en el que la comercializacién debe proporcionar uilidades sufi- Cientes de modo que recuperen los costos y se logren ingresos para proscgui con la inves- tigacién de nuevos medicamentos. Ademés, la vida promedio de un férmaco es s6lo de 15 1220 afios. Después, por lo general se sustituye por uno nuevo mejorado. {@Por qué cuesta tanto desarrollar un nuevo medicament? Antes que nada, la Food and Drug Administration (FDA) ha establecido normas muy rigurosas, las cuales deben cura- plirse antes de aprobar un férmaco para un uso particular. Antes de que el gobierno de Es- tados Unidos participara en la reglamentacién de los medicamentos, era comtin que los charlatanes produjeran preparaciones medicinales indtles, pero que resultaban nocivas para ees556_ CAPITULO 22 La quimica organica de los férmacos la salud. A partir de 1906, el Congreso de Estados Unidos logis leyes para regi la fab. caciGn, distribucin y empleo de los medicamentos. Estas leyes se enmiendan regularmen. te, de acuerdo a las situacionés cambiantes. La Jey” actual requiere que tédo’ fos intevoy rmedicamentos se prueben de manera exhaustiva en cuanto a su eficacia y seguridad antes que los puedan preseriir los médicos =. Un factor importa een el precio elovada de aitchos emtos es duea. 27” seoés su progreso, deste.el ténteps cial hasiael product® aprabado, es muiy-iEnt0-S5lo” , tun’ o dos de cad 108 compuesfosprobadds llevan a sé-corapuestos dees: de 100 mali - 3 caciones estructurales de un coimpuesto lider. slo ua mérece ser estudila« Tondo: y silo 10%e de estos compuestossealmente llegan a s$¥ medicamentos que se pueden comercalizar, we MEDICAMENTOS HUERFANOS - Si Debido al costo elevado asociado con el desarrollo. Ae un reicanet, as compas oats Se verte oie one ficcgaoae fae | cosa oars cnfemedner ont ¥ coe naan | Hi cnn eno es meiomen, so ba ma imayuarel gut coghi, Willpa poo asada En SES | Congreso se Eotdne Unidos ope eOpan Dag Ac Le) S- | fo Medcameno ran nal ee sass ps con | sleet capers hppa rbgetoesso pepe Clone eedoe pel eomralecmerlliaeo de meric llamadas medicaméntos huérfanos, contra las enfermedades 0. - = condiciones que afecten a menos de 200,000 personas. Ademés: la ‘compania que lo desarrolla tiene los derechos exclusivos para, ‘st comercalizacién durante cuatro afos: Durante los 10 as pre sios ala fecha en que se ajrobé esta ley, se desarrllaron menos de 10 fakmacos huérfisos. Abora se emplean mds de'200 de esos me- dicamentos para tratar a pacientes, y muchos cientos ms se estén ‘esarrollando. Los medicamentos desarollados originalitente co- smo frmacos hueanos igluyen el AZT (para rar el SIDA), el | ‘axol (para tctar el céncer de ovarios), el exosurf neonatal (para | tratar el sindrome de angustiarespiratora infantil), y el opticrom (para ata la inlamacin de la ernea). i I Resumen Un medicamento es un compuesto que interacea con una mo- Icula biol6gica, y que da inicio a una respuesta fisiolégica. Cada firmaco tiene una marca registrada, la cual s6lo puede usarla el propiétario de la patente, y es valida durante 20 afios. Una vez ‘que expira, otras companias farmacéuticas pueden comercializar cl medicamento bajo un nombre genérico, que puede ser usado Por cualquier compafifa. La Food and Drug Administration (FDA) establece estindares muy estrctos qué deben cumplise antes de aprobar un firmaco para un empleo particular. El prototipo para un nuevo medicamento se llama com- tiesto lider. Al hecho de cambiar la estructura de un compuesto lider se conoce como modificacién molecular. La investiga- cin aleatoria (0 investigacién a ciegas) es la bisqueda de un compuesto lider farmacol6gicamente activo sin que se tenga ninguna informacién acerca de cudles estructuras podrfan mostrar actividad, Muchos férmacos producen sus efectos fisiol6gicos al unir- se aun sitio de enlace espectfico llamado receptor. La mayor parte de los antivirales son andlogos de nucleésidos,e interfieren ‘con Ia sfatesis de ADN o de ARN y, por tanto, evitan la rep ccacién del virus. Un férmaco bacteriostitico inhibe el crecimiento de las bacterias; uh Farmaco bactericida las mata. En afios recien- tes, muchas bacterias han legado a sér resistenieS a todos los ntibidticos,'asf que la resistencia a los medicamentos se ha cconvertido en un problema importante en la quimica médica, I Problemas 1, {Cual eset nombre quimico de cada uno de los siguientes medicamentos? a) benzocafna (seeci6n 22.3) 2. Basiindose en el compuesto Ider para el desarrollo de la procat {gusturfa se probaran para su empleo como anestésicos, ) idoxuriina (seccién 22.9) 1s lidocaina, proponga las estructuras para otros compuestos que le hee