Rev lay Clin 1993; 45: 43-8
Estudio citogenético en 22 adultos y tres nifios
con leucemia linfoblastica aguda
Resumen
Se presentan los resultados del estuci
citogenético realizado en sangre periérica y/o
médula 6sea de 25 pacientes (22 adultos y 3 nifios)
con LLA estudiados entre 1987 a 1990. Todos los
casos presentaron alteraciones cromosémicas (25/
25), aunque en 23 pacientes (23/25) estaba
presente una linea celular normal, Entre las
aberraciones estructurales encontradas estin
(17:19) (q11;p13), (2;9;22){q34;q34;q1 1),
8U;7)(p13:q33), 6:1 1}(q26;p16), (3;4)(q24-25;q26),
t(1;12)(q23;q34), (2;18)(q15;p12), {2;4)(q23;q35) y
1(4;11)(q2 1;q23). Estos rearteglos fueron indicadores
de riesgo y se correlacionaron con la respuesta al
tratamiento y la supervivencia de los pacientes.
Algunas de estas anomalias no habian sido
previamente descritas en LLA; sin embargo, los
puntos de ruptura coinciden con los observados en
otras neoplasias hematolégicas, lo cual sugiere que
esas regiones son ctiticas en, la patogénesis de estos
des6rdenes.
Palabras clave: Leucemia linfobléstica aguda, Estudio
citogenético, Adultos
Abstract
Cytogenetic study in 22 adults and three children
with acute lymphoblastic leukemia
Between 1987 and 1990 cytogenetic studies of
bone marrow and lymphocytes from peripheral
blood from 25 patients with de novo ALL were
performed. All cases had chromosomal aberrations;
however in 23 patientes a normal cel line was also.
*Rosa Maria Arana-Trejo
“Alicia Cervantes-Peredo
“*Etta Rozen
**Juan Julio Kassack
**Mario Gutiérrez
*Susana KofmarrAlfaro
present. The most important structural aberrations
found were: (17;19}(q1 1;p13),
{(2;9;22)(q34;934;11), (1;7p133433),
1(6;11)(q26;p16), 1(3:4)(q24-25;q26),
1(1;12)(q23;q34), (2;18)(q1 53912), t(2:4)(423:435)
and t(4;11)(q21:423). These chromosome
abnormalities correlate with the response to
treatment and survival and improve the identification
of hightisk patients. Our study shows the presence
‘of some chromosomal abnormalities different to
those reported in the Iiterature; however the
breakpoints involved seem to be the same which
suggests that these critical regions may be directly
involved in the pathogenesis of these disorders.
Keywords: Acute lymphoblastic leukemia,
Cytogenetics, Adults.
Introduccion
Los estudios citogenéticos en leucemia
linfoblastica aguda (LLA) han demostrado que
aproximadamente del 70 al 94% de los casos
presentan rearreglos cromosémicos numéricos y
estructurales demostrables.4 La anomalia més
‘comin es la seudodiploidia (69%) que se asocia con
un pronéstico desfavorable, menos de 12 meses de
supervivencia en los adultos.’ La hiperdiploidia se
observa entre el 12 y el 20% de los casos y tiene un
pronéstico favorable, més de 40 meses de
supervivencia,”* La hipodiploidia es rara en la LLA;
afecta s6lo del 3 al 10% de los pacientes y su
significado pronéstico es controversial, aunque se
considera de pron6stico desfavorable, con menos de
12 meses de supervivencia* Se han descrito mis de
+ Servicio de Genéilca, Hosplial General de Méxlco $5; Facultad de Medicina, UNAM, México, DF.
Servicio de Hematokegia, Hospital General de México 853, México, DF
Correspondenca: Q.F8 Rosa Mara Arana Trejo, Senicio de Genética, Hospital General de México SS2, Or. Bali No, 148, Col
Doctores, 06720. Mico, DF.
Recibido el 24 de unio de 1992. Aceptado para publeaclon l 22 de octubre de 1992,
Vol. 45/No. 1/Enero-Febrero, 1993
43 44 RM Aranatiejo y col.
15 anormalidades estructurales diferentes como
eventos primarios en LLA, encontrandose
£(1719}(q23;p13), 14;11)(q21;423), 19;22\a34;q11),
(8;14)(q24;q11)}, (10;1.4)(q24;q11},,
{(17;14}(p13:a11) y del (6q) entre las mas
frecuentes.” Algunas de estas aberraciones se
asocian con un inmunofenotipo y una morfologia
distintvas, lo que ha permitido establecer una nueva
clasificacién de LLA."°
En este trabajo se analizan muastras de médula
6sea y/o de sangre periférica de 25 pacientes (22
adultos y tres nifios) con LLA, con el propésito de
conocer la frecuencia y el tipo de alteraciones
cromosémicas en una poblacién mestiza mexicana y
correlacionarlas con la evolucién clinica del
padecimiento,
Material y métodos
Pacientes. Se estudiaron 25 pacientes con LLA
recibidos en el Servicio de Genética del Hospital
General de México SS, entre 1987 y 1990. Estos
casos se diagnosticaron en el Servicio de
Hematologia como LLA en base a criterios de la
lasificacién franco-americana:briténica (FAB) e
“Tabla 1, Caractersticas clinicas de
No Edad Leucoctos
or a
Diagnésico
uaa
B
rr
2
3
2
RC = remisin completa; RP = emision parca
2 = se desconccen ls datos, += Infitacin,
FAB = Clasiicacion Franco Ametiana-Glnica
La Revista de Investigacion Clinica
inmunolégicos,"" y no recibieron tratamiento previo
al estudio citogenético. Se incluyeron tres pacientes
peditricos y 22 adultos por lo que el rango de la
edad es muy amplio (de 5 a 66 afios).
Citogenética. Se procesaron muestras de médula
sea (MO) y/o de sangre periférica (SP) de cada
paciente. Las primeras mediante la técnica directa de
Hozier y Linguist" y las segundas por la técnica
habitual de cultivo”’ con y sin estimulacién por
ftohemaglutinina (PHA), En todos los casos los
cromosomas fueron bandeados con la técnica de
bandas GTG"* y en cada caso se analizaron de 20 a
56 metafases, segtin lo permitiera la preparacién 0 lo
requiriera el caso. Las anomalias cromosémicas
fueron descritas de acuerdo con la nomenclatura
propuesta en la conferencia de Parts."5"6
Resultados
Los casos fueron clas
inmunologicameente en los diversos subtipos de LA
y analizados antes de recibir tratamiento. En los
pacientes adultos éste consistié en vincristina,
prednisona, doxortubicina y metrotexate (MTX) para
la induccién a la remisi6n; s6lo dos pacientes (casos
Respuesta a
Fenotipe _atamiento
Supensivenca
tention
“3
a
3
cata
= alec C. Para el mantenimiento de la remision se
administr6 6-mercaptopurina mas MTX y
seudorreinducciones trimestrales con vincristina,
doxorrubicina y prednisona. En fos nifios el
tratamiento fue en base al riesgo clfnico. En todos
los pacientes las alteraciones cromosémicas
confirmaron el diagnéstico inicial. Los datos
obtenidos muestran una mayor frecuencia de LLA en
la poblaci6n masculina (64%) con predominio de
subtipo L2 (84%) (tabla 1)
En todos los casos se procesaron muestras de
médula dsea y/o de sangre periférica; sin embargo,
s6lo en seis (casos 15, 16, 20, 21, 24 y 25) fue
posible analizar ambos tejidos, los que presentaron
las mismas anormalidades primarias pero en
diferente proporcién. En estos pacientes
predominaron las células cromos
normales (NN) en sangre periféricay
encontté una linea con una alteracién secundaria
‘que no fue observada en médula 6sea.
En todas las preparaciones de MO predominaron
las células anormales sobre las normales; sin
‘embargo, la mayoria de estas anomalias no fueron
consistentes, por lo que pudieran ser producto de la
metodologia o tratarse del llamado ruido
citogendtico.’ Las aberraciones cromosémicas se
indican en la tabla 2 y algunos de los cariotipos
representativos se muestran en las figuras 1, 2 y 3.
Discusién
En todos los casos el analisis citogenético revelé
la presencia de clonas anormales, lo que contrast
on informes previos en los que Gnicamente del 50
al 70% de los pacientes con LLA mostraron defectos
cromosémicos con las técnicas estandares.' Entre
las anormalidades numéricas observadas en seis de
Jos 25 pacientes (24%) se encontraton trisomias y
monosomias aisladas (casos 2, 5, 18 y 19} 0
asociadas con hiperdiploidta (casos 6 y 16). Estos
pacientes entraron en remisién y tuvieron una
sobrevida superior a la descrita para una alteracion
numérica La hiperdiploidia se presentd como
anormalidad secundaria principalmente asociada a
un rearreglo estructural primario. Estos pacientes se
encuentran en remision completa de acuerdo con el
pronéstico favorable propuesto para la
hiperdiploicia, independientemente de la
anormalidad estructural primaria.*"” La hiperdiploidia
fue en el 77% de los casos mayor de 50
cromosomas y sélo en 22% se presentaron de 47 a
49.
Entre las alteraciones estructurales se enconiré
cromosoma Ph en siote pacientes. En seis de ellos
(casos 8, 9, 10, 11, 17 y 23) el Phy’ fue producto de la
Estudio citogenético en LA 48
1(9:22)(q334;q11) y sélo el caso 4 mosteé la variante
4(2;9;22)(q34;934;q11), que es rara aun en la
leucemia granulocitica er6nica (LGC).""" En cinco
casos el Ph’ se present6 como defecto primario
{casos 4, 8, 11, 17 y 23) acompafiado ademas de
efectos secundarios estructurales y numéricos. Es
interesante sefialar que tres de estos pacientes
(casos 4, 8 y 17) permanecieron en remisién
completa por 10, 11 y 18 meses (tabla 1),
contariamente a fo esperado para el rearreglo
romos6mico que presentan.*” La t(9;22\(q34;q11)
como defect secundario se encontré en los casos 9
y 10 donde el rearreglo primario fue una
translocacién (4;1 1}(q21:q23) y (1:7)(p13;433),
respectivamente (Figs 2 y 3). Estas tres
translocaciones se han asociado con mal
pronéstico;24° sin embargo, los dos pacientes llevan
cn remisién més de 17 meses, aunque en el caso 9
podria explicarse por la presencia de hiperdiploidia
Recientemente se ha informado de una
translocaci6n (17;19}(q11;p13} en seis pacientes con,
11, los cuales tardaron mas de 13 meses en lograr la
remisién2" Fstos hallazgos son similares a los
encontrado en el caso 1 con 11/12 de células-B que
presenté una 1(17;19) similar a la descrita (Fig 1) y
ademas otra clona con i(174). Fl paciente requitio
mas de seis meses para lograr la remision completa;
sin embargo, se desconoce la supervivencia,
El caso 7 presents una translocacién (6;11(q26-
27;p15) no descrita previamente en LLA. Es
interesante sefialar que los puntos de ruptura de este
rearreglo son similares a los observados en otras
neoplasias hematoldgicas como leucemia
mmieloblastica aguda (LMA) y linfomas.*
En a literatura se dice que la del (6q) como
arreglo secundario ocurte con mayor frecuencia
en el subtipo 12, en los nifios y en los
adolescentes." Fn nuestro estudio tres pacientes
con (2 de 13, 33 y 22 afios, respectivamente,
presentaron del (6) (casos 11, 12 y 13) como
rearreglo secundario a una translocacién, Aun
cuando los pacientes son dos adultos y un
adolescent, los datos coinciden con lo informado
previamente.
‘Ademés de las anomalias previamente descritas
se encontraron otras anormalidades primarias poco
frecuentes en la LLA, aun cuando las alteraciones
secundarias fueron especificas de estos desordenes,
En el caso 10, con t(1;7)(p13;q33), las alteraciones,
secundarias son 1(9;22)(q34;q11) y una clona +22.
Estos rearreglos sugieren un pronéstico
desfavorable® pero el paciente lleva mas de 21
meses en remision completa. El caso 13 presenta
4(112)(q13:435) y como anomalia secundaria una
del (6q) con una remisin de mas de 12 meses. EL
aso 20 presents t(2;4)(q23:935) y una linea con
Vol. 45/No. 1/Enero-Febrero, 1993 46 RMArana-Trejo y cols.
Tabla 2. Hallargos cromosimicos en pacientes can LLA
Alteraciones cromosémicas
46xXVA017;19}q1 13913)
46,X¥ (17191) (6g 1)
45 02q4(G34), —15
446X242")
47x 9qhe, mat / Hiperdiploidia
(88-92 cromoromas +1,94,98/411,418,421)
40XY1(2:9:22)(q34:934:41 sdel(21p)
AT XY M(2;9;22}1q3.4:934:911) 422
a7XV 16
45X¥/—15 / Hiperdiploicia
(59 cromozomas +8,+10,413,421;+22)
46 {(6;1 14262015)
46XV,19,22) 434411)
A7XY del 7X1 1)2(9;22) 34;911)-4mae
Hiperdiploidia (50 cromosomas +8,412;+21)
46,XKAC4:1 14213923)
47,X 6411 4215923),mar
49,XX,1(4;11921;423).4(9;22)8434;41 1),
3/+8,#10;413;#12 / Hiperdiploicia
(87-59 cromosomas +1/#8,+10,413,421) (fg 2)
46X¥.11;7p13:433),1 6qh+
47.XV (137 p13;933),(9;22\(q24:91 1), Veqhw*2 (0g 3)
46 XY, 1qht(9;22Nq34:911)
46,XV 1h del ONG21)419:22K434:911)
46X13 4)q24-25:026)
46,XV 103 AN G24 253926) deW6Nq21)
Hipodiploigia (40-45 cromosomas 3,7,
46,xY,1(1;12K423:q54)
46x A(1/12K 423,434). ce(6)Q21)
46.XY 4(2;18N 15:12)
Hiperdiploida (50 cromosemas)
(1,65,46,08,012-+16021)
49,06,021,421 / Hiperdiploidia
(250 cromosomas +2,+4,+8,412,416,421)
46.X¥.19,22Nq34:411)
45xv-15,
45X¥-7
46XY1(2:4)(q23:035)
47x 12:4)q23;935)48
46K (4511921923)
Hiperdiploidia (59 cromosomas)
(21,43,44;28,010013,016;420,021)
Hiperdiploidia (50 cromosomas)
(63,46,40,012413,+10,421,4ma")
46.XV.9;22KG34:911)
46.XV del 72 2)1(9:22N934041 1)
Hiperdipioidia (250 cromosomas}
[+8,415,420,421,422,-4marlemar2)
46 ¥ del(2)(q34.004/1 1K 421023)
Hiperdiploidia (50 cromosomas)
[etede748,010013.018021)
N= normales, A = anormales, SPSE = sangre perifrica sin estimular, SPE = sangre periférica
‘estimulada con PHA, MO = médula ésea.
1a de Investigacién Clinica Moar in
Fig. 1. Cariotipo del caso 1, 46X¥4 (17,19) 7
(q1T;p13). En el recuadro se muestra la misma
rrandacacién de otea metfsen
aon ow awn
“hoon t oe ’
f5> fi
eK a dean
mw Wok owt 421, Ese recuadro se musta
cromosoma marcador de oa metalase.
a «|
ne (8 ff . ase fae
me loa :
RE tith ;
he He ot
1D dl Ae mers: t
Fig 3. Cariotipo del caso 10. 46,XY.1(1;7)(p13;q33), rl u . - e % t .
1{9;22){q34;q11). En el recuadro se muestran los
‘cromosomas anormales de otra metafase. “oo uw a 1g u
i R x K is ; tooowe oF 48 RM AranaTiejo y cols.
8, pero se desconoce la evolucién clinica
del paciente. Otras alteraciones observadas fueron
1(3/4)(p13:q33) y t(2)18)(q15;p12) (casos 12 y 14)
no descritas en la LLA; sin embargo, nuevamente los
puntos de ruptura coinciden con otros rearreglos en
la LMA y los linfomas.** Los datos indican que
estas regiones son criticas en la patogénesis de estos
desérdenes.
Fl caso 25 con i(4;11) ¢ hiperdiploidia presenté
recaida a SNC y testiculos sin afectacién de la
médula ésea, después de haber tenido nueve meses
de remisin, se aplicé radioterapia y quimioterapia;
sin embargo, el paciente no integré remision y
fallecié.
En varios de los pacientes se observaron
polimorfismos cromosémicos 1qh+ en los casos 12 y
16; 9qh+ en el caso 3:16ghen el caso 10 y 21p-en
el caso 4. Aun cuando se desconoce la participacion
de estas regiones en el desarrollo de las neoplasias,
pareceria que faciltan ef intercambio cromosémico
por entrecruzamientos desiguales produciendo
homo 0 hemicigocidad de los genes relacionados
En nuestro estudio determinamos que en una
poblacién mestiza mexicana con LLA de novo, las
alteraciones cromosémicas son indicadoras de
riesgo y deben correlacionarse con la respuesta al
tratamiento y la sobrevida del paciente.
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