Investigadores de CIC bioGUNE desarrollan una proteína

capaz de catalizar una reacción química sin precedente en

la naturaleza
Articulo 24/02/2021

Por: CIC bioGUNE

El trabajo, publicado en la revista Nature

Chemistry, describe una proteína con un
átomo metálico (zinc) en su interior, que
permite acelerar la velocidad de reacción a
niveles superiores a los de enzimas naturales.
La investigación demuestra, por primera vez, que es posible diseñar, mediante simulación computacional,
proteínas que contienen metales de transición para catalizar con gran eficiencia procesos químicos
desconocidos en la naturaleza.

Una investigación del CIC bioGUNE -miembro del Basque Research & Technology Alliance, BRTA- ha diseñado una
proteína capaz de catalizar con gran eficiencia una reacción química sin precedente en la naturaleza. Esta proteína
alberga en su interior un átomo metálico (de zinc), que permite acelerar la velocidad de una reacción hasta un
nivel superior al que proporcionan las enzimas naturales que catalizan procesos semejantes. El trabajo para
desarrollar con éxito esta enzima artificial ha combinado técnicas de simulación por ordenador y de evolución
dirigida en el laboratorio.

“Esta investigación multidisciplinar demuestra, por primera vez, que es posible diseñar, mediante simulación
computacional, proteínas que contienen metales de transición para catalizar, con gran eficiencia, procesos
químicos desconocidos en la naturaleza. A partir de una estructura proteica artificial, se predijeron
computacionalmente diversas mutaciones en su sitio activo que fueron beneficiosas para catalizar la reacción
deseada”, explica Gonzalo Jiménez Osés, investigador Ikerbasque en CIC bioGUNE.
El éxito del trabajo, que ha sido publicado en Nature Chemistry, radica en la combinación de la modelización
computacional con la técnica experimental conocida como evolución dirigida, que fue reconocida con la concesión
del Premio Nobel de Química a Frances H. Arnold en 2018.

Las técnicas computacionales empleadas en este trabajo predicen mutantes con actividad catalítica hacia el
proceso deseado. Esta predicción inicial es absolutamente indispensable para seleccionar los candidatos óptimos
con los que se llevan a cabo los experimentos de evolución dirigida en el laboratorio, que finalmente permiten
llegar a obtener las enzimas que muestran una eficacia extraordinaria.

Por tanto, este trabajo abre la puerta a la expansión del arsenal disponible de biocatalizadores para llevar a cabo
reacciones “no naturales”, de gran interés para la industria química. De esta manera se elimina la necesidad de
partir de proteínas naturales, que a menudo son aisladas de organismos exóticos o presentan dificultades para
ser obtenidas y manejadas a escala industrial.
El ámbito de aplicación potencial más evidente de los conceptos presentados en esta investigación se da en la
industria química y en la farmacéutica. “El uso de biocatalizadores, como el desarrollado en nuestro trabajo,
permite realizar procesos químicos de manera extremadamente eficiente y sostenible y posibilita utilizar
disolventes acuosos, no tóxicos, con una economía atómica total (sin generar subproductos). La purificación es
muy sencilla y el proceso termina con una reducción muy significativa tanto de los costes energéticos como de los
de producción. Nuestro grupo de investigación ha trabajado anteriormente con empresas punteras (Codexis, Inc.,
USA) en el desarrollo, usando otras metodologías, de algunos de estos biocatalizadores, que se han implementados
para la síntesis, a gran escala, de intermedios necesarios para la obtención de los fármacos anti-colesterol y anti-
diabetes simvastatina (Zocor®) y sitagliptina (Januvia®), entre otros”, señala Gonzalo Jiménez Osés.
En este estudio, que ha abarcado un periodo de 10 años desde su concepción hasta su publicación, se han
combinado técnicas de simulación computacional basadas en mecánica cuántica y en mecánica newtoniana,
métodos experimentales convencionales de expresión y purificación de proteínas y experimentos de evolución
dirigida. Los biocatalizadores optimizados se han caracterizado mediante distintas técnicas (espectroscopía
ultravioleta-visible, resonancia magnética nuclear, dicroísmo circular y difracción de rayos-X).

El trabajo ha sido desarrollado por el grupo de investigación de Gonzalo Jiménez Osés (CIC bioGUNE), en
colaboración con los laboratorios de los profesores Ken Houk (Universidad de California, Los Angeles) y Donald
Hilvert (ETH Zürich).

Referencia: Sophie Basler, Sabine Studer, Yike Zou, Takahiro Mori, Yusuke Ota, Anna Camus, H. Adrian Bunzel, Roger
C. Helgeson, K. N. Houk, Gonzalo Jiménez-Osés y Donald Hilvert. https://www.nature.com/articles/s41557-020-00628-