1/3/2020 ¿Será posible cambiar mitocondrias defectuosas por mitocondrias funcionales?

– Academia de Ciencias de la Región de Murcia

Academia de Ciencias de la
Región de Murcia

¿Será posible cambiar mitocondrias

defectuosas por mitocondrias
funcionales? por el Prof. Dr. D.
Cecilio Jesús Vidal Moreno,
académico de número

Hace unos 10 años, el biólogo molecular Darwin Prockop y sus

colaboradores de la Universidad de Tejas (USA) observaron un
fenómeno que llamó poderosamente su atención. Algo inesperado
ocurría en los cultivos de células de rata dañadas, cuando se
intentaban reparar añadiendo células madre mesenquimales humanas
(human mesenchymal stem cells, hMSCs). Al cabo de un tiempo,
vieron con asombro que las células de rata habían incorporado DNA
mitocondrial humano. Aunque sorprendente e inesperado, tenía
lógica que las células sanas, con mitocondrias ‘vivas’, fueran capaces
de ‘resucitar’ a las mitocondrias dañadas.

Conviene recordar, que la mitocondria es la ‘central térmicas’ de la

célula; el orgánulo intracelular en donde se genera la ‘moneda’ de
intercambio y aporte de energía, que no es otra que el ATP. Todo ello,

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sin olvidar la importancia de la mitocondria para eliminar las

peligrosas especies reactivas de oxígeno (ROS), unos radicales libres
capaces de destrozar la delicada ultra-estructura de la mitocondria y,
de este modo, dañar la función mitocondrial y atentar contra la
supervivencia de las células.

Para entendernos, se puede decir que la mitocondria es como un

organismo dentro de otro mayor. La mitocondria goza de cierta
autonomía, pero permanece en comunicación con otros orgánulos
celulares. Desarrolla actividades propias, pero siempre supeditadas al
bien común, esto es, a la armonía y e ciencia del conjunto de procesos
que ocurren en cada tipo celular. La mitocondria es muy sensible a los
cambios en el medio que la envuelve y gura entre los primeros
orgánulos que se dañan en condiciones de estrés. Es lo que ocurre ante
la escasez de oxígeno (isquemia) o la entrada súbita de sangre al
quitar una obstrucción en las arterias (reperfusión), como por
ejemplo, tras un infarto de miocardio. Si las mitocondrias se dañan de
modo irreversible, la célula no tiene más remedio que proceder a su
propia destrucción, a través de la apoptosis.

Para averiguar cómo las células humanas transferían mitocondrias a

las de rata, Prockop y su grupo tomaron fotos de mitocondrias de
hMSCs entrando en las células de rata. Lo más llamativo fue que las
mitocondrias sólo pasaban a las células dañadas, no a las sanas. Dicen
las crónicas, que cuando los investigadores vieron el fenómeno
exclamaron ‘este es el tipo de cosas que no se pueden creer a menos
que las veas con tus propios ojos’. Después de diez años y cuando se
han publicado varias decenas de artículos sobre el asunto, todavía no

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se ha logrado aclarar cómo transcurre la transferencia de

mitocondrias. Si las mitocondrias dañadas pudieran ser sustituidas
por otras plenamente operativas ¡¡ qué magní ca solución para
devolver la funcionalidad a un órgano no funcional por razones
genéticas o a consecuencia de isquemia, in amación o simplemente
por envejecimiento ¡¡.

Los cientí cos intentan dar respuesta a cientos de preguntas relativas

a la transferencia de mitocondrias y al papel que tal proceso juega en
la reparación de los tejidos con la ayuda de células madre
mesenquimales (hMSCs). En 2012, el Prof. Bhattacharya y su equipo
de la Universidad de Columbia (USA) aportaron resultados sumamente
valiosos acerca del paso de mitocondrias desde hMSCs a células de
ratón en el artículo ‘Mitochondrial transfer from bone-marrow-
derived stromal cells to pulmonary alveoli protects against acute lung
injury’. Islam, Das et al., J. Nature Medicine. 2012, 18:759-65. doi:
10.1038/nm.2736. En él, Bhattacharya señalaba que ciertas células de
la médula ósea de ratón normal y las células madre mesenquimales
humanas eran capaces de transferir mitocondrias a células epiteliales
dañadas de pulmón de ratón. Así conseguían restaurar la
funcionalidad del pulmón lesionado y alargar la supervivencia del
animal. Sus estudios revelaron que las células madre se jaban a los
alveolos lesionados y generaban nanotubos y microvesículas, las
cuales contenían las mitocondrias a transferir de unas células a otras.
Lo más llamativo fue la constatación de que si en lugar de utilizar
ratones enfermos usaban ratones sanos, las mitocondrias de las
células madre viajaban a través del pulmón libremente, o sea, sin
jarse a los alveolos. Al parecer, la célula dañada manda señales para
la captura de mitocondrias.

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Además, cientí cos de la Universidad de Shandong en China vieron

que en cultivos de células madre mesenquimales mezcladas con
células epiteliales de cordón umbilical se formaban nanotubos y se
producía transferencia de mitocondrias desde las células madre a las
de cordón umbilical, con más frecuencia si las células de cordón se
sometían a estrés, por hipoxia y escasez de glucosa, seguidos de re-
oxigenación. Además, se ha visto que las neuronas de ratas sometidas
a daño celular con luz ultravioleta forman nanotubos de actina y que
los nanotubos son canales o túneles por los que se desplazan las
mitocondrias desde las células sanas a las lesionadas. De momento,
los autores dicen que no saben a ciencia cierta qué ocurre a nivel
molecular. Sólo ven el resultado.

El Dr. Bhattacharya sugiere que la transferencia mitocondrial debe ser

un proceso activo. Con una micra de diámetro, parece muy improbable
que la mitocondria pase libremente al interior de otra célula. De
hecho, este investigador ha visto que el tránsito de mitocondrias cesa
con agentes que bloquean la endocitosis. Se sabe también que el paso
de mitocondrias por las ‘guías’ de actina de los nanotubos depende de
la Rho-GTPasa Miro1, de forma que a medida que aumenta la cantidad
de Miro1 también lo hace la capacidad de las células madre
mesenquimales para ceder mitocondrias y reparar in vitro e in vivo
células epiteliales dañadas en ratones con el pulmón afectado. El
procedimiento ha permitido mejorar lesiones pulmonares a causa del
humo de cigarrillos. Los excelentes datos sobre la recuperación de la
función mitocondrial en células que carecían de su propio DNA
mitocondrial han abierto el camino a la exploración de terapias con
células madre en patologías producidas por fallos en genes
mitocondriales.

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La inyección de mitocondrias sanas, en vez de células completas,

podría ser una alternativa en algunos casos. El Dr. McCully y otros
pre eren esta opción por el peligro que entraña el uso de células
completas, cuya biología y respuesta al medio del aceptor son
inciertas. A favor de los defensores de terapias con mitocondrias
enteras juega el hecho de que se tarde menos tiempo en aislar
mitocondrias que en propagar células madre. Por ahora, se ha visto
que una inyección de mitocondrias en el corazón de conejos en
isquemia logra proteger a los cardiomiocitos de los devastadores
efectos de la reperfusión y mejora notablemente la función cardíaca
un mes después. Al igual que la célula madre, parece que la
mitocondria aislada entra en la célula aceptora por endocitosis.
McCully y su equipo exploran ahora técnicas que permitan obtener
cantidades masivas de mitocondrias, con vistas a su empleo en
corazones de cerdo en isquemia. Su propósito es comenzar los ensayos
clínicos cuanto antes. Mientras tanto, Bhattacharya y otros tratan de
conocer las bases moleculares del tránsito de mitocondrias de unas
células a otras, la señal que envía la célula dañada, cómo transcurre la
vida en células con mitocondrias defectuosas, y en qué medida el paso
de mitocondrias puede contribuir a la reparación de los tejidos, no
sólo en condiciones de estrés, sino también en condiciones normales.

/ Cecilio Jesús Vidal Moreno / 13 diciembre, 2015 / Artículos, Columna

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