TOXINAS
VEGETALES
SALUDABLES
PARA EL
CEREBRO
Algunos compuestos que producen las plant
para defenderse de las plagas estimulan las neuronas,
harse para proteger al cerebro
un efecto que podria aprove
frente a enfermedades como el alzhéimer y el parkinson
Mark P. Mattson
IN POR LA CALLE POR QUE LAS FRUIAS Y VERDURAS SON BUENAS
nentos
como
betes, la célula sufre da-
I SE PREGUNTA A ALGU
para la salud, probablemente mencione los antioxidantes que estos all
contienen, Es un razonamiento légico, va que en dolencias importantes,
el cncer, las enfermedades cardiovasculares y la di
fios causados por unos compuestos, los radicales libres, que son neutralizados
por los antioxidantes.
‘no poder huirde los depredadore, Los humanos, al consumifrutay verdura,ingerimos paquets El proceso de adaptacin a ee astés, denoine:
las plas han desarrlad un co rmpuestostnios que las plantar ian ros benefcios pra la
‘uimices para contra sis depredadores. Le expesicién 0 estas sustandas tralia enfermedade
a poquea reaccdn de esrés en nuestas clas que ionan el broly
que nop
sles coman. lashace mas resitentes,Como neurélog conozco desde hace tiempo el efecto noeivo
(a veces mortal) de los radicales libres sobre las neuronas. Y
también sé que las personas que consumen con regularidad
‘verduras, fratas y otros productos vegetales ros en antioxidan-
tes suclen poseer eerebros mas sanos y tienden a sufrir menos
enfermedades neurodegenerativas. Pero el efecto de os antioni-
antes no resulta simple.
‘De hecho, cuando se han evaluado cn ensayos con animales y
tnumanos, los antioxidantes como las vitaminas C, Ey Ano han
‘demostrado que prevengan 0 mejoren a enfermedad, Entonces,
{por qué es sano comer frutas y verduras? [véase «EI mito de
los anticxidantes», por Melinda Wenner Moyer; INVESTIGACION
¥ Cnc, abril de 2013)
‘La respuesta tiene rnicho que ver con las estrategias que las
plantas han desarrollado durante millones de afios para prote-
ferse contra las plagas. Los compuestos que producen con sabor
famargo aetian como plaguicidas naturales. Cuando ingerimos
alimentos vegetales, consumimos pequefias cantidades de estos
Productos t6xiens, lo cual genera un ligero estrés en nuestras
{élulas, de modo similar a to que sucede con el ejercicio fisico 0
‘layuno prolongado, Pero la oflulas no se mueren; de hecho, 3¢
‘yuelven mas fuertes, porque al responder al estrés aumenta st
‘capacidad para adaptarse aniveles ain mayores de estrés. Este
‘proceso que promueve la resistencia celular se ama hormesis ,
‘eqn distintas investigaelones, parece contribuir alas propieda-
des saludables de las frutasy verduras.Entender los mecanismos
{de la hormesis podria incluso proporeionar nuevas maneras de
prevenir otratar algunas de las enfermedades mas devastadoras
el cerebro, como el alzheimer, el parkinson o el ictus.
ESTRES SALUDABLE
“Mi grupo de investigacién ha obtenide algunos datos sobre la
‘hormesis en el cerebro después de acercarse a este tema de una
manera algo enrevesada. A prineipios de los aos noventa, evan:
‘do nos hallabamos en el Centro Gerontoldgico Sanders-Brown,
‘on a Universidad de Kentucky, nos propusimos averiguar sos
antioxidantes podrian ofrecer un tratamiento contra el alzhét-
‘mer. Fensamos en su posible efecto positivo porque habiamos
comprobado que e1 amiloide beta (la protefna que se acumula
fen exceso en el cerebro de Tos pacientes de alzhéimer) causaba
estragos en neuronas cultivadas ¥ sabamos que los radicales
Iibres se hallaban implicados en el proceso destructor. Sin em:
‘baryo, Douglas R. Galasko y Paul Aisen, ambos en la Universidad
{de California en San Diego, demostraron en un ensayo elinico
‘que la administraci6n de altas dosis de antioxidantes no ofrecia
luna meforiaa los pacientes de alzhéimer. Entonces reorientamos.
nuestros esfuerzos hacia una euestién distinta, que, de manera
fortuta, nos lev6 a plantear una nueva hipdtesis sobre la razon,
por la que las verduras son buenas para la salud cerebral.
“Tanto nosotros como otros investigadores habfamos obser-
‘vado que las personas que practlean ejercicio fisico consumen
oes caloriasy se mantienen intelectualmente activastienden
‘ presentar un buen funcionamiento cerebral, al eontrario de
lo que sucede en las personas con las costumbres opuestas.
‘También sufren con menor probabilidad alzhéimer, pérkinson
0 ictus. Nos preguntabamos sila dieta, el ejercico fisico y la
Actividad intelectual influirfan en las fonciones cerebrales yen
la predisposicin ala enfermedad al repercutirlos tres factores
sobre los mismos procesos moleculares en las neurons.
En un primer paso, en un estudio realizado en 1999 por
‘Annadora Bruce-Keller,entonces investigadora posdoctoral en
‘mi laboratorio y ahora profesora en el Centro de Investigacion
28 INVESTIGACION ¥ CIENCIA, septembre 2015
Mark Matton erect el aboatr de Newoconas
el sia Nana de Geta de ELUU.y pres de
ero a factad de meicia dela Univ hrs
op Sus escadrmientos han erm concer mejor
lores nensen date al enemies,
[Biomédica de Pennington, en la Universidad estatal de Luisa-
nna, descubrimos que las neuronas de ratas sometidas a ayuno
fn dias alternos mostraban una mayor resistencia a las neuro-
toxinas responsables de s{ntomas asociados a la epilepsia y a
la enfermedad de Huntington, mientras que los animales con
alimentacién normal sucumbfan ante estos eompuestos. Poco
‘después, me propusleron que dirigiera el Laboratorio de Neu-
rociencias del Instituto Nacional de Geriatria de EE.UU, donde
‘demostramos que el ayuno en dias alternos tambien provegfa al
‘cerebro en los modelos animales de alzhéimer, parkinsom e letus.
‘Al intentar comprender por qué el ayuno resultaba benefcio-
so para el cerebro, averiguamos que las neuronas respondfan &
la falta de alimento movilizando defensas moleculares contra los
radicales libres y contra la acumulacién de amiloide beta. Los
sistemas de defense consistfan en produeir protefnas conocidas
‘como neurotrofina, tales como el factor neurotrétieo derivado
‘del cerebro (BDNF, por sus sigs en inglés), que son esenciales
para la supervivencia de Ia neurona, asf como protefnas que
promieven el uso efciente de Ia energia ¢ impiden la acumu-
Tacién de moléculas dafiadas,
Desde tun punto de vista evolutivo, no deberia sorprender-
os que el aytno intermitente ofrezea ventajas, ya que crea un
pequefi estrés que lleva al cerebro a un estado en el que se da
‘maxima prioridad a la proteeeln de as neuronas. Esta permite
tun funcionamiento efieiente del organismo y 1a obtencién de
alimentos incluso cuando dispone de poca enersta y debe gas-
tarla para conseguir.
‘Nuestro interés por los beneficios del estrés en las neuronas
‘nos lev6 a estudiar los efectos neurologions de las plantas que
‘componen nuestra dieta. Nos intrigaban unos estudios de los
afios setenta del siglo xx sobre una neurotoxina presente en
‘algas marinas, el écido kafnico. En ellos se demostraba que tal
rmolécula se unia a unos receptores en la superficie de las neu
ronas y los estimulaba en exceso. Tales receptores constituyen,
‘1 lugar de anclaje del glutamato, la molécula principal que
activa las neuronas.
"Nuestro grupo y otros ya habfamos demostrado los efectos
contrapuestos del glutamato en el ayuno y el ejercicio. Un es-
{imulo excesivo de los receptores puede dafiar o destruir las
‘neurons, mientras que una activacion mas moderada pone en
‘marcha una ruta quimica que desempefia una funcion funda-
‘mental en el aprendizaje, la memoria ya proteccién neuronal.
‘Tales hallazgos nos hicieron plantear la cuesti6n de si una baja
‘concentraei6n de neurotoxinas vegetales en las frutasy verduras
‘podria también favorecer la salud al inducir un pequefi estrés
cen las células de cerebro.
DEFENSAS VEGETALES,
Las propiedades saludables de frutasy verduras son el resultado
inesperado de la guerra que las plantas ham librado desde hace
‘eones contra las plagas que las destruyen, sobre todo de insec-tos. Para sobrevivir como individuos y como especie, tvieron
‘que desarrollar maneras de evitar su propia extinein Y, tras
entos de millones de aos de evolucién, aeabaron produiendo
plaguickdas naturales (véase «Defensas quimicas de las plantas
superiores», por Gerald A. Rosenthal; INvEsTGAciGw ¥ CIENCIA,
marzo de 1986}
Estos compuestos no suelen matar alos insectos. Una planta
‘no se preocupa de silos depredadores mueren ono; sencilamen-
te desea mantenerlosalejados. Una manera de lograrlo consiste
en atacara su sistema nervioso. Las vegetales generan sustanclas
‘que actian sobre unas neurons en la zona bucal dels insects,
Tamadas sensilla, que se asemejan alas eéhulas de Tas papilas
szustativas en Ia lengua humana. Las seiales de esas céulas se
transmiten al cerebro, que entonces decide si se come la planta.
‘Aunque los insectos representan la mayor amenaza para los
vegetales, nuestros antepasados primates mis antiguos también
‘ntentaban consumir las rafces,hojas y frutas que hallaban en
Jos bosques tropieales donde vivian. Las plantas se convirtieron
en alimento 0 medicina, pero también podian eausar nauseas,
‘yomitos incluso la muerte.
Para adaptarnos, desarrollamos un sistema de preveneién.
que consiste en informar a nuestro cerebro de la presencia de
sustaneias toxieas. El gusto amargo de muchas plantas nos ind-
«ex que debemos evtaro minimizar el consumo de algunas hoes,
ralees ofrutas. Al fn yal cabo, parece haber cierta justiicacion
atural para que los nifios rechacen el br6coli. Mientras que
‘ales compuestos ayudan a aluyentar a los inseetos, a nosotros
nos sirven para saber que debemos limitar su ingest.
Los curanderos tradicionales aprendieron a base de ensayo
{y error, a veces con conseeweneias mortales, que ests mismas
Plantas posefan aplicaciones medicinales importantes. Ahora,
farmactlogos, txiedlogos y bioquimicos estén eonfirmande que
Jos compuestas wegetales que resultan toxieos cuando se const
men en dosisaltas pueden tener un efecto hormético (benefiioso
para la salud) cuando son ingeridos en eantdades reducidas.
‘i medimos los efectos horméticos de esas sustancias po-
‘demos observar lo que ls cientfficos denominan una curva de
respuesta bifésica. Al representar grificamente los efectos en
fancién de la dosis, aparece una linea en forma de V invertida
E1 ascenso inieial indica que comer una cantidad pequefia 0
moderada de un eompuesto vegetal favorece Ia salud. El des-
‘censo gradual posterior revel la toxiidad que provoca el eon
‘sumo ereciente de estas sustancias, Ingerir emasiadas nucces
de Brasil puede envenenar el higzado y los pulmones debido a
la presencia del oligoelemento selenio, pero unas poeas de llas|
‘nos proporcionan un nutriente eseneial que se incorpora a una,
cenzima que nos protege frente a eardiopatias y céncer.
Los compuestos que inducen la respuesta moderada earac-
teristiea de la hormesis parecen hallarse muy extendidos en el
‘mundo vegetal, Edward J, Calabrese, profesor de toxicologia en
Ja Universidad de Massachusetts Amherst, ha dedieado gran
parte de su carrera a identificar las moléeutas responsables de
Ja hormesis. Durante tres décadas ha evaluado mis de 10.000 es-
‘dios publicados en los eampos dela biologi a toxleologta y
la medicina. Entre los compuestos analizados en estos estudios
‘Aguran la eafeina los opioides y otras especies quitnicas con
efectos en el cerebro, Calabrese eres una sociedad y una revista
cientiicas dedieadas a la investigacin de la hormesis. Dado
nuestro interés comin sobre el modo en que las eélulas y los
forganismos han desarrollado respuestas a distntostipos de es-
‘és ys importancla para la salud humana, ambos publicamos
‘un ibro sobre el tema.
Primero beneficioso,
después dafino
Las frutasy las verdurascontienen a menudo bajosrivles
de compuestos tdxcos. Estos resutansaludables cuando los
consumimos en cantidades modestas, pero se welven noc=
vs a dosis altas, un proceso denominado hormesis. La dspa-
‘idad de efectos, que se representa como una curva de res:
puesta bilisica, contrasta con la pauta observada para el
mereurio y otras sustancia txicas no horméticas, que son
Perucicinles incluso en cantidades bai,
Algunos cientficos estan ahora revisando antiguos experi-
‘mento que pareefan demostrar un efecto benefieloso de os an-
tioxidantes de la frat yla verdura en el cerebro yen la salud en
general. Estin valorando sla hormess habria conteibuido alos
resultados positives, en lugar de los antioxidantes. Esa evaluacion
yotro trabajo independiente parecen contirmar que el estrésce-
Infar indueido por ls eompuestos vegetales puede complementar
‘yenalgunos casos, eclipsarla contribucion de fos antioxidantes
Noes que se haya descartado su efecto. En ver de ello, se piensa
‘que los procesos bioqufticos iniiados por el estrés hormético
controlan cudndo los antiosidantes estan disponibles para ser
utilizados por las neuronas.
‘Un ejemplo del nuevo giro que ha dado la Investigacion viene
el grupo de Gregory M. Cole, neurélogo en la Universidad de
California en Los Angeles. Hace més de tna década el experto
raliz6 un experimento con curcumina, un ingrediente habitual
el curry, con el propésito de obtener un tratamiento contra el
alzhéimer. Observé que, cuando proporcionaba cureumina @
ratones modifiados genétieamente para que presentaran los
signos de esta enfermedad, estos sufrian menos dafies neuro-
nales a causa de los radieales libres y una ménor acumulacién
Ge amiloide beta. Al principio, Cole penso que la cureumina
eliminaba los radicales libres, pero experimentos posteriores
en mi laboratorio, entre otros, demostraron que la sustaneia en
realidad generaba un pequeno estrés en las eélulas nerviosas.
Fl estrés desencadena la produccién de enzimas antioxidan-
tes que reducen los radieales Wbres evitan Ia acumulacion de
protefnas téxicas. Los beneficios para la salud que aporta la
ccureumina pareeen ser muy amplios [véase «Cureumina, una
especie sanadora?», por Gary tx; InvEsricaci6n ¥ Cnets, abril
{e 2007] Otros estudios con animales sugieren que mitiga el
Gato por lotus e incluso tiene Ta eapacidad de aliviar la depre-
sign y la ansiedad,
Pero la curcumina no s el tinico ingrediente del eurry con
‘efectos benefiiosos para el cerebro. El ajo y los pimientos pi-
Septembre 2015, nvestiaconyCenelaes 25,COMO NOS AYUDAN LOS COMPUESTOS VEGETALES —
Una mayor resistencia celular
‘Sean deserito distintos mecanismos por los que algunos compuestos hor-
‘méticos de las plantas atian sobre rutas de sealizacién y mejoran el furcio-
‘amierto de as neuronas. La galantamina, extraida de las eampanillas de iaviemo
(Galanthus, eleva ls nveles de aceticolina (a), que se hallanredcidos en a efer=
‘medad de Alzheimer. La aceticalina se Hberaen el extramo de una neurona para
luego asocarsea un sitio de union en otra neurona, i spina dorsal dandtia, La
cana la capsaicina de los pions picantesy ls catequnas de 6 () actuan en
os canaes dela membrana celular esos permiten la entrada de ones de calcio
{que actvan la maquinaria de sntesis proceica (ADN y ARN). Dentro dela cua,
sulforafeno del brécoi la curcumina dela circum (c)y el resveratrol de las was
(@ también promuever a actividad de ls genes ode una proteina reguladore
ce genes (SIRT. Esta eadene de acontecimientos bioguimicos produce antic
lntes o factores neuretrésices yeimina las proteinas daviadas. Todo ello eumenta
la rasistoncia al esésy la efiienca energética cela y, lo que es més importante,
Imejora la capacidad cogntiva
Jos radicals bres, sino que rectuta ena
‘mas y otras tropas de reserva que ofrecer
proteccldn contra elles. Este proceso tan
‘cuidadosamente sineronizado explicaria,
or qué los suplementos de antioxidan-
tes suelen mostrarse inefieaces oinchiso
‘nocivos, ya que al ingerirse en altas cant
ddades podrian inhibit la respuesta de es-
‘és natural en todo el cuerpo. En 2009,
un estudio de la Universidad Friedrich
Sehiller de Jena demostr6 que, desputs
de un mes de practicar elereici fisico
y tomar suplementos de antioxidantes,
‘un grupo de hombres no experiment
ninguna mejorfa en la regulaci6n de la
slueosa sanguinea u otros indicadores de
salud mientras que Jos que solo heieron
ejercicio si mejoraron, Por tanto, parece
‘que los suplementos anulan la hormesis
ylos efectos ventajosos del ejericio para
la salud,
Poco a poco se van eselareciendo las
rutas bioguimicas que promueven la
resistencia del organismo ante los com:
ppuestos vegetales. En una de ellas in-
tervienen dos proteinas, Nef2 y Keapl,
‘quesuelen halarse unidas en el etoplas-
‘ma, la zona alrededor del micleo de la
‘élula, Cuando se expone estas proteinas
‘compuestos vegetales como la cu
nao el sulforafano, del broeol, Keapl se
Gesprende de Nrf2, que a eontinuacién
se desplaza al nicleo; ali activa los ge-
nes que coifican las enzimas antioxidan-
tes responsables de eliminar los radicales
libres. EI sulforafano estimula la ruta de
Nef2 para suprimir del encrpo un exce
0 de radieales libres. En una placa de
Petr, protege las eéluas oeulares contra
1 dao de la wz ultravioleta, que eausa