a | REPARACION Y REGENERACION DEL SISTEMA NERVIOSO “Aspectos generales A CAPACIDAD DEL TEJIDO ENCEFALICO PARA ALTERARSE, RE- (OVARSE O REPARARSE (més alld de los cambios moleculares 0 celulares asaciados ‘00 la plasticidad sindptica) es limitada. Al contrurio de muchos otros Grganos -especialmente Ja piel, los pulmones, e itestino y el hfgado~ que continuamente generan nuevas cétulas, los encé ~faloshamanos no producen gran cantidad de nuevas neuronas una ver.que se establece el comaple- nento iniial (desde mediados de la gestaciGn hasta los primeros momentos de la vida posnafal), No obstante, ocure cierta reparacién del sistema nervioso después de la lesién, Bn Ta periferia, os axones pueden volver a crecer a través de vainas nerviosas periféricas vacias y finalmente Ivervar especializaciones sensitivas en la piel o sitios sindpticos en Jos miésculas. Por el con- I ‘to, Ja leve recuperacin observada después de una lesién encefélica svele atribuirse més a la eorganizaciOn de la funcidn mediante circutos intactos remanentes que a la reparaci6n del tejido tvefiico dafad, En el encéfalo, pocas ncuronas existentes pueden generar un nuevo axén si el {Xn original se secciona o se lesiona, y tampoco las neuronas pueden reemplazara las dencitas Fpenlidas debido « un dato tisular local o enfermedad degenerativa. Tres hechos impiden la rege- ‘eracién de sistema nervioso central. En primer lugar, as consecuencias de una lesi6n local del EEE ‘ido encefético a menudo conducen a la muerte neuronal. Bo segundo lugar, otras clases distin: = ls de células, sobre todo las elias, inhiben activamente el crecimiento axGnico. En tercer lugar, |] Sibiew las eétulas madre neurales se elienen en el encéfalo adulto, a mayorfa estén limitadas en. | sucapacidad para dividise, migrar y diferenciarse. Sin embargo, existen algunos ejemplos donde tsios impedimentos son superados. Los esfuerz0s por comprender esas excepeiones brindan el ‘undsinento para In investigaci6n continua sobre tratasnientos potenciales para la reparacién en fefilica despaés de una lesién traumética o de la degeneracién secundaria a patologfas como en | las enfermedades de Parkinson, Huntington y Alzheimer, "El encéfalo dattado Muchos drganos son capaces de Tlevar x cabo una gran reparacién y regencracién. Las célules ¢pitliales de la epidermis y el revestimiento intestinal se pierden y son reemplazadas constan- lement, al jgoal que las céllas sanguneas. Los huesos racturados se sueldan y las heridas se | = Satrizan, Las cirugéas de tasplante han mostrado que el higado del adulto tiene eapacidades ; | Freencrativas antes insospechadas, Sin embargo, el encéfalo, sobre tado en los mamiferos, por558 CAPITULO 24 Sate magenta denen conte, Selene 11331138 Tas coo ep pierre tcrer caries Seman. ad PD, Spex (1982) arizato of al pathay in oo ad ily dpe eae Pays Rev 6 a8. Wiesel. N. (1982) Ponta deelopnetof he sul eorex andthe incat nritmcat RENAE 5903839) ‘Wong W.O. and A, Gest) Activiy-epenen uation of dene Both and atone Nate Re. News 1a 418 Articulos originales importantes Ai nt ni reece reac aan siete 09 2 et de Stan bin ino NEWS BON See 068 eg ym pa nae eit PEER Sh SAO Hen ig 9 Atteptin Tee ee recat tea a Sens wisn ha ono i) HN min ai ae Bas eae a ihe Ml Ratna Me a eb Ue Racor I a yi 7 ea ae Ce Re ce RE a , ‘bel, D. HT. N. Wiesel and 8. Lay (1977) Pasty of wou di Colin ia tnonly eae cover Pil Trae Soe Cn B27 eg Kuhl, PK, K.A, Willams, P. Laverda, K.N, Steven nd B Lindon 9, Ltn dxpeene ales phones pretpion n fans by monks ag) == Sern STEM Wd i 9) Th den Sh Wah 9 oe 252097) rr pion ga Peal ren ~ It tegen aant nt. yb Bown M Ri Ne ah Sc ‘inate orebal crix, Sccabe 232: 282-288 ihe Fete a i nec erm rnin fermion af ocular dernizance colts sn Ct visual cortex. Nese gs dD ca ceca tas ace nL tp ib 6 Cen ge ta zapag Libros Cari 8.1979 Genie: ‘ie New ek emi ‘obel (1988) fy Brain, and Vso, Sten American Lite Rote Rew Wr sna of Paves D994 Neral Acta ihe Groth ofthe Bin. Cauig: Cbs alent Press boingustic Say of Moder Day Wi | | | |560 CAPITULO 25 Jo general es rfractario a la reparaciGn, Bstadefiiencia se obser- ‘¥6 linicamente en los comienzos de la historia de la medicina en el antiguo Rgipto (Figura 25.1), y el conocimiento dela estrctura -ylafuncin del tejido nervioso dbtenido en los dos mil aos trans- Ccurridos ha reforzado Ia sensacin de desesperanza. El reconoci- imiento de que el teido nervioso esté formado por muchas clases deceélulas nerviosas altamente ramificadase interconectadas entre sf que se comunican através de impulsos eléctricos dej6 claro que Ja teparacién de dicho tejido presenta un desafio macho mayor que la segeneraciGn del higado. Més atin, a medida que progre- ‘saron los andlisis post mrtem los estudios histol6gias, qued6 claro qe lesiones especificamente localizades acompafaban alos déficits conductuales observados después de la lesién encefilica, ‘¥ que estas lesiones segufansiendo visibles muchos atios después de la lesion. Bn estos pacientes, parece exstr poca reparacin dal {ejido dado; Ja regién lesionada se caracteriza por la presen- ia de-un quisteHeno de lquido 0 por un “iejido cicatricial que carece de Ia integridad histoldgica de las regiones encefiicas in- ‘tactas vecinas, Por lo tanto, Jos cambios adaptatvos en la funcién cncefélica que siguen la lesign probablemente no se reflejen en el reemplazo o remodelado total de Tas componentes celulares det encéfalo, Si bien generalmente se acepta el punto de vista de que el ‘encéfalo, una vez dafiado, munca puede ser recuperado a sa es- tado previo, este concepto ha sido controvertide en el ultimo siglo y sigue siendo enérgicamente discutido, Algunos estudios ‘modemos de recuperacién funcional tras una lesiGn encefslica apoyan Ia idea de que cierta mejorta observada en los pacientes después del traumatismo neural rite la reorganizacién de cit- cuitos intactos ms que el nevo crecimiento o reemplazo de las ‘neuronas daiiadas, No obstante, la evidencia prometedora acerca de la posiitidad de reparacin encetéica surge del mejor cono- cimiento de los mecanismos evolutives utilizados para construir tejido nervioso, FIGURA 25.1 Un antiguo papiro egipcio reconoce la diffeultad para reparar el encéfalo y la médula espinal. Lox sinbolos en ‘mann se tradcen: Cuando se examina a un hombre con una dsoeaisn de una vertebra en su cue y se obser que no puede mover sus bases sus piers... ntonces debemes deci: ex una enfermedsd que no poderas oar (De Casey Tesser-asige, 2005.) Reorganizacién funcional sin reparacién Los neudlogos han reconocid desde hace mucho qu, coy el tempo, los pacientes que suten accidents cerebrovasculn Tocalizados olesiones en distintas regiones encaficas a meq, ose recuperan de los dsfcts observados inmediatanetie aoe pués de la lesién. El movimiento en los miembros parlzadg, puede mejorar (especialmente i ia fisiotrapia se inchiye eng plan terapéutico), y ls deteioros de la comunicseién pueden disninuir con una logoterapa intensa. No se considera que egy reouperacin refleje un nuevo crecimiento o un reemplaze ge Jas neuronas dafiadas. En cambio, la evidencia disponible indics ‘que las regiones enceflicas no dafiadas fnalmente se ronpan, an para sostener, al menos en parte, fonciones cuya represen, tacin primaria fue interrumpida, El conocimiento de fa rey. peracién funcional proviene de estudios de la corteza moon primaria, Los déficits motores estin lateralizados’y localizadas «en partes definidas del cuerpo y, por lo tanto, pueden ser etudiy- dos con precisa. La recuperacién, en téminos de generac e fuerza y exactitud de movimiento, puede medirse fe en el tiempo, Por imo, el conocimiento y ta comsnicacé a menudo estén intactos en pacientes con lesiones de la covezs :motora primaria lo que facilita la caracterizaciGn de los décits la rehabifitacion, : A pattic de observaciones efectindas en animales, sabeinos ue Tos circuits en la corteza motora primaria del adult rele. nen cierta capacidad sobre Ia plastcidad dependiente del uso, To que sugiere un mecanismo biol6gico sobre la reoreanizacgn y la recuperacin. La plasticidad de la corteza motora primana Feflea l rico conjunto de conexiones axénicas de propagacién horizontal de esa regisn: en cualquier punto en Ia corteza, hay ‘coeso funcional a otras localizaciones espaciales en el maps ‘motor. Las conexiones que podrfan no ser maéximament ai vas cuando ef sistema esté intacto pueden ser “desenmaseart das" cuando hay un daiio en otto sitio, En efecto, si tan solo 20% de las neuronas que contribayen a Ja representacign de un movimiento definido quedan intacas, puede ocurrir una es: peraciGn funcional bastante completa. Esta recuperacién puede deberse a un cambio de la inhibicién GAB.Aérgica regula por ‘algunas conexiones horizontales. Adems, los cambios plisticns ue favorecen ta recuperacién funcional -simiares ala poet ciacion prolongada o la dopresion prolongada (véase Cap. 8)-S realizan en sinapsis individoales entte neuronas excitadoras inhibidores intactas. Puede existircierta urborizaciGn local de "amas ax6nieas 0 dendvitas a partir de Jas neuronas intact > ‘efuerzan més las conexiones restantes. Por timo, puede habe ‘una actividad alterada en Ia corteza miotora homolateral (si ett sntacta) Las presuntas consecuencias de la plasticidad de la corer ‘motors pueden observarse en pacientes con aceidente cere” vvasculat mediante el empleo de RM funcional de 1s conta ‘motora en forma paraela con la observacin del progreso del Paciente a través de las teraping de rehabilitaciGn. Estas intl —Relatvo ala sin, Bomelatersl cc} = FiGUite 25.2 Los patrones alterados de = relacfonan con la reciperacién funcional después da un aeciden- le cerebrovascular focal. (8) Mapa de une RM funcional de acivided Asin, comparada con los controlesapareads por edad, decputs de rebrovesculat dela ates cerebral media, Ls egiones de ide con dsminucién mime estin en oj; el anaranjad y el vleta. Ieresentan cambios moderedos. Los datos rela el precio de cambio de seis padertes con acidentes comparables enl arta cerebral media [poyedados en una superficie ences ilearads Hay una dsminucén bee estadisicarente sigfcaiva de a acvidad en gian parte de = Srexvolucén precenral(crteza motor primars fechas azul); la darinucin es igeremente mayor jo) comtalateral a les. También _ tena decinaciéin en la acivided dels dreas motors suplemeiatas unaccidente ‘genes brindan un registro de Ta actividad metabstica global de = is regiones corticales que quedan intactas después de la lesi6n ~ freellca, aonque no miden directamente la actividad sindptica, ‘Los estudios mis minuciosos provienen de pacientes con acci- env cerebrovasculares focales en la sustaneia blanca subcorti- #8, En estas personas, el grado de actividad cortical, sobre todo nla regidn de la mano del mapa motor, disminuye al mejorar ‘nfancion Figura 25.2A). En efecto, aquellos que tuvieron re- ‘ullados peores no mostraron una disminueién tan extensa en _ Hactivacién cortical ect6pica. Este hallazgo sorprendente pue- F de ser apreciado mejor siguiendo las diferencias en la actividad Sentcal en un tnico paciente en el tiempo (Figura 25.2B,C). A ‘edida que ef movimiento de la mano mejoraba en wi paciente | Son un accidente cerebrovascular pontino focal (que afect6 tos ‘ones de las neuronas motoras superiores en la representacin de mano), dsininuyé la actividad focal en la xepresentacin de mano en la corteza motora primavia, También disminuy6 la Conta REPARACION Y REGENERACION DEL SISTEMA NERVIOSO . 561 » Paciente? (eas figura) ‘Pantsje de zexperacién (normalizado) ° a eT Dias después del scidentecerebrovascult (@sterscos), Por dtimo, ests dsrinvida a actividad del covteza visual (@) Mejor del rendimiento motor con el tempo en un solo paciente. Se obsens la mejora como ‘pintacién de recuperci’ que mide e iimierto en una bata de areas que quieren prensin manual motiiento controlad, (C) Areas de acividad cota rind (oo) y aumentado (verde) en el tiempo en in solo pacente eveliado miles voces Este pacent (lindiiduo cuya recuperecén se ha documentado en panel 8) two un acidente cerebrovascular ponino que camprometi los ‘axones cue transmit as ordenes moras de a regién de la “mano” de a Cortexa motor prime, Esta imagen compuesta muesta disminucion de la acivdadbisteal en las reas motors pimaay suplerentaia y en la cotieza visual (De Ward y cols, 20038) lent actividad en la corteza motora suplementara, asf como las cor- tezas visuales primarias y secundarias tanto homolaterales como contrilaterales a la visién (véase Fig, 25.28), ‘Se han realizado observaciones similares en pacientes con ac- cidentes cerebrovasculares focales que comprometen las fuacio- nes complejas coma el lenguaje. La activacidn de los circuitos cencefilicos restantes cambia con el tiempo después de la reha- bilitacidn y la reeuperacién funcional; sin embargo, la direceién y Ia localizacién de estos cambios es mas variable que aque- Tos que ocurren en Ja corteza motora. Por Io tanto, Jos cicuitos neurales que se mantienen tas ls lesi6n encefélica focal pueden reorganizatse sobre la base de patrones cambiantes de activacién para acomodarse ala recuperacién funcional, aun cuando Tas te- las para la reorganizacién son diticiles de deterininar. La natu raleza limitada de esta reorganizaciOn y su ausencia en pacientes con deterioros més pronunciados indica la diffcultad para recu- pperar la funcidn normal después de que se ha dafiado el encéfalo,562 CAPITULO 25 Tres tipos de reparacién neuronal Las posibitidades y los limites de regeneracién neuronal en im eneéfalo dafiado (mas que Ja reorganizacién funcional de las ‘neuronas inlactas) estén basadas en tes tpos de reparacin. Bl primero es et nuevo crecimiento de los axones, ya sea n par tir de céhulas nerviosas en los ganglios periféricds o de céfulas nerviosascentales euyos axones de proyeccién periftica han sido seccionados (Figura 25,3). Este escenario requiere la re- (a) Amesdelaleign LasiénPostecupesci Neurons en SNC asx fg ¥ stractra diana pesca » Origen d's eral o pesca Eafuctura diane o Drigm del we Botrntura dang exntraloperifrien FIGURA 25.3 Tres tipos de rep lo egeneracén de ls nerviosperins cuando se secconan les axons, nutona yea en un gp pesto oen el stems neniso cent egenea la porn dita del un. @) Reparain de ls neurons estentes en el sto de a lesin en el sstema rence cently Su aededores, ates de asin las ces gles (ere osc) estn escent Indy — mente después dea les as ces gles cecen, los anes y ls dendtas degeneran yee pierden las conerones, Desputs del ecuperacio, puede obsenase cierto creciieni ee de zones y denditas, pe as clus goles hipertias se mantenen para fomer una “Sei en el sitio de la lesion sur. (C) La reposicdn neuronal depende del mantenimiento de dks made neusal (volta oscuro). Después del les, esta ella madre prolifera da organ amu. ves neuoblestos qe luego se fetencan ys integranaltedo canada Estas nuevs news (Goleta oscuro) hacen conexiones con a cls ester. én de los procesos de! dessrllo para e crecimiento gufa axéniea, asf como aquellos para la formacién inci dey sinapsis. Ademés, dicha reparacién puede requerir mecat itivos dependientes de la actividad para aseguar up ap eamiento cuantitativo comtecto de las aferencias que ban vay a crecerrecientemente con ls estracuras diana denervades ‘manera trnsitora, El primer tipo de reparacida se observa py cipalmente cuando se dafan ios nervios sensitivos motores en, psrferia y quedan intactos cuerpos de eélulasnerviosas en ig cidn 0 regeneracién dal sistema nervioso. (A) Enlos seasitivos y auténomos relevantes o la meéula espinal, ea regeneraciOn de los nervos perfricos ee tipo de epar- jn que se Jogra con mayor facilidad en e sistema nervioso, y ns satistactoria desde el punto de vista elinio. El segundo tipo de reparacién es el restablecimiento de tas julaserviosas cerrales dafiadas las que, a pesar de estat le- ~ gonadas, sin embargo sobreviven (Figura 25.3B). Esta respuesta euiet primero uo las células nerviosas sean eapaces de res- plecer sus prolongeciones y conexiones dafladas hasta cierto el de integridad funcional, Por fo tanto, las nuevas dendritas, | sones y sinapsis deben erecer a partir del cuerpo celular exis- ene, Para lograrlo, deben reorganizarsevatios mecanismos del {ksaollo, que incluyen 1a regulacién apropiada de 1a polati- = celular para distingui las dendrites y los axones as sefiales BG adhesin para divigir la extensin de las prolongacionss y seialzacion fica para sostener el crecimiento (véase Cap. 2), Exe tipo de reparacin requere el nuevo crecimiento coo- [peti de los elementos neuronales y glislesexistentes en un F stno exis Complejo qué el del siotema nervioso peifeico, No tislante facasa en el sistema nervioso central Iesionado, prin- mente debido al sobrecrecimiento local de céluls gliales y “su ptodveci6n de sefiles que inhiben el crecimiento neurons. ja posible razGn para el sobrecrecimiento glial es el delica- “io equilbsio de la depuraci6n del tejido dafiado mediado por sistema inmunitario, La lesi6n del teido enceflico produ- ‘una respuesta jnflamatoria Jocal que sostene el crecimiento lial més que el neuronal. La pérdida posterior de sostén teéfco ‘elas szones y denrtas daiados (debido a Ia inaccesibilidad ‘elas estracturas diana oscurecidas por la proliferacién glial) jinto con la acciéin de citosnas inflamatoras (liberadas por los Incrofagos y otras células inmunitarias en respuesta al dao ti- slat) pneden suprimir a reactivacin de los mecanistnos celu- les para el nuevo crecimiento de las dendritas y los axones y ellos para Ta formacin de sinapsis. “El tercer tipo de eparacién es la génesis completa de nuevas -heuronas para eemplazar a aquellas que se han perdido, ya sea ‘través del uso y desgaste normal o como resultado de wma 1e- zure pocas veces, y ss mecanismos son controvertdos. La fvess de las neuronas vecepioras olfatorias periféicas (véase Cap. 15) es un ejemplo de ese tipo de reparacin progresivas el ‘ecimiento de axones recién generados a partir de estos nuevos Teceptores olfatorios se asemeja a otro caso de regeneracién de ‘os nervios perifrieos. Para que ocurra dicha reparacién, deben ‘umplitse varios crteros. En primer lugar, el teido nervioso ‘rhe retener una poblacién de céllas madre neurales mato fenciales (véase Recuadro 22A) capaces de dar origen a todos los tipos celulares de la regiGn encefiica que se ha daitado. En = Srundo lugar, estas células madre neurales deben estar presen- ‘sen una regin distimta ~an “nieho”— que retenga un entorno Spropiado para la génesis y la diferenciacién de nuevas céllas __Hervosas y glia, Bn tecer lugar, el tejido en regeneracién debe reservar la capacidad de receptular la migraci6n, proseguir ‘on la evaginacion y la formacién de sinapsis necesatias para REPARACION ¥ REGENERACION DEL SISTEMA NERVIOSO 563 reconstrir las redes foncionales locales de conexiones y las co- nexiones a larga distancia, Bl esto de este capftulo considera cada uno de estos tes tipos de reparacién y regeneracin encefilica, En su mayor parte, la ‘magnitud dela repuracién posible en el encéfalo de los mamife- ros parece muy limitada. Algunas otras especies de vertebrados (y muchas mis de invertebrados) muestran la capacidad del nue- ‘vo crecimiento axénico, la reposicién neuronal y a regeneracién tisolar. Para algunos, estos efemiplos en insectos y otros animales sugieren que el mejor conocimiento ée Ia biologta celular y mo- lecular podrie conduc a ratamientos que promuevan la repara- ci6n del tejido necvioso danado en los mamiferos,incluidos los setes humaros. Regeneracién de los nervios periféricos ‘A comienz0s del siglo x, el neurdiogo briténico Henry Head proporcioné un relato particularmente notable de Ta reparacién encl sistema nervioso periférico. Enaquel momento, qued6 cla ro que la lesiGn a un nervio peririco conducia a un restable~ ‘imiento geadual pero habituslmente incompleto de Ja funcién senstiva y motora, La velocidad y Is precisiOn de esta recupe- acin podrfan verse fctitadas por la seaposiciéa quirirpica de Jos dos extremos del nervio seccionado. Al parece, si ocuri6 la regeneracién en un entorno capéz de restablecer la continuidad 4e la vaina nerviosa existent, Ia recuperacién funcional serfa ‘mucho mayor. Bl interés de Head por esta posibilidad culmind nun abardaje algo idiosincrtico para documentar la magnitud de a regeneracin de Ios nervios motores sensitivos y perfsi- 0s dafiados. En Iugar de contnuar evaluando la recuperacién en pacientes con esiones traumiticas de loalizacin y dao tisular ‘arables, este autor reali6 sobre s{ mismo un experimento de seccién completa nerviosa precisa y reaposiciOn, y document6 Jos resultados como una narraiva personal. En su axticulo de. 1905, Head eseribi: 1-25 de abril de 1903, se seccfonaron los nervios radial (ramo cuténeo radial) y cuténeo externo en Ia vvecindad de mi codo, y despues de extiepar pequetias porciones, se unieron los extremos con suturas de sea ‘Antes de la operai6n, se examin6 minicfosamente el estado sensitvo del brazo y el dorso de la mano y se tnidieron ls distancias en las que podfan dseriminerse ‘dos puntos con un comps Head, Rivers y Sheren, 1905, Brain 28: 99-115 ‘Head continus controlands la recuperacisan de Ia senstbilidad yrel movimiento en las partes de su mano que se habfan vuelto insensibles y habjan quedado paralizadas por la lesi6n (Figura 25.4), Sus observaciones destacaron varios aspectos importantes de la regeneraci6n de los nervios periféricbs en este experimento \inico en su tipo. La primera indicacién de recupesaci6n fue una