ENTREVISTA
«Busco la ruta metabólica de la esquizofrenia»
Gracias a una especie de rastreo policial informatizado del genoma humano, se han descubierto
algunos genes de riesgo para la esquizofrenia. ¿Pueden juzgarse estos como las piezas que originan
la enfermedad? Marcella Rietschel, del Instituto Central de Salud Mental en Mannheim, explica
algunas de las claves del trastorno
ENTREVISTA REALIZADA POR CHRISTIANE GELITZ
Médicos y neurobiólogos han descu-
bierto en los últimos años algunas va-
riantes génicas y anomalías cerebrales
relacionadas con la esquizofrenia. ¿Pue-
de pronosticarse a partir de tales datos
biológicos la enfermedad?
No. A decir verdad, aparecen diferencias
sistemáticas en las grandes muestras alea-
torias entre personas sanas y enfermas.
Sin embargo, ya que en tales investiga-
ciones comparamos solo valores medios
y las diferencias son muy pequeñas, no
puede pronosticarse qué individuos con-
cretos van a enfermar. Puede detectarse si
una persona es portadora de condiciones
biológicas desfavorables, no obstante, esta
puede permanecer sana toda la vida. Si
un pariente de primer grado enferma de
esquizofrenia, la posibilidad de permane-
cer sano sigue siendo de un noventa por
ciento. Por otra parte, un escáner cerebral
de un paciente con esquizofrenia puede
pasar completamente desapercibido. Hoy
por hoy, el diagnóstico sigue establecién-
dose solo a través de los síntomas clínicos.
Entonces ¿no existe un «gen de la
esquizofrenia»?
No. Las variantes genéticas de las que se
ha demostrado hasta ahora una mayor
ocurrencia en pacientes con esquizofrenia
se encuentran también en personas sanas.
Sabemos, además, que un gran número
de esas variantes aparecen con frecuen-
cia en otras enfermedades. Por ejemplo,
la esquizofrenia tiene en común determi-
nadas variantes génicas con los trastornos
bipolares. El riesgo de que un pariente
cercano de un enfermo de esquizofrenia
desarrolle un cuadro maníaco-depresivo
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es elevado, aunque no tanto como el de
padecer esquizofrenia. Por el momento
resta por responder si se trata de diversas
CORTESÍA DEL INSTITUTO CENTRAL DE SALUD MENTAL. MANNHEIM
formas de la misma enfermedad que, por
simplificar, reunimos bajo el nombre ge-
nérico de esquizofrenia pero que se dan
bajo diferentes anomalías biológicas; o si
los subgrupos reflejan diferentes cursos
de la misma enfermedad. Está claro que
distintos genes son responsables del ori-
gen de la patología y conducen a síntomas
comparables. En cualquier caso, se necesi-
tarán posiblemente diversas terapias.
¿Condiciona la herencia más en la
esquizofrenia que en otros trastornos
mentales? MARCELLA RIETSCHEL
Sí. Estudios en gemelos documentan Q Nació en 1957 en Stuttgart.
hoy una heredabilidad de alrededor del Q Entre 1976 y 1984 estudió psicología y
80 por ciento. Debe quedar claro que se filosofía en Tubinga y Constanza, así como
trata de un valor medio, es decir, no sig- medicina en la Universidad de Marburgo.
nifica que para cada paciente individual Q De 1988 a 1995 trabajó como colaboradora
el ambiente constituya una quinta parte científica en genética humana y psiquiatría
y los genes cuatro quintos. Además, lo en la Universidad de Bonn.
que llamamos heredabilidad indica solo Q Entre 1995 y 2002 dirigió el departamen-
en qué porcentaje los factores genéticos to de genética clínica en el Instituto de
explican la variación del trastorno en la Psiquiatría en Bonn.
población general. Q Desde 2002 es profesora de epidemiología
genética de la psiquiatría en la Universidad
¿Qué significa eso? de Heidelberg, además de directora científi-
El concepto no es tan sencillo de entender. ca del Instituto Central de Salud Mental en
A título de ejemplo, pongamos la pregun- Mannheim.
ta de cuán grande es la heredabilidad de
tener cuatro o cinco dedos en una mano.
Naturalmente, existe un plano de cons-
trucción genético para la mano que por
lo general proyecta un total de cinco de-
dos. A pesar de ello, el porcentaje de ge-
nes involucrados en la variación de tener
cuatro o cinco dedos es muy pequeño.
MENTE Y CEREBRO 55 / 2012
Cuando alguien tiene solo cuatro dedos,
casi siempre es debido a que ha perdido
uno de ellos en un accidente.
¿Qué genes deciden que alguien
enferme de esquizofrenia?
Al comienzo, los investigadores intenta-
ron encontrar genes individuales respon-
sables de la enfermedad. Hoy suponemos
que existe un gran número de variantes
génicas que se dan juntas y que solo supo-
nen una pequeña contribución al trastor-
no, y un gran número de variantes poco
frecuentes que pueden tener efectos más
pequeños, aunque también medianos o
incluso muy fuertes. Debemos tales co-
nocimientos a un nuevo método de in-
vestigación.
¿En qué sentido?
Antes, siempre se miraban con lupa los ge-
nes candidatos, es decir, los investigadores
buscaban apuntando a variantes de deter-
minados genes. Desde hace unos años se
llevan a cabo estudios asociativos sistemá-
ticos de todo el genoma. Ello significa que
se exploran hasta un millón de variantes
al mismo tiempo. Gracias a esos estudios
se han descubierto variantes nuevas a las
que no habríamos llegado solo por hipó-
tesis. De esa manera se han confirmado
antiguos supuestos como que la esqui-
zofrenia tiene que ver con el sistema in-
munitario. Se han encontrado variantes
génicas asociadas con la esquizofrenia en
una región determinada del cromosoma
6, cuya importancia en la defensa inmu-
nitaria es de sobra conocida. Además, se
ha topado con un fenómeno que no era
objetivo primario de la investigación: las
variantes estructurales en las que faltan
pequeños fragmentos de un cromosoma o
aparecen dobles. Se presentan con mayor
frecuencia en personas con esquizofrenia
que en individuos sanos y algunas de ellas
pueden elevar de forma considerable el
riesgo de padecer el trastorno.
¿Existe un modelo que reúna los
hallazgos biológicos y explique su con-
comitancia?
Por desgracia, todavía no se ha llegado
a ello. Intentamos encajar nuestro cono-
cimiento sobre los genes de riesgo y el me-
canismo que subyace a la neuropatología,
MENTE Y CEREBRO 55 / 2012
no obstante, nos encontramos bastante
al comienzo.
¿Cómo proceden en esa investigación?
Por una parte, empleamos nuestro cono-
cimiento sobre el efecto de las variantes
génicas individuales a través de la interde-
pendencia de estos genes con otros y con
qué vías metabólicas se hallan vincula-
dos los productos genéticos. Por otra, in-
vestigamos el modo en que tales variantes
génicas influyen en los procesos cerebra-
les de personas sanas (si modifican algu-
nas funciones cognitivas), o también si
los propios afectados desarrollan ciertas
peculiaridades o enferman por comple-
to. Además, existen investigaciones acer-
ca de cómo afecta a la actividad cerebral
y al comportamiento de ratones la eli-
minación de una región del cromosoma
que, con frecuencia, aparece alterada en
pacientes esquizofrénicos.
¿Qué enigma de la esquizofrenia le
gustaría resolver?
Lo que me empuja es esa búsqueda de un
tornillo de ajuste del metabolismo al que
solo haga falta girar un poco para impe-
dir la aparición de la enfermedad. Si des-
cubriéramos a través de la investigación
genética tal ruta metabólica, les tocaría el
turno a los farmacólogos. Ellos comproba-
rían en qué lugar el metabolismo descarri-
lado, o a punto de hacerlo, puede corregir-
se, a ser posible, sin efectos secundarios.
Los médicos investigarían entonces tam-
bién a qué pacientes corresponderían qué
medicamentos antipsicóticos: ¿existen va-
riantes génicas mediante las cuales pueda
pronosticarse qué principio activo ayuda
a qué paciente? Las respuestas a pregun-
tas como esta no tardarán en llegar; por
supuesto, solo para esos medicamentos
en cuestión. Encontrar nuevos puntos de
partida requerirá bastante más tiempo.
¿Se atrevería a pronosticar cuándo
la investigación llegará tan lejos?
Espero enterarme de ello durante mi vida
como investigadora activa. Gracias a los
estudios asociativos de todo el mapa del
genoma hemos logrado grandes avances.
Sin embargo, este «rastreo policial infor-
matizado» resulta todavía demasiado con-
fuso. El genoma completo se compone de
GLOSARIO
El genoma contiene toda la información
hereditaria. Su soporte es el ADN (ácido
desoxirribonucleico), una molécula cuyos
segmentos contienen, entre otros, los
genes. Estos últimos constituyen las
instrucciones para construir las proteínas
y otras moléculas del metabolismo.
más de tres mil millones de variantes, y
solo hemos explorado alrededor de un
millón. El siguiente paso será la secuen-
ciación del genoma, el desciframiento de
la información hereditaria. En todo caso,
con los adelantos técnicos, la calidad de la
investigación clínica de pacientes deberá
aumentar. Para ello habrá que incremen-
tar la estandarización de la definición
de los síntomas clínicos, sus cambios a
lo largo del tiempo y las influencias am-
bientales.
Suponiendo que algún día la esqui-
zofrenia pudiera pronosticarse con una
probabilidad alta mediante los genes de
riesgo, ¿trataría usted a los afectados
de manera preventiva con fármacos?
Básicamente, sí. Pero por ahora se carece
de los medicamentos correctos. Si se co-
nociera un riesgo elevado, sería ventajoso
que el afectado tuviera alguien a quien
dirigirse y que pudiera tomar medidas
enseguida, tan pronto aparecieran los pri-
meros síntomas. Lo principal, tanto antes
de que brote la enfermedad como después,
es evitar el estrés y llevar una vida lo más
tranquila y ordenada posible.
BIBLIOGRAFÍA COMPLEMENTARIA
GENETIK SCHIZOPHRENER STÖRUNGEN.
M. Rietschel en Forum Neuroscience
Schizophrenie. Thieme, Stuttgart, 2006.
ASSOCIATION BETWEEN GENETIC VARIA-
TION IN A REGION ON CHROMOSOME 11
AND SCHIZOPHRENIA IN LARGE SAMPLES
FROM EUROPE. M. Rietschel et al. en
Molecular Psychiatry, en línea, 2011.
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