Glándulas Suprarrenales. Realizada por: Luis Alberto Isea M. Clases Fisiología Normal.

2013

Introducción

Las glándulas suprarrenales fueron descritas inicialmente en el año de 1563 por Bartolomeo Eustaquio (el mismo de la
trompa de Eustaquio), hecho descrito como un gran hallazgo dentro de la época dorada de la anatomía,
progresivamente los diferentes estudios anatómicos identificaron 2 regiones independientes dentro de la glándula: la
corteza y la medula. Sin embargo, su función permaneció siendo un misterio hasta mediados del siglo XIX, cuando
Thomas Addison identifico diferentes características clínicas (anemia, debilidad general, apetito por la sal, e
hiperpigmentación de la piel) en pacientes con hipotrofia o ausencia de las suprarrenales, y tan solo 1 año después
Brown Sequard las identifico como “órganos esenciales para la vida”. En 1896 y 1929, se utilizaron extractos
suprarrenales para tratar a pacientes con la ahora denominada Enfermedad de Addison (insuficiencia suprarrenal) y
mantener vivos a gatos adrenalectomizados. Progresando los estudios químicos, llegamos a una época entre 1937 y
1952 cuando se identifico la naturaleza esteroidea de las hormonas suprarrenales y se identifico su estructura. Inclusive,
en el año de 1950, se identificaron los primeros efectos biológicos de los glucocorticoides, como inmunosupresores,
contribuyendo al tratamiento de pacientes con artritis reumatoide, lo que amerito el premio nobel para Hench y col. En
relación al control de la actividad glandular, en el año de 1920 se identifico la presencia de un eje hipofisario de control,
lo que llevo al aislamiento en 1943 de la hormona hipofisaria adrenocorticotropina (ACTH), sin embargo, no fue hasta el
año de 1981 que se identifico la presencia del factor hipotalámico que regula su secreción, la hormona liberadora de
corticotropina (CRH).

Anatomía, Histología y Embriología

Las glándulas suprarrenales son unas estructuras pequeñas (4 cm x 2 cm), con forma piramidal, ubicadas a nivel del polo
superior renal, rodeadas de tejido conjuntivo y de grasa perirrenal. Su peso es variable, y va desde los 4 gr, hasta
inclusive 20 gr, en sujetos sometidos a estrés intenso y prolongado, destacando que existe una relación directa entre el
tamaño de la glándula y su función, elementos regulados por factores endocrinos como la ACTH (función) y el IGF
(tamaño). Las glándulas están constituidas por 2 regiones anatómicas: una corteza y una medula, las cuales se
comportan como dos tejidos endocrinos distintos, la corteza secretando hormonas esteroideas, y la medula
catecolaminas. Se encuentran irrigadas por 3 Arterias Suprarrenales: Superior (rama de las frénicas inferiores), Media
(rama directa de la aorta abdominal), e inferior (rama de la Arteria Renal), todas las arterias dan origen a capilares que
discurren desde la periferia en la corteza hasta el interior a nivel medular (lo que influye en el transporte de las
sustancias secretadas a nivel cortical sobre las células medulares), presentando un drenaje venoso único a través de una
vena central (que va a la Vena cava inferior o a la vena renal izquierda, según sea el caso). Su inervación proviene de los
segmentos medulares T8-T11, con neuronas preganglionares que sinapsan en el ganglio celiaco para el control del tono
de los vasos sanguíneos, o directamente una inervación preganglionar colinérgica para el control de la secreción
medular. Embriológicamente ambas regiones de la glándula son diferentes, la corteza proviene de células
mesenquimales del mesodermo, mientras que la medula proviene de células del neuroectodermo a nivel de las crestas
neurales. La corteza fetal tiene un tamaño importante, y su función fundamental es la producción de andrógenos
(sulfato de dehidroepiandrosterona “S-DHEA”), el cual sirve como sustrato para la síntesis de estrógenos a nivel
placentario.

En la siguiente figura podemos evidenciar la disposición anatómica de las glándulas adrenales, destacando su irrigación.
(Ver Figura 1)
Figura 1. Disposición anatomica de las glandulas adrenales .

Histológicamente la corteza suprarrenal se puede dividir en 3 regiones concéntricas, con características funcionales
distintas:

- Zona glomerular: encargada de secretar mineralocorticoides (aldosterona), para la regulación del equilibrio
hidroelectrolitico
- Zona fascicular: Está constituida por cordones rectos de células grandes, con un citoplasma “espumoso”, en base
a la presencia de goticulas de lípidos (esteres de colesterol). Es la zona productora de glucocorticoides (cortisol),
para la regulación del metabolismo intermediario
- Zona reticular: productora de andrógenos (DHEA, S-DHEA, androstenediona), reguladoras de los caracteres
sexuales.

La medula suprarrenal está constituida por células cromafines, las cuales sintetizan catecolaminas (noradrenalina y
adrenalina) a partir del aminoácido tirosina, gracias a la acción de la enzima limitante tirosina hidroxilasa. El principal
producto de secreción hormonal de la medula suprarrenal es la adrenalina (80%), siendo la principal fuente plasmática
de esta hormona. Se produce gracias a la enzima feniletanolamina N-metiltransferasa, la cual añade un grupo metilo a la
noradrenalina en el citoplasma de la célula, para posteriormente reintroducirse al granulo de secreción y liberarse en
respuesta a los estímulos necesarios (hipoglicemia, estrés, estimulación simpática).

Como mencionamos anteriormente, dentro de la medula suprarrenal existe una elevada concentración de productos
corticales, especialmente cortisol, el cual es necesario para su funcionamiento adecuado, ya que inhibe la diferenciación
neuronal de las células medulares (limitando su diferenciación, a pesar que provienen de la cresta neural), e induce la
expresión de la feniletanolamina N-metiltransferasa.

En la siguiente gráfica podemos identificar las diferentes zonas histológicas de la corteza suprarrenal.
Figura 1. Composición histológica de la corteza suprarrenal.

Síntesis

Como ya hemos descrito las hormonas suprarrenales pertenecen al grupo de hormonas esteroideas, de origen lipídico,
teniendo como precursor al colesterol. De tal manera que su síntesis implica la modificación enzimática del núcleo base
de la molécula de colesterol (ciclopentanoperhidrofenantreno), mediante adición o deleccion de cadenas laterales,
hidroxilaciones o formaciones de dobles enlaces, que lleva a la producción de glucocorticoides o mineralocorticoides
(constituidos por 21 átomos de carbono, con presencia de un doble enlace entre el carbono 4 y 5 “núcleo pregnano”) o
andrógenos (formados por 19 átomos de carbono, con presencia de un doble enlace entre el carbono 5 y 6 “núcleo
androsteno”).

El proceso de síntesis comienza a partir del colesterol, el cual, en su mayor parte, proviene del plasma, mediante la
captación e internalización de las LDL (como principal lipoproteína plasmática transportadora de colesterol), liberando
los esteres de colesterol en el interior celular, que por acción de la colesterol esterasa, pasa a colesterol libre. Sin
embargo, las células también pueden sintetizar colesterol de novo, a partir del acetil Co-A, mediante la enzima HMG-
CoA Reductasa, siendo esta una vía menos relevante desde un punto de vista cuantitativo, el cual debe ser modificado
mediante la acción enzimática. Las enzimas involucradas en la esteroidogenesis pertenecen a la familia del citocromo
P450 (CYP), algunas de estas tienen localización citoplasmica, mientras que otras están asociadas a la membrana interna
de la mitocondria.

El primer paso en la biosíntesis de las hormonas es la entrada de colesterol al interior de la mitocondria, lo cual se
encuentra mediado por una proteína transportadora denominada sTAR (proteína reguladora aguda de la
esteroidogenesis), siendo este el paso limitante de la cascada de síntesis y el paso donde se lleva a cabo la principal
acción de la ACTH (estimulando su expresión). Una vez que entra el colesterol, por acción de la enzima de clivaje de la
cadena lateral del colesterol (colesterol desmolasa o CYP11A1), se convierte en pregnenolona, la cual es extraída
rápidamente de la mitocondria y va a ser modificada secuencialmente por deshidrogenasas e hidroxilasas para dar lugar
a los 3 tipos principales de hormonas de la corteza suprarrenal: cortisol, aldosterona o dehidroepiandrosterona (DHEA).

En la siguiente figura (Ver figura 3) evidenciamos el principal mecanismo de aporte de colesterol a la célula fascicular,
mediante la lipoproteína LPL, aportando esteres de colesterol al citoplasma, los cuales pueden almacenarse en goticulas
de lípidos intracelulares como reserva, y luego movilizarse a colesterol libre, que entrara a la mitocondria para la
esteroidogenesis por la proteína sTAR.

Figura 3. Aporte de colesterol a la cèlula fascicular mediante las lipoproteinas LDL

La cascada de síntesis se ilustra en la siguiente figura (figura 4), y como podemos evidenciar, es una cascada secuencial,
en donde la ruta a seguir dependerá de la especialización enzimática de cada una de las capas de la corteza.
Figura 4. Cascada de esteroidogenesis suprarrenal.

En las células de la capa fascicular, a nivel del retículo endoplásmico, se produce la conversión de pregnenolona a 17-OH
pregnenolona, por acción de la enzima 17-alfahidroxilasa/17-20 liasa, y posteriormente la conversión a 17-OH
progesterona, por acción de la 3-beta hidroxiesterodeshidrogenasa, posteriormente esta vuelve a atravesar la
membrana mitocondrial para convertirse en 11-deoxicortisol por acción de la 21-hidroxilasa, y finalmente por
agregación de un grupo hidroxilo por la 11-beta hidroxilasa se convierte en cortisol.

En la capa glomerular los cambios que se suceden son muy similares, sin embargo, no existe la actividad de la enzima 17-
alfahidroxilasa/17-20 liasa (en base a lo que habíamos descrito de la diferente especialización funcional de cada zona de
la corteza), por ende la pregnenolona no puede pasar a en 17-OH pregnenolona, sino que se convierte a progesterona,
por la 3βHSD, y luego por acción de la 21 hidroxilasa a deoxicorticosterona, este vuelve a entrar en la mitocondria, para
forma corticosterona y finalmente por acción de la aldosterona sintasa, aldosterona. Dependiendo esta ultima enzima,
del efecto estimulador de la angiotensina II y el potasio.

En la zona reticular, existe una actividad enzimática muy similar a la capa fascicular, con excepción en que la forma
enzimática fundamental es la 17,20 liasa, que lleva a la formación de DHEA a partir de la 17-OH pregnenolona. Este suele
sulfatarse por una sulfotransferasa, de tal manera que se convierte en sulfato de dehidroepiandrosterona (S-DHEA). La
17-OH progesterona también puede dar origen al otro andrógeno suprarrenal, androstenediona.

La especialización enzimática de la zona glomerular viene dada por la ausencia de 17-OH y 17,20 liasa, asi como la
presencia de aldosterona sintasa. La zona fascicular se caracteriza por tener la presencia de la enzima 17-OH/17,20 liasa
y altos niveles de 3βHSD, mientras que la zona reticular, tiene una actividad básica de 17,20 liasa y bajos niveles de
3βHSD, 21 y 11 hidroxilasa, por lo tanto aunque todas las células suprarrenales siguen una cascada de esteroidogénesis
con un precursor común, el producto final es diferente, en base a las rutas de transformación que sigue el sustrato, de
acuerdo a la disponibilidad enzimática local.

Regulación de la secreción
La secreción de glucocorticoides se encuentra sometida a la regulación de un eje neuroendocrino, hipotálamo-hipófisis-
suprarrenal, en donde el hipotálamo produce un factor denominado CRH, que actúa sobre las células corticotropas de la
hipófisis, para producir ACTH, la cual actuara sobre las células de la capa fascicular y reticular.

Las neuronas secretoras de CRH se localizan en el núcleo paraventricular del hipotálamo y proyectan sus axones a la
eminencia media, donde se almacena la CRH hasta ser liberada a la circulación portal hipofisaria, dichas neuronas
también secretan otras hormonas hipotalámicas como la ADH (vasopresina, AVP) y la oxitocina, las cuales también
inducen la secreción de ACTH, potenciando la acción de la CRH. La CRH (41 aminoácidos) actúa sobre la célula
corticotropa induciendo la producción de ACTH, sin embargo, este polipéptido se produce a partir de una molécula de
mayor tamaño denominada propiomelanocortina (POMC), de241 aminoácidos, molécula cuya escisión da origen a varios
péptidos, como la ACTH, la beta-LPH, las beta-endorfinas y la alfa-MSH. Sin embargo, dentro de las células corticotropas
de la hipófisis, el único producto biológicamente activo de la POMC es la ACTH.

La ACTH (39 aminoacidos), es la principal hormona estimulante de la esteroidogenesis en la zona fascicular y reticular. La
unión de la ACTH a su receptor (tipo melanocortina, MCR-2), un receptor acoplado a proteína G, activa a la adenil
ciclasa, incrementando los niveles de AMPc y conduciendo a la activación de la proteína quinasa A, lo cual conlleva de
manera aguda a el aumento en la actividad de la proteína sTAR, la actividad de la colesterol esterasa (para la
movilización de las reservas de esteres de colesterol intracelulares), mayor actividad de la colesterol desmolasa, y por lo
tanto mayor producción de pregnenolona. A nivel crónico, la estimulación por ACTH, también aumenta la captación de
colesterol plasmático (LDL), y la transcripción y síntesis enzimática, así como ejerce un efecto trófico sobre el crecimiento
y proliferación celular. Este efecto es tan importante, que ante la administración crónica farmacológica de
glucocorticoides exógenos, y la supresión del eje fisiológico (por retroalimentación negativa), la caída de los niveles de
ACTH provoca una hipotrofia adrenal, de tal magnitud, que si se retiran bruscamente los corticoides exógenos, la corteza
es incapaz de retomar rápidamente la producción endógena, cayendo en un insuficiencia suprarrenal aguda, razón por la
cual deben retirarse paulatinamente los esteroides administrados de manera exógena.

Los efectos de la ACTH se pueden evidenciar en la siguiente figura: (Ver figura 5)

Figura 5. Efectos de la ACTH sobre la corteza suprarrenal

En relación con el eje hipotálamo-hipofisis-adrenal, se reconocen por lo menos cuatro mecanismos principales de
control de este eje:

- Ritmo circadiano: En condiciones basales, es decir, en ausencia de estrés, el eje presenta un funcionamiento con
variaciones circadianas características. La secreción de cortisol es episódica: se suceden unos 15 a 20 episodios
por día, precedidos en 15-30 minutos por un pico de ACTH. La liberación de ACTH es mayor entre las 4 y las 8 de
la mañana, lo que genera un aumento en la producción y secreción de cortisol alcanzando máximas
concentraciones entre las 7-8 AM. Sus niveles más bajos se evidencian alrededor de las 2-3 AM. Este ritmo se
establece desde los 3 a 8 años de vida, y una vez establecido persiste incluso en situaciones como el ayuno y la
privación de sueño por 2 o 3 días. La siguiente gráfica evidencia la variación circadiana de los pulsos de secreción
de cortisol y ACTH.
- Estrés: El ritmo diario de secreción de ACTH y cortisol puede interrumpirse en cualquier momento por un
episodio estresante, que genera una reacción de alarma, incrementando la actividad del eje. El estrés puede ser
de origen físico (hipoglucemia, fiebre, hipotensión, aumento de la osmolalidad) o psicológico. Estos llevan a un
aumento en la producción de CRH y ADH, potenciándose mutuamente.

- Retroalimentación por cortisol y otros glucocorticoides: Como ocurre con la mayor parte de los ejes endocrinos,
el producto final del sistema, en este caso el cortisol, tiene un potente efecto inhibidor sobre la función del eje,
tanto a nivel hipofisiario (inhibiendo la secreción de ACTH, la transcripción del gen de la POMC y la expresión de
receptores para CRH) como hipotalámico (inhibe síntesis de CRH). Dichos efectos son mediados por la presencia
de los receptores corticoides (GR y MR). Es de destacar, que ambos receptores son capaces de fijar tanto los
glucocorticoides (cortisol) como los mineralocorticoides (aldosterona), inclusive el MR (receptor de
mineralocorticoides) tiene más afinidad por el cortisol que el GR (receptor de glucocorticoides), de tal manera,
que con la actividad basal del eje (con bajos niveles de cortisol), el primer receptor que fija dichos niveles
hormonales es el MR, siendo este el responsable del control del eje en condiciones basales, mientras que en
situaciones de estrés, al aumentar los niveles hormonales, y encontrarse saturado el MR, el encargado de la
regulación del eje es el GR.

- Estimulo por citocinas proinflamatorias: Las citocinas de origen inflamatorio, como la interleucina 1, 6 y el factor
de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) aumentan la secreción de CRH, AVP y ACTH, lo cual como veremos, cumple
un fenómeno de retroalimentación negativa para mantener el control homeostático de la respuesta inmune.

En la siguiente figura se esquematiza los componentes del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, y sus factores
reguladores.

Figura 7. Eje de regulación hipotálamo-hipófisis-suprarrenal

Secreción, transporte y metabolismo

Los corticosteroides (al ser hormonas lipídicas), una vez sintetizados, no se almacenan a nivel intracelular, sino que
son liberados inmediatamente a la circulación. De tal manera, que al no haber prácticamente cantidad de depósito
en la corteza suprarrenal, dos mecanismos están destinados a “almacenar” el cortisol liberado de manera de
disponer de una cantidad suficiente de hormona en caso de un incremento del requerimiento. En primer lugar, el
cortisol se encuentra unido en un gran porcentaje (90-95%) a proteínas plasmáticas circulantes, fracción que no es
biológicamente activa (ni sufre degradación hepática), sin embargo, actúa como una reserva que puede ser utilizada
al caer la tasa de secreción o aumentar los requerimientos, desplazándolo de dichas proteínas al pool plasmático.
Por otro lado, gran parte del cortisol se metaboliza en los tejidos a cortisona (por acción de la 11β-
hidroxiesterodeshidrogenasa, isoforma 2), producto cuya actividad y afinidad por las proteínas transportadoras es
menor que la del cortisol (actúa como una forma inactiva); la cantidad de cortisona que circula en forma libre es
aproximadamente igual que la de cortisol libre. De acuerdo con las necesidades de los tejidos, la cortisona puede
transformarse en cortisol nuevamente (por acción de la 11-βHSD isoforma 1).

La 11β-HSD1 es más abundante en tejidos como hígado, tejido adiposo, pulmón, testículo, hueso y sistema nervioso
central, y su principal función es incrementar la disponibilidad de glucocorticoides para el receptor GR, lo que
permite el control pre-receptor de la acción local de los glucocorticoides. En el hígado, regula la gluconeogénesis
mediada por cortisol. En el tejido adiposo, regula la diferenciación de adipocitos inducida por cortisol, y en los
huesos, media los efectos del cortisol sobre el recambio óseo. En los tejidos gestacionales, la 11β-HSD1 se encuentra
en la decidua, el corion y el epitelio de las vellosidades placentarias, donde regula el efecto del cortisol sobre otras
rutas placentarias como la síntesis y el metabolismo de prostaglandinas.

La isoforma 11β-HSD2 se encuentra en tejidos específicos como riñón, colon, glándula suprarrenal y placenta. Su
presencia en los tejidos blanco de los mineralocorticoides, especialmente el riñón, es necesaria para proteger al
receptor MR de la ocupación por el cortisol. El cortisol tiene una concentración plasmática mucho mayor que la de la
aldosterona, el mineralocorticoide natural, pero los dos compuestos tienen igual afinidad por el MR, de tal manera
que si el cortisol no se inactivara a nivel renal, podría ejercer un efecto mineralocorticoide (no deseado), llevando a
retención de sodio, agua e inclusive hipertensión arterial, efectos que pueden evidenciarse en ciertas patologías que
cursan con elevados niveles de cortisol plasmático (Enfermedad de Cushing). La función primaria de la 11β-HSD2
placentaria es la mantener el balance glucocorticoide y proteger al feto de las altas concentraciones de
glucocorticoides endógenos maternos. La actividad de la 11β-HSD2 placentaria aumenta a partir de la mitad del
embarazo pero disminuye en las últimas semanas de la gestación conjuntamente con un incremento en la actividad
de la 11β-HSD1 en los tejidos placentarios. Este puede ser el mecanismo por el cual las concentraciones de cortisol
aumentan hacia el final del embarazo para regular la maduración fetal y activar rutas asociadas con el parto.

El cortisol tiene una vida media aproximada de 70-80 minutos, se transporta a nivel plasmático unido a una alfa-2
globulina especifica, denominada transcortina, o CBG (corticosteroid-binding globulin) y en menor proporción a la
albumina. Alrededor de 70-80% del cortisol plasmático se une a esta proteína, y hasta un 10% de la aldosterona. El
tratamiento con estrógenos y el embarazo aumentan la síntesis de transcortina en el hígado, y por lo tanto, los
niveles de cortisol total circulante, mientras que los glucocorticoides y las hormonas tiroideas ejercen el efecto
contrario.

Como los mamíferos no pueden degradar el núcleo esteroideo, la inactivación de los corticoesteroides se lleva a
cabo mediante modificaciones de sus grupos activos, fundamentalmente a nivel hepático. Se produce una
conjugación, aumenta su solubilidad, disminuye su afinidad por la transcortina y puede ser excretado por la orina
más rápidamente. Desde el punto de vista cuantitativo, al menos 1% de la cortisona y del cortisol se excreta en
forma inalterable o libre. El tetrahidrocortisol y la tetrahidrocortisona representan, con cerca de 42%, la fracción
más importante de los metabolitos urinarios, seguidos por el alfa cortol y la beta cortolona, cuyos diferentes
epímeros suponen 30% de estos metabolitos.

Mecanismo de acción

La principal acción hormonal de los glucocorticoides es mediada por un grupo de receptores esteroideos clásicos,
presentes en el citosol y núcleo, mediando respuestas de tipo genómico. Los efectos del cortisol son mediados por
un receptor (GR) de 777 aminoácidos, que es miembro de la familia de receptores hormonales nucleares (en vista de
la naturaleza lipofilica de la hormona, y su capacidad de atravesar con libertad las membranas celulares). Dicho
receptor presenta 2 isoformas, GRα (activa, capaz de unirse al DNA), y el GRβ (que antagoniza la función del GRα).
En ausencia de ligando, el GR es retenido en el citoplasma formando parte de un complejo con dos moléculas de
proteínas de shock térmico (hsp90) y otras proteínas que actúan como chaperonas para evitar que el GR, no unido a
su ligando, migre al núcleo. La unión del cortisol a la región C-terminal del GR induce un cambio conformacional en
la estructura del receptor que permite la disociación de las proteínas chaperonas, la exposición de regiones críticas y
el movimiento rápido del receptor al núcleo de la célula. Una vez que se forma el complejo hormona-receptor, el GR
se dimeriza, transactiva y migra al núcleo. Dos moléculas de GRα se unen al ADN en la región conocida como
elementos de respuesta a los glucocorticoides (GRE); dicha interacción modifica el índice de transcripción, con lo
cual se inducen o inactivan genes específicos. Debemos destacar que la dimerización del receptor puede ocurrir en
configuración cis o trans, la configuración cis se une directamente a los GRE, mientras que la trans se une primero a
factores de transcripción (STAT) para posteriormente actuar sobre el ADN. La unión con el GRE puede provocar la
inactivación de diversos genes, entre los que contamos genes proinflamatorios, como el del factor nuclear kappa B
(NF-kb). Es necesario acotar que el receptor para mineralocorticoides (MR), aunque es específico para la
aldosterona, también tiene capacidad de unir cortisol, inclusive con mayor afinidad que el mismo GR, con las
consecuencias descritas anteriormente. Los efectos genómicos tardan en evidenciarse, desde horas a días en la
mayoría de los casos.
Sin embargo, diferentes estudios (Klein, 1963) demostraron efectos fisiológicos de instauración rápida, en cuestión
de segundos a minutos (especialmente en células nerviosas), después de la administración de corticoesteroides
exógenos conjunto con inhibidores de los MR y GR, implicando la posibilidad de mecanismos de transducción de
señal no genómicos. Esta vía “no clásica”, en investigación actual, implica la presencia de receptores de membrana,
los cuales pueden pertenecer a la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR), o bien, constituir
transcriptos alternos del receptor GR anclado en la membrana plasmática. Reciente evidencia ha demostrado que
algunos de estos efectos requieren, sin embargo, la presencia de receptores MR y GR en el interior celular,
implicando la posibilidad de una vía de comunicación entre los receptores nucleares y la membrana plasmática, más
aun, se ha identificado la expresión de MR y GR en membranas celulares, mediante un proceso de translocación que
involucra a la proteína caveolina-1, aun no entendido del todo. Después de su activación, dichos receptores
estimulan múltiples vías de transducción de señales, como la IP3/DAG/PKC, el AMPc/PKA, las proteínas MAPK, entre
otras. Estos efectos no genómicos están implicados en fenómenos de adaptación neuronal rápida durante
situaciones de estrés, caracterizando alteraciones conductuales en base al contexto ambiental, en este aspecto se ha
postulado una alteración de la conductancia iónica de la membrana plasmática, con diferentes efectos regionales,
presentando una disminución de la liberación de glutamato en las neuronas hipotalámicas, pero un aumento en su
liberación a nivel hipocampal. Así mismo, se ha demostrado la disminución del influjo de calcio a las células, y la
inhibición hipotalámica de la liberación de AVP y CRH (retroalimentación negativa).

Efectos Fisiológicos

A diferencia de lo que ocurre con otras hormonas esteroideas, casi todas las células del organismo poseen
receptores para glucocorticoides, por lo que estos van a tener acciones sobre la gran mayoría de tejidos del
organismo. El cortisol a menudo se clasifica como “hormona del estrés”, siendo el responsable de mantener la
glicemia y la función cardiovascular durante los procesos de estrés y de ayuno. También ejerciendo importantes
efectos dentro de la homeostasis inmunitaria, protegiendo al organismo de los efectos autolesivos de las respuestas
inflamatorias e inmunitarias descontroladas.

Los efectos fisiológicos serán agrupados en 3 categorías: efectos metabólicos, efectos sobre el sistema inmune y
otros efectos.

Efectos metabólicos: Como su propio nombre indica, los glucocorticoides actúan sobre el metabolismo
hidrocarbonado y son necesarios para la supervivencia en situaciones de emergencia. Durante los estados de ayuno,
cuando se presenta un cociente insulina/glucagón bajo (altos niveles de glucagón), el cortisol ejerce un efecto
permisivo con las catecolaminas, antagonizando a la insulina, facilitando las enzimas de la gluconeogenesis (PEPCK,
glucosa-6-fosfatasa), inhibiendo la captación de glucosa en los tejidos periféricos (musculo, tejido adiposo),
estimulando la lipolisis y proteólisis muscular (a pesar que aumentan la síntesis de proteínas a nivel hepático) y lo
que permite la movilización de aminoácidos, ácidos grasos libres y glicerol, que serán utilizados por la
neoglucogenesis, asi como el uso de los AGL como fuente energética. De tal manera, que el principal fenotipo
metabólico que se sucede por acción del cortisol es hiperglicemia.

Sin embargo, la elevación crónica de los niveles de cortisol, dentro de situaciones de estrés prolongado, puede
superponerse con un cociente insulina/glucagón elevado (supongamos que una persona bien alimentada, sufre de
una enfermedad que condiciona una elevación crónica patológica de los niveles de cortisol), en esta instancia la
hormona actúa de forma sinérgica con la insulina (en algunos procesos), estimulando la síntesis hepática de
glucógeno, la síntesis de triacilgliceridos, la lipogenesis de novo, la diferenciación de preadipocitos a adipocitos, la
actividad de la lipoproteína lipasa lo que favorece el depósito de TAG a en el tejido adiposo, e inclusive provoca una
redistribución de la masa grasa, favoreciendo el depósito de tejido adiposo visceral, central (probablemente por
presentar mayor densidad de receptores a este nivel).
Podemos evidenciar un resumen de estos efectos metabólicos dentro de la siguiente figura (Ver figura 9)

Figura 9. Efectos metabolicos del cortisol ante elevaciones agudas y crónicas.

Efectos inmunológicos: Los glucocorticoides ejercen un efecto importante para regular la magnitud de la respuesta
inflamatoria, actuando como verdaderos agentes antiinflamatorios, siendo esta la base de su principal uso
farmacológico. Ellos actúan como parte de un eje neuroendocrino, con la finalidad de establecer un control
homeostático de los procesos inflamatorios, siendo inducidos en su secreción por una gran variedad de citocinas
proinflamatorias (como vimos anteriormente), y contrarrestar aquellos fenómenos inflamatorios que podrían
desbocarse y llevar a lesiones orgánicas. Los efectos antiinflamatorios se dan por múltiples acciones:

- Efectos genómicos: Inhibición de la síntesis de citocinas profinflamatorias (IL-1,6, TNF-alfa), así como sus
receptores. Inhibición de la proliferación linfocitaria.
 - Aumentan la síntesis de lipocortina: la cual actúa como un inhibidor de la actividad de la fosfolipasa A2, enzima
necesaria para la formación de acido araquidonico, precursor de las prostaglandinas y leucotrienos, los cuales
son importantes mediadores inflamatorios.

- Inhibe la liberación de histamina por los mastocitos y los basófilos

- Estabiliza la membrana de los lisosomas de los fagocitos, impidiendo la liberación de las enzimas proteolíticas

- Disminuye la formación de fibrina alrededor del área inflamada

- Disminuye la actividad fagocitica de macrófagos, el procesamiento antigénico y la síntesis de citocinas

- Aumenta la apoptosis de linfocitos y disminuye la producción de inmunoglobulinas

- Aumenta la salida de neutrófilos desde los compartimientos de reserva de la medula ósea, sin embargo, estos
tienen menor capacidad de fagocitosis.

A pesar que afecta significativamente la respuesta inmunitaria celular, no se producen alteraciones dentro de la
inmunidad humoral.

Otros efectos:

- Aumentan la presión arterial: Mediante efecto permisivo en la acción de las catecolaminas a nivel vascular,
sensibilizando las arteriolas a su acción. Pueden tener un efecto mineralocorticoide favoreciendo la reabsorción
de sodio y agua (y la excreción de potasio), aumentando la volemia. Asi como aumentan la síntesis de
angiotensinogeno, y la formación de angiotensina II (vasoconstrictor).

- Acciones opuestas a la vasopresina: A nivel de la nefrona distal, tiene una acción opuesta a la ADH, disminuye la
permeabilidad al agua y aumenta por lo tanto la diuresis y la eliminación del agua libre. De igual manera,
aumenta la tasa de filtración glomerular.

- A nivel oseo, se produce un aumento de la resorción osea, en base a múltiples acciones que condicionan este
fenómeno. Los glucocorticoides disminuyen la absorción de calcio a nivel intestinal, así como favorece la
excreción renal del mismo, lo que lleva a un aumento en la secreción de PTH, la cual favorece la acción
osteoclastica y la desmineralización ósea. Además de esta acción, el exceso de cortisol produce una inhibición
de la actividad osteoblastica.

- Favorece atrofia muscular por varios mecanismos: Efecto proteolítico; inhibición en la producción de IGF a nivel
local (necesario para la diferenciación de células satélites de las fibras musculares); estimulo en la producción de
miostatina (la cual inhibe dicha diferenciación de las células satélites)

- Disminuye la absorción de calcio a nivel intestinal, así como favorece la excreción renal del mismo, lo que puede
llevar a un aumento en la secreción de PTH (favoreciendo a su vez la desmineralización ósea)

- A nivel de la piel, inhibe la diferenciación de los queratinocitos y la síntesis de colágeno, así como también
provoca atrofia cutánea por inhibición de la síntesis proteica

- Aumenta la secreción acida gástrica, por disminución en la producción de prostaglandinas, lo que aumenta el
riesgo de ulcera gástrica. Igualmente, ejerce un efecto trofico sobre la mucosa digestiva. Al caer los niveles de
cortisol, se reduce la motilidad digestiva, se degenera la mucosa y cae la producción de enzimas y acido
clorhídrico.
- En exceso, puede provocar muerte neuronal, fundamentalmente en el hipocampo. Así como también, puede
provocar alteraciones del humor tipo depresión o euforia.

- Estimulan la síntesis de eritropoyetina, aumentando la producción de hematíes

- Es necesario para el desarrollo de diversos tejidos fetales (retina, piel, tejido digestivo), en especial la
diferenciación pulmonar, gracias al estimulo de la producción de surfactante pulmonar por los neumocitos tipo II

- Inhibe la síntesis de TSH, Desyodasa I, GnRH, FSH, LH, así como en exceso, inhibe la síntesis de GH.

La siguiente figura resume los principales efectos fisiológicos de los glucocorticoides. (Ver figura 10)

Figura 10. Resumen de los efectos fisiológicos de los glucocorticoides.

Enfermedades por alteración de los niveles de cortisol

El conjunto de manifestaciones clínicas que produce la hipersecreción de cortisol se denomina síndrome de Cushing,
y puede originarse por tumores de la corteza suprarrenal (con exceso en la liberación de cortisol) o bien secundario
a una hipersecreción de ACTH, o incluso de manera farmacológica, por exceso en el uso de corticoesteroides. Debido
a las acciones metabólicas del cortisol se produce intolerancia a la glucosa o tendencia a la hiperglucemia, estrías en
la piel (de color violáceo) por inhibición de la síntesis de colágeno, perdida de la masa muscular, dificultad en la
cicatrización de heridas, disminución de la grasa corporal y acumulación de la misma en la cara y la parte superior de
la espalda (giba dorsal). Retraso del crecimiento en niños por inhibición de la secreción de GH, osteoporosis.
Retención de sodio, disminución de potasio e hipertensión arterial. Insomnio, depresión y ulceras pépticas. Así como
predisposición a infecciones recurrentes por la reducción de los mecanismos inmunitarios.

Por el contrario, la carencia de cortisol (enfermedad de Addison), suele producirse por lesión de las suprarrenales,
bien sea por procesos autoinmunes o infecciosos, llevando a un déficit no solo de glucocorticoides sino también de
mineralocorticoides, que puede inclusive ser mortal. Se presenta hipoglicemia, hipotensión, disminución del faso
cardiaco, perdida de peso, disminución de los niveles de sodio y aumento de los niveles de potasio, debilidad
general, nauseas y vómitos. Si el daño es a nivel de las suprarrenales, la hipófisis comienza a producir ACTH en
exceso (al no estar frenada por el cortisol circulante), la cual puede presentar una reactividad cruzada y unirse a los
receptores de melanocortina (MC1R) de los melanocitos, induciendo aumento de la síntesis y deposito de la
melanina, produciendo una hiperpigmentación característica a nivel de los pliegues de la palma de las manos, las
cicatrices y la mucosa de las encías.

Bibliografía

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Editorial Elsevier. 2007.

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Saunders. Elsevier.

Imágenes tomadas de: www.studentconsult.com Capítulo 42. La glándula suprarrenal. En: Koeppen B, Stanton B
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