Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

Los ne w engl a nd jour na l de medicamento

Artículo de revisión

Dan L. Longo, MD, Editor

Mecanismos circadianos en medicina

Ravi Allada, MD y Joseph Bass, MD, Ph.D.

I
Del Departamento de Neurobiología de la Además del ciclo sueño-vigilia y funciones cognitivas comoComo aprendizaje y memoria,
Universidad Northwestern, Evanston (RA) y del los relojes intrínsecos determinan casi todos los ciclos circadianos en fisiología, como la
Departamento de Medicina, División de
Endocrinología, Metabolismo y variación diaria de la presión arterial, la frecuencia cardíaca, los niveles hormonales, la
Medicina Molecular, Facultad de Medicina capacidad respiratoria y de ejercicio y la coagulación. Muchos eventos patológicos ocurren en
Feinberg, Universidad Northwestern, momentos específicos del día, lo que indica que los procesos circadianos contribuyen a la
Chicago (JB), ambas en Illinois. Dirija las
solicitudes de reimpresión al Dr. Bass en el enfermedad (Fig. 1). Una función central del sistema de reloj es impulsar períodos de
Departamento de Medicina, Northwestern adquisición y uso de energía en previsión de los ciclos del día y la noche. Una comprensión
University, 303 E. Superior St., Lurie 7-107, molecular del tiempo circadiano abre conocimientos terapéuticos que pueden ayudar a
Chicago, IL 60611, o en j-bass @
northwestern.edu. prevenir y tratar enfermedades.

N Engl J Med 2021; 384: 550-61.

DOI: 10.1056 / NEJMra1802337 Circ adi an Organi z at ion of Physiology
Copyright © 2021 Sociedad Médica de Massachusetts.

Los ritmos circadianos persisten incluso en condiciones constantes con un período que es de casi 24
horas (circa diem, alrededor de un día). (Vea el recuadro para un breve resumen.) La luz arrastra el
reloj a la rotación de la Tierra de 24 horas (Fig. 1). Las primeras formas de vida en decir la hora según
el ciclo de luz-oscuridad fueron las eubacterias fotosintéticas. La evolución de estos relojes coincidió
con la gran expansión del oxígeno hace 3.000 millones de años, vinculando fundamentalmente los
procesos circadianos con la respiración oxigenada.1 Los relojes circadianos probablemente han
evolucionado de forma independiente en cada uno de los cuatro reinos de la vida, lo que sugiere que
son cruciales para la aptitud y supervivencia de las especies.1

Circ adi an Pacemak er Neurons

Las neuronas marcapasos que albergan los relojes circadianos son el nodo principal en una red
jerárquica de relojes internos, que impulsan los ritmos de sueño-vigilia y organizan los relojes
en los tejidos periféricos (Fig. 1). En mamíferos, los experimentos clásicos que involucran
lesiones del núcleo supraquiasmático hipotalámico (SCN) seguidas de un trasplante han
demostrado que el SCN, que comprende aproximadamente 20.000 neuronas y la glía, contiene
las neuronas marcapasos que son necesarias y suficientes para impulsar estos ritmos.2 Las
neuronas del marcapasos circadiano muestran una variación día-noche de gran amplitud en la
frecuencia de disparo espontáneo y el potencial de membrana en reposo.3 La actividad en el
momento apropiado de las corrientes de sodio y potasio en reposo dentro de las neuronas del
marcapasos, así como la conductancia asociada a picos, confieren los impulsos excitadores e
inhibidores necesarios, respectivamente, para ritmos de actividad robustos. Las oscilaciones
evidentes a nivel celular se combinan con el oscilador transcripcional central a través de la
expresión diaria de la transcripción de los canales iónicos.4 o sus reguladores,5
incluyendo señales metabólicas dentro de la célula (p. ej., dinucleótido de nicotinamida y adenina
[NAD+]).6 La actividad neuronal también sirve para restablecer los relojes moleculares autónomos
celulares en las regiones del cerebro fuera de las células del marcapasos, manteniendo oscilaciones
sincrónicas de 24 horas a través de esta red neuronal maestra. El hallazgo de que el mo-

550 n engl j med 384; 6 nejm.org 11 de febrero de 2021

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org por LUIS GARCIA CARRION el 10 de febrero de 2021. Solo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2021 Sociedad Médica de Massachusetts. Reservados todos los derechos.
 Mecanismos circadianos en medicina

Circuito molecular
24 horas
POR GRITO
Rotación
de la tierra
POR
RELOJ BMAL1
LLORAR

Caja electrónica

Luz SCN REV-ERBα REV-ERBα RORα

Reloj marcapasos
RORα
RORE
RELOJ

BMAL1
Músculo

Inmune
sistema
Hígado

Corazón

Suprarrenal

glándula

Páncreas

Riñón

Figura 1. Redes circadianas y tiempo geofísico.

El circuito molecular de los relojes circadianos está codificado por un bucle de transcripción autorregulador de 24 horas en el cerebro,
donde los relojes alinean los ciclos de sueño-vigilia y alimentación con la rotación de la Tierra sobre su eje. Los relojes también están
presentes en casi todos los tejidos del cuerpo, componiendo una red de cronometradores que anticipan las diferentes condiciones
ambientales cada día. Habiendo evolucionado en todos los reinos de la vida, el circuito molecular proporciona a las especies fotosensibles
un mecanismo para mejorar los ciclos bioenergéticos y asegurar el escape de los efectos dañinos del ADN de la luz solar. BMAL1 denota
proteína 1 similar a Arnt cerebral y muscular, ciclos de producción locomotora circadiana CLOCK kaput, criptocromo CRY, período PER,
elementos de respuesta del receptor huérfano relacionado con el ácido retinoico (ROR) RORE y núcleo supraquiasmático del SCN.

La base lecular y celular de los ritmos diarios de sueño- raíces evolutivas que se remontan a más de 500
vigilia compartida entre vertebrados e invertebrados millones de años.
sugiere que, al igual que el reloj central, el control Fotorreceptores de cono y bastón de retina y células
neuronal de la conducta diaria de sueño-vigilia ha ganglionares de retina especializadas (RGC) que ex-

n engl j med 384; 6 nejm.org 11 de febrero de 2021 551

El diario Nueva Inglaterra de medicina
Descargado de nejm.org por LUIS GARCIA CARRION el 10 de febrero de 2021. Solo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2021 Sociedad Médica de Massachusetts. Reservados todos los derechos.
 Los ne w engl a nd jour na l de medicamento
Ritmos circadianos
El término circadiano se origina en el latín circa diem, alrededor de un día. Los animales que están
activos durante el día se denominan diurnos y las especies que están activas durante la noche se
clasifican como nocturnas. Cuando se colocan en una oscuridad constante, tanto las especies
nocturnas como las diurnas muestran una periodicidad de 24 horas en el comportamiento y la
fisiología, un sello distintivo de los ritmos circadianos endógenos. A diferencia de la mayoría de los
procesos bioquímicos, estos ritmos no varían según la temperatura. Por el contrario, muchos
ritmos diarios no tienen una periodicidad de 24 horas en condiciones constantes, incluidos los
ritmos metabólicos que cambian con los cambios en el ciclo de ayuno o la temperatura.
presione el fotopigmento de la melanopsina para transmitir
información de luz para activar los relojes SCN.7 Estas RGC
intrínsecamente fotosensibles se proyectan al SCN y otras
regiones del cerebro, incluidas las que regulan el estado de
ánimo, e incluso pueden activar los relojes SCN en personas
con ceguera perceptiva.8 La melanopsina absorbe la luz azul,
que es emitida por dispositivos electrónicos más fácilmente
que la luz de amplio espectro. La iluminación artificial por la
noche puede retrasar los relojes circadianos, lo que provoca
una desalineación con los ciclos ambientales y aumenta el
riesgo de trastornos del sueño.9 La coincidencia de la luz con
el programa de reloj endógeno en el SCN cambia a medida
que la duración del día varía de los meses de verano a los de
invierno, lo que lleva a cambios estacionales en los ciclos
intrínsecos.
Las neuronas del marcapasos SCN regulan una gran
variedad de procesos fisiológicos, incluidos el sueño, la
excitación, la regulación de la temperatura, el tono del
sistema nervioso autónomo, los ciclos de alimentación, las
vías de recompensa, el estado de ánimo y el movimiento.
Los sistemas neuroendocrinos funcionan como sensores
homeostáticos que responden a los cambios ambientales (p.
Ej., La liberación de insulina en respuesta a la glucosa, así
como la liberación de glucocorticoides en respuesta al
estrés). Por el contrario, el reloj circadiano otorga a los
sistemas fisiológicos la capacidad de anticipar los cambios
diarios. (Consulte las referencias adicionales en el Apéndice
complementario, disponible con el texto completo de este
artículo en NEJM.org).
Circuito molecular del reloj
circular
Un gran avance en la comprensión de cómo los relojes
circadianos "marcan" tras el descubrimiento de la
PeríodogenPor) en la mosca de la fruta Drosophila
melanogastery el Reloj gen en el ratón.
Asombrosamente,Por codifica una proteína que reprime
su propia transcripción, lo que resulta en Por ritmos.10,11
Posteriormente, el Por activador fue descubierto en
552 n engl j med 384; 6 nejm.org 11 de febrero de 2021
El diario Nueva Inglaterra de medicina
Descargado de nejm.org por LUIS GARCIA CARRION el 10 de febrero de 2021. Solo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2021 Sociedad Médica de Massachusetts. Reservados todos los derechos.
mamíferos y nombrado Reloj, revelando que los
engranajes del reloj están compuestos por activadores
que inducen la expresión de sus propios represores,
formando un bucle de retroalimentación negativa12 que
está altamente conservado desde las moscas hasta los
humanos. El bucle central consta de hélice-bucle-hélice
básica (bHLH) yPer-Arnt-Sim (PAS) activadores
transcripcionales heterodiméricos (CLOCK [ciclos de
producción locomotora circadiana kaput] o su parálogo,
NPAS2, con BMAL1 [proteína 1 similar a Arnt cerebral y
muscular]) (Fig. 1).12 Los activadores se unen a los
elementos E-box en los represores del reloj del núcleo.
Período (Per1, Per2, oPer3) y Criptocromo (Cry1 o Cry2)
en mamíferos, que se dimerizan y luego proporcionan
retroalimentación negativa para controlar su propia
transcripción. La sincronización de la retroalimentación
se ajusta mediante modificaciones postranscripcionales
(por ejemplo, empalme y traducción) y especialmente
modificaciones postraduccionales. Un motivo regulador
común es la fosforilación rítmica de los componentes
del reloj junto con su degradación rítmica, a menudo a
través del sistema ubiquitina-proteasoma. Este bucle
central está integrado en otros bucles de
retroalimentación de transcripción a través de la
activación CLOCK – BMAL1 deRev-erbα y Rorα, que
refuerzan el bucle central. Los factores de transcripción
adicionales proporcionan retroalimentación y regulan la
actividad del RELOJ, incluidos USF1 y Dec1 – Dec2.
Estudios en ratones con coreReloj disrupción han
demostrado que la ritmicidad de los procesos
fisiológicos surge de la expresión génica oscilante aguas
abajo de este oscilador transcripcional central.13
Per ipher al -T is sue Clocks
Los relojes de marcapasos centrales controlan la actividad
rítmica de los relojes moleculares que se expresan en la
mayoría de las células del cuerpo, denominados relojes
periféricos (Fig. 2). Estos relojes periféricos gobiernan una
amplia gama de procesos moleculares y celulares en
prácticamente todos los niveles de regulación (Fig. 3). Los
análisis transcripcionales en animales, incluidos los
humanos, han revelado que grandes fracciones del genoma
están controladas por reloj; más de la mitad de los genes
que codifican proteínas muestran una oscilación circadiana
en distintos patrones en los tejidos.14-16 Además de la
transcripción, la regulación circadiana de la fisiología celular
surge del control rítmico de los procesos
postranscripcionales, incluido el empalme de ARN, la
traducción de proteínas y el procesamiento postraduccional.
 Mecanismos circadianos en medicina

Fisiología circadiana

Cerebro
Riñón
• Apetito
Sustancia disoluta
• Dormir
Tejido adiposo manejo Intestino
Páncreas
• Adipogénesis • Absorción de nutrientes
Insulina
• Termogénesis Hígado
• Producción de incretinas
• Gluconeogénesis liberación

Corazón • Lipogénesis
Glóbulos rojos

• Metabolismo cardíaco • Esteroidogénesis

• Hemoglobina Músculo
• Oxidación de combustible
• Electroestabilidad • Consumo de oxigeno
• Eliminación de glucosa
• Respiración mitocondrial

Vasculatura
• Tono vascular Sistema inmune
• Aterogénesis • Liberación de citocinas Suprarrenal
• Hemostasia • Extravasación de médula ósea Respuesta al estrés

Correlatos clínicos
• Trombótico y
accidentes cerebrovasculares hemorrágicos
• Úlcera péptica
exacerbación de la enfermedad • Rinitis alérgica y • Miocardio
migraña infarto
• Ataques de epilepcia • Incontinencia
• Artritis reumatoide • Drepanocito
• Dolor crónico • Insuficiencia cardíaca congestiva
crisis de anemia
• Epistaxis
• Apnea del sueño
• Dermatosis • Hemorrágico y
• Bronquitis y enfisema
crisis de úlcera perforada
• Angina de Prinzmetal
• Epistaxis
• Ataques de epilepcia • Alzheimer
• Osteoartritis • Ataques de asma
"Atardecer"

18:00 24:00 6:00 12:00 18:00

DORMIR DESPERTARSE

Figura 2. Momento circadiano de procesos fisiológicos y enfermedades.

Los relojes moleculares están presentes en la mayoría de las células del cerebro y en todos los tejidos periféricos del cuerpo. Los relojes son arrastrados por la
neurona del marcapasos cerebral al ciclo ambiental luz-oscuridad y ayudan a mantener la constancia del medio interno mediante la anticipación de las
alteraciones que ocurren cuando los mamíferos pasan por ciclos diarios de sueño-vigilia y ayuno-alimentación. El panel superior destaca un subconjunto de
procesos fisiológicos oscilantes de 24 horas en diversos tejidos, todos coordinados con el ciclo día-noche. El panel inferior muestra los correlatos clínicos en
humanos que están asociados con la alteración circadiana durante el día y la noche. “Atardecer” se refiere a la confusión o el delirio durante la tarde o la noche
que desaparece o disminuye durante el día.

Señales metabólicas para en ciclos de reloj cuando los alimentos se consumen en el

Entr a inment
La exposición de células cultivadas a un pulso de suero
(presumiblemente los factores humorales asociados)
sincroniza robustos ciclos de transcripción de 24 horas.17
Aunque los relojes periféricos normalmente son sincronizados
por el marcapasos SCN maestro, la alimentación puede
sincronizar de forma independiente los relojes periféricos en el
hígado y los riñones, lo que conduce a una desalineación.
momento equivocado del día.18 Los relojes periféricos
refuerzan la regulación rítmica a nivel del tejido local y
pueden ser estimulados por comidas programadas, incluso
en animales que carecen del reloj cerebral maestro.
Los factores de transcripción de reloj son proteínas
bifuncionales con un dominio de unión a ADN de bHLH
conectado a un dominio PAS (a veces un dominio de
unión a ligando). Los factores de transcripción bHLH-
PAS detectan cambios en el entorno y

n engl j med 384; 6 nejm.org 11 de febrero de 2021 553

El diario Nueva Inglaterra de medicina
Descargado de nejm.org por LUIS GARCIA CARRION el 10 de febrero de 2021. Solo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2021 Sociedad Médica de Massachusetts. Reservados todos los derechos.
 Los ne w engl a nd jour na l de medicamento

Objetivos terapéuticos circadianos

Terapias

Ayuno intermitente
y restricción calórica Terapia de luz

Suprarrenal
Sistema inmune Nutrientes Señalización neuroendocrina
Mineralocorticoide
Biosíntesis de nucleótidos
biosíntesis
gordo
Carbohidratos
Proteínas Melatonina

Señalización redox

cAMP o PKA
Páncreas
NADH NAD+
Inhibidor de NADPH • Regulación de genes exocíticos
Músculo
(nocturno) y liberación de insulina y
Glucosa mediada por HIF SIRTs glucagón
transporte y glucólisis
mTOR
ATP • Empalme y traducción de ARN
SIRTs
RER AMPERIO
CK1δ o CK1ε
inhibidor LLORAR

estabilizador
Mitocondrias

POR GRITO

POR GRITO

Glucocorticoide
Intestino
receptor
Tejido adiposo RELOJ BMAL1 Absorción de lípidos y
• Actividad de UCP1 Caja electrónica montaje de lipoproteínas
• La absorción de glucosa ROR
• Actividad de lipoproteína lipasa RORα agonista
• Expansión adiposa RORα
REV-ERBα Hemo
REV-ERBα modulador

Núcleo Citoplasma
Salud y
resistencia al estrés Cerebro

• Conductancia de los canales de Na y

K en reposo
• Astrocitosis (actividad de NF-κB en
Hígado
casos de neurodegeneración)
• Ritmo de lipogénesis SREBP • Actividad eléctrica (neurona marcapasos
• Oxidación de ácidos grasos mitocondriales en casos de desfase horario)
• Regulación de la vía proteasomal COP1 Vasculatura Glóbulos rojos • Proteostasis (p. Ej., Parkin en la
• Señalización de glucocorticoides enfermedad de Parkinson)
• Ritmos de coagulación Homeostasis redox
• Homeostasis NADPH • Transporte de electrones mitocondrial
• Regulación del tono
• Síntesis de ácidos biliares • Metabolismo de la dopamina
vascular por óxido nítrico
• Gluconeogénesis • Síntesis de péptidos

Figura 3. Explotación potencial de las vías del reloj para la terapéutica.

Los relojes moleculares en casi todos los tipos de células impulsan la transcripción de genes en colaboración con factores específicos de tejido. Los
relojes locales generan una oscilación robusta en la expresión de distintos factores limitantes de velocidad según la hora del día. Las terapias que
afectan la actividad del reloj central (p. Ej., Luz o melatonina, cada una de las cuales modula el ciclo sueño-vigilia) o dianas de acción periférica (p. Ej.,
Moduladores de los niveles de nucleótidos, estabilidad del criptocromo [CRY] y actividad del receptor nuclear) representan un potencial objetivos para
manipular las vías circadianas en tejidos específicos. Se muestran las vías reguladas en diversos tejidos y, en el centro, la localización de señales de
entrada y dianas terapéuticas posteriores que son salidas circadianas. Carbs denota carbohidratos, AMP cíclico cAMP, caseína quinasa 1 CK1, retículo
endoplásmico ER,+ nicotinamida adenina dinucleótido, factor nuclear NF-κB κB, proteína quinasa A de PKA, sirtuína SIRT y proteína de
desacoplamiento 1 de UCP1.

diálogo cruzado entre los factores del reloj y otras señales metabólicas específicas de los miembros
de la superfamilia bHLH-PAS de tiempo, como hy- of day. Por ejemplo, la diafonía entre el factor
inducible por poxia CLOCK 1α (HIF-1α), conduce a la detección de oxígeno y las coordenadas HIF-1α

554 n engl j med 384; 6 nejm.org 11 de febrero de 2021

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org por LUIS GARCIA CARRION el 10 de febrero de 2021. Solo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2021 Sociedad Médica de Massachusetts. Reservados todos los derechos.
 Mecanismos circadianos en medicina

ciclos de transcripción circadianos, que contribuyen a las
diferencias entre el día y la noche en la capacidad de
ejercicio. Los factores de reloj también responden a cambios
en la presión parcial de oxígeno a través del hemo, que se
une a los REV-ERB,19 contribuyendo al metabolismo rítmico
del músculo esquelético.
El arrastre circadiano central de los relojes
periféricos conduce a ritmos diarios robustos en
muchos sistemas fisiológicos y complementa las
respuestas homeostáticas. Un ejemplo es el ritmo de la
presión arterial regulado por interacciones entre el
sistema circadiano endógeno, el sueño y los cambios de
postura que alteran el equilibrio simpatovagal.20
Además, la oscilación circadiana en el manejo de solutos
renales ajusta el volumen intravascular para anticipar
cambios posturales en los estados de sueño y vigilia.
Una amplia gama de respuestas inmunológicas también
tienen variaciones entre el día y la noche, como se
analiza a continuación.
Papel de la alteración de la circunferencia
en Dise a se
Existe evidencia de que la desalineación circadiana debido a
la luz artificial, el trabajo por turnos y los viajes en avión es
común en la vida moderna y contribuye a una amplia gama
de enfermedades humanas (Fig. 2). La exposición a la luz en
el momento incorrecto del día cambia la fase de los relojes
neuronales del marcapasos y los relojes de tejido periférico agravarse por la exposición a la luz azul
y puede afectar el rendimiento cognitivo.21 Los horarios
irregulares de sueño y alimentación pueden desalinear los
relojes de los órganos metabólicos, lo que conduce a la
obesidad y la diabetes. Además, la incidencia de eventos
relacionados con la enfermedad, como el infarto de
miocardio, y las respuestas a los medicamentos a menudo
se ven influenciadas por la hora del día. Los tratamientos
pueden ser más eficaces si la administración de la dosis se
sincroniza con estos cambios diarios.
Trastornos del sueño
Los trastornos generales del ritmo circadiano del sueño extremos, que pueden tener un mayor riesgo
se caracterizan por una desalineación entre los ciclos
circadianos intrínsecos y el ciclo de luz y oscuridad
ambiental (Fig. 2). Estos trastornos pueden deberse a
afecciones, como viajar a través de zonas horarias o la
exposición a la luz artificial, o a trastornos intrínsecos de despertarse.
la función del reloj, como los debidos a mutaciones en
los genes del reloj central. Un subtipo severo de
trastorno del ritmo circadiano del sueño ocurre en
personas ciegas como resultado de la enucleación
bilateral, una condición en la que la pérdida de las RGC
intrínsecamente fotosensibles impide la recepción.
de señales luminosas del SCN. Estas personas tienen ritmos
circadianos de sueño-vigilia de funcionamiento libre que
están desincronizados de los horarios de 24 horas. Las
intervenciones conductuales y el tratamiento con agentes
farmacológicos (agonistas de la melatonina) pueden facilitar
el realineamiento.22
Debido a que el marcapasos circadiano central
humano puede cambiar solo alrededor de 1 hora por
día, los viajes aéreos rápidos a través de múltiples
zonas horarias dan como resultado una
desalineación entre el entorno de destino y el reloj
interno. Dado que el período intrínseco del reloj
circadiano es más lento que 24 horas,23 este
problema es más evidente cuando se viaja en
dirección este, lo que requeriría un reloj más rápido
para reajustarse a la nueva zona horaria. El desfase
horario se asocia con un deterioro del rendimiento
motor y síntomas de malestar, como trastornos
gastrointestinales. De hecho, los turnos que
requieren incluso un avance de 1 hora en el reloj,
como "adelantar" para el horario de verano, se han
asociado con una amplia gama de eventos clínicos
adversos.24,25 incluyendo una mayor incidencia de
infarto de miocardio,26 y rendimiento deficiente, lo
que resulta en accidentes automovilísticos.27
El jet lag social se refiere a un patrón de
tiempo de sueño inconsistente entre los días
laborales y los días libres. Este problema puede
retardadora de fase por la noche procedente
de dispositivos electrónicos u otra iluminación
artificial. El trastorno del sueño por trabajo por
turnos se define por el insomnio o la
somnolencia excesiva que se produce en
relación con el trabajo programado durante el
horario normal de sueño. El sueño de
recuperación ocupa el tiempo libre normal e
interfiere con las relaciones sociales. Los
trastornos graves conducen a un rendimiento
laboral deficiente. Las personas con cronotipos
de padecer estos trastornos, pueden
identificarse con el uso de cuestionarios que
evalúan el tipo "mañana-tarde" sobre la base
de las preferencias de hora de acostarse y
Además de los trastornos del ritmo circadiano asociados
con la vida moderna, se ha demostrado que algunas familias
con cronotipos hereditarios caracterizados por un inicio del
sueño extremadamente avanzado (es decir, temprano)
transmiten variantes en los genes del reloj central que
codifican la caseína quinasa 1 delta.

n engl j med 384; 6 nejm.org 11 de febrero de 2021 555

El diario Nueva Inglaterra de medicina
Descargado de nejm.org por LUIS GARCIA CARRION el 10 de febrero de 2021. Solo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2021 Sociedad Médica de Massachusetts. Reservados todos los derechos.
 Los ne w engl a nd jour na l de medicamento

y su objetivo, PER2.28 Mutaciones de ganancia de función
en Llorar que reducen la actividad de los activadores del
reloj central (CLOCK y BMAL1) se han identificado como
una causa de retraso en el inicio del sueño y un período
prolongado de vigilia, un trastorno también asociado
con polimorfismos en Reloj yPer3.29 Las alteraciones del
ciclo sueño-vigilia en los seres humanos implican
mecanismos similares a los identificados mediante
análisis genéticos en D. melanogaster.
Enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas
Quizás una de las mayores oportunidades terapéuticas para la
aplicación del conocimiento circadiano es en las enfermedades
neurodegenerativas, para las cuales carecemos en gran medida
de tratamientos efectivos modificadores de la enfermedad.
Ritmos diarios alterados a nivel del comportamiento de sueño-
vigilia, hormonas (p. Ej., Melatonina) y expresión genética (p. Ej.,
Por) son evidentes en pacientes con una amplia gama de
enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de
Huntington, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de
Alzheimer.30
El daño neuropatológico también es evidente en el SCN
y se suponía que era una consecuencia más que un
contribuyente a estos trastornos. Sin embargo, en
muchos casos, la alteración circadiana es evidente
incluso antes del inicio de los síntomas
patognomónicos.30 De hecho, los estudios preclínicos y
clínicos han correlacionado la alteración circadiana con
la acumulación de proteínas neurotóxicas y la propia
neurodegeneración.31 El control del reloj de la función de susceptibles de tratamiento con luz azul, que activa las células de
los astrocitos y la microglía también puede contribuir a
la enfermedad neurodegenerativa, esta última a través
de REV-ERBα.32 La interacción entre los procesos
circadianos y neurodegenerativos también puede
ocurrir a través del control del reloj del sueño y
Aclaramiento rítmico de proteínas neurotóxicas Los relojes endógenos modulan el estado de ánimo son multifacéticos a
través del sistema glifático.33 o cambios impulsados por el sueño
torial
en eelincompletamente
emergente es que el control circadiano del estrés oxidativo o proteotóxico
modelos animales
neurodegeneración.31 (Fig. 3). Estos hallazgos apuntan a posibles
fisiológicas
nuevos tratamientos
neurodegenerativas.
Se ha observado una interrupción del reloj circadiano en
la esquizofrenia35 y muchos otros trastornos psiquiátricos.36
Probablemente el más destacado y mejor entendido
mecánicamente es el vínculo circadiano con los trastornos
del estado de ánimo, como el trastorno afectivo estacional.
Estos trastornos se acompañan de una amplitud reducida o
una fase alterada en una amplia gama de ritmos, que
incluyen
ritmos de sueño-vigilia, presión arterial, ritmos hormonales
(cortisol y melatonina) y la ritmicidad de 24 horas de la
expresión génica del reloj circadiano.37 La teoría del
zeitgeber social (señal ambiental), descrita originalmente en
relación con el trastorno bipolar, plantea la hipótesis de que
la interrupción en el tiempo de las rutinas sociales diarias
(como resultado del desfase horario o el trabajo por turnos,
por ejemplo) puede exacerbar la depresión bipolar y otros
trastornos del estado de ánimo. Sorprendentemente, la
eficacia de las terapias para los trastornos del estado de
ánimo se correlaciona con su capacidad para alterar los
ritmos circadianos. De hecho, el antidepresivo agomelatina
se dirige directamente al sistema circadiano, actuando como
un agonista-antagonista mixto: un agonista del receptor de
melatonina y un antagonista del receptor de 5-
hidroxitriptamina 2C2C
(5-HT).38 Los estudios genéticos
humanos, incluidos los estudios de asociación de todo el
genoma, han identificado variantes del gen del reloj
circadiano que contribuyen sustancialmente al riesgo de
trastornos del estado de ánimo.
La exposición a la luz ha sido reconocida durante mucho
tiempo como un factor en los trastornos afectivos, además de su
asociación con la manía. Las personas que tienen depresión
durante los cortos días de invierno y síntomas maníacos durante
los largos días de verano tienen un trastorno en un extremo del
espectro de alteraciones del estado de ánimo sensibles a la luz. A
nivel epidemiológico, la incidencia de depresión y manía también
se corresponde con los extremos regionales de latitud.39 Los
trastornos estacionales del comportamiento pueden ser
melanopsina de la retina, estimulando así directamente las
regiones que regulan el estado de ánimo independientemente
de la actividad de la neurona del marcapasos central.
Los mecanismos por los cuales la exposición a la luz y
flujo de líquido cefalorraquídeo.
entendido. Los34estudios
Un temaen
puede desempeñar
han reveladoun
vías
papel
moleculares,
en la celulares y
específicas (p.
para
Ej.,las
Neurotransmisión
enfermedades
monoaminérgica y el eje hipotalámico-pituitario-
suprarrenal) que pueden vincular el reloj circadiano con la
regulación del estado de ánimo, además de las vías
metabólicas e inmunitarias (Figs. 2 y 3). Los genes del reloj
circadiano regulan directamente la tirosina hidroxilasa y la
monoamino oxidasa A, enzimas que limitan la velocidad que
producen y degradan la dopamina, respectivamente. Dado
el papel destacado de la dopamina en la esquizofrenia, así
como en una serie de otros trastornos psiquiátricos, los
mecanismos de regulación del reloj pueden ser susceptibles
a nuevos tratamientos.

556 n engl j med 384; 6 nejm.org 11 de febrero de 2021

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org por LUIS GARCIA CARRION el 10 de febrero de 2021. Solo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2021 Sociedad Médica de Massachusetts. Reservados todos los derechos.
 Mecanismos circadianos en medicina

Cáncer variación rítmica en la respuesta de endotoxinas. Dentro de

Los estudios epidemiológicos y experimentales
proporcionan evidencia de que el cáncer está asociado
con el trabajo por turnos y la alteración circadiana. Los
hallazgos emblemáticos del Nurses 'Health Study
indicaron un mayor riesgo de cáncer de mama en
asociación con el trabajo en el turno de noche, además
de evidencia de un mayor riesgo de enfermedad
colorrectal.40 Estudios más recientes han implicado la
exposición a la luz durante la noche en el riesgo de
melanoma. A nivel celular, la desincronía en el control
circadiano de la replicación, transcripción y metabolismo de citocinas inflamatorias durante la noche anterior. Los
celular del ADN puede contribuir al cáncer. Por ejemplo,
en ratones, el efecto dañino de la luz solar sobre la
epidermis es mayor por la mañana, cuando la
reparación por escisión del ADN está en su punto más
bajo.41 Las proteínas del período circadiano forman
complejos con los criptocromos y se han implicado
como reguladores del ciclo celular y del supresor de
tumores p53, que es importante en el cáncer de
pulmón.42 Además, se ha demostrado que la interacción
entre el factor de transcripción de bHLH oncogénico
MYC y CLOCK corregula los genes glucolíticos, lo que
posiblemente facilita la progresión del cáncer en
cánceres impulsados por MYC como el neuroblastoma.
43 La comunicación cruzada entre CLOCK – BMAL1 y
HIF-1α representa un nodo adicional para la
corregulación de las vías circadianas y metabólicas que
pueden estar involucradas en los cánceres dependientes
de HIF.44 Además de la conexión entre la alteración
circadiana y el inicio del cáncer, la interferencia con los
ritmos puede contribuir a la respuesta al daño del ADN y
otros aspectos de la progresión del cáncer. Por ejemplo,
una salida importante del reloj implica el control rítmico
de las enzimas involucradas en la biosíntesis de NAD.+,
un cofactor de la ruta de reparación del ADN que
involucra a las enzimas poli (ADP-ribosa) polimerasa
(PARP) y sirtuina desacetilasas. Además, CRY1 y CRY2
inhiben los receptores nucleares implicados en el cáncer
endocrino, como el receptor de andrógenos, lo que
apunta a posibles dianas terapéuticas en el cáncer de
la epidermis, los mastocitos muestran una variación
circadiana en las reacciones anafilácticas cutáneas mediadas
por IgE. La expresión del reloj en las células epiteliales
pulmonares genera una variación rítmica ensteotococos
neumonia infección.46 La enfermedad inflamatoria intestinal
tiene una variación rítmica que puede estar relacionada con
el control circadiano del represor canónico NFIL3
involucrado en la regulación de las células T auxiliares tipo
17.47 En pacientes con artritis reumatoide, los síntomas
articulares de la mañana se han atribuido a la acumulación
estudios experimentales en ratones indican que las
alteraciones en la función del reloj pueden provocar
inflamación dentro de las células mesenquimales que
recubren la articulación.48
A nivel molecular, el factor nuclear κB, un
mediador central de la actividad de las células
inmunitarias, inhibe el represor de reloj PER2. La
interdependencia de las vías circadianas e
inflamatorias indica que los dos procesos pueden
estar conectados homeostáticamente.49,50 Por
ejemplo, REV-ERBα, un componente central del reloj
molecular, reprime la producción de citocinas
proinflamatorias en los macrófagos. Además, el
control circadiano directo de la señalización de
glucocorticoides51 puede apuntar a nuevas terapias
para la enfermedad inflamatoria (Fig. 3).
Los procesos cardiovasculares y trombóticos tienen un
componente inflamatorio y están influenciados por factores
circadianos adicionales tanto a nivel tisular como sistémico.
La evidencia epidemiológica muestra un pico temporal en el
infarto de miocardio y la rotura aórtica en la mañana y
cuando los relojes cambian con el horario de verano.52-54 Los
ritmos fisiológicos subyacentes a los eventos
cardiovasculares matutinos incluyen la activación
plaquetaria, la producción de óxido nítrico y tromboxano en
las células endoteliales,55 producción de inhibidor 1 del
activador protrombótico del plasminógeno,56 y un aumento
de los niveles de catecolaminas.57
La conducción eléctrica intrínseca y las anomalías arritmogénicas también

próstata.45 alcanzan su punto máximo durante las primeras horas del día.58,59

La evidencia reciente sugiere que el riesgo de lesión por

Infección, inflamación y enfermedad
cardiovascular
La comprensión de las acciones moleculares del reloj
circadiano proporciona información sobre los patrones
rítmicos de las enfermedades inflamatorias. Las respuestas
a los patógenos muestran una variación circadiana en las
células circulantes del sistema inmunológico innato. Los
ritmos del sistema nervioso simpático también generan
isquemia-reperfusión con el bypass cardiopulmonar
puede ser mayor en las primeras horas de la mañana.60
La disminución anormal de la presión arterial durante la
noche es un signo pronóstico de riesgo cardiovascular
que es independiente de la presión arterial diurna. La
prevención y el tratamiento mejorados de la
hipertensión se pueden lograr mediante una aplicación
más generalizada de la monitorización circadiana.

n engl j med 384; 6 nejm.org 11 de febrero de 2021 557

El diario Nueva Inglaterra de medicina
Descargado de nejm.org por LUIS GARCIA CARRION el 10 de febrero de 2021. Solo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2021 Sociedad Médica de Massachusetts. Reservados todos los derechos.
 Los ne w engl a nd jour na l de medicamento

Además de los efectos vasculares de la alteración del
control rítmico, la desregulación de la función del reloj en el
tejido adiposo, el hígado y los músculos puede promover en
forma secundaria trastornos cardiometabólicos.6
En el músculo, la función del reloj regula la captación de
glucosa y la capacidad de ejercicio, factores que pueden
influir en el riesgo cardiovascular a largo plazo. Muchas
enzimas limitantes del colesterol y el metabolismo de los
ácidos biliares en el hígado tienen patrones diurnos y la
desalineación de estos ciclos endógenos con el consumo de
alimentos puede contribuir a la dislipidemia. Además, la
desalineación de la alimentación con los ciclos circadianos
que modulan la sensibilidad a la insulina adiposa, el
almacenamiento de nutrientes, la inflamación y la
termogénesis pueden contribuir a las complicaciones
metabólicas de la obesidad, como se analiza a continuación.
Interrupción de la homeostasis de la glucosa y
alimentación con restricción de tiempo
La intolerancia a la glucosa representa un efecto sistémico
importante de la alteración circadiana en estudios clínicos y
epidemiológicos. La tolerancia a la glucosa es menor por la
noche en personas sanas.61 y en pacientes con diabetes, el
"fenómeno del amanecer" (es decir, niveles altos de glucosa
por la mañana) refleja la producción sostenida de glucosa
en el hígado y la reducción de la captación de glucosa
relacionada con la hormona del crecimiento, el cortisol y la
estimulación adrenérgica durante el sueño.
La liberación de insulina por las células beta
pancreáticas requiere la expresión de genes reloj dentro de
las células de los islotes sensibles a la glucosa. Los factores
de transcripción del reloj regulan los genes implicados en la
secreción de insulina y generan la máxima capacidad
secretora para coincidir con la vigilia.62 Por el contrario, el
control circadiano de la producción de glucagón por las
células alfa puede ser importante para el mantenimiento de
niveles constantes de glucosa durante el sueño.63 El sistema
nervioso autónomo puede arrastrar los relojes de las células
alfa y beta locales al ciclo luz-oscuridad, además de la
señalización por la hormona melatonina asociada al sueño.
62 En los seres humanos, las variantes del receptor de
melatonina 1B están asociadas con los niveles de glucosa,
aunque no está claro si la melatonina actúa en el cerebro o
en el islote para controlar la glucosa.6 Los niveles de
melatonina aumentan durante la noche y pueden aumentar
la liberación de insulina mediada por incretinas al día
siguiente.64 El sistema de reloj es central
a la producción de glucosa hepática, el músculo esquelético es más probable que se beneficie de la eliminación de glucosa
basada en el circadiano y la termogénesis - inte-
Procesos rallados que dirigen los ciclos de almacenamiento y uso
de glucosa como energía.6
Interrupción del horario de las comidas en animales y
humanos.sesenta y cinco ya sea genéticamente o simplemente
proporcionando una dieta alta en grasas,66,67 conduce a una
tolerancia deficiente a la glucosa y al aumento de peso,68
mientras que la alimentación con restricción de tiempo mejora
los trastornos metabólicos relacionados con la obesidad inducida
por la dieta.69 Restringir la alimentación a períodos limitados no
solo brinda protección contra la obesidad, sino que también
reproduce el perfil metabólico que se encuentra con la
restricción calórica, lo que aumenta la posibilidad de que el
tiempo de alimentación, como una dieta hipocalórica, pueda
promover un envejecimiento saludable.70 En el entorno
hospitalario, la rutina circadiana normal se altera con frecuencia.
Por ejemplo, el ciclo de luz-oscuridad se puede interrumpir y se
pueden proporcionar suplementos nutricionales sin alinear el
suministro de nutrientes con los ciclos circadianos endógenos
que normalmente se incorporan a la luz; estos factores
contribuyen potencialmente a la inflamación y la resistencia a la
insulina.
Indicación de la interrupción del reloj
A pesar de nuestro conocimiento del efecto de gran alcance
del reloj circadiano en las enfermedades humanas, una
barrera importante para aprovechar este conocimiento en la
medicina clínica es la dificultad de detectar y diagnosticar la
alteración circadiana. El método estándar es analizar el inicio
cronometrado de los niveles de melatonina plasmática. Sin
embargo, esto requiere un muestreo en serie y, por lo
general, debe ocurrir por la noche y con poca luz, lo que
impide la recolección de muestras durante una visita típica
al consultorio. Los ensayos "ómicos" de sangre periférica se
han combinado con herramientas computacionales para
identificar firmas del tiempo circadiano, lo que puede
proporcionar una evaluación precisa de la fase circadiana,
incluso a partir de una sola muestra.71,72 Estos estudios
podrían abrir la puerta a evaluaciones clínicas de rutina de
los fenotipos circadianos que pueden ser útiles para
predecir las respuestas a los fármacos, así como para el
diagnóstico y pronóstico de la enfermedad (Fig. 3). Un
ejemplo es el rango de variables circadianas involucradas en
la regulación de la presión arterial, que pueden reflejar
diferencias cronotípicas entre personas.
La detección de alteraciones definidas en los ritmos
fisiológicos es prometedora para identificar personas
con mayor riesgo de enfermedad, así como aquellas
terapéutica. Muchas dianas farmacológicas son el producto
de ARN intrínsecamente dependientes del tiempo, incluidos
los involucrados en tratamientos para inducir

558 n engl j med 384; 6 nejm.org 11 de febrero de 2021

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org por LUIS GARCIA CARRION el 10 de febrero de 2021. Solo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2021 Sociedad Médica de Massachusetts. Reservados todos los derechos.
 Mecanismos circadianos en medicina

sueño o vigilia y los relacionados con la producción
rítmica de hormonas como los glucocorticoides.73 Por
ejemplo, el represor del reloj Criptocromo Modula
rítmicamente la actividad de los receptores
nucleares implicados en enfermedades
neuroendocrinas, incluido el cáncer de próstata.
Adaptación del tratamiento
a los ritmos circulares
Más allá del papel fisiopatológico potencial de las vías
circadianas, la evidencia emergente indica que la
sincronización de la administración del fármaco con los
ritmos fisiológicos endógenos puede usarse para optimizar
la eficacia del tratamiento. Por ejemplo, ajustar la
administración de oxaliplatino, un derivado de cis-platino, a
la hora del día reduce los efectos secundarios fuera del
objetivo en pacientes con cáncer colorrectal.74
La evidencia más reciente ha revelado una variación diurna
significativa en el metabolismo de un inhibidor de la tirosina
quinasa del receptor de moléculas pequeñas, lo que sugiere
que la consideración del tiempo de reloj endógeno puede
mejorar la eficacia de este y quizás otros agentes
quimioterapéuticos.75 La expresión rítmica de enzimas
mitocondriales centrales en el hígado que son importantes
en la activación o catabolismo de fármacos liposolubles
puede influir en la farmacocinética en diferentes momentos
del día. Alternativamente, los objetivos de los fármacos en sí
mismos pueden alcanzar su punto máximo en diferentes
momentos. Un ejemplo es la enzima que limita la velocidad
de la biosíntesis del colesterol, la 3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que alcanza su punto
máximo durante la noche en los seres humanos. Esta
observación llevó a la recomendación de que
Las estatinas de acción corta deben administrarse por la
noche. Muchos agentes con una vida media menor de
12 horas son más efectivos cuando el parto se ajusta al
tiempo circadiano intrínseco.
Futuros retos
El descubrimiento del reloj circadiano estableció por primera
vez una base genética para el comportamiento, y desde
entonces nuestra comprensión de los ritmos circadianos se
ha expandido para proporcionar conocimientos moleculares
sobre la fisiología y la enfermedad. Sin embargo, el desafío
sigue siendo traducir estos conocimientos sobre el papel de
los relojes circadianos en células y tejidos en la práctica de la
medicina clínica. La explotación del conocimiento del reloj
molecular en un contexto específico de una enfermedad
puede conducir algún día a diagnósticos "temporales" más
precisos y ayudar en múltiples niveles de gestión. La
investigación de los mecanismos centrales puede
proporcionar terapias para restablecer o amplificar las
señales circadianas. Se puede aprovechar una comprensión
mecanicista del vínculo entre el reloj molecular y la
enfermedad para identificar el momento adecuado de las
terapias, así como nuevos objetivos de tratamiento (Fig. 3).
Anticipamos que a medida que se revelen estos vínculos
moleculares, se desarrollarán y aplicarán nuevas
intervenciones en la amplia franja de sistemas afectados por
el reloj circadiano. Sólo el tiempo dirá.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles
con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Agradecemos a Grant Barish, Lisa Beutler, Jonathan Cedernaes y
John Hogenesch por la discusión crítica y a Billie Marcheva por su
ayuda con las versiones anteriores de las figuras.

Referencias
1. Gehring W, Rosbash M. La coevolución de
la fotorrecepción de luz azul y los ritmos
circadianos. J Mol Evol 2003; 57: Suppl 1: S286-
S289.
2. Ralph MR, Foster RG, Davis FC, Menaker
M. El núcleo supraquiasmático
trasplantado determina el período
circadiano. Science 1990; 247: 975-8.
3. Paul JR, Davis JA, Goode LK y col. Regulación
circadiana de la fisiología de la membrana en
osciladores neurales en todo el cerebro. Eur J
Neurosci 2020; 51: 109-38.
4. Meredith AL, Wiler SW, Miller BH y col. Los
canales de potasio activados por calcio BK regulan
los ritmos de comportamiento circadianos y la
producción de marcapasos. Nat Neurosci 2006; 9:
1041-9.
5. Flourakis M, Kula-Eversole E, Hutchison AL,
et al. Un modelo de bicicleta conservado
para el control del reloj circadiano de la excitabilidad
de la membrana. Cell 2015; 162: 836-48.
6. Bass J, Lazar MA. Firmas de tiempo
circadianas de aptitud y enfermedad. Science
2016; 354: 994-9.
7. LeGates TA, Fernandez DC, Hattar S. Light
como modulador central de los ritmos
circadianos, el sueño y el afecto. Nat Rev
Neurosci 2014; 15: 443-54.
8. Czeisler CA, Shanahan TL, Klerman EB, et al.
Supresión de la secreción de melatonina en
algunos pacientes ciegos por exposición a luz
brillante. N Engl J Med 1995; 332: 6-11.
9. Chang AM, Aeschbach D, Duffy JF, Czeisler CA. El uso
nocturno de lectores electrónicos que emiten luz afecta
negativamente el sueño, el ritmo circadiano y el estado
de alerta a la mañana siguiente. Proc Natl Acad Sci USA
2015; 112: 1232-7.
10. Konopka RJ, Benzer S. Clock mutantes
de Drosophila melanogaster. Proc Natl
Acad Sci USA 1971; 68: 2112-6.
11. Hardin PE, Hall JC, Rosbash M. Retroalimentación
del producto del gen del período de Drosophila sobre
el ciclo circadiano de sus niveles de ARN mensajero.
Nature 1990; 343: 536-40.
12. King DP, Zhao Y, Sangoram AM, et al.
Clonación posicional del gen del reloj
circadiano del ratón. Cell 1997; 89: 641-53.
13. Patke A, Young MW, Axelrod S.
Mecanismos moleculares e importancia
fisiológica de los ritmos circadianos. Nat
Rev Mol Cell Biol 2020; 21: 67-84.
14. Panda S, Antoch MP, Miller BH, et al.
Transcripción coordinada de vías clave en
el ratón mediante el reloj circadiano. Celda
2002; 109: 307-20.
15. Fang B, Everett LJ, Jager J y col. Hacia-

n engl j med 384; 6 nejm.org 11 de febrero de 2021 559

El diario Nueva Inglaterra de medicina
Descargado de nejm.org por LUIS GARCIA CARRION el 10 de febrero de 2021. Solo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2021 Sociedad Médica de Massachusetts. Reservados todos los derechos.
 Los ne
Los potenciadores dian coordinan múltiples fases
de la transcripción génica rítmica in vivo. Celda
2014; 159: 1140-52.
dieciséis. Koike N, Yoo SH, Huang HC y col.
Arquitectura transcripcional y paisaje de
cromatina del reloj circadiano central en
mamíferos. Science 2012; 338: 349-54.
17. Balsalobre A, Damiola F, Schibler U. Un
choque sérico induce la expresión génica
circadiana en células de cultivo de tejidos de
mamíferos. Cell 1998; 93: 929-37.
18. Izumo M, Pejchal M, Schook AC, et al. Efectos
diferenciales de la luz y alimentación sobre la
organización circadiana de los relojes periféricos
en un mutante Bmal1 del prosencéfalo. Elife 2014;
3: e04617.
19. Yin L, Wu N, Curtin JC y col.
Reverbalpha, un sensor de hemo que
coordina las vías metabólicas y
circadianas. Science 2007; 318: 1786-9.
20. Thosar SS, Butler MP, Shea SA. Papel del
sistema circadiano en la enfermedad
cardiovascular. J Clin Invest 2018; 128: 2157-67.
21. LeGates TA, Altimus CM, Wang H, et al. La luz
aberrante afecta directamente el estado de ánimo y el
aprendizaje a través de neuronas que expresan
melanopsina. Nature 2012; 491: 594-8.
22. Skene DJ, Arendt J. Trastornos del
sueño del ritmo circadiano en ciegos y su
tratamiento con melatonina. Sleep Med
2007; 8: 651-5.
23. Duffy JF, Cain SW, Chang AM y col.
Diferencia de sexo en el período intrínseco de
casi 24 horas del sistema de tiempo
circadiano humano. Proc Natl Acad Sci USA
2011; 108: Supl. 3: 15602-8.
24. Zhang H, Dahlén T, Khan A, Edgren
G, Rzhetsky A. Efectos mensurables en la
salud asociados con el cambio de horario de
verano. PLoS Comput Biol 2020; 16 (6):
e1007927.
25. Poteser M, Moshammer H. Transiciones
del horario de verano: impacto en la
mortalidad total. Int J Environ Res Salud
Pública 2020; 17: 1611.
26. Manfredini R, Fabbian F, Cappadona
R, et al. Horario de verano e infarto
agudo de miocardio: un metaanálisis. J
Clin Med 2019; 8: 404.
27. Martín-Olalla JM. El aumento de accidentes de
tráfico atribuido al horario de verano se duplicó
después de la Ley de Política Energética. Curr Biol
2020; 30: R298-R300.
28. Toh KL, Jones CR, He Y, et al. Una mutación
del sitio de fosforilación de hPer2 en el
síndrome familiar de fase avanzada del
sueño. Science 2001; 291: 1040-3.
29. Patke A, Murphy PJ, Onat OE, et al. Mutación
del gen del reloj circadiano humano CRY1 en el
trastorno familiar de la fase del sueño tardío.
Celda 2017; 169 (2): 203-215.e13.
30. Leng Y, Musiek ES, Hu K, Cappuccio FP,
Yaffe K. Asociación entre ritmos circadianos y
enfermedades neurodegenerativas. Lancet
Neurol 2019; 18: 307-18.
560
Descargado de nejm.org por LUIS GARCIA CARRION el 10 de febrero de 2021. Solo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2021 Sociedad Médica de Massachusetts. Reservados todos los derechos.
w engl a nd jour na l de medicamento
31. Xu F, Kula-Eversole E, Iwanaszko M, Hutchison
AL, Dinner A, Allada R. Los relojes circadianos
funcionan en conjunto con la proteína
organizadora del choque térmico para modular la
agregación y la toxicidad de la Huntingtina
mutante. Rep. Celular 2019; 27 (1): 59-70.e4.
32. McKee CA, Lananna BV, Musiek ES.
Regulación circadiana de la función de los
astrocitos: implicaciones para la enfermedad de
Alzheimer. Cell Mol Life Sci 2020; 77: 1049-58.
33. Hablitz LM, Plá V, Giannetto M, et al.
Control circadiano del flujo de líquido linfático
y glifático cerebral. Nat Commun 2020; 11:
4411.
34. Fultz NE, Bonmassar G y Setsompop
K y col. Oscilaciones acopladas
electrofisiológicas, hemodinámicas y del
líquido cefalorraquídeo en el sueño humano.
Ciencia 2019; 366: 628-31.
35. Yates NJ. Esquizofrenia: el papel del sueño
y los ritmos circadianos en la regulación de la
dopamina y la psicosis. Rev Neurosci 2016; 27:
669-87.
36. Carr O, Saunders KEA, Tsanas A, et al. La
variabilidad en la fase y amplitud de los ritmos
diurnos está relacionada con la variación del
estado de ánimo en el trastorno de personalidad
bipolar y límite. Sci Rep 2018; 8: 1649.
37. Li JZ, Bunney BG, Meng F y col. Patrones
circadianos de expresión génica en el cerebro
humano y alteración en el trastorno depresivo
mayor. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110:
9950-5.
38. Taylor D, Sparshatt A, Varma S,
Olofinjana O. Eficacia antidepresiva de la
agomelatina: metaanálisis de estudios
publicados y no publicados. BMJ 2014;
348: g1888.
39. Mersch PP, Middendorp HM, Bouhuys
AL, Beersma DG, van den Hoofdakker RH.
Trastorno afectivo estacional y latitud: una
revisión de la literatura. J Affect Disord
1999; 53: 35-48.
40. Wegrzyn LR, Tamimi RM, Rosner BA y col. La
rotación del trabajo nocturno y el riesgo de cáncer
de mama en los Estudios de Salud de las
Enfermeras. Am J Epidemiol 2017; 186: 532-40.
41. Gaddameedhi S, Selby CP, Kaufmann
WK, Smart RC, Sancar A. Control del
cáncer de piel por el ritmo circadiano. Proc
Natl Acad Sci USA 2011; 108: 18790-5.
42. Papagiannakopoulos T, Bauer MR,
Davidson SM, et al. La alteración del ritmo
circadiano promueve la tumorigénesis
pulmonar. Cell Metab 2016; 24: 324-31.
43. Altman BJ, Hsieh AL, Sengupta A y col. MYC
interrumpe el reloj circadiano y el metabolismo de
las células cancerosas. Cell Metab 2015; 22:
1009-19.
44. Peek CB, Levine DC, Cedernaes J, et al. La
interacción del reloj circadiano con HIF1α
media el metabolismo oxigenado y la
glucólisis anaeróbica en el músculo
esquelético. Cell Metab 2017; 25: 86-92.
45. Kriebs A, Jordan SD, Soto E, et al. Cir-
n engl j med 384; 6 nejm.org 11 de febrero de 2021
El diario Nueva Inglaterra de medicina
Los represores cadianos CRY1 y CRY2 interactúan
ampliamente con los receptores nucleares y
modulan la actividad transcripcional. Proc Natl
Acad Sci USA 2017; 114: 8776-81.
46. Gibbs J, Ince L, Matthews L y col. Un reloj
circadiano epitelial controla la inflamación
pulmonar y la acción de los glucocorticoides.
Nat Med 2014; 20: 919-26.
47. Yu X, Rollins D, Ruhn KA y col. La
diferenciación de las células TH17 está regulada
por el reloj circadiano. Science 2013; 342: 727-30.
48. Mano LE, Dickson SH, Freemont AJ, Ray DW,
Gibbs JE. El regulador circadiano Bmal1 en las
células mesenquimales de las articulaciones
regula tanto el desarrollo de las articulaciones
como la artritis inflamatoria. Artritis Res Ther
2019; 21: 5.
49. Cho H, Zhao X, Hatori M y col. Regulación
del comportamiento circadiano y el
metabolismo por REV-ERB-α y REV-ERB-β.
Nature 2012; 485: 123-7.
50. Lam MTY, Cho H, Lesch HP y col. Rev-Erbs
reprime la expresión del gen de los
macrófagos al inhibir la transcripción dirigida
por potenciadores. Nature 2013; 498: 511-5.
51. Lamia KA, Papp SJ, Yu RT y col. Los
criptocromos median la represión rítmica del
receptor de glucocorticoides. Nature 2011;
480: 552-6.
52. Muller JE, Stone PH, Turi ZG y col.
Variación circadiana en la frecuencia de
aparición del infarto agudo de miocardio. N
Engl J Med 1985; 313: 1315-22.
53. Vitale J, Manfredini R, Gallerani M, et al.
Cronobiología de la rotura o disección
aórtica aguda: revisión sistemática y
metaanálisis de la literatura. Chronobiol
Int 2015; 32: 385-94.
54. Jiddou MR, Pica M, Boura J, Qu L, Franklin
BA. Incidencia de infarto de miocardio con
cambios hacia y desde el horario de verano.
Soy J Cardiol 2013; 111: 631-5.
55. Bridges AB, McLaren M, Saniabadi A,
Fisher TC, Belch JJ. Variación circadiana de la
función de las células endoteliales, la
deformabilidad de los glóbulos rojos y el
deshidrotomboxano B2 en voluntarios sanos.
Blood Coagul Fibrinolysis 1991; 2: 447-52.
56. Scheer FAJL, Shea SA. El sistema circadiano
humano provoca un pico matutino en el inhibidor
1 del activador del plasminógeno protrombótico
(PAI-1) independientemente del ciclo de sueño /
vigilia. Blood 2014; 123: 590-3.
57. Muller JE, Tofler GH, Willich SN, Stone
PH. Variación circadiana de enfermedad
cardiovascular y actividad simpática. J
Cardiovasc Pharmacol 1987; 10: Suppl 2:
S104-S109.
58. Twidale N, Taylor S, Heddle WF, Ayres BF,
Tonkin AM. Aumento matutino del momento
de aparición de la taquicardia ventricular
sostenida. Am J Cardiol 1989; 64: 1204-6.
59. Jeyaraj D, Haldar SM, Wan X y col. Los
ritmos circadianos gobiernan la
repolarización cardíaca y la arritmogénesis.
Nature 2012; 483: 96-9.
 Mecanismos circadianos en medicina

60. Montaigne D, Marechal X, Modine T, et al.
Variación diurna de la lesión miocárdica
perioperatoria en cirugía cardíaca y su prevención
mediante el antagonismo de Rev-Erbα: un estudio
de cohorte de propensión emparejada en un solo
centro y un estudio aleatorizado. Lancet 2018;
391: 59-69.
61. Van Cauter E, Blackman JD, Roland D,
Spire JP, Refetoff S, Polonsky KS. Modulación
de la regulación de glucosa y secreción de
insulina por ritmo circadiano y sueño. J Clin
Invest 1991; 88: 934-42.
62. Perelis M, Marcheva B, Moynihan Ramsey K, et
al. Los potenciadores de las células β pancreáticas
regulan la transcripción rítmica de genes que
controlan la secreción de insulina. Ciencia 2015;
350 (6261): aac4250.
63. Petrenko V, Saini C, Giovannoni L y col. Los
relojes de las células α y β pancreáticas tienen
propiedades moleculares distintas y repercuten
en la secreción de la hormona de los islotes y la
expresión génica. Genes Dev 2017; 31: 383-98.
64. Kemp DM, Ubeda M, Habener JF.
Identificación y caracterización funcional de
los receptores Mel 1a de melatonina en
células beta pancreáticas: papel potencial en
función celular mediada por cretino mediante la
sensibilización de la señalización de cAMP. Mol Cell
Endocrinol 2002; 191: 157-66.
sesenta y cinco. Wehrens SMT, Christou S, Isherwood
C, et al. El horario de las comidas regula el sistema
circadiano humano. Curr Biol 2017; 27 (12):
1768-1775.e3.
66. Turek FW, Joshu C, Kohsaka A y col.
Obesidad y síndrome metabólico en ratones
mutantes del reloj circadiano. Science 2005;
308: 1043-5.
67. Kohsaka A, Laposky AD, Ramsey KM, et al. La
dieta alta en grasas altera los ritmos circadianos
moleculares y de comportamiento en ratones. Cell
Metab 2007; 6: 414-21.
68. Arble DM, Bass J, Laposky AD, Vitaterna MH,
Turek FW. El momento circadiano de la ingesta de
alimentos contribuye al aumento de peso.
Obesidad (Silver Spring) 2009; 17: 2100-2.
69. Hatori M, Vollmers C, Zarrinpar A y col. La
alimentación restringida en el tiempo sin reducir
la ingesta calórica previene el metabolismo.
enfermedades en ratones alimentados con una dieta rica en grasas.
Cell Metab 2012; 15: 848-60.
70. Wilkinson MJ, Manoogian ENC, Zadourian
A, et al. Comer diez horas con restricción de
tiempo reduce el peso, la presión arterial y
lípidos aterogénicos en pacientes con
síndrome metabólico. Cell Metab 2020; 31 (1):
92-104.e5.
71. Laing EE, Möller-Levet CS, Poh N, Santhi N,
Archer SN, Dijk DJ. Biomarcadores basados
en el transcriptoma sanguíneo para la fase
circadiana humana. Elife 2017; 6: e20214.
72. Braun R, Kath WL, Iwanaszko M, et al. Método
universal para la detección robusta del estado
circadiano a partir de la expresión génica. Proc
Natl Acad Sci USA 2018; 115: E9247-E9256.
73. Zhang R, Lahens NF, Ballance HI, Hughes
ME, Hogenesch JB. Un atlas de expresión
génica circadiana en mamíferos:
implicaciones para la biología y la medicina.
Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111: 16219-24.
74. Lévi F, Zidani R, Misset JL. Ensayo
multicéntrico aleatorizado de cronoterapia
con oxaliplatino, fluorouracilo y ácido
folínico en el cáncer colorrectal
metastásico. Lancet 1997; 350: 681-6.
75. Salem AH, Koenig D, Carlson D. Análisis
farmacocinético poblacional agrupado de
estudios de fase I, II y III de linifanib en
pacientes con cáncer. Clin Pharmacokinet
2014; 53: 347-59.
Copyright © 2021 Sociedad Médica de Massachusetts.

imagenes en medicina clinica

los diario da la bienvenida a la consideración de nuevas presentaciones para Imágenes en Medicina

Clínica. Las instrucciones para los autores y los procedimientos para las presentaciones se pueden
encontrar en eldiariositio web en NEJM.org. A discreción del editor, las imágenes que
se aceptan para publicación pueden aparecer en la versión impresa del diario,
la versión electrónica, o ambas.

n engl j med 384; 6 nejm.org 11 de febrero de 2021 561

El diario Nueva Inglaterra de medicina
Descargado de nejm.org por LUIS GARCIA CARRION el 10 de febrero de 2021. Solo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2021 Sociedad Médica de Massachusetts. Reservados todos los derechos.