Propósito de la revisión

Los estudios sobre el virus del papiloma humano (VPH), vacunas, Gardasil y Cervarix
proporcionan una fuerte evidencia para la recomendación de que las vacunas contra el
VPH puede minimizar la incidencia de cáncer de cuello uterino a través del tiempo.
Los resultados recientes Tanto Cervarix y Gardasil proporcionan más del 90% de eficacia
en la prevención de la neoplasia cervical 2Þ ¿intraepitelial grado (CIN 2Þ ¿), enfermedad
causada por el VPH 16 y 18 en mujeres 16-26 años que fueron seronegativos y PCR
negativos para el VPH 16 y 18 años al inicio del estudio . Cervarix ofrece más de 75% de
eficacia en independientes protección cruzada contra persistente por VPH 31 y 45, y 47%
de eficacia contra el VPH 33, mientras que Gardasil ofrece 50% de eficacia sólo contra
persistente por VPH 31. Una reducción en las terapias de escisión
para CIN 2Þ ¿es casi el 70% de Cervarix, y el 40% de Gardasil. eficacia de Cervarix se
documenta a 6,4 años; de Gardasil a 5 años. Inmunológicamente, Cervarix induzca desde
tres hasta nueve veces más alta los títulos de anticuerpos neutralizantes de pico a VPH
16/18 de Gardasil, tiene mucho mayor moco cérvico-la presencia de anticuerpos
neutralizantes de Gardasil, y significativamente mayor respuesta de células B de memoria
de Gardasil. Los informes de seguridad indican las reacciones de inyección para Cervarix
y Gardasil. Raras eventos adversos graves se han divulgado.
Resumen de los beneficios y riesgos de la vacunación debe ser sopesado con los
beneficios y riesgos del cribado para reducir el cáncer de cuello uterino en una manera
costo-efectiva.

Introducción

En 2007, el virus del papiloma humano (VPH) fue clasificado como un carcinógeno
biológica [1] y en 2008, el Dr. zur Hausen recibió el premio Nobel por probar la relación
del VPH con el cáncer de cuello uterino [2]. En los últimos 60 años, la prueba de
Papanicolaou ha tenido éxito en la disminución de la incidencia de cáncer de cuello
uterino. La prueba de Papanicolaou proporcionan protección individual, pero no redujo la
carga de salud pública de cáncer de cuello uterino hasta al menos el 70% de la población
se proyectó con un sistema organizado [3]. Finlandia ha sido el faro ejemplar lograr una
disminución del 75% en la incidencia de cáncer de cuello uterino desde 1953 [4]. Finlandia
también ha proporcionado la advertencia centinela que sin cribado organizado continuó, la
incidencia de cáncer de cuello de útero volverá rápidamente a la tasa de 50/100 000
mujeres que actualmente se ve en países que carecen de la prueba de Papanicolaou. En
Finlandia, de 1991 a 2005, la tasa de incidencia de cáncer cervical aumentó cinco veces
más la tasa esperada para las mujeres 30-39 años de edad [4,5]. La razón de este
aumento rápido, fuerte incidencia fue la falta de cumplimiento de la citología de cribado en
todas las edades de las mujeres, con la falta de detección más atroces que ocurren en las
mujeres jóvenes de 25-30 años de edad [6]. Las lecciones que aprendemos de la historia
de la citología de los programas de cribado convertido en crítico para el valor de la
vacunación contra el VPH en nuestras poblaciones. Vamos a revisar los beneficios y
daños de ambos la prueba de Papanicolaou y la vacunación contra el VPH en la
búsqueda de minimizar la incidencia del cáncer de cuello uterino.
Los beneficios y riesgos del cribado de citología de rutina

A nivel mundial alrededor de 500 000 mujeres desarrollan cáncer de cuello uterino
cada año [7]. Más del 80% de los cánceres cervicales se producen en países que
no organizados de cribado de citología [7]. El beneficio extraordinario a un precio
extraordinario de sistemas organizados de la prueba de Papanicolaou es la tasa
muy reducida la incidencia anual de cáncer de cuello uterino ahora en 7-9/100 000
mujeres con cáncer de pico bimodal en 35 y 65 años [7,8]. Aproximadamente el
60% de las mujeres el desarrollo de cáncer cada año no participar o poca
frecuencia participaron en el programa de detección de Papanicolau [9].
Particularmente difícil de detectar son el subconjunto de los carcinomas adeno y
adenoescamoso que van en aumento en la incidencia [10,11]. Aproximadamente
el 30% de las mujeres con cáncer participaron en la prueba de Papanicolaou, pero
había informes falsos negativos destacar que todos los cánceres de cuello de
útero no puede ser detectada mediante el cribado de citología de rutina, líquido o
convencional [12].

prueba de Papanicolaou no nos puede llevar a una incidencia cero de cáncer de

cuello uterino. Las pruebas de menor incidencia de Papanicolaou puede afectar es
2-3/100, 000 [9]. Calidad de vida de los daños asociados con la prueba de
Papanicolaou incluyen las pruebas de Papanicolaou falsos positivos que pueden
generar estrés y ansiedad marcada que rodea la colposcopia. Además, a menudo
hay un trauma relación entre los socios cuando se entera de que una infección de
transmisión sexual es la razón más probable para su prueba de Papanicolaou
anormal, incluso si no tiene un precursor del cáncer [13].
morbilidad reproductiva es un segundo daño asociado con la intervención del
tratamiento de la neoplasia intraepitelial cervical de grado 2 (NIC 2) la enfermedad,
NIC 3, adenocarcinoma in situ, el carcinoma de células escamosas,
adenocarcinoma (CIN 2Þ ¿). Profunda escisión terapias son eficaces al 100%
durante 5 años, pero se asocian con un 70-300% mayor probabilidad de parto
quirúrgico, trabajo de parto prematuro y bebés de bajo peso al nacer en los
embarazos posteriores [14__]. Además, el riesgo de reaparición del cáncer de
cuello uterino u otros cánceres anogenitales después de NIC 3 tratamiento es 3.12
- veces mayor que en la población general de mujeres 20 años después del
tratamiento [15,16,17 _, 18].
Comprender la historia natural de la infección por VPH y su relación causal con el
cáncer de cuello uterino muestra cuando la vacunación puede contribuir.
infecciones de los VPH oncogénicos anogenitales se detectan en el 5-10% de las
niñas y niños de todas las edades [19,20,21 __, 22__]. Hay un aumento
dispararon tras el inicio de la actividad sexual con tasas de incidencia superior al
30% en 20 años de edad, cayendo de nuevo a 10% de 35 a 60 años de edad, con
aumentos de hasta 15% para las mujeres mayores de 60 años [23] .
Aproximadamente la mitad de las infecciones por VPH en mujeres adultas se
resuelven espontáneamente en 1 año con el 90% de compensación después de 2
años [24,25]. Esta alta tasa de resolución apoya detección trienal para la detección
de sólo aquellos que siguen siendo las infecciones persistentes. Entre las mujeres
con infecciones persistentes, aproximadamente la mitad de los progresos de CIN 2
/ 3 de la enfermedad dentro de 3 años [26__]. Detección y tratamiento de menos
de CIN 2 / 3 no es que contribuye a la prevención del cáncer de cuello uterino.
Veinte por ciento de las mujeres con CIN 2 / 3 progreso de la enfermedad de
cáncer invasivo en 5 años, 30% en 10 años y el 40% dentro de los 30 años [27__].
Este plazo de tiempo lento de CIN 2 / 3 a cáncer invasivo proporciona años de
oportunidad para intervenir con el tratamiento, de ahí el enorme éxito de la prueba
de Papanicolaou. En resumen, el beneficio de una prueba de Papanicolaou es la
detección temprana y el tratamiento de lesiones cervicales, reduciendo
significativamente la incidencia de cáncer de cuello uterino. Los seis riesgos y
daños de la prueba de Papanicolaou incluyen la necesidad de pantallas repetidas,
la tasa de falsos negativos de la prueba de Papanicolaou, la tasa de falsos
positivos de las pruebas de Papanicolaou que conducen a compromisos de
calidad de vida, la morbilidad reproductiva del tratamiento de la lesión y,
finalmente, la recurrencia de asociadas a VPH tipos de cáncer muchos años
después.

Los beneficios y riesgos de las vacunas profilácticas contra el virus del papiloma
humano

Paralelamente a lo que hemos aprendido de la citología, que hacen preguntas

similares acerca de la vacunas profilácticas frente al VPH, Gardasil y Cervarix:
eficacia, el alcance de los cánceres de cubierta, los límites de duración de la
eficacia, la reducción de los daños causados por la investigación, y los efectos
nocivos de la vacunación en sí. Tanto Cervarix y Gardasil ha demostrado una
notable superior al 90% de eficacia para la prevención de 2Þ ¿CIN causadas por
el VPH 16/18 en mujeres 15-25 años y 16-26 años, respectivamente, que fueron
seronegativos y PCR negativos para el VPH-16 / 18 al inicio del estudio. No hubo
eficacia para cualquiera de las vacunas en la prevención de nuevas NIC 2Þ
¿enfermedad causada por el VPH 16/18 en las mujeres que estaban activamente
expresando VPH 16/18 ADN al inicio del estudio, ni estaba allí la aceleración de la
progresión de la enfermedad en este grupo de mujeres vacunadas [28] . También
es muy probable que Cervarix y Gardasil será eficaz en las mujeres que son
seropositivos, pero no eliminando activamente el VPH 16/18 en el momento de la
vacunación. La protección ofrecida por 2Þ ¿CIN, independientemente del tipo de
VPH es responsable de un notable 70% de Cervarix en mujeres de 15 a 25 años
de edad ingenuo VPH, cayendo a una baja aún impresionante de 30% si la
población es que todas las mujeres independientemente de su estado serológico,
el estado de Papanicolaou y ADN del VPH PCR estado [29__]. La eficacia de
Gardasil frente a CIN 2þregardless responsables de los tipos de VPH en la mujer
ingenua que no se conoce, pero es del 18% para cualquier 2Þ ¿CIN en esta última
población [30__, 31__]. Protección cruzada para otros tipos oncogénicos de VPH
es un beneficio añadido para Cervarix. Se revisa que los tres tipos de VPH
representan el 90% de los carcinomas adeno en todo el mundo y adenoescamoso:
el VPH 16, 18 y 45, VPH 31 y 33 participará con un 2,3% de las glándulas
tipos de cáncer. Estos mismos cinco tipos de cuenta de aproximadamente el 84%
de la carga mundial de células escamosas del cuello uterino
carcinomas [23]. Uso de la infección persistente de 6 meses como el extremo más
relevantes [32_-34_], Cervarix ® ha 79% de eficacia contra el VPH 31, 46% de
eficacia contra el VPH 33 y el 76% de eficacia contra el VPH 45, mientras que
Gardasil tiene una eficacia del 46% sólo contra el VPH 31. Merck está
desarrollando un adicional de vacuna contra el VPH que contiene el VPH 31, 33,
45, 52, y 58 para complementar aquellas mujeres que ya han recibido Gardasil,
reconociendo la debilidad de la protección cruzada de Gardasil [35]. La
extrapolación de la reducción potencial en los cánceres de cuello uterino de la
vacunas contra el VPH en los supuestos de cobertura de vacunación, la duración y
eficacias clínicamente relevante, indica que Cervarix puede reducir la incidencia
de ambos escamosas y el adenocarcinoma del cuello uterino más de ardasil
(Tabla 1) [23,29 __, 36_]. Además, Cervarix también parece ofrecer una
protección sustancialmente mejor que el del adenocarcinoma es la prueba de
Papanicolaou, una gran ventaja para la vacunación. Otro de los beneficios de la
vacunación es una reducción en la disminución de la calidad de vida y
morbilidades asociadas con las terapias de reproducción colposcopia y escisión.
Ambos ofrecen Cervarix y Gardasil acerca de una reducción del 20% en
colposcopías dentro de 3 años después de la vacunación [29__, 37]. Sin embargo,
Cervarix, por su cobertura de cáncer más amplio, evita más escisiones, y por lo
tanto el daño de la escisión, que Gardasil: 69 frente al 42%, respectivamente
[29__, 37].

La asociación y distribución de los genotipos del VPH con el cáncer vulvar y vaginal sólo
recientemente han sido publicados [38_, 39_]. Gardasil ha documentado una eficacia
adicional de 50% frente al precáncer vulvar rara, independientemente de la relación de
causalidad tipo de VPH entre las mujeres 16 a 26 años de edad [30__], y la eficacia 100%
contra la vulva tanto rara y las lesiones precancerosas vaginales causadas por el VPH
16/18 entre la línea de base VPH 16/18 ingenua mujer 16 a 26 años de edad [31__, 40_].
Los datos de Cervarix son teóricamente espera para mostrar la vulva vaginal y la
protección similares. cánceres de vagina y vulva son de crecimiento muy lento cánceres
con altas tasas de curación para la detección temprana etapa [41_]. Se desarrollan sobre
todo en mujeres mayores de 50 años, generalmente no son detectadas por la prueba de
Papanicolaou, pero durante la exploración visual y bimanual [40_]. No hay documentado
los daños a la detección y el tratamiento de lesiones precancerosas vulvares y vaginales,
ya que están con lesiones precancerosas de cuello uterino; la eficacia de la vacuna
tendría que durar al menos 20 años para prevenir en lugar de aplazar estas tipos de
cáncer. Por lo tanto, el valor de la prevención primaria parcial (vacunación) en contra de
completar las estrategias de prevención secundaria (examen visual) debe ser
cuestionado. No hay estudios de eficacia se han hecho por cualquiera de las vacunas en
las mujeres menores de 15 años. Los estudios de inmunogenicidad y seguridad han
indicado una aceptable inmunológico respuesta para salvar a edades más tempranas de
las niñas y los niños, tanto para Gardasil y Cervarix [42-44,45 _]. Tanto Cervarix y
Gardasil ha ensayos en curso de la eficacia, inmunogenicidad y la seguridad en mujeres
mayores de 25 años [46,47]. Hasta la fecha no se han publicado los datos de los
resultados discretos de cualquiera de infección persistente o la prevención de CIN
2þdisease. Los estudios de costo-efectividad indican que la vacunación de las mujeres
mayores de esa edad podría disminuir considerablemente la incidencia de cáncer cervical
si no se asocia a la eficacia, sobre todo si la duración de la eficacia es menor de 10 años
[48]. La cuestión crítica de la duración de la eficacia de la vacuna aún no es respondida
por los ensayos metodológicos rigurosos. eficacia de Cervarix es probado para 7.4 años
con los datos publicados a través de 6,4 años [49__]; la eficacia de Gardasil se ha
demostrado durante 5 años [50]. Porque el 90% de las infecciones se resuelven
espontáneamente, porque el desarrollo de los precursores del cáncer es lento, debido a la
progresión a partir de precursores de cáncer para el cáncer invasor es lento, la eficacia de
la vacunación debe durar al menos 15 años. Cualquier duración de menos de cáncer de
cuello uterino y la eficacia son más que aplazarse, no impidió [51__]. El costo de la
vacunación, el costo de la ejecución de programas de refuerzo, el riesgo de la protección
que permite interrumpir las nuevas infecciones, lesiones precancerosas y cánceres
nuevos a desarrollar, los riesgos de la propia vacuna, y el riesgo de incumplimiento con la
investigación continuó organizada después de la vacunación pone en duda la beneficio de
los programas universales de vacunación temprana edad. Suecia, Dinamarca, Noruega,
Finlandia, Islandia y Costa Rica tienen en curso ensayos rigurosamente diseñados
población para tratar de determinar, entre muchos objetivos, la duración de la eficacia de
la vacuna [52_-54_]. Mientras tanto, el único método remotamente posible sustituto para
evaluar la duración de la vacuna es comparar la cantidad y la calidad de las respuestas de
anticuerpos neutralizantes [55__]. Como se muestra en la figura. 1, hay muchos procesos
inmunológicos en juego durante la infección, limpieza y protección contra el VPH. Un
ensayo de cabeza a cabeza de medición inducida neutralizantes anticuerpos en la prueba
de neutralización pseudovirión basado en (PBNA) [56] ha eliminado la dificultad de
comparar los resultados de los métodos de propiedad [57]. En todos los rangos de edad -
18-26 años, 27-35 años, 36-45 años - Cervarix inducida por un aumento de tres a nueve
veces en los anticuerpos específicos de tipo máximo más de Gardasil. Además, fueron
significativamente más altos de anticuerpos neutralizantes en el moco cérvico vaginal en
los receptores de Cervarix en los receptores de Gardasil [57,58 __]. Las células B de
memoria específicos-también se produjo en cantidades significativamente mayores para
las mujeres vacunadas con Gardasil Cervarix sobre lo que indica una posible respuesta
superior de la memoria a largo plazo para Cervarix [53_]. Trabajos anteriores mostraron
que el 35% de las receptoras de Gardasil perdieron la seroconversión al VPH 18 y los
títulos se redujo a los títulos de infección natural alrededor de 36 meses después de la
vacunación [59]. Hasta que más datos están disponibles, es razonable suponer que
Cervarix ofrecerá la mayor duración de la eficacia, maximizar el potencial de éxito
programa universal de vacunación sin la necesidad inmediata de refuerzos o inyecciones
adicionales. La seguridad de las vacunas deben ser considerados antes de cualquier
recomendación para la vacunación puede ocurrir. En general, las vacunas son bien
toleradas por la mayoría de las mujeres. Ambas vacunas inducen una reacción en el lugar
de inyección que normalmente desaparece dentro de 2 días [29__, 60]. Vigilancia post-
comercialización, a través de VAERS, en los EE.UU., ha dado un examen más crítico de
Gardasil a las que Cervarix no ha sido sometido. El síncope después de la vacunación ha
sido reconocida [61_]. Los eventos adversos graves [62_-72_, 73__, 74__] síndromes
incluyendo la muerte de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)-como se les está dando
una seria consideración como efectos secundarios poco comunes pero potencialmente
reales provocados por el VPH 16 L1 VLP (Frankovich, comunicación personal). El
mecanismo de interrupción de las neuronas motoras también afecta a las vías de
anticoagulación fisiológicos que pudieran explicar el aumento de la señal de estadística
informó de tromboembolismo venoso que fue descontado debido a el uso de estrógenos
asociado, la obesidad y el sedentarismo [75__]. No hay suficiente información en este
momento para estar seguros de que los acontecimientos adversos graves no son
provocados por Gardasil, del mismo modo no hay suficiente información que Gardasil no
se encuentra la causa de estos eventos adversos. Hasta que la futura labor se puede
completar, es necesario informar a los padres de un potencial muy raro, pero real, de los
efectos adversos graves de la vacunación [75__].
Ofrecer la vacunación requiere discutir los beneficios y riesgos del cribado y la vacunación

En los países en los que la clasificación organizada ha tenido éxito, y la aceptación de la

vacuna contra el VPH ha sido limitada [76-81], la introducción de la vacunación masiva
universal de las niñas debe ser expresada en términos de una decisión compartida: entre
los padres, las niñas, sus médicos y las recomendaciones de las autoridades de salud
pública. Cada parte tiene una perspectiva diferente, un objetivo diferente y un conjunto
diferente de prioridades. Los padres que consienten a la vacunación contra el VPH debe
saber que la duración de la vacuna es desconocida, y que es muy posible que la serie de
vacunación inicial sólo se aplazara no, prevenir futuros casos de cáncer cervical en su
hija. Se debe saber que ninguna disminución importante de salud pública en el cáncer de
cuello de útero se producirá hasta al menos el 70% de la población femenina está
vacunado y la reducción máxima no se verá hasta que no ha sido la protección continua
de al menos el 70% de la población femenina por lo menos 60 años [82-88]. Si se
necesitan refuerzos [59], habrá una ventana de vulnerabilidad para la infección por el VPH
como la aplicación de refuerzo se lleva a cabo. Como no hay evidencia de eficacia de la
vacuna para el VPH 16 y 18 en los hombres [89], no hay ningún papel de la inmunidad de
grupo en la prevención del cáncer de cuello uterino y los niños no están incluidos en las
recomendaciones de vacunación para el control de cáncer cervical. Los padres deben ser
informados de que la vacunación ofrece protección contra las infecciones por VPH (no
cáncer de cuello uterino) y sólo el 5% de las infecciones por VPH oncogénicos progresará
a CIN 2Þ ¿enfermedad en un promedio de 3 años, menos de la mitad de las mujeres con
CIN 2Þ ¿pasarán a el cáncer en otros 30 años dejando tiempo suficiente para la detección
y el tratamiento si la mujer continúa la investigación rutinaria. Ellos deben ser informados
de que el cribado de rutina continuó debe continuar incluso después de la vacunación. Sin
evaluación continua del número de cánceres que pueden prevenirse mediante la
vacunación por sí sola es menor que el número de cánceres prevenirse mediante la
examinación regular solo. Los padres deben ser informados de que la vacunación y el
cribado en su conjunto no será menor la probabilidad de cáncer cervical por cualquier
cantidad apreciable [90], sino que proporcionan la seguridad de que el intervalo de
detección puede se alargan. Se debe saber que hay de muy baja frecuencia, los efectos
secundarios raros, incluso la muerte, que han han reportado después de la vacunación
[62_-72_, 73__-75__]. Los padres necesitan entender que las mujeres vacunadas
dentro del primer año de actividad sexual tiene una impresionante reducción persistente
por VPH 16/18 infección y la enfermedad CIN 2Þ ¿a pesar de ser ya son sexualmente
activos en el momento de la vacunación (57/1000 infecciones o lesiones impidieron vs
17/1000 impedido en las vírgenes que se convirtió en vida sexual activa después de la
vacunación) [91]. Ellos necesitan entender que el 5-10% de 9-12 años de edad ya tienen
genitales de VPH oncogénicos [20,21 __, 22__] y que la edad de la vacunación es menos
importante que la duración de la eficacia. Los padres deben sopesar los riesgos y
beneficios que ofrece la vacunación. En la máxima eficacia, la vacunación contra el VPH
reducirá el número de pantallas anormales en aproximadamente 55% de Gardasil y el
65% de Cervarix, dando a la mujer una mayor probabilidad de que su siguiente pantalla
será normal. Hay una reducción del 20% a menos de 3 años de la vacunación en
colposcopias anormales-obligatorio de detección y un 40 - reducción del 70% en los
tratamientos posteriores escisión [29__, 37]. Esta protección se reduce significativamente
la calidad de vida y disminución de la morbilidad reproductiva asociados con colposcopia
y el tratamiento. ¿Cómo los padres y las mujeres valoran cada uno de estos riesgos y
beneficios informará su decisión de ser vacunado y continuar la participación de cribado
para prevenir el cáncer de cuello uterino. Cuando organizados de detección de una amplia
franja de edad de la mujer no está disponible, la vacunación ofrece el potencial
de una disminución dramática de las actuales tasas de incidencia 30-50/100 000 [7] a la
tasa de incidencia alrededor de 15 / 100 000 si la duración de la eficacia es lo
suficientemente largo. El pequeño riesgo de efectos adversos graves puede ser tolerable
cuando la mortalidad por cáncer de cuello de útero es mucho mayor que en poblaciones
sometidas a cribado.

Conclusión

Bajo las mejores circunstancias en las que la vacunación contra el VPH tiene una
eficacia de por vida y de detección es escasa, un programa de vacunación tiene el
potencial para salvar cientos de miles de vidas de las mujeres. Cuando la
selección está disponible habitualmente, la vacunación puede reducir la cantidad
de aberturas a diagnóstico y permitir que el intervalo entre las pantallas para
aumentar la seguridad. Las costumbres, los valores, la ética, la relación coste-
eficacia y la tolerancia de riesgos poco probables pero cierto de acontecimientos
adversos deben ser equilibradas por cada receptor de la vacuna potencial a la luz
de las directrices de salud pública.AgradecimientosConflicto de interés: Las
instituciones en las que el autor ha llevado a cabo ensayos de vacuna contra el
VPH han recibido financiación de Merck y GlaxoSmithKline para apoyar los
ensayos clínicos sobre las vacunas que tratan en este comentario. El autor
también ha recibido honorarios de Merck y GlaxoSmithKline para hablar y para la
participación en los consejos consultivos.