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ARTÍCULO DE REVISIÓN
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de drogas; revisaremos algunos conceptos básicos ve por las mismas drogas a ser biotransformadas,
y la alteración de su expresión y actividad en lo que tiene consecuencias clínicas puesto que
ciertas patologías de importancia médica. aproximadamente 50% de los fármacos que con-
sume el hombre son metabolizados por estas
enzimas. Además, su expresión y actividad son
CARACTERÍSTICAS GENERALES DEL CITOCROMO P450 influenciadas por diversos factores como la edad,
sexo, dieta, especie, tejido y estado hormonal y, a
El sistema de monooxigenasas es un complejo diferencia de las enzimas clásicas, presentan espe-
multienzimático cuya oxidasa final es una hemo- cificidad superpuesta para algunos sustratos7.
proteína denominada citocromo P450 (CYP). Este La mayoría de los CYP están formados por
sistema se encuentra presente en diferentes tejidos 400-500 aminoácidos de los cuales cerca de 55%
como el riñón, pulmón, piel, intestino, corteza son de naturaleza apolar; la mitad heme es
adrenal, testículos, placenta y otros, pero es protoporfirina IX y el ligando axial para el hierro
particularmente activo en el hígado2. Además de es un residuo cisteína ubicado cerca del extremo
participar en el metabolismo de sustratos de carboxi-terminal de la proteína. Numerosos agen-
naturaleza exógena como drogas, pesticidas, pro- tes que reaccionan con los grupos sulfidrilos o
carcinógenos, anestésicos, solventes orgánicos, que rompen interacciones hidrofóbicas, convier-
entre muchos otros3, el CYP participa en el ten al CYP a una forma inactiva llamada P4207.
metabolismo de sustratos endógenos de importan-
cia biológica como colesterol, ácidos biliares, Actividad catalítica. El CYP cataliza la biotransfor-
hormonas esteroidales y ácidos grasos4. En los mación de un sinnúmero de xenobióticos, proceso
mamíferos, el CYP se encuentra presente en la que se realiza principalmente en el hígado, pero en
mitocondria y en diversos tipos de membranas éste y otros órganos participa además en el metabo-
celulares, siendo particularmente abundante en el lismo de una serie de compuestos de naturaleza
retículo endoplásmico liso (microsomas)3. La de- endógena. La gran gama de reacciones químicas
nominación citocromo P450 proviene de la carac- catalizada y la amplia especificidad de sustrato
terística de que esta hemoproteína en su forma característico de estas enzimas, hacen del CYP uno
reducida y unida a monóxido de carbono, presen- de los catalizadores más versátiles conocidos8.
ta un máximo de absorbancia a los 450 nm6. Como se observa en la Figura 1, aunque la
Las diversas especies de enzimas CYP se principal función del CYP es participar en reaccio-
caracterizan por ser fácilmente inducibles inclusi- nes de detoxificación transformando un compues-
XENOBIÓTICOS
Inactivación
❷ Activación
❷ ❷
Excreción Unión a
macromoléculas
❷
Carcinogénesis
mutagénesis
daño celular
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to farmacológicamente activo en inactivo excreta- reductasa, la que junto con el CYP, están insertas
do por la orina, también participa en procesos de en la membrana11.
activación metabólica, de manera que compuestos
inertes y poco reactivos son convertidos en otros Mecanismos de acción de las reacciones cataliza-
de gran reactividad química que son tóxicos para das por el CYP. En la Figura 3, se muestra una
el organismo. Por ejemplo, el acetominofén es simplificación del ciclo de óxido-reducción del
metabolizado por el CYP2E1 a N-acetil-p-benzo- CYP y su sustrato, propuesto por Coon7. El
quinoneimina (NAPQI), un compuesto muy hepa- mecanismo de acción es complejo y aún no está
totóxico1. bien esclarecido debido a la baja vida media de
El CYP cataliza una amplia variedad de reaccio- sus intermediarios. Existen evidencias de que en
nes, incluyendo epoxidaciones, N-deaquilaciones, el proceso se generarían especies reactivas de
O-deaquilaciones, S-oxidaciones e hidroxilaxiones oxígeno como el anión superóxido (O2•-) y
de sustratos aromáticos y alifáticos y, dependiendo peróxido de hidrógeno (H2O2), además del radi-
de la disponibilidad de oxígeno en el tejido, cal libre sustrato (R•) el que al unirse a un radical
reacciones de reducción9. La mayoría de las reac- hidroxilo, generaría finalmente el producto hi-
ciones catalizadas requieren de un paso inicial, que droxilado (ROH).
involucra la inserción de un grupo hidroxilo en el La descomposición del CYP oxigenado es
sustrato para formar un intermediario hidroxilado descrita como una de las mayores fuentes de
el cual puede, dependiendo de la naturaleza del radicales superóxido de los sistemas biológicos y
sustrato y la estabilidad del intermediario, sufrir su producción depende de la isoforma del CYP, la
posteriores reacciones de dealquilación, deamina- naturaleza del sustrato unido (si lo hay) y de la
ción, etc10. eficiencia en la entrada del segundo electrón
La reacción general catalizada por el CYP es la (etapa 4)8.
siguiente:
RH + NADPH + H+ + O2 ROH + NADP+ + H2O Nomenclatura. Algunas isoformas de CYP presen-
tan una alta homología en su secuencia de
El CYP tiene requerimiento absoluto de NA- aminoácidos, lo que se evidencia en estudios con
DPH y oxígeno molecular para la catálisis de la anticuerpos como el Western-blot, donde general-
monooxigenación. En la Figura 2, se muestra mente se observa una reacción cruzada entre las
cómo los electrones necesarios para activar al diversas enzimas.
oxígeno pasan del NADPH al CYP a través de la Más de 160 formas han sido caracterizadas
acción de la enzima NADPH-citocromo P450 utilizando una nueva nomenclatura basada en su
FIGURA 2. Traspaso de
NADPH COO – electrones desde el
NADPH al citocromo
CITOCROMO P450 P450, catalizado por
e– Fe+3 Fe+2 la enzima de membra-
Citosol na NADPH citocromo
CITOCROMO P450
REDUCTASA P450 reductasa.
FMN
FAD
+
NH3
Lumen
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homología estructural, deducida a partir de sus que metabolizan sustratos endógenos y que cum-
correspondientes cDNAs12. Aquellas proteínas CYP plen importantes funciones fisiológicas en el
de cualquier fuente que presentan 40% o más de organismo, por ejemplo, las enzimas de la subfa-
identidad en su secuencia, son incluidas en la milia 4A (CYP4A9 y 4A11 serían las detectadas en
misma familia, designada por un número arábico, el hombre) están presentes en gran cantidad en el
el que va después del término CYP (ej: CYP2A6 y hígado humano y se caracterizan por participar en
CYP2B6 son enzimas que pertenecen a la familia el metabolismo de ácidos grasos como el araqui-
2); las isoformas con más de 55% de identidad, son dónico15. Otros CYPs presentes en hígado huma-
incluidas en la misma subfamilia, designada por no son los pertenecientes a las subfamilias 4B y
una letra mayúscula y a las enzimas individuales se 4F, 11A y 11B y a las familias 17, 19, 21 y 2713,14.
les asigna un número arbitrario específico12. Ac- Las diversas isoenzimas del CYP son fácilmen-
tualmente, se han descubierto más de 160 genes de te inducibles, lo que posee implicaciones clínicas
CYP diferentes en eucariontes y al menos 17 importantes, puesto que constituye un mecanismo
familias han sido descritas en mamíferos. bioquímico de interacción farmacológica. Los in-
ductores más utilizados en los roedores, son el
fenobarbital, 3-metilcolantreno y beta-naftoflavo-
ENZIMAS CYP EN EL SER HUMANO na, en cambio en humanos, la rifampicina y el
fenobarbital son algunos de los inductores más
En la Tabla 1 se muestran las principales enzimas potentes15. En el aumento de la expresión de los
CYP metabolizadoras de drogas presentes en el diversos tipos de CYPs, están involucrados un
hígado humano, los sustratos utilizados como incremento de la transcripción génica o mecanis-
sondas para su estudio, tanto in vivo como in vitro mos postranscripcionales como la estabilización
y algunos de sus inhibidores. Aproximadamente la del RNA16.
mitad de las 53 enzimas CYP humanas actualmen- Especial mención merece el CYP2E1, que es
te conocidas, pertenecen a las familias 1, 2 y 3 y una de las enzimas CYP más estudiadas tanto en
son las responsables de la biotransformación de la animales como en humanos, debido a su papel en
mayoría de los xenobióticos13,14. Además de las el metabolismo del etanol y por su participación en
indicadas en la Tabla 1, existen otras enzimas CYP la activación metabólica de una serie de procarci-
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Familia CYP1
Subfamilia IA IA2 7-etoxiresorufina (sustrato de toda la Furafillina,
subfamilia 1A), cafeína, teofilina 7-8-benzoflavona,
Fenacetina (O-de-etilación) Metoxsalem
Familia CYP2
Subfamilia 2A 2A6 Cumarina (7-hidroxilación), Dietilditiocarbamato
Nicotina Metoxsalem
Subfamilia 2B 2B6 7-bencil-oxiresorufina, Fluoxetina,
S-Mefenitoína (N-demetilación) Sertralina
Subfamilia 2C 2C8 Paclitaxel, tolbutamida (sustrato de Sulfafenazol
toda la subfamilia 2C)
2C9 Diclofenaco, warfarina Sulfafenazol,
Fluvoxamina
2C 19 S-Mefenitoína (4-hidroxilación) Dietilditiocarbamato
Subfamilia 2D 2D6 Bufuralol (1-hidroxilación), Quinidina, Paroxetina
dextrometorfan (O-demetilación) Fluoxetina
debrisoquina
Subfamilia 2E 2E1 Clorzoxazona (6-hidroxilación), Dietilditiocarbamato
anilina, acetaminofen, p-nitrofenol Disulfiran, isoniacida
Familia CYP3
Subfamilia 3A 3A4 Diazepam (sustrato de toda la Troleandomicina,
subfamilia 3A), midazolam, Ketoconazol,
flunitrazepam, dextrometorfan (N- Fluvoxamina,
demetilación), testosterona (6-ß- Ciprofloxacina
hidroxilación), quinina
nógenos, como N-dimetil nitrosamina y de solven- en condiciones normales se elimina conjugado con
tes orgánicos como el tetracloruro de carbono y el glutatión. En una situación de sobredosis de aceto-
benceno17. El contenido hepático de CYP2E1 es minofén o frente a una ingesta aumentada de
alrededor de 7% del CYP total y también se etanol (fuerte inductor de CYP2E1) se puede
encuentra presente en el cerebro y pulmón. La producir hepatotoxicidad.
mayoría de sus 70 sustratos demostrados son Además de activar procarcinógenos, el
moléculas pequeñas e hidrofóbicas18, incluyendo CYP2E1 es importante en patología puesto que se
sólo algunos pocos productos farmacéuticos como ha descrito como una de las enzimas que produce
paracetamol, clorzoxazona, enflurano y halotano8. mayor cantidad de especies reactivas de oxígeno
El disulfiram es el inhibidor del CYP2E1 usado en (anión superóxido y H2O2), las que son formadas
clínica y muchos de sus sustratos son además sus en presencia o en ausencia de sustrato y que
inductores, tal como acetona, etanol, piridina, serían los que posteriormente causarían daño
pirazol e isoniazida18. El CYP2E1 además metaboli- tisular17.
za acetominofén, formando N-acetil-p-benzoquino- Los diversos individuos responden en distinta
neimina (NAPQI), metabolito hepatotóxico el que forma a la acción de ciertas drogas, lo que se
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Inflamación e infección. En animales de experi- el caso del CYP2E1, se postula que la hipercetone-
mentación, se ha demostrado que las enfermeda- mia sería el factor que induciría más eficientemen-
des infecciosas o inflamatorias y aquellos agentes te a esta enzima en el hígado y por otra parte, el
que estimulan células de la línea monocito/macró- aumento en los niveles plasmáticos y tisulares de
fago o sus productos (citoquinas e interferones) los ácidos grasos generados en la diabetes, serían
causan profundos cambios en la expresión de los los responsables de la inducción de las enzimas
CYP en el hígado30. Las citoquinas pueden suprimir CYP4A, vía PPAR-α39. Estudios tanto con células
la expresión del CYP por diferentes mecanismos, animales como humanas sugieren que el aumento
por ejemplo, en el hígado de rata la mayoría de los de glucagón induciría al CYP2E1, por lo tanto la
CYPs son suprimidos por un estímulo inflamatorio, razón glucagón/insulina sérica podría ser el mayor
a excepción de la subfamilia CYP4A que es regulador del CYP2E1 in vivo17.
inducida31. Este hecho es poco probable que A pesar del sinnúmero de evidencias que
ocurra en el hombre, porque este efecto es aparen- existen sobre la inducción del CYP2E1 en roedo-
temente dependiente de los receptores α activados res diabéticos, hay poca información del nivel
por proliferadores peroxisomales (PPARα), cuyos hepático de esta enzima en humanos. En hígado
niveles son bajos en los humanos32. de diabéticos tipo 1 y 2, el clearence de clorzoxa-
Hay numerosos estudios de enfermedades zona (sustrato del CYP2E1 in vivo) es similar a los
inflamatorias o infecciosas que disminuyen el valores controles20. Similares resultados se han
metabolismo de drogas en humanos con impor- encontrado con el clearence de teofilina y cafeína,
tantes consecuencias clínicas30. Se ha reportado sustratos del CYP1A240. No hay mayores estudios
que el clearence de teofilina (sustrato específico sobre los efectos de la diabetes sobre las enzimas
del CYP1A2) es disminuido por la influenza o las CYP que tienen importancia clínica, como son los
infecciones por adenovirus33 y que la administra- CYP3A4, 2C y 2D6. Estos resultados se deberían a
ción de interferón alfa (INFα) a humanos, causa los diversos elementos que estarían involucrados
una disminución del clearence de eritromicina, en la regulación del CYP, además, en los humanos
sonda del CYP3A434. Por otra parte, el metabolis- aparecen una serie de factores adicionales, como
mo de otro sustrato de esta enzima in vivo, la la selección de controles, la severidad en diabetes
quinina, también se ha encontrado disminuido en y el que la mayoría de los pacientes están
sujetos con malaria34. La supresión de ciertas recibiendo algún tipo de tratamiento.
actividades CYP se ha observado en biopsias
hepáticas de pacientes sometidos a tratamientos Obesidad. Los mayores estudios sobre la obesidad
con INFα o INFβ, donde además se encontró una han sido realizados en roedores genéticamente
disminución en la actividad microsomal para meta- obesos, como las ratas Zucker (fa/fa) y los ratones
bolizar 7-metoxicumarina y 7-etoxicumarina35. ob/ob. Ambos tipos de roedores son marcada-
mente obesos, hiperlipidémicos e hiperinsuliné-
Diabetes mellitus. En ratas con diabetes tipo 1 micos y desarrollan diabetes tipo 2 con una leve
inducida químicamente por estreptozotocina elevación en la glicemia pero sin hipercetone-
(STZ), se ha encontrado un aumento de los mia41,42. En estos animales, el nivel de CYP2E1
niveles de varias enzimas CYP, las formas 1A2, hepático se encuentra reducido y algunas enzimas
2A1, 2B1, 2E1 y la subfamilia 2C y 4A y a su vez, de la subfamilia CYP4 están aumentadas43.
una disminución de las enzimas 2A2, 2A11, y En contraste, en hígado de humanos obesos,
2A13, trastornos que en su mayoría son revertidos en ausencia de diabetes, se encontró que la
por el tratamiento con insulina36,37. actividad del CYP2E1 estaba aumentada, lo que se
En diabetes, la regulación de la expresión evidenció por el mayor clearence de clorzoxazo-
hepática del CYP 2E1 y 4A1 ha sido lo más na, en cambio la actividad de la enzima CYP3A4
estudiado. Una serie de evidencias sugieren que estaba reducida en 10-35%44.
en los roedores, la inducción del CYP2E1 y las
enzimas de la subfamilia 4A es causada por Patologías hepáticas. En humanos con patologías
factores como ayuno, diabetes y la ingesta de hepáticas como la cirrosis de origen colestásico o
dietas ricas en grasa o en triacilgliceroles20,38. En hepatocelular, los niveles de las enzimas CYP, 2E1
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y 1A2 y las de las subfamilias 3A y 2C en el hígado sustratos que han sido extensamente estudiados
están disminuidas entre 20-80%. Sin embargo, una en animales de experimentación, principalmente
disminución significativa en los niveles de CYP en por su rol en el metabolismo hepático de
el hígado humano está limitada a casos de falla diversas drogas. Sin embargo, existen escasos
hepática severa22. Por otra parte, el CYP2E1 está estudios en humanos, a pesar de que su expre-
aumentado tanto en modelos animales como en sión y actividad está alterada en una serie de
pacientes con esteatohepatitis alcohólica y no patologías, lo que afectaría la biotransformación
alcohólica, la que se asocia frecuentemente con la de drogas y en consecuencia, el tratamiento
diabetes tipo 2 y obesidad45,46. farmacológico en estos individuos. Esta dificultad
El aumento del CYP2E1 encontrado en la se debería a que la expresión y actividad del CYP
esteatohepatitis no alcohólica es asociado a la es modulada por una serie de factores como
característica de esta enzima de generar radicales sexo, dieta, edad, estado hormonal y tratamiento
libres, lo que sustentaría la hipótesis que el con drogas. Además, existe poco conocimiento
aumento de CYP2E1 sería uno de los factores que sobre los sustratos y sondas específicos para
causaría lipoperoxidación de las membranas he- cada especie de CYP que pueden ser usados en
páticas, una de las posibles causas de la esteato- estudios in vivo.
hepatitis39,46. En el futuro, será importante avanzar en el
conocimiento de los factores fisiológicos, celu-
lares, moleculares y sanguíneos responsables
CONCLUSIONES en la regulación del CYP en las diversas
patologías humanas y su importancia en el
Los miembros individuales de la superfamilia de desarrollo de nuevos tratamientos y enfoques
enzimas CYP biotransforman un sinnúmero de terapéuticos.
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