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Revisión

Reacciones adversas a medicamentos en la cavidad oral

Antonio Bascones-Martı́nez *, Marta Muñoz-Corcuera y Cristina Bascones-Ilundain
Departamento de Medicina y Cirugı´a Bucofacial, Facultad de Odontologı´a, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España

I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O R E S U M E N

Historia del artı´culo: A pesar de que los fármacos son la herramienta terapéutica más potente de la que disponemos para mejorar
Recibido el 13 de noviembre de 2013 la calidad de vida de la población, su uso no está exento de efectos adversos. Hoy en dı́a son muchos los
Aceptado el 30 de enero de 2014 pacientes polimedicados, siendo complicado encontrar la causa de los efectos adversos generados por la
On-line el xxx
medicación y aumentando estos de manera exponencial cuando se combinan más de 4 fármacos.
Existe un amplio número de fármacos que pueden dar lugar a numerosos efectos adversos en la
Palabras clave: cavidad bucal. Los más frecuentes son la xerostomı́a, las alteraciones del gusto, el agrandamiento
Fármacos
gingival y las mucositis producidas por el tratamiento oncológico. También se revisan otras alteraciones
Reacción adversa
de las glándulas salivales, las alteraciones de la mucosa oral, las pigmentaciones, la halitosis, la
Cavidad bucal
osteonecrosis, las infecciones oportunistas y las diátesis hemorrágicas.
ß 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Side effects of drugs on the oral cavity

A B S T R A C T

Keywords: Although drugs are the most powerful therapeutic tools we have for improving the quality of life of the
Drugs population, their use is not free of adverse effects. Today there are many polymedicated patients, and it is
Adverse reaction difficult to find the cause of their adverse effects that increase exponentially when more than 4 drugs are
Oral cavity
combined.
There are a large number of drugs that can result in numerous adverse effects in the oral cavity. The
most common are xerostomia, altered taste, gingival enlargement and mucositis caused by cancer
treatment. We also review other disorders of the salivary glands, oral mucosal changes, pigmentations,
halitosis, osteonecrosis, opportunistic infections and bleeding diathesis.
ß 2013 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción Los efectos adversos más frecuentes que ocurren en la cavidad

oral se pueden clasificar de la siguiente manera3,4:
Cuando hablamos de medicamentos, se define como «reacción
adversa» o «efecto indeseable o adverso», según la OMS, la 1. Alteraciones en las glándulas salivales: xerostomı́a, ptialismo,
respuesta perjudicial no buscada que aparece tras la adminis- tumefacción y dolor.
tración de un medicamento a las dosis utilizadas normalmente 2. Alteraciones del gusto.
para la profilaxis, el diagnóstico, el tratamiento de una enfermedad, 3. Alteraciones de la mucosa: ulceraciones orales o quemaduras
o para la modificación de una función fisiológica1. quı́micas, mucositis por quimioterapia, reacciones liquenoides,
Estas reacciones adversas pueden verse reflejadas en diversos eritema multiforme, pénfigo.
órganos o sistemas del cuerpo, siendo la cavidad oral y sus 4. Pigmentaciones: tinciones dentales, pigmentaciones de la
estructuras asociadas algunas de ellas. Los efectos adversos que se mucosa oral, lengua vellosa.
dan en esta zona son muy heterogéneos, tanto por el tejido en el 5. Agrandamientos gingivales.
que se manifiestan como por la repercusión clı́nica que tienen para 6. Halitosis.
el paciente2. 7. Osteonecrosis.
8. Sialometaplasia necrosante.
* Autor para correspondencia. 9. Infecciones oportunistas.
Correo electrónico: antbasco@odon.ucm.es (A. Bascones-Martı́nez). 10. Diátesis hemorrágicas.

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2 A. Bascones-Martı´nez et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx

Alteraciones de las glándulas salivales Alteraciones de la mucosa oral

La xerostomı´a se define como la sensación subjetiva de boca
seca. La hiposialia se define como la disminución del flujo salival en
condiciones de reposo; para que se considere una hiposecreción
salival deben hallarse cifras de menos de 0,1-0,2 ml/min en reposo
o menos de 0,5-0,7 ml/min en estı́mulo. Esta afección es uno de los
efectos adversos medicamentosos más frecuentes que se dan en la
cavidad oral, siendo los medicamentos la principal causa de
aparición de boca seca3 (tabla 1).
Existen múltiples mecanismos por los que los medicamentos
producen xerostomı́a; uno de los principales es la acción anti-
colinérgica o simpaticomimética, el receptor muscarı́nico M3 media
la neurotransmisión colinérgico-parasimpaticomimética a las glán-
dulas salivales, aunque no serı́a el único receptor implicado5.
Los grupos de medicamentos más asociados a la xerostomı́a son
los antidepresivos, los antipsicóticos, los antihipertensivos, los
antihistamı́nicos, los antiarrı́tmicos y los anticolinérgicos4,5.
La sialorrea o ptialismo provocado por fármacos es el aumento
de la tasa de secreción salival. Es poco frecuente, pero existen casos
clı́nicos publicados al respecto en relación con ciertos fármacos.
Los medicamentos parasimpaticomiméticos son los más frecuen-
temente implicados; estos provocan una hipersecreción salival,
bien por la acción directa sobre los receptores de la acetilcolina,
bien a través de la inhibición de la acetilcolinesterasa6. Las
catecolaminas y otros fármacos simpaticomiméticos pueden
causar ptialismo mediante la estimulación de receptores a y ß4.
Otros fármacos que pueden causar sialorrea por acción directa
sobre el sistema nervioso central son la cocaı́na, la reserpina, el
clonacepam o la ketamina, y, de forma indirecta, la morfina o los
digitálicos. El mercurio, el bromo y los compuestos yodados
pueden ejercer su efecto en la glándula salival aumentando la
producción de saliva3.
También existen fármacos que pueden causar inflamación y
dolor en las glándulas salivales. En algunos casos se asocian a
reacciones de hipersensibilidad, pero en otros la patogenia no está
clara, relacionándose con la farmacocinética y la farmacodinamia
del compuesto. Los fármacos asociados a este efecto son los
derivados de la pirazolona, antihipertensivos, antiulcerosos, anti-
bióticos, yoduros y antipsicóticos7.
Las ulceraciones y quemaduras de la mucosa oral ocurren cuando
el paciente usa un fármaco de manera tópica cuando este no es de
uso tópico o cuando lo toma de una manera incorrecta. Uno de los
casos más frecuentes es la «quemadura por ácido acetilsalicı́lico»;
este puede calmar el dolor dental aplicado de forma tópica, pero
produce una necrosis superficial del epitelio oral. Otros medica-
mentos que pueden producir úlceras son la fenilbutazona, la
indometacina, el nitrato de plata, el peróxido de hidrógeno, el
isoprotenerol y el cloruro potásico, ası́ como algunos antineo-
plásicos (metotrexato, 5-fluorouracilo o doxorrubicina)10,11 (fig. 1).
La mucositis por quimioterapia aparece como una inflamación y
ulceración de la mucosa oral con formación de seudomembranas, y
está asociada al tratamiento con quimioterapia. Puede presentar
diferentes niveles de gravedad, y esta gravedad y la frecuencia
dependen del tipo y dosis de quimioterápico utilizado, la edad del
paciente, su estado nutricional y hematológico, y la higiene oral.
Suele aparecer entre el cuarto y el décimo dı́a después de
iniciarse el tratamiento oncológico. A los 4-5 dı́as se observa un
eritema y el paciente no tolera comidas picantes; a los 7-10 dı́as
aparecen ulceraciones que llegan a afectar el patrón de ingesta
del paciente12,13.
Las reacciones liquenoides hacen referencia a la aparición de
lesiones en la mucosa oral, similares clı́nica e histológicamente a
las de un liquen plano, pero asociadas a la ingesta de un
medicamento14. Hoy en dı́a, los fármacos más implicados en este
tipo de reacciones son los antiinflamatorios no esteroideos y los
IECA. Además, pueden aparecer reacciones liquenoides con la
ingesta de antihipertensivos, psicofármacos o hipoglucemiantes
orales15 (fig. 2).

Alteraciones del gusto

Los fármacos pueden producir pérdida de agudeza del gusto

(hipogeusia), distorsión en la percepción del correcto gusto de una
sustancia (disgeusia) o pérdida del gusto (ageusia). Estos
trastornos pueden ocurrir por 3 vı́as: 1) la excreción del fármaco
o sus metabolitos en saliva, que interfiere con la composición
quı́mica salival; 2) afectando la señal de transducción, y 3) por un
daño directo en las papilas gustativas o receptores del gusto8.
Entre los fármacos más asociados a este problema encontra-
mos: inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina
(IECA), antibióticos betalactámicos, biguanidas, clorhexidina, anti-
tiroideos y opiáceos. Es caracterı́stico que el captopril produzca un
sabor salado, y el enalapril, un sabor dulce metálico9.
Estos efectos son reversibles, aunque son necesarios varios
meses desde la retirada del fármaco para la recuperación4.

Tabla 1
Grupos de medicamentos que pueden producir xerostomı́a

Antidepresivos Anfetaminas Anticolinérgicos

Antihistamı́nicos Antihipertensivos Agentes antimigrañosos
Antipsicóticos Supresores del apetito Ansiolı́ticos
Drogas de abuso Hipnóticos Diuréticos
Relajantes musculares Anti-VIH Opiáceos

VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Figura 1. Úlceras inducidas por aplicación local de fármacos.

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Figura 2. Reacción liquenoide en la mucosa yugal.
El eritema multiforme es una enfermedad inflamatoria muco-
cutánea, aguda, polimorfa y autolimitante, que puede afectar la
piel, la mucosa oral, varias mucosas o piel y mucosas. Su etiologı́a
no está clara y existen múltiples causas que pueden originarlo,
entre ellas, los fármacos. Cuando se afecta la mucosa oral, el lugar
de predilección suelen ser los labios, con aparición de costras
serohemáticas. Su diagnóstico se basa en que es de aparición
repentina, asociada a la toma de un fármaco previo, y por las
costras en los labios16 (fig. 3).
El pénfigo es un trastorno autoinmunitario que cursa con la
formación de ampollas intraepiteliales en piel y mucosas, debidas a
la producción de autoanticuerpos contra proteı́nas especı́ficas de
las uniones de las células epiteliales. Algunos fármacos inducen
una formación de anticuerpos que dan lugar a acantolisis por un
mecanismo idéntico al del pénfigo vulgar, y las caracterı́sticas
clı́nicas de este pénfigo inducido por medicamentos son similares a
las del pénfigo vulgar. Según la estructura quı́mica de estos
fármacos, se pueden dividir en 2 grupos3:
- Medicamentos que contienen el radical sulfidrilo o fármacos tiol.
Por ejemplo, la penicilamina, o los IECA (captopril o enalapril).
Los grupos sulfidrilo son similares a la estructura de la
desmogleı́na 3, uno de los antı́genos implicados en el pénfigo,
y desencadenan un respuesta inmunitaria cruzada.
Figura 3. Eritema exudativo multiforme asociado a fármacos.
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3
- Medicamentos no tiol. Contienen un grupo amino activo en sus
moléculas. Producen acantolisis por un mecanismo autoinmunitario
coincidente con el del pénfigo.
Pigmentaciones
Muchos fármacos son capaces de causar tinciones dentales
(tabla 2), tanto intrı́nsecas como extrı́nsecas. Las tinciones
extrı́nsecas se localizan en la superficie del diente y pueden ser
eliminadas por distintos métodos. Un fármaco que puede
producirlas es la clorhexidina utilizada de manera continuada17.
Las manchas intrı́nsecas se localizan en el interior de la
estructura dental y solo son accesibles mediante un blanquea-
miento, siendo algunas de ellas imposibles de tratar con este
método. Estas manchas se producen por la administración de
fármacos durante el perı́odo de calcificación del diente. Algunos
fármacos implicados serı́an las tetraciclinas y el flúor. Las
tetraciclinas tienen afinidad por el calcio y se comportan como
quelantes, formando un complejo de tetraciclina-ortofosfato de
calcio en los cristales de hidroxiapatita que se incorpora a la
estructura de los dientes durante los perı́odos de mineralización en
el desarrollo del diente. Los dientes afectados presentan bandas de
color amarillento o pardo grisáceo. El flúor interfiere en la función
ameloblástica, afectando a la formación de la matriz del esmalte y a
su calcificación. Afecta sobre todo a la dentición permanente. Les
lesiones suelen ser bilaterales y simétricas, en forma de estrı́as
horizontales1,18.
Las pigmentaciones de la mucosa oral por fármacos son de
carácter superficial, y el mecanismo por el que se producen es
desconocido. Normalmente desaparecen cuando se retira el
fármaco. Algunos medicamentos que pueden causarlas son los
antipalúdicos, la clorpromazina, la minociclina o el cisplatino3,4.
La lengua vellosa es un trastorno benigno de la lengua que se
caracteriza por la hipertrofia de las papilas filiformes, semejando
pelos cortos, y una coloración que va desde el blanco amarillento al
negro, dependiendo de la dieta, la higiene oral, el consumo de
tabaco y la presencia de colonias de bacterias cromógenas. Suele
asociarse a la toma de antibióticos durante largos perı́odos de
tiempo, y se localiza en el dorso lingual, pudiendo causar
quemazón y halitosis4.
Agrandamiento gingival
Se refiere al aumento de tamaño de los tejidos gingivales
producido por el incremento en la producción de matriz
extracelular, predominantemente colágeno y aumento del número
de componentes celulares1. Se asocia a otros factores, como la
susceptibilidad individual y la presencia de inflamación crónica
por placa bacteriana. El examen histológico muestra un agranda-
miento marcado del tejido conectivo gingival asociado a un
crecimiento excesivo del tejido fibroso bien diferenciado, se
Tabla 2
Fármacos y color que pueden producir en las tinciones dentales
Fármaco Color
Clorhexidina Amarillento-parduzco
Clortetraciclina Gris-marrón
Ciprofloxacino Verde
Amoxicilina-ácido clavulánico Amarillo o gris marrón
Doxiciclina Amarillo
Sales de hierro Negro
Fluoruro Blanco-marrón
Isoproterenol Blanco tiza
Minociclina Gris-negro
Tetraciclinas Amarillento-parduzco
Permanganato de potasio Morado-negro
Nitrato de plata Gris
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4 A. Bascones-Martı´nez et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx

Tabla 3 bifosfonatos, y particularmente de uso intravenoso. Se asocia a una

Fármacos que pueden producir agrandamiento gingival
alteración del aporte sanguı́neo o a una inhibición de la
Amlodipino Nitrendipino Cotrimazol osteogénesis y un incremento de la apoptosis de los osteocitos1.
Noretisterona Eritromicina Ciclosporina Se puede definir como un «área de hueso expuesto que persiste
Diltiacem Difenoxilato Mestranol
durante más de 8 semanas en ausencia de radiación previa
Felodipina Etosuximida Fenobarbital
Lacidipino Interferón-alfa Primidona y/o metástasis en la mandı́bula». Para emitir un diagnóstico
Nifedipino Ketoconazol Sertralina de osteonecrosis por bifosfonatos, el cuadro debe reunir 3
Lamotrigina Topiramato Anticonceptivos requisitos22:
Valproato Fenitoı́na Litio
Verapamilo Mefenitoı́na Vigabatrina
- Uso actual o previo de un bifosfonato.
- Presencia de hueso expuesto o necrótico en la región maxilofacial
observa acumulación de fibras colágenas densas, maduras y que ha persistido y no cicatriza durante 8 semanas.
fibroblastos ampliamente distribuidos dentro del corion. Los - Ausencia de radioterapia en los maxilares.
tratamientos sistémicos asociados al agrandamiento gingival se
pueden dividir en 3 grupos (tabla 3)4,19,20: La etiopatogenia es desconocida, pero se han descrito unos
factores relacionados, como la alteración de la inmunidad y los
- Anticonvulsionantes o antiepilépticos (fenitoı́na, difenilhidan- mecanismos reparadores debidos a la neoplasia, el compromiso
toı́na). vascular, la baja tasa de recambio óseo, la toxicidad ósea de los
- Inmunodepresores (ciclosporina A). bifosfonatos y la toxicidad de estos sobre los tejidos blandos22.
- Bloqueantes de los canales del calcio (nifedipino, verapamilo, Se definen 3 estadios clı́nicos de la osteonecrosis por
amlodipino). bifosfonatos23:

- Estadio I: presencia de hueso expuesto o necrótico en pacientes

Estos fármacos son estructuralmente distintos, pero tienen en
asintomáticos sin evidencia de infección.
común la acción de inhibir la captación celular de calcio,
- Estadio II: presencia de hueso expuesto o necrótico en pacientes
mecanismo que se considera implicado en la patogenia de los
con dolor y signos evidentes de infección.
agrandamientos gingivales. Desde el punto de vista clı́nico se
- Estadio III: presencia de hueso expuesto o necrótico en pacientes
produce un aumento progresivo de la encı́a que comienza en las
con dolor, infección y uno o más de los siguientes signos: fractura
papilas interdentales y aparecen como masas lobuladas y firmes
patológica, fı́stula extraoral u osteolisis que se extiende al borde
que pueden llegar a cubrir la corona de los dientes. Se da con más
inferior.
frecuencia en la zona vestibular de los dientes anteriores21 (fig. 4).

Halitosis Los bifosfonatos reducen la tasa de recambio óseo por

La halitosis es el mal olor oral; puede estar causada por
diferentes factores, como la mala higiene oral, las infecciones
dentales y orales, la ingesta de ciertos alimentos, algunas
enfermedades sistémicas, o puede ser un efecto adverso tras la
toma de ciertos medicamentos. Estos fármacos pueden causarla de
manera directa, como el dinitrato de isosorbida, el sulfóxido de
dimetilo o el disulfiram; o pueden producir xerostomı́a y, de modo
indirecto, la halitosis4.
Osteonecrosis
Es una entidad clı́nica poco frecuente, descrita como efecto
adverso del tratamiento con ciertos fármacos, especialmente con
inhibición de la actividad osteoclástica. Una vez depositados en
la superficie del hueso, los bifosfonatos son internalizados por los
osteoclastos, causando interrupción de la reabsorción ósea.
Además, tienen efectos antitumoral y antiangiogénico. Son
fármacos utilizados en el tratamiento de la osteoporosis y otras
enfermedades metabólicas óseas. Sin embargo, el mayor riesgo de
osteonecrosis parece ser en pacientes con cáncer; tumores como el
mieloma múltiple o el carcinoma de mama tienen propensión a
involucrar el esqueleto. El tratamiento con bifosfonatos reduce
significativamente la diseminación local y metastásica de estas
lesiones esqueléticas, ası́ como la morbimortalidad asociada. Más
del 90% de los casos publicados de osteonecrosis por bifosfonatos
se han producido en el contexto del tratamiento del cáncer22,23.
Sialometaplasia necrosante

Otra reacción adversa oral relacionada con fármacos serı́a la

sialometaplasia necrosante producida por la inyección de un
vasoconstrictor (asociado a anestésicos locales) en el paladar
(fig. 5). Se define como una reacción inflamatoria necrosante que
afecta las glándulas salivales menores del paladar duro. Es un
proceso poco frecuente, benigno y que se resuelve de manera
espontánea en unas 4-10 semanas desde el inicio, sin dejar
secuelas anatómicas ni funcionales. Se presenta como una úlcera
crateriforme, con bordes bien definidos e indurados, generalmente
unilateral, y que puede ser asintomática o dolorosa. Habitualmente
no hay afectación del hueso subyacente. Su importancia radica en
la semejanza con una úlcera maligna, por lo que es necesario
realizar una biopsia para confirmar el diagnóstico24.

Infecciones oportunistas

El tratamiento con fármacos sistémicos, como los glucocorti-

Figura 4. Agrandamiento gingival por nifedipino sódico. coides, los antibióticos de amplio espectro, los inmunodepresores y

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Figura 5. Sialometaplasia necrosante por inyección de anestésico local con
vasoconstrictor en el paladar.
los antineoplásicos, puede alterar la flora oral, dando lugar a una
predisposición a la aparición de infecciones bucales bacterianas o
fúngicas. Una de las infecciones oportunistas más frecuentes es la
debida a Candida albicans. Se puede presentar en formas diferentes:
aguda atrófica, crónica atrófica o aguda seudomembranosa
(muguet). Esta última se caracteriza por la presencia de placas
blanquecinas que se desprenden al raspado dejando una superficie
roja, ulcerada y dolorosa3,4.
Los fármacos que producen xerostomı́a favorecen la aparición
de infecciones orales, como la candidiasis o la parotiditis supurada.
Por otro lado, el uso prolongado de los antibióticos de amplio
espectro puede ocasionar la aparición de candidiasis. Otro
mecanismo favorecedor de la producción de infecciones oportu-
nistas serı́a la modificación de la respuesta defensiva del
hospedador. Un ejemplo claro es la neutropenia por la depresión
de la función medular inducida por los fármacos citotóxicos
empleados en el tratamiento del cáncer. Otra posibilidad es la
depresión de la inmunidad que se da en pacientes con infección por
el virus de la inmunodeficiencia humana o en tratamiento crónico
con corticoides3,4.
Diátesis hemorrágica
Las posibles hemorragias intraorales constituyen otro trastorno
que puede ser inducido por la toma de ciertos fármacos (tabla 4).
Estas hemorragias pueden estar asociadas con numerosos factores,
tales como la trombocitopenia, la integridad vascular defectuosa o
alteraciones en la coagulación1,3.
En cuanto a la trombocitopenia, los fármacos pueden estar
implicados en la producción de la misma, por toxicidad medular
(fármacos citotóxicos o diuréticos tiazı́dicos) o por destrucción
periférica de las plaquetas por mecanismo inmunitario (quinina,
quinidina o metildopa). Clı́nicamente se presenta en forma de
petequias que aparecen ante traumas mı́nimos en el borde lateral
de la lengua, los labios, la mucosa bucal y la unión de paladar duro y
paladar blando3.
Tabla 4
Fármacos que pueden producir diátesis hemorrágicas
Sulfonamidas Quinina Quinidina
Diuréticos Tiazı́dicos Agentes antineoplásicos
Heparina Acenocumarol Warfarina
Alopurinol Metildopa Digital
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5
Ciertos fármacos pueden causar hemorragia gingival de manera
directa o indirecta. La encı́a puede sangrar espontáneamente, tras
el cepillado o tras actos como la masticación. Esto puede ocurrir en
paciente en tratamiento con anticoagulantes como la heparina, el
acenocumarol o la warfarina. Los fármacos anticoagulantes
antagonistas de la vitamina K interfieren la producción de los
factores de la coagulación dependientes de vitamina K (II, VII, IX y
X)1.
Conclusiones
Como se ha expuesto, existe un amplio número de fármacos
que pueden dar lugar a numerosos efectos adversos en la cavidad
bucal. Los más frecuentes son la xerostomı́a, las alteraciones del
gusto, el agrandamiento gingival y las mucositis producidas por el
tratamiento oncológico.
Es importante que el clı́nico tenga una historia clı́nica completa
de los medicamentos que el paciente consume, incluyendo los
fármacos con receta, los de venta libre y los suplementos dietéticos.
Ası́ podrá prevenir, diagnosticar y tratar de forma individualizada
los efectos adversos dados en la cavidad oral.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos
A la Dra. Nagore Ambrosio-Elejalde, por su colaboración en la
redacción de este artı́culo.
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Cómo citar este artı́culo: Bascones-Martı́nez A, et al. Reacciones adversas a medicamentos en la cavidad oral. Med Clin (Barc). 2014.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.025