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Se han propuesto varios mecanismos para explicar la respuesta embotada de TSH a TRH en personas
con AUD. Por ejemplo, varios estudios sugieren que el número de receptores de TRH en la pituitaria se
reduce como resultado del aumento de la secreción de TRH ( Aoun et al. 2015 ; Herman 2002 ). El
papel del aumento de la sección de TRH en la atenuación de la respuesta de TSH también está
respaldado por las observaciones de que los pacientes abstinentes con AUD que tenían una respuesta de
TSH severamente atenuada a la TRH mostraron niveles aumentados de TRH en el líquido
cefalorraquídeo ( Adinoff et al. 1991 ). En ratas, la exposición crónica al alcohol indujo un aumento del
ARNm de TRH en las neuronas del PVN, pero los animales ya no respondieron a la estimulación
periférica de la secreción de hormona tiroidea por exposición al frío ( Zoeller et al. 1996). Esto sugiere
que la exposición crónica al etanol induce una disfunción de la glándula tiroides, que luego ya no
puede responder adecuadamente a la estimulación de TRH.

Acciones directas del etanol sobre el metabolismo de la hormona tiroidea, específicamente sobre la
actividad de las enzimas que catalizan la conversión de T4 en T3 (es decir, 5'II desyodasa) o inactivan
T3 a 3,3′-T2 (es decir, 5-II desyodasa), también se han propuesto. En un estudio que comparó ratas
"conductualmente dependientes" y expuestas al etanol pero "no dependientes", Baumgartner y sus
colegas (1997)encontraron que la actividad de la desyodasa 5'II estaba elevada en la corteza frontal en
ambos grupos de ratas. Sin embargo, la actividad de la desyodasa 5-II solo se inhibió en la amígdala de
las ratas que dependían del etanol en el comportamiento, pero era normal en las ratas no dependientes.
Como resultado, los niveles de T3 intracelular aumentaron y este aumento de T3 intracelular en la
amígdala podría estar involucrado en el desarrollo de conductas de dependencia al alcohol (
Baumgartner et al. 1997 ). El papel de los cambios en los niveles de hormona tiroidea en el desarrollo
de AUD también está respaldado por los hallazgos de que una variante genética funcionalmente
significativa (es decir, polimorfismo de un solo nucleótido) en el gen de la desyodasa tipo II (D2) se
asoció con la conducta de beber en individuos dependientes del alcohol. ( Lee et al.2015).

El consumo crónico de alcohol también tuvo un efecto tóxico directo sobre la glándula tiroides,
induciendo una reducción significativa dependiente de la dosis en el volumen tiroideo y un aumento de
la fibrosis tiroidea en individuos dependientes del alcohol ( Hegedus et al. 1988 ). Estos efectos se
asociaron con reducciones en los niveles de T3 total y libre, aunque las concentraciones de T4 total y
libre, así como de TSH, permanecieron sin cambios ( Hegedus et al. 1988).). En contraste con estos
efectos del consumo crónico de alcohol sobre las hormonas tiroideas, se demostró que el consumo
moderado de alcohol reduce el riesgo de desarrollar cáncer de tiroides. Varios estudios, incluido el gran
estudio NIH-AARP Diet and Health que siguió a 490.000 participantes (hombres y mujeres) durante
7,5 años, han demostrado una reducción significativa en el riesgo de desarrollar todos los tipos de
cánceres de tiroides en personas que consumieron dos o más bebidas alcohólicas. por día,
especialmente en los hombres. Sin embargo, los efectos difirieron entre los diferentes subtipos de
cáncer de tiroides, con una asociación inversa más fuerte para el cáncer de tiroides papilar (riesgo
relativo = 0,58) en comparación con el cáncer de tiroides folicular (riesgo relativo = 0,86) ( Meinhold
et al.2009).). Además, en un estudio de 4.649 individuos sanos que estuvieron expuestos a niveles
crecientes de alcohol, Knudsen et al. (2001) encontraron una asociación entre un volumen reducido de
la glándula tiroides y un menor riesgo de desarrollar bocio o nódulos solitarios.

El alcohol y el eje GH / IGF-1

Funcionamiento normal del eje GH / IGF-1

Como los otros sistemas hormonales discutidos hasta ahora, el eje GH / IGF-1 está bajo el control del
hipotálamo. La hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) secretada por las células de
los núcleos arqueado y ventromedial del hipotálamo hacia el sistema portal hipofisario actúa sobre las
células somatotrópicas de la hipófisis anterior, estimulándolas para que sinteticen y liberen GH a la
circulación general. La GH es esencial para el crecimiento de todos los tejidos del cuerpo. Estimula la
síntesis de proteínas y aumenta el metabolismo de las grasas para proporcionar la energía necesaria
para el crecimiento. La GH se une a receptores específicos en los tejidos diana y afecta directamente la
función celular o estimula la producción y secreción de IGF-1, especialmente en el hígado, el principal
sitio de producción de este factor. El IGF-1 luego se libera a la circulación general, donde se une a
grandes proteínas de unión circulatorias que regulan su suministro a los tejidos diana, o media los
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efectos anabólicos de la GH a través de mecanismos paracrinos y autocrinos. Al nacer, los niveles

plasmáticos de IGF-1 están al 50 por ciento de los niveles de los adultos y aumentan gradualmente
durante la infancia con un pico durante la pubertad, cuando el IGF-1 juega un papel fundamental en la
maduración de los órganos reproductivos y el crecimiento de los huesos largos. Después de la pubertad,
los niveles vuelven a disminuir lentamente hasta alcanzar el nivel de los adultos. El IGF-1 puede
controlar su propia secreción mediante retroalimentación negativa a nivel del hipotálamo y la pituitaria
al reducir la síntesis y liberación de GH. Los niveles plasmáticos de IGF-1 están al 50 por ciento de los
niveles de los adultos y aumentan gradualmente durante la infancia con un pico durante la pubertad,
cuando el IGF-1 juega un papel crítico en la maduración de los órganos reproductivos y el crecimiento
de los huesos largos. Después de la pubertad, los niveles vuelven a disminuir lentamente hasta alcanzar
el nivel de los adultos. El IGF-1 puede controlar su propia secreción mediante retroalimentación
negativa a nivel del hipotálamo y la pituitaria al reducir la síntesis y liberación de GH. Los niveles
plasmáticos de IGF-1 están al 50 por ciento de los niveles de los adultos y aumentan gradualmente
durante la infancia con un pico durante la pubertad, cuando el IGF-1 juega un papel crítico en la
maduración de los órganos reproductivos y el crecimiento de los huesos largos. Después de la pubertad,
los niveles vuelven a disminuir lentamente hasta alcanzar el nivel de los adultos. El IGF-1 puede
controlar su propia secreción mediante retroalimentación negativa a nivel del hipotálamo y la pituitaria
al reducir la síntesis y liberación de GH.

Otra hormona llamada somatostatina, que es secretada por el PVN del hipotálamo, también actúa sobre
la pituitaria e inhibe la secreción de GH. Por tanto, la cantidad de GH secretada por la hipófisis anterior
está estrechamente regulada por GHRH, IGF-1 y somatostatina. Juntos, la GH y el IGF-1 regulan
importantes procesos fisiológicos en el cuerpo, como el crecimiento y desarrollo pre y postnatal (
Giustina et al. 2008 ) y el metabolismo de carbohidratos y lípidos ( Moller y Jorgensen 2009 ).

Efectos del alcohol en el eje GH / IGF-1

Numerosos estudios tanto en humanos como en animales de experimentación han demostrado que la
exposición aguda y crónica al alcohol tiene una variedad de efectos sobre el eje GH / IGF-1 (Figura 4).
Por ejemplo, la exposición al alcohol reduce los niveles circulantes de GH e IGF-1. La exposición
aguda de hombres sanos al etanol (1,5 g / kg) redujo el pico nocturno de secreción de GH ( Valimaki et
al. 1987 ). Este efecto no pareció estar mediado por una acción directa del etanol sobre la pituitaria que
la habría hecho menos sensible a la GHRH, porque la inyección intravenosa de GHRH exógena indujo
un aumento en la secreción de GH en ambos expuestos al etanol (1 g / kg) y hombres de control (
Valimaki et al. 1987 ). De manera similar, De Marinis y colegas (1993), utilizando un agente que puede
estimular la secreción de GHRH (es decir, clonidina), demostró que la respuesta pituitaria a la GHRH
estaba intacta en los alcohólicos abstinentes. Otros estudios evaluaron los efectos del alcohol sobre
muchos otros factores que regulan la secreción de GH, ya sea a través de acciones directas sobre la
hipófisis anterior o al modular la liberación de GHRH y somatostatina del hipotálamo. Los análisis
demostraron que durante la abstinencia temprana, la respuesta de GH a estos diferentes secretagogos,
que incluyen neurotransmisores como dopamina, norepinefrina, acetilcolina, ácido γ-aminobutírico
(GABA) y serotonina, también se altera. Por ejemplo, los hombres con AUD presentaban alteraciones
tanto en la estimulación de la secreción de GH mediada por la serotonina ( Coiro y Vescovi 1995) y en
el efecto de la melatonina sobre la secreción de GH basal e inducida por hipoglucemia ( Coiro y
Vescovi 1998 ) durante la abstinencia temprana. Además, la inyección intravenosa de 10 mg de
diazepam, un modulador alostérico de la función del receptor GABA, no tuvo ningún efecto sobre la
secreción de GH en hombres con AUD que habían mantenido una abstinencia de 5 semanas, mientras
que los sujetos de control sin AUD mostraron un aumento sorprendente de la secreción de GH en
respuesta al diazepam ( Vescovi y Coiro 1999). Finalmente, el alcohol interfiere con el patrón de
liberación normal de GH. La hormona normalmente se secreta de manera pulsátil, y el episodio
secretor principal de GH ocurre poco después del inicio del sueño, durante el primer período de sueño
de ondas lentas. Los estudios han identificado una relación consistente y sólida entre el sueño de ondas
lentas y el aumento de la secreción de GH, así como entre los trastornos del sueño y la disminución de
la secreción de GH ( Van Cauter et al. 2004 ). Se ha demostrado que los individuos dependientes del
alcohol tienen niveles más bajos de potencia del sueño de ondas lentas que se asoció con niveles más
bajos de liberación de GH en comparación con los sujetos de control normales ( Lands 1999 ).

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Figura 4

Efectos del alcohol sobre el eje de la hormona del crecimiento-factor de crecimiento similar a la insulina-1
(GH / IGF-1). La hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GH) (GHRH) secretada por las
neuronas del hipotálamo actúa sobre las células somatotrópicas de la hipófisis anterior y estimula la
producción y liberación de GH a la circulación. La GH puede actuar sobre los tejidos diana y afectar
directamente su función o puede estimular la producción y secreción de IGF-1 de estos tejidos diana,
especialmente del hígado. Luego, el IGF-1 se libera en la circulación general, donde circula unido a las
proteínas de unión a IGF (IGFBP), o puede mediar los efectos anabólicos de la GH en los tejidos diana a
través de acciones paracrinas y autocrinas. A través de la retroalimentación negativa en el hipotálamo y la
pituitaria, el IGF-1 puede reducir la secreción de GHRH y GH. Somatostatina (SS), secretada en el núcleo

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paraventricular del hipotálamo, también actúa sobre la hipófisis e inhibe la secreción de GH. IGF-1
estimula la secreción de SS. La exposición aguda y crónica al alcohol conduce a una disminución de la
secreción de GHRH, GH e IGF-1.

Alcohol y otros tejidos endocrinos

Además de las áreas y órganos del cerebro involucrados en los principales ejes hormonales del
cuerpo que se analizan en este artículo, varios otros tejidos también producen y secretan hormonas
que regulan funciones corporales cruciales, incluido el páncreas y el tejido graso (es decir,
adiposo). La exposición al alcohol también puede interferir con estos sistemas hormonales.

El páncreas endocrino

El páncreas, que se encuentra detrás del estómago, tiene dos funciones principales. Primero, las
células acinares secretan enzimas digestivas en el intestino delgado, lo que favorece la digestión.
En segundo lugar, las células de los islotes dispersos por todo el páncreas tienen una actividad
endocrina al producir hormonas (es decir, insulina y glucagón) que regulan los niveles de glucosa
en sangre. Estas células de los islotes se pueden subdividir en células α y β. Las células α producen
glucagón, que eleva los niveles de glucosa en sangre al estimular al hígado para que metabolice el
glucógeno en moléculas de glucosa y libere la glucosa en la sangre. Además, el glucagón estimula
el tejido adiposo para que metabolice los triglicéridos en glucosa, que luego se libera en la sangre.
Por el contrario, las células β del páncreas producen insulina, que reduce los niveles de glucosa en
sangre después de una comida al estimular la absorción de glucosa por el hígado, los músculos y
los tejidos adiposos y promover el almacenamiento de glucosa en forma de glucógeno en estos
tejidos. La función endocrina del páncreas está controlada principalmente por las divisiones
simpática y parasimpática del sistema nervioso autónomo.

Efectos del alcohol sobre el páncreas endocrino

El consumo excesivo de alcohol puede inducir el desarrollo de inflamación del páncreas (es decir,
pancreatitis), más comúnmente en las células acinares. Sin embargo, el aspecto inflamatorio de esta
enfermedad también puede dañar las células de los islotes y, por tanto, el páncreas endocrino ( Apte
et al. 1997 ). El consumo crónico de alcohol también es un factor de riesgo para el desarrollo de
cáncer de páncreas, y el consumo moderado a elevado aumenta el riesgo tanto solo como en
combinación con otros factores de riesgo, como el tabaco y la obesidad ( de Menezes et al.2013 ;
Haas et al. 2012 ). Un tipo de cáncer de páncreas llamado adenocarcinoma ductal tiene un
comportamiento muy agresivo con una tasa de supervivencia a 5 años de menos del 4 por ciento
(Welsch et al. 2006).

El consumo crónico de alcohol también es un factor de riesgo independiente conocido para el

desarrollo de diabetes tipo 2 ( Hodge et al. 1993 ; Holbrook et al. 1990 ; Wei et al. 2000 ). Este
síndrome se caracteriza por alteración del metabolismo de la glucosa con niveles elevados de
glucosa en sangre (es decir, hiperglucemia) y resistencia a la insulina periférica. La relación entre el
consumo de alcohol y el riesgo de diabetes tipo 2 tiene forma de “U”, es decir, el riesgo es menor
con un consumo moderado de alcohol que con la abstención o con un consumo elevado de alcohol.
Por lo tanto, el riesgo se redujo en un 30 por ciento en los bebedores moderados en comparación
con los abstemios, mientras que no se observó una reducción del riesgo en los bebedores
empedernidos que consumían 48 gramos de etanol (es decir, 3 a 4 bebidas) por día o más ( Koppes
et al.2005).). El consumo moderado de alcohol puede tener efectos protectores al mejorar la
sensibilidad a la insulina periférica ( Conigrave et al. 2001 ; Tomie Furuya et al. 2005 ). Algunos
estudios han demostrado que el consumo moderado de alcohol mejora la sensibilidad a la insulina
periférica sin afectar la secreción de insulina de las células β pancreáticas ( Avogaro et al.2004 ),
mientras que otros determinaron una tasa de secreción de insulina basal reducida asociada con una
menor concentración plasmática de glucagón en ayunas ( Bonnet et al. . 2012 ). Por tanto, los

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efectos metabólicos beneficiosos del consumo moderado de alcohol sobre la sensibilidad a la

insulina y la homeostasis de la glucosa podrían explicar la reducción significativa del riesgo de
desarrollar diabetes tipo 2 y trastornos cardiovasculares ( Avogaro et al.2004).; Bantle y col. 2008 ).

El consumo excesivo de alcohol, por el contrario, tiene varios efectos perjudiciales que dan como
resultado un control deficiente de los niveles de glucosa en sangre. Además de sus efectos sobre los
tejidos periféricos, como el tejido adiposo y el hígado, donde induce resistencia a la insulina, el
consumo excesivo de alcohol también afecta negativamente la función de las células β pancreáticas.
En un estudio de Patto et al. (1993) , los bebedores crónicos mostraron una menor respuesta de
secreción de insulina a la glucosa en comparación con el grupo de control. Cuando los
investigadores midieron los valores de respuesta total integrada para la insulina secretada y para el
péptido C 1después de la administración de glucosa oral o intravenosa en estos dos grupos, ambos
valores fueron significativamente más bajos en los bebedores crónicos en comparación con el
grupo de control. Además, en ambos grupos el valor total de respuesta integrada para la insulina fue
significativamente mayor después de la administración de glucosa oral que después de la
administración intravenosa, lo que sugiere un efecto potenciador de la incretina 2 sobre la secreción
de insulina. Estos hallazgos indican claramente que la exposición crónica al alcohol induce una
disfunción de las células β y no una disfunción de la incretina enteroinsular, porque la disminución
de la respuesta a la insulina en comparación con el grupo de control también se observó cuando se
administró glucosa por vía intravenosa.

Los estudios en animales demostraron que los ratones expuestos a alcohol crónico durante 8 a 10
semanas desarrollaron alteraciones en los niveles de glucosa en ayunas y exhibieron un aumento en
la apoptosis de las células β, que se asociaron con una secreción disminuida de insulina ( Kim et al.
2010 ). Los investigadores sugirieron que la exposición al alcohol condujo a una regulación a la
baja e inactivación de la enzima glucoquinasa, que actúa como un sensor de células β para los
niveles de glucosa en sangre. La glucoquinasa participa en el metabolismo de la glucosa que
conduce a una mayor producción de trifosfato de adenosina, un paso necesario en la secreción de
insulina por las células β. Los investigadores también detectaron una disminución en el
transportador de glucosa Glut2 en las células β, así como una disminución en la síntesis de insulina,
lo que agravó aún más los efectos de la exposición crónica al alcohol.

Más recientemente, Wang y sus colegas (2014) informaron que la administración intraperitoneal de
etanol (3 g / kg de peso corporal) a ratones resultó en un metabolismo de glucosa alterado, que se
asoció con una expresión disminuida de dos subunidades (es decir, subunidades α1 y δ) de los
receptores de ácido gamma-aminobutírico (GABA) de tipo A en las células β pancreáticas. Esto
podría explicar al menos parte del deterioro inducido por el alcohol en la función de las células β,
porque la activación de los receptores GABA en las células β pancreáticas aumenta la secreción de
insulina ( Bansal et al. 2011 ), tiene un efecto protector y regenerador sobre las células β. , y
disminuye la apoptosis celular en células de islotes cultivadas ( Dong et al.2006). Los
investigadores demostraron además que el tratamiento agudo de células β de rata cultivadas (es
decir, la línea celular INS-1) con etanol 60 mM interfirió con la activación celular mediada por
GABA, así como con la secreción de insulina y que estos efectos podrían prevenirse mediante el
tratamiento previo de las células cultivadas. células con GABA (100 mM), lo que respalda aún más
la teoría de que los efectos del alcohol sobre las células β y la producción de insulina están
mediados al menos en parte por la señalización de GABA ( Wang et al. 2014 ). Además, los
experimentos en otra línea de células β cultivadas indicaron que el consumo excesivo de alcohol
puede inducir la disfunción de las células β en la diabetes tipo 2 al aumentar la producción de
especies reactivas de oxígeno e inducir la apoptosis en las células ( Dembele et al. 2009 ).

Todos estos estudios muestran claramente que el consumo excesivo de alcohol tiene efectos
deletéreos sobre la función de las células β pancreáticas y la homeostasis de la glucosa. Sin
embargo, se necesitan más estudios para especificar los mecanismos por los cuales el alcohol
crónico afecta la función de las células β.

Tejido adiposo endocrino

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Hay dos tipos de tejido adiposo, el tejido adiposo blanco (WAT) y el tejido adiposo marrón (BAT),
que difieren en su morfología y función. Durante mucho tiempo, WAT se había considerado un
depósito pasivo para el almacenamiento de energía. Sin embargo, durante la última década,
numerosos estudios han demostrado que el WAT es un órgano endocrino dinámicamente activo que
puede producir y secretar péptidos y proteínas biológicamente activos llamados adipocinas, que
tienen acciones autocrinas, paracrinas y endocrinas. De hecho, WAT puede ser el órgano endocrino
más grande en mamíferos y puede encontrarse en almohadillas individuales en diferentes lugares
del cuerpo, tanto cerca de otros órganos (es decir, visceralmente) como debajo de la piel (es decir,
subcutáneamente). Dependiendo de su ubicación, WAT sintetiza y secreta diferentes conjuntos de
adipocinas ( Coelho et al.2013). Desde el descubrimiento de la leptina ( Zhang et al. 1994 ), se han
identificado múltiples adipocinas liberadas por WAT, incluidas hormonas, factores de crecimiento y
citocinas ( Coelho et al. 2013 ).

WAT también expresa varios receptores que le permiten responder a señales de otros sistemas
hormonales y del sistema nervioso central. A través de estas diferentes vías de comunicación, WAT
puede influir en la función de muchos tejidos, como el hipotálamo, el páncreas, el músculo
esquelético y el sistema inmunológico. Además, WAT puede coordinar numerosos procesos
biológicos importantes a través de sus diversas adipocinas, como la ingesta de alimentos y el peso
corporal (leptina), la homeostasis de la glucosa (adiponectina y resistina), el metabolismo de los
lípidos, funciones pro y antiinflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa [ TNFα] e interleucina-6
[IL-6]), así como funciones reproductivas ( Campfield et al. 1996 ; Coelho et al. 2013 ).

BAT, por otro lado, está presente al nacer, pero está casi ausente en los mamíferos adultos. Los
adipocitos marrones son más pequeños que los adipocitos blancos, tienen numerosas mitocondrias
y se especializan en la producción de calor a través de la oxidación de ácidos grasos (es decir,
termogénesis). Sin embargo, la evidencia directa e indirecta reciente también sugiere un papel
endocrino potencial para BAT ( Villarroya et al. 2013 ). Por lo tanto, se demostró que BAT libera
factores como IGF-1, factor de crecimiento de fibroblastos 2, IL-1α, IL-6, proteína morfogenética
ósea 8b y lipocalina prostaglandina D sintasa que principalmente tienen acciones autocrinas o
paracrinas ( Villarroya et al. . 2013). El único factor endocrino conocido liberado por BAT es la
hormona tiroidea activa T3. Tras la activación termogénica, la enzima tiroxina 5'-desyodasa de tipo
II, que se expresa específicamente en BAT, convierte T4 en T3 ( de Jesus et al. 2001 ).

Efectos del alcohol sobre el tejido adiposo endocrino

Aunque los resultados no han sido consistentes, numerosos estudios han demostrado que el
consumo de alcohol puede cambiar los niveles de adipocinas. Por ejemplo, los estudios encontraron
que los niveles de leptina aumentaron ( Nicolas et al. 2001 ; Obradovic y Meadows 2002 ),
disminuyeron ( Calissendorff et al. 2004 ) o permanecieron sin cambios ( Beulens et al. 2008 ;
Strbak et al. 1998 ) por el alcohol. exposición. Otra adipocina es la adiponectina, que es producida
y secretada exclusivamente por WAT y tiene efectos antidiabetogénicos y antiinflamatorios. Su
producción y acciones están reguladas por TNFα, con los dos compuestos suprimiendo la
producción de cada uno y antagonizando las acciones de cada uno en los tejidos diana ( Maeda et
al.2002).). El consumo moderado de alcohol puede aumentar los niveles plasmáticos de
adiponectina, lo que se asocia con un aumento significativo de la sensibilidad a la insulina (
Sierksma et al. 2004 ; Thamer et al. 2004 ); el alcance de este efecto, sin embargo, depende de la
frecuencia de administración de alcohol. En un estudio que comparó los efectos de la exposición de
ratas alimentadas con alto contenido de grasa a 5 g / kg de etanol de peso corporal por día
administrado por administración dos veces al día a través de una sonda gástrica o mediante la
bebida de libre acceso, Feng y colegas (2012)demostraron una mayor mejora de la sensibilidad a la
insulina con la administración de etanol dos veces al día. En consecuencia, los niveles plasmáticos
de adiponectina aumentaron significativamente en el grupo de administración dos veces al día en
comparación con el grupo de acceso libre. Los investigadores sugirieron que las concentraciones de
etanol en la sangre podrían ser un factor importante que influye en la secreción de adiponectina y,
en consecuencia, en la sensibilidad a la insulina.

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Alcohol y tejido adiposo blanco endocrino (WAT). WAT es un órgano endocrino dinámicamente activo
que produce y secreta adipocinas, incluidas hormonas, factores de crecimiento y citocinas. Estos factores,
a través de acciones autocrinas, paracrinas y endocrinas, pueden influir en la función de muchos tejidos y
coordinar numerosos procesos biológicos importantes como la ingesta de alimentos, la homeostasis de la
glucosa, el metabolismo de los lípidos y las funciones pro y antiinflamatorias. La exposición aguda y
moderada al alcohol induce un aumento en los niveles de adiponectina circulante, que se asocia con una
disminución de la resistencia a la insulina. La exposición crónica al alcohol induce una disminución de la
adiponectina, un aumento de la infiltración de macrófagos y la secreción de citocinas proinflamatorias (p.
Ej., Factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) e interleucina-6 [IL-6]) y resistencia a la insulina.

Un mecanismo propuesto para la mejora de la sensibilidad a la insulina mediada por la

adiponectina es que el aumento de la adiponectina provoca una disminución de los niveles
plasmáticos de TNFα ( Ouchi et al. 2000 ; Yokota et al. 2000 ). Por el contrario, se esperaría que la
disminución de los niveles de adiponectina diera como resultado un aumento de los niveles de
TNFα. Los altos niveles de TNFα circulante, a su vez, se han implicado en el desarrollo de
resistencia periférica a la insulina ( Hotamisligil et al. 1995 ). El consumo crónico de alcohol puede
disminuir significativamente los niveles de adiponectina ( Xu et al. 2003 ). 3Por lo tanto, las ratas
macho que habían recibido etanol durante 4 semanas mostraron niveles significativamente
reducidos de ARNm de adiponectina y proteína de unión al retinol 4, pero niveles aumentados de
ARNm de proteína quimioatrayente de monocitos 1, TNFα e IL-6 en el tejido adiposo del
epidídimo. Estos cambios se asociaron con una mayor infiltración de macrófagos en el tejido
adiposo y el desarrollo de resistencia a la insulina (verfigura) ( Kang et al. 2007 ).
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Además, los estudios han sugerido que la expresión reducida de adiponectina podría desempeñar un
papel importante en el desarrollo de daño hepático inducido por el alcohol ( Xu et al. 2003 ). El
hígado graso alcohólico (es decir, esteatosis) es una de las formas más prevalentes de enfermedades
hepáticas crónicas causadas por el abuso de alcohol; se caracteriza por la acumulación excesiva de
grasa en el hígado y puede progresar a formas más graves de lesión hepática, como esteatohepatitis,
fibrosis y cirrosis. Se cree que los efectos protectores de la adiponectina en el hígado están
mediados a través de sus acciones sobre las moléculas de señalización hepática involucradas en la
oxidación de grasas mejorada y la síntesis de lípidos reducida ( Rogers et al. 2008 ; Xu et al.
2003).). Un estudio reciente evaluó las concentraciones séricas de adiponectina total, leptina y
resistina en pacientes masculinos y femeninos con abuso crónico de alcohol y diferentes grados de
disfunción hepática ( Kasztelan-Szczerbinska et al.2013). Los análisis encontraron niveles totales
elevados de adiponectina y resistina en pacientes con enfermedad hepática alcohólica (EHA) en
comparación con los sujetos de control. Además, las mujeres con ALD tenían niveles de leptina
más bajos que los sujetos de control, mientras que no hubo diferencias significativas en las
concentraciones de leptina en hombres con y sin ALD. Las diferencias relacionadas con el género
en las concentraciones séricas de leptina pueden influir en el curso clínico de la ALD, que difiere
en hombres y mujeres. Es posible que las alteraciones metabólicas provocadas por el etanol en el
curso de la EHA, al modular diferencialmente la secreción de leptina, puedan ser responsables de
diferentes presentaciones clínicas de la enfermedad en mujeres y hombres ( Kasztelan-Szczerbinska
et al.2013). Sin embargo, se necesitan más estudios para ayudar a comprender la patología del
tejido adiposo asociada con el abuso de alcohol.
El
péptido 1 C es una cadena de 31 aminoácidos que durante la síntesis de insulina conecta las dos
partes, o cadenas, de la molécula de insulina en una molécula precursora. Durante el procesamiento
final de la molécula de insulina, el péptido C se elimina para producir la molécula de insulina
funcional con sus dos cadenas.
2 La
incretina es una hormona secretada por la pared del intestino que actúa sobre el páncreas para
regular la producción de insulina después de la administración de glucosa. Esta llamada vía de
señalización enteroinsular, por lo tanto, solo puede ocurrir después de la administración oral de
glucosa, lo que da como resultado un aumento de los niveles de glucosa en el intestino, pero no
después de la administración intravenosa, que pasa por alto el intestino.
3
Los niveles elevados de TNFα asociados con la disminución de adiponectina también pueden
desempeñar un papel en el desarrollo de enfermedad hepática. La producción de TNFα aumentó en
el tejido adiposo en las primeras etapas del hígado graso alcohólico, lo que resultó en aumentos en
los niveles de TNFα circulante y local ( Lin et al. 1998 ).
Referencias

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Se han obtenido resultados similares en estudios con animales. En un modelo de rata de exposición
compulsiva al etanol, la inyección intraperitoneal de una dosis de etanol resultó en una disminución
significativa de los niveles séricos de GH a las 0,5, 1,5 y 3 horas en comparación con las ratas de
control inyectadas con solución salina ( Emanuele et al. 1992 ). En un modelo de exposición crónica al
alcohol, las ratas que recibieron etanol al 5 por ciento en una dieta líquida durante 4.5 meses mostraron
una disminución significativa en los niveles circulantes de IGF-1 ( Sonntag y Boyd 1988 ). De manera
similar, la administración crónica de 6 días de etanol al 5 por ciento a ratas despiertas resultó en una
disminución del 75 al 90 por ciento en la secreción espontánea de GH ( Soszynski y Frohman 1992).
Además, el tratamiento con etanol se asoció con descensos significativos en los niveles séricos de IGF-
I y los niveles de ARNm de GHRH, mientras que los niveles de ARNm de somatostatina o GH no
cambiaron ( Soszynski y Frohman 1992 ). Estos resultados sugieren que el etanol crónico afecta la
secreción de GH principalmente a nivel hipotalámico donde induce alteraciones en la expresión del gen
GHRH. Sin embargo, la capacidad de respuesta de la pituitaria anterior a una prueba de GHRH fue la
misma en animales inyectados con solución salina y etanol ( Dees et al. 1988 ).

Como se mencionó anteriormente, la vía GH / IGF-1 regula el metabolismo de carbohidratos y lípidos.

Estudios recientes han sugerido que los cambios inducidos por el alcohol en los niveles circulantes de
IGF-1 y GH podrían contribuir al desarrollo mediado por el alcohol de intolerancia a la glucosa y
diabetes tipo 2. En un modelo de rata de diabetes tipo 2 (es decir, el modelo de rata Otsuka Long-Evans
Tokushima Fatty con diabetes tipo 2), la administración de alcohol disminuyó significativamente los
niveles séricos de IGF-1 y aumentó los niveles séricos de GH en comparación con ratas de control no
diabéticas ( Kim et al. 2013 ). Estos efectos sobre el IGF-1 y la GH podrían contribuir a la
exacerbación de la diabetes tipo 2 mediada por el alcohol en las ratas.

El alcohol y el eje HPP

El eje HPP incluye dos neuropéptidos, AVP y oxitocina, ambos producidos por células cuyos cuerpos
celulares están ubicados en el hipotálamo pero que se extienden hasta la hipófisis posterior, donde
liberan sus hormonas. La AVP puede ser producida por dos tipos de células (es decir, células
magnocelulares y parvocelulares). Las células neurosecretoras magnocelulares producen la AVP que se
encuentra en la sangre periférica. Esta AVP se secreta en respuesta a estímulos osmóticos y participa en
la regulación de la concentración de moléculas disueltas (es decir, osmolalidad) en los fluidos
corporales al retener agua en el cuerpo y contraer los vasos sanguíneos ( Iovino et al. 2012 ; Verbalis
1993). Por el contrario, la AVP producida por el sistema parvocelular se secreta tras el estrés
psicológico y participa en la potenciación de la acción de CRF sobre la liberación de ACTH ( Romero
y Sapolsky 1996 ). Algunos AVP también pueden liberarse directamente en el cerebro, y la evidencia
acumulada sugiere que juega un papel importante en el comportamiento social, la motivación sexual y
el vínculo de pareja, y las respuestas maternas al estrés ( Insel 2010 ). En el contexto del consumo
crónico de alcohol, la AVP está involucrada en el equilibrio hídrico alterado observado en personas que
beben activamente con AUD y durante la abstinencia aguda ( Döring et al. 2003 ; Ehrenreich et al.
1997).). La AVP también puede afectar la función cognitiva, porque el tratamiento de los pacientes
alcohólicos con déficits de memoria mediante el uso de análogos de AVP dio como resultado una

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