#4 Biología

TECNICATURA UNIVERSITARIA EN COSMETOLOGÍA FACIAL Y CORPORAL
BIOLOGÍA, HISTOLOGÍA y GENÉTICA
SEMANA 4
TEMA 1
DIVISIÓN CELLULAR:
PROCESO DE MITOSIS:
CICLO VITAL CELULAR:
El ciclo vital de una célula es el período de tiempo que transcurre desde la reproducción de una
célula hasta la siguiente reproducción. Cuando las células no están inhibidas y se reproducen lo
más rápidamente que pueden, su ciclo vital dura entre 10 y 30 horas. Finaliza este proceso
mediante una serie de acontecimientos físicos específicos, denominado en conjunto como mitosis
dando lugar a la división de una célula en dos nuevas células hijas.
El ciclo celular es un conjunto complejo y ordenado de diferentes sucesos que conducen al

crecimiento de la célula y la división de la misma en dos células hijas. Las diferentes etapas de este
ciclo celular se denominan, G1-S-G2 y M, en donde G1 y G2 corresponden a intervalo, S período de
síntesis y M periodo de mitosis o meiosis. Además acompaña la citocinesis que es la división del
citoplasma.
La interfase comprende los períodos G1, S, y G2. Durante la interfase se produce la duplicación de
todos los componentes fundamentales de la célula, es decir DNA, RNA y proteínas; síntesis de
lípidos, enzimas, membranas que se requieren para la división.
El período G1, llamado primera fase de crecimiento, se inicia con una célula hija que proviene de la
división de la célula madre. La célula aumenta de tamaño, se sintetiza nuevo material citoplásmico,
sobre todo proteínas y RNA.
El período S o de síntesis, en el que tiene lugar la duplicación del DNA. Cuando acaba este
período, el núcleo contiene el doble de proteínas nucleares y de DNA que al principio. Hay síntesis
de proteínas.
El período G2, DNA se sigue sintetizando RNA y proteínas; el final de este período queda marcado
por la aparición de cambios en la estructura celular, que se hacen visibles con el microscopio y que
nos indican el principio de la mitosis o división celular. Se realizan reparaciones en el DNA
El tiempo de cada fase es variable entre los organismos. En cada fase hay puntos de chequeo
mediante proteínas que se fosforilizan o no.
La interfase mitótica y el meiótica son diferentes en cuanto al tiempo, la meiosis tarda más; en
cuanto a la síntesis de DNA de la Fase S es completa en mitosis e incompleta en meiosis. (figura 1)
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Figura 1
LA MITOSIS DENTRO DEL NÚCLEO CELULAR:
La MITOSIS es el verdadero proceso mediante el cual la célula se divide en dos nuevas células.
Una vez replicado cada cromosoma que da lugar a dos cromátides, se produce automáticamente
la mitosis en 1 o 2 horas.
La mitosis cumple la función fundamental de distribuir los cromosomas duplicados de modo tal que
cada nueva célula obtenga una dotación completa e idéntica de cromosomas. La capacidad de la
célula para llevar a cabo esta distribución depende del estado condensación de los cromosomas
durante la mitosis y del ensamble de los microtúbulos denominados huso.
El huso es una estructura tridimensional elíptica que consiste en dos grupos de microtúbulos; las
fibras polares, que van desde cada polo hasta una región central; y las fibras cinetocóricas que se
insertan en los cinetocoros de los cromosomas duplicados.
Durante este proceso el aumento de tamaño de la célula se encuentra a cargo del protoplasma
celular de la célula que entrará en el proceso de mitosis, el cual es el encargado de elaborar un
nuevo protoplasma.
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Recordemos que uno de los primeros acontecimientos de la mitosis tiene lugar en el citoplasma,
durante el final de la interface constituyendo pequeñas estructuras cilíndricas denominadas
centríolos. Cada par de centriolos junto con el material pericentriolar unido a ellos se denomina
centrosoma. Poco tiempo antes de producirse la mitosis, los dos pares de centriolos comienzan a
separarse, en este momento diferentes microtúbulos crecen radialmente entre los centriolos
formando una estrella llamada áster. Algunas espinas del áster penetran la membrana nuclear y
participan en la separación de los dos juegos de cromátides durante la mitosis.
El complejo de microtúbulos que se extiende entre los dos pares de centríolos se denomina huso, y
todo este material recibe el nombre de aparato mitótico.
La fase real de la mitosis abarca unos 30 minutos, por lo tanto el 95% del período del ciclo vital
corresponde al intervalo entre las mitosis, denominado interfase o estado de reposo.
En los estadios tempranos de la mitosis, los cromosomas ya están lo suficientemente condensados

para ser vistos bajo el microscopio óptico; cada uno de los cromosomas consiste en dos copias
idénticas, llamadas cromátides hermanas, que se mantienen juntas por sus centrómeros; aquí
mismo se ensambla un complejo proteico llamado cinetocoro donde se organiza el huso, cuya
formación se inicia a partir de los centrosomas.
Durante la interfase la célula está ocupada en la actividad metabólica preparándose para la

mitosis. Los cromosomas no se hacen visibles claramente en el núcleo, aunque el nucléolo puede
ser visible.
PROFASE: primera etapa de la mitosis
Los cromosomas del núcleo que en la interfase son hebras débilmente enrolladas, se condensan
en cromosomas bien definidos a medida que se forma el huso. La condensación del material
genético, se empaqueta alrededor de las histonas y forman la cromatina.
La cromatina en el núcleo comienza a condensarse y se vuelve visible en el microscopio óptico

como cromosomas tomando una forma de masa enmarañada de filamentos dentro del
núcleo. El nucléolo desaparece. Los centríolos comienzan a moverse a polos opuestos de la
célula y fibras se extienden desde los centrómeros. Algunas fibras cruzan la célula para formar el
huso mitótico.
PROMETAFASE:
Las espinas del áster se encuentran en crecimiento perforan y fragmentan la envoltura nuclear.
Múltiples microtúbulos del áster se unen a las cromátides por los centrómeros que se encuentran
emparejados.
Los túbulos traccionan entonces de una cromátide de cada pareja hacia uno de los polos de la
célula y de su compañera hacia el polo opuesto.
METAFASE:
En esta etapa los dos ásteres se separan más, las espinas microtubulares de estos se entrecruzan
para formar el huso mitótico. Simultáneamente los microtúbulos, unidos hasta ese momento a las
cromátides, tiran fuertemente hacia el centro de la célula, alineándolas.
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Fibras del huso alinean los cromosomas (los cuales se han contraído al máximo) formando
estructuras cortas, intensamente coloreadas, en forma de bastón a lo largo del medio del núcleo
celular. Esta organización ayuda a asegurar que en la próxima fase, cuando los cromosomas se
separen, cada nuevo núcleo recibirá una copia de cada cromosoma.
ANAFASE:
Las dos cromátides de cada cromosoma se separan en el centrómero. Los 46 pares de cromátides
se separan formando dos juegos independientes de 46 cromosomas hijos. Siendo cada uno de
estos juegos traccionados hacia uno de los ásteres mitóticos, separándose los polos de la célula en
división.
Los pares de cromosomas se separan y se mueven hacia lados opuestos en la célula.
TELOFASE:
Cuando los cromosomas alcanzan los polos comienza la telofase. Los pares de cromosomas hijos
se separan por completo. Se disuelve el aparato mitótico y se desarrolla una nueva membrana
nuclear alrededor de cada juego de cromosomas.
Los cromátides llegan a los polos opuestos de la célula, y nuevas membranas se forman alrededor
de los núcleos hijos. Los cromosomas se dispersan y ya no son visibles bajo el microscopio
óptico. Las fibras del huso se dispersan. Los cromosomas se alargan, pierden su capacidad de
teñirse intensamente y vuelven al estado de interfase en el cual solo son visibles filamentos o
gránulos de la cromatina.
Mientras este proceso se lleva a cabo se forma una membrana nuclear alrededor de cada núcleo
hijo y, simultáneamente comienza a dividirse el citoplasma. La división se efectúa por medio de un
estrangulamiento que rodea la superficie de la célula, este estrangulamiento se va profundizando
gradualmente y separa el citoplasma en dos mitades, las células hijas, cada una de las cuales
posee su propio núcleo. Este fenómeno se debe a la formación de un anillo contráctil de
microfilamentos compuestos por actina y miosina, las dos proteínas contráctiles del musculo, en la
unión de las nuevas células en formación y que las separa una de la otra.
Teniendo cada célula hija exactamente el mismo número y la misma clase de cromosomas que la
célula que les dio origen, por este hecho es que cada célula del cuerpo tenga el material hereditario
necesario para cada una de las características del organismo.
Poco después la célula se estrangula en dos mitades entre los dos núcleos. (figura 2)
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figura 2
REPRODUCCIÓN CELULAR y CONTROL DE CRECIMIENTO

No todas las células del cuerpo humano contienen el mismo nivel de crecimiento y la misma
reproducción constante como las células precursoras sanguíneas de la M.O. (médula ósea), las
capas germinales de la piel y el epitelio intestinal.
Se encuentran muchas otras células integrantes de otros sistemas o tejidos que pueden no
reproducirse durante años, como es el caso de las del músculo liso.
En otras en cambio como las neuronas y las células del músculo estriado no se reproducen en toda
la vida de una persona, salvo durante el periodo inicial de la vida, es decir en estado fetal.
En determinados tejidos ante la insuficiencia de determinados tipos celulares hace que éstas
crezcan y su reproducción sea muy rápida hasta que su número sea el adecuado. Este es el caso,
por ejemplo es el caso de las células hepáticas que ante una extirpación parcial del órgano
(hígado) las células restantes crecerán y se dividirán hasta que la masa hepática vuelva a ser
prácticamente normal o pueda ser nuevamente funcional para el organismo. Este mismo proceso
sucede con diferentes células glandulares y con la mayoría de las células de la M.O., del tejido
subcutáneo, del epitelio intestinal y de casi cualquier otro tejido, a excepción de las células muy
diferenciadas, como las células nerviosas y las musculares.
PROCESO DE MEIOSIS:
La constancia del número de cromosomas en las sucesivas generaciones queda asegurada por el
proceso denominado meiosis, es el proceso que se produce durante la formación de las gametas,
tanto en óvulos como en espermatozoides. La meiosis es esencialmente un par de divisiones
celulares que se producen durante las cuales el número de cromosomas se reduce a la mitad del
que poseen las otras células del cuerpo. En el momento en que las gametas se unen en la
fecundación se reconstituye el número normal de cromosomas.
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La reducción del número en la meiosis no es un hecho producido al azar, sino de una manera
regular y organizada separándose los miembros de los pares de cromosomas para ser traspasados
a células hijas diferentes. Siendo como resultado de la meiosis, cada gameta contiene uno y solo
uno de los cromosomas de cada clase, es decir un complejo cromosómico completo.
Este proceso se realiza por medio del apareamiento o sinapsis de los cromosomas similares y la
separación de los miembros de cada par, cada uno de los cuales se dirige a un polo. Los
cromosomas similares que se aparean durante el proceso de meiosis se denominan: cromosomas
homólogos.
Estos cromosomas son idénticos en tamaño y forma, tienen idénticos cromómeros y contienen
factores hereditarios o genes similares.
El conjunto de cromosomas constituido solamente por uno y solo uno de los cromosomas de cada
clase se denomina número haploide. Mientras que el conjunto compuesto por dos cromosomas de
cada clase constituye un número diploide.
Por lo expuesto queda claro que para el hombre el número haploide es de 23, ya que ese es el
número de pares de cromosomas, mientras que el número diploide es de 46 siendo el número de
cromosomas que formarán las parejas.
Las gametas contienen el número haploide, mientras que los óvulos fecundados y todas las células
del cuerpo que se desarrollan a partir del cigoto su número son diploides. En el óvulo fecundado se
reciben exactamente la mitad de cromosomas (y sus genes) de la madre, siendo la otra mitad
donada por el padre.
Solo las dos últimas divisiones que dan por resultado un ovulo o espermatozoide maduro y por lo
tanto funcional son meióticas, todas las divisiones celulares restantes son mitóticas.
El proceso de la meiosis consiste en dos divisiones celulares que se producen en rápida sucesión,
denominadas primera y segunda división meiótica respectivamente.
Cada una de éstas tiene las mismas etapas que se encuentran en la mitosis pero existen
diferencias importantes diferencias entre las mitosis y la meiosis en estas etapas, particularmente
en la profase de la primera división meiótica.
En ella (primera división) los cromosomas aparecen como largas y delgadas hebras que se
condensan de la cromatina, igual que en la mitosis, luego comienzan a contraerse, tomando una
figura más corta y gruesa. En los principios de la profase, mientras los cromosomas todavía están
alargados y finos, los cromosomas homólogos se unen en sinapsis (apareamiento), se aparean
longitudinalmente, colocándose uno junto al otro, lado a lado en toda su longitud y se enroscan uno
sobre el otro. Luego de esta sinapsis continúan acortándose y engrosándose, cada uno de ellos se
hace visiblemente doble ya que esta constituido por dos filamentos. A continuación se desarrolla
fase por fase este largo proceso.
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La meiosis es un proceso de división presente en las células germinales que genera gametas
femeninos y masculinos haploides a partir de células diploides (2n), que experimentarán dos
divisiones celulares sucesivas con la finalidad de generar cuatro células haploides (1n).
Este proceso como se ha explicado anteriormente requiere de dos divisiones celulares, una
reduccional (meiosis I) y una ecuacional (meiosis II), en las cuales ambas comprenden profase,
metafase, anafase y telofase.
Durante la meiosis I los miembros de cada par homólogo de cromosomas se distribuyen en

diferentes núcleos. Mientras que en la meiosis II, las cromátidas hermanas que formaban cada
cromosoma se separan y se distribuyen en los núcleos de las células hijas.
Los errores en la meiosis son los principales responsables de múltiples anomalías cromosómicas.
La meiosis consigue mantener constante el número de cromosomas de las células de la especie
para mantener la información genética
Meiosis I (división reduccional)
La profase I de la primera división meiótica: Es la etapa más compleja y prolongada, en ella se lleva
a cabo el apareamiento de los cromosomas homólogos y frecuentes entrecruzamientos. Esta etapa
se divide en 5 sub-etapas, que son las siguientes
Leptoteno: en ésta etapa los cromosomas individuales comienzan a condensarse en filamentos

largos dentro del núcleo. Apareciendo pequeños engrosamientos denominados cromómeros.
Zigoteno: los cromosomas homólogos se aparean (sinapsan) en toda su longitud, formando los
llamados bivalentes, gracias a la formación de un complejo sinaptonémico. La secuencia génica de
los cromosomas es la que determina si ocurre o no el apareamiento entre los cromosomas.
Paquiteno: los cromosomas se han ido acercando y cada cromosoma aparece formado por dos
cromátides, por lo cual el bivalente presenta cuatro filamentos es decir una tétrada en íntima
asociación. En esta fase el fenómeno de entrecruzamiento o “crossing-over” en el cual, las
cromátidas homólogas intercambian material genético. (figura 3)
Diploteno: comienza la separación de los bivalentes, quedando unidos en determinados puntos,

llamados quiasmas, que son manifestaciones citológicas del intercambio de material genético. Este
mecanismo permite que cada cromosoma de una gameta de un individuo pueda llevar genes de
ambos progenitores.
En la formación de las gametas femeninas ocurre en este momento una etapa de pausa de la
meiosis. De esta manera, la línea germinal de los óvulos humanos, se detienen en el séptimo mes
de desarrollo embrionario y su proceso meiótico no se continúa hasta que se alcanza la madurez. A
esta etapa de latencia se le llama dictioteno.
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Diacinesis: Los cromosomas se han contraído aún más y los quiasmas (entrecruzamiento) se han
desplazado completamente hacia sus extremos culminando el proceso de PROFASE I
figura 3
Continúa el ciclo celular, teniendo lugar la metafase I, anafase I y telofase I.
Meiosis II (división ecuacional)
Este proceso es similar a la meiosis I, en esta no hay fase S por lo cual al inicio del ciclo la célula
es 1n2c (haploide); sin embargo en anafase II las cromátidas de cada cromosoma migran hacia
polos opuestos y como resultado se obtienen células hijas haploides1n1c (con una sola cromátida).
Importancia biológica de la meiosis
La reducción a la mitad del número cromosómico permite que la fecundación mantenga el número
de cromosomas de la especie. El apareamiento de los homólogos y el posterior “crossing-over”
permite el intercambio de información genética. Durante la anafase I y II se distribuyen los
cromosomas maternos y paternos al azar, teniendo como consecuencia la diversidad genética. El
nuevo individuo hereda información genética única.
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figura 4
Anomalías numéricas y estructurales en la meiosis
Durante la meiosis debe ocurrir la correcta separación de los cromosomas, en caso contrario se
pueden presentar diferentes anomalías:
La no separación de los cromosomas o disyunción consiste en la falta en la separación de

cromosomas homólogos o en cromátides hermanas; se presenta durante la primera o la segunda
división meiótica de las células germinales y puede afectar a cromosomas autosómicos y a los
cromosomas sexuales.
Las células hijas pueden recibir 24 o 22 cromosomas, en lugar de recibir 23 cada una; de esta
manera al ocurrir la fecundación con un gameto normal se produce un individuo con 47
cromosomas (trisomía) o con 45 cromosomas (monosomía).
La traslocación consiste en la ruptura de un fragmento de un cromosoma y la posterior unión del

fragmento a otro cromosoma. Se pueden presentar de manera balanceadas, la ruptura y unión
entre los cromosoma, en las cuales no hay pérdida de material genético esencial los individuos
pueden tener apariencia normal, mientras que en el caso de las no balanceadas, se pierde parte
del cromosoma con la aparición de un fenotipo alterado, por ejemplo las ocurridas entre los brazos
largos de los cromosomas 14 y 21, una de las causas de síndrome de Down.
Las traslocaciones más comunes ocurren entre los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22.
SEMANA 4
TEMA 2
Taller de división celular. Autoevaluación
1-¿Qué se denomina proceso de mitosis? indique cuáles son sus sucesos y explique
2-¿Cuáles son las etapas de la mitosis? Diferenciar y explicar.
3-¿Cuántas veces se divide el núcleo en el proceso de mitosis?
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4-¿En qué tipo de células se produce y cuantas células se originan?

5-¿El el proceso de meiosis en donde se lleva a cabo y en qué tipo de células?
6-¿A que se denomina el proceso de sinapsis?
7-¿A que se denomina número haploide y número diploide?
8-¿Cuáles son las consecuencias que pueden traer los errores en la etapa de meiosis?
9-¿Cómo se dividen los procesos en la meiosis? Descripción de cada uno.
10-¿Cuál es la importancia biológica de este proceso?
11-¿Cuántas veces se divide el núcleo y cuantas células se originan?
12-¿Cuáles son las células HE LA y cuál es su importancia?
13-¿Qué entendemos por cultivos celulares?
14-¿Cuál es un cultivo primario, cuando secundario y co-cultivo?
15-¿Cuántos tipos de cultivo primario se conocen?
16-¿Qué es una línea celular?
17-¿Cuáles son las características de las células transformadas?
18-¿Cuál es la utilización de los cultivos histotípicos y organotípicos?
19-¿Cuáles son las aplicaciones de los cultivos celulares?
20- Enumere sus ventajas y sus desventajas.
21-¿Los cultivos in vitro son iguales a los cultivos in vivo? Indique SI – NO. Explique la
valides de resultados.
22-¿Qué se entiende por factores de crecimiento?
23-¿Cuántos mecanismos de señalización intercelular se conocen?
24-¿Qué es EGF y cómo actúa?
25-¿Cómo influye TGFβ en las funciones de la MEC?
26-¿Cuál es el control que ejerce el fgf?
27-¿Qué se denomina necrosis celular y que apoptosis celular? Explique sus diferencias.
28-¿Cuáles son los problemas si es que los hay, que causaría la falta de la apoptosis
celular y porque?
29-¿Cuáles son las etapas de la apoptosis?
30-¿Qué produce la célula cancerosa?
31¿Dentro del marco de un organismo normal y sano, quienes están más expuestos a
padecer una enfermedad oncológica?. Numerar los factores que predisponen a ese
proceso.
32-¿Cuál es el mecanismo de retroalimentación en la célula oncológica?
SEMANA 4
TEMA 3
CULTIVO DE TEJIDOS – LÍNEAS CELULARES
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INTRODUCCIÓN AL CULTIVO CELULAR:

El cultivo de tejidos o cultivo celular ha sido considerado durante mucho tiempo como una mezcla
de ciencia y arte, inicialmente fue considerada como una técnica particularmente difícil de aprender.
Sin embargo, hoy en día estas dificultades están superadas gracias a factores como los medios de
composición definida, la disponibilidad de antibióticos, las instalaciones asépticas (salas de cultivo
limpias, cabinas de flujo laminar, incubadoras estériles, etc.), dispositivos de cultivo (botellas con
tapones filtrantes, placas de Petri ventiladas, etc.).
placa de Petri
El cultivo celular o cultivo de tejidos, como también se le llama, tiene su origen en el siglo XIX,
como un método para el estudio del comportamiento de las células animales libres de las
variaciones sistémicas ocurridas dentro del organismo durante su normal homeostasis y bajo el
estrés de un experimento. Estas técnicas iniciaron con el cultivo de fragmentos no disgregados de
tejidos, los cuales restringían la mitosis de las células cultivadas y por tanto su crecimiento.
Después se realizaron cultivos con fragmentos disgregados de tejidos, los cuales aumentaban el
crecimiento celular en cultivo ya que se utilizaban células dispersas; esto fue un gran avance y
provocó una explosiva expansión en esta área desde los años 50s (Morgan, 1995).
HISTORIA Y EVOLUCIÓN DE LOS TEJIDOS CELULARES
El cultivo de tejidos se desarrolló a partir de los últimos años del siglo XIX como una continuación
de las técnicas de la embriología. La primera limitación para el establecimiento de cultivos era
lograr un medio nutritivo adecuado.
El cultivo de células tuvo su origen en el siglo XIX. Rechlinhausen en 1866, mantuvo vivas células
sanguíneas de anfibio, pero fue la utilización de bloques de agar con plasma coagulado (soporte y
alimento) el inicio del cultivo de células in vitro (Freshney, 1987).
El cultivo de células de vertebrados se inició con las observaciones de Wilhem Roux que mantuvo
en el año 1885 células de embrión de pollo en solución salina durante unos días. Con este
experimento, demostró que las células embrionarias podían sobrevivir sin requerir la presencia de
un organismo que las mantuviera vivas en su interior. Se considera al zoólogo americano R. G.
Harrison como el iniciador de los cultivos de tejidos animales.
En 1907, Harrison fue el primer científico que empleó técnicas in vitro para el estudio de fenómenos
in vivo, realizando cultivos de médula espinal embrionaria de anfibios para lo cual realizo cultivos
sobre tejido nervioso de rana. Pudo observar el crecimiento de los axones de los neuroblastos, y
estableció que el axón se formaba por expansión a partir del cuerpo neuronal y no por fusión de
una cadena de células. El cultivo se realizaba en una gota de linfa del anfibio que colgaba de un
cubreobjetos sobre una cámara sellada.
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Burrows en 1910 empleó plasma de pollo para nutrir los explantes de tejidos embrionarios de pollo.
Este medio se reveló mucho mejor que los anteriormente probados, lo que le permitió observar el
crecimiento del tejido nervioso, corazón y piel.
Burrows y Carrel demostraron que la vida útil del cultivo se puede prolongar mediante sub-cultivo.
Los medios empleados fueron plasma suplementado con extractos de embrión.
En 1913 Carrel demostró la posibilidad de mantener en cultivo células extraídas de un animal,

embrión de pollo, durante un periodo de tiempo superior al de la vida de éste. Mantuvo en cultivo
células de pollo durante 34 años. Gran parte del éxito en el mantenimiento de los cultivos se debió
al desarrollo del denominado frasco de Carrel, esencial para evitar las contaminaciones
microbianas que se producían habitualmente y con ello garantizar el éxito de la propagación de las
células en cultivo in vitro.
Alexis Carrel que junto con M. Burrows, añadiría a los medios de cultivo factores de crecimiento
mejorando su función nutricional
Francis Rous y Jones en 1916 emplearon por vez primera extractos enriquecidos en tripsina para
disociar las células de embriones de pollo, estableciendo el primer cultivo celular. Uno de los
mayores problemas que describen para el establecimiento de los cultivos celulares es la aparición
de múltiples contaminaciones, por lo que desarrollaron numerosos métodos de manipulación en
condiciones de asepsia que aún hoy día se utilizan.
Entre los años 1920 y 1940 se desarrollaron diferentes estrategias de obtención de cultivos y de
mantenimiento de las condiciones estériles, pero sin grandes avances.
A partir de los años 40, con el aislamiento de los primeros antibióticos, se desarrollaron numerosas
aplicaciones.
En 1948, Earle y col. aislaron células de la línea celular L y mostraron que eran capaces de formar
clones en el cultivo de tejidos. Demostraron que para que una célula llegue a dividirse necesita ser
alimentada con los nutrientes correctos.
En 1952, George Gley, y col. establecen la primera línea celular continua, las células HeLa. El
medio empleado era extremadamente complejo y poco definido: plasma de pollo, extracto de
embrión bovino y suero de cordón umbilical humano.
Células He La; Recordemos que las células normales se dividen hasta el llamado “límite de
Hayflick” que en las células humanas es de unas cincuenta veces, pero las células HeLa esto no se
cumple. En cierto sentido, son inmortales. No envejecen. Mientras se les proporcione el entorno
adecuado siguen creciendo y dividiéndose siempre que tengan nutrientes, oxígeno, espacio y algún
medio de deshacerse de sus residuos. De hecho, decenas de laboratorios hoy día siguen
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trabajando con esta línea de células que partieron del tumor original hace ya 50 años. Las HeLa,
además de poseer esta característica de multiplicarse eternamente, también presentan una
resistencia inusual. Se dividen en 24 horas y doblan su número tan rápidamente que sorprenden.
Son tan agresivas que pueden contaminar un cultivo cualquiera con una sola célula HeLa.
En 1952 se obtuvo la primera línea celular continua humana. Son las denominadas células HeLa,
células extraídas a partir de un tumor de cuello del útero de una paciente afroamericana que se
llamaba Henrietta Lacks
Las células HeLa siguieron reproduciéndose rápidamente en prácticamente cualquier medio de

cultivo. El Dr. Gley las distribuyó a diversos laboratorios y empresas farmacéuticas. La línea HeLa
se convirtió rápidamente en uno de los medios más preciados para estudios en cáncer. Veinte años
más tarde, en 1971, Richard Nixon firmó el National Cancer Act for the "Conquest of cancer". A partir
de ese momento las células HeLa contribuyeron la base sine quo non de muchos de los
descubrimientos en cáncer y en genética, muchos de ellos asociados a Premios Nobel.
Aspecto de las células HeLa. Imagen extraída de http://www.infobarrel.com/The_Origin_of_Hela_Cells
En 1954, Rita Levi-Montalcini y col. establecen que el factor de crecimiento nervioso estimula el
crecimiento de los axones en tejidos en cultivo. Este trabajo supuso el Premio Nobel para Levi-
Montalcini en 1986.
En 1955, Eagle realiza la primera investigación sistemática de los requerimientos nutritivos de las
células en cultivo.
En 1961, Hayflick y Moorhead establecieron que la duración de los cultivos de fibroblastos era
finita: podían mantener estos cultivos durante 12 pases. No consiguieron establecer líneas
estables.
El empleo de técnicas de fusión celular elaboradas por Barski, 1960; Littlefield, 1964 estableció las
bases de la genética de células somáticas para el análisis de especies animales, incluyendo al
hombre.
En 1965, Ham introduce el primer medio definido libre de suero capaz de mantener algunas células
de mamífero en cultivo indefinidamente.
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En 1969, Augusti-Tocco y Sato establecen la primera línea celular estable de neuroblastoma

aislando clones que establecían procesos nerviosos y que eran eléctricamente excitables. Se
empiezan a establecer las primeras líneas celulares diferenciadas.
En 1975, Kohler y Milstein establecen la primera línea celular productora de anticuerpos

monoclonales. El establecimiento de la tecnología de obtención de anticuerpos monoclonales ha
permitido estudios en inmunología y su aplicación a nivel terapéutico y les valió el Premio Nobel.
En la década de 1980 se empiezan a conocerlos mecanismos de la transformación.
En la década de 1990 empezaron a producirse medicamentos a escala industrial en biorreactores.

Se desarrolla la biotecnología.
En 1998 se produce cartílago mediante ingeniería de tejidos y en 2003 se experimenta el auge de

esta nueva disciplina.
En 2007 se reprograman células adultas para convertirlas en células pluripotenciales inducidas
Cultivos celulares
Actualmente se entiende por cultivo celular al conjunto de técnicas que permiten el mantenimiento
de las células 'in vitro', manteniendo al máximo sus propiedades fisiológicas, bioquímicas y
genéticas.
Por lo tanto podemos citar como definición que: El cultivo celular son las técnicas de crecimiento de
células “in vitro” las cuales permiten reproducir las condiciones existentes “in vivo”.
En la actualidad, pueden cultivarse en el laboratorio células procedentes de una amplia gama de

tejidos y organismos diferentes. En un principio, el objetivo principal era el estudio de las propias
células, cómo crecen, qué necesitan para su crecimiento, cómo y cuando dejan de crecer. Este tipo
de estudios tiene hoy un gran interés científico, por ejemplo, en relación con investigaciones sobre
el ciclo celular, el control del crecimiento de células tumorales y la modulación de la expresión
genética.
Otra área de gran interés se centra en la biología del desarrollo. Los esfuerzos para explicar cómo
el gran número de células presentes en el organismo maduro derivan de una sola célula a partir de
la fertilización han llevado a la búsqueda de modelos experimentales.
El cultivo celular es muy adecuado como modelo para el estudio del desarrollo y la diferenciación
celular, por lo que las líneas celulares que conservan la capacidad de diferenciarse in vitro son
objeto de un intenso estudio.
Por último, hay cierto tipo de investigaciones que no pueden realizarse sin el cultivo de células, por
ejemplo, el trabajo con animales transgénicos, conduce a que organismos maduros expresen
genes nuevos, se basa totalmente en las técnicas de cultivo celular para la inserción de genes
extraños en las células receptoras. Así mismo, la tecnología de la fusión celular y los ensayos de
citotoxicidad son técnicas de cultivo celular que, en cierto modo, han sido diseñadas para sustituir a
la metodología in vivo (Cohen, 1995).
Se cultivan células de plantas, animales y humanos en un caldo de cultivo en el laboratorio. Las

células de humanos y tejidos se pueden obtener de biopsias, post-mortem, placentas o de
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procedimientos quirúrgicos. Se pueden cultivar una amplia variedad de cultivos de células, así
como células oncológicas y sangre humanas para investigar cómo los virus provocan infecciones;
las células de la placenta humana se pueden utilizar para probar si los medicamentos pueden
atravesar la placenta, o células de las articulaciones humanas para estudiar medicamentos contra
el reuma.
Los cultivos de células y tejidos pueden ser altamente sensibles a las sustancias químicas y
permitir a los investigadores estudiar partes del cuerpo específicamente identificadas. Se han
utilizado cultivos de células en investigaciones para el cáncer, el Parkinson, SIDA, desarrollo de
toxicidad en medicamentos y Alzheimer.
Los cultivos celulares son el producto de la colección de células vegetales o animales de diferentes
órganos, colocadas en condiciones especiales propicias para su sobrevivencia y multiplicación,
manteniendo para esto todas sus funciones metabólicas de una manera semejante a las que tenía
en el huésped que le dio origen.
Los cultivos de células animales se han clasificado de acuerdo a su capacidad de anclaje

(adherencia), y así han sido aisladas recientemente de un órgano determinado o proveniente de
células que ya han sufrido modificación.
De acuerdo a su capacidad de adherencia o no a una superficie determinada pueden crecer

formando monocapa o en suspensión respectivamente, lo que está muy asociado con el tipo de
célula de la cual derivan: por lo general las células provenientes de órganos, crecen en monocapa;
igualmente existen células que pueden crecer indistintamente tanto en monocapa como en
suspensión, ejemplo son las células HeLa que son células transformadas derivadas de cultivos en
monocapa.
CULTIVOS PRIMARIOS, LÍNEAS CELULARES, CULTIVOS SECUNDARIOS, COCULTIVO.
Cuando el cultivo proviene de células que han sido disgregadas de un tejido original tomado de un
órgano de un animal recién sacrificado, reciben el nombre de Cultivo Primario. Cuando éste cultivo
primario es sometido a procesos de transformación que le confiere capacidad ilimitada de
multiplicación, reciben el nombre de Líneas Celulares. Cuando de un cultivo primario genera otro
tipo de células que se pueden separar recibe el nombre de Cultivos Secundarios.
Cuando en el cultivo coexisten dos tipos de células de linajes diferentes que se pueden
separar recibe el nombre de Cocultivo.
Explantes primarios
Se coloca un fragmento de tejido o de órgano en la interfase sólido-líquido de un soporte de vidrio

o de plástico. Las células se adhieren a la superficie y las células de la periferia del explante
pueden migrar y proliferar por la superficie del soporte
Cultivo celular primario
Es el tipo de cultivo más utilizado. Se puede obtener a partir de explantes primarios o de

suspensiones de células disgregadas. La disgregación celular se realiza por métodos enzimáticos o
mecánicos. En estos cultivos se pierden las interacciones célula-célula y las interacciones de la
15
célula con la matriz extracelular. Sin embargo, las células son capaces de proliferar y la población
celular crece notablemente. Cuando las células ocupan toda la superficie disponible se dice que
han alcanzado la confluencia. En esta etapa, las células establecen contactos entre ellas que
inhiben su proliferación y el crecimiento se detiene. Por eso, al cabo de un tiempo hay que
trasplantar las células a un nuevo soporte. Esta operación se denomina sub-cultivo o pase.
Los cultivos primarios tienen características especiales que los diferencian de las líneas celulares:
conservan la morfología de las células del órgano del que fueron aisladas, sus cromosomas tienen
un número diploide (2n), su crecimiento in vitro es limitado y hay inhibición por contacto.
El estar más cercanas a las células que las originaron, se ve reflejado en una mejor actividad y
funcionalidad similar a su ambiente natural, por lo que en aislamientos primarios de cepas virales
éstas tienen mayor sensibilidad que una Línea Celular ya establecida. Igualmente para la
producción de vacunas los cultivos primarios son recomendables por tener una baja probabilidad
de que se transformen en malignos. Dentro de las desventajas está la de una mayor probabilidad
de presentar virus adventicios o latentes, lo que implica el desarrollo de la adecuada tecnología
para el control de calidad.
La validez de un cultivo celular como modelo de función fisiológica in vivo ha sido criticado, ya que
se presentan problemas de caracterización por la alteración del desarrollo celular; la proliferación in
vitro no se presenta de igual manera a la de in vivo, debido a la reducción de la relación célula-
célula y la interacción matriz-célula por la no presencia de la heterogeneidad y la estructura
tridimensional de las células hallada in vivo, además porque el medio hormonal y nutricional se ve
alterado.
Esto puede generar un ambiente que favorece la difusión, migración y proliferación de células no
especializadas, pero no a la expresión de funciones diferenciadas. La provisión de un ambiente
apropiado, nutriente, hormonas y sustratos son fundamentales para la expresión de funciones
especializadas (Brand, et al., 1997).
En un cultivo celular la mayoría de las células crecidas a partir de un tejido sólido disgregado o de
un sub-cultivo tienen la capacidad de adherirse en monocapa, transformarse o anclarse
independientemente. Esta adherencia celular es mediada por receptores celulares específicos de
superficie en la matriz extracelular y la dispersión celular podría ser precedida por la secreción de
proteínas de matriz extracelular y proteoglicanos por parte de la célula.
Las células se pueden anclar y difundir en el vidrio donde se cultivan por medio de ligeras cargas
negativas y al plástico, como el poliestireno, si tienen una propiedad o tratamiento con descargas
eléctricas o con radiación ionizante de alta energía. El cultivo en vidrio o plástico provee
condiciones favorables para el crecimiento y anclaje celular (Freshney, 1995).
Existen dos tipos de cultivo celular primario:
Cultivos en monocapa: las células crecen adheridas sobre un soporte sólido (plástico o vidrio). El
anclaje al sustrato es un prerrequisito para la proliferación celular. Es el método utilizado para la
mayoría de las células excepto para las hematopoyéticas. Las células exhiben una variedad de
"comportamientos sociales", permitiendo la formación de una monocapa que cubrirá la
correspondiente superficie de crecimiento (confluencia), lo que hace que su multiplicación sea
inhibida cuando establecen contacto entre sí (quiescencia).
16
Las células provenientes de cultivos primarios son las que mejor crecen en ésta condición, dada su
estabilidad genética y su naturaleza diploide normal. Los recipientes para el cultivo de células
estacionarias son cajas de Petri, frascos para el cultivo de tejido (Roux), entre otros, que pueden
ser de material de plástico o de vidrio previamente tratado y su desprendimiento para transferirlas a
superficies mayores se realizan con agentes proteolíticos como la tripsina.
Cultivos en suspensión: las células se encuentran dispersas en el medio de cultivo. Su crecimiento

no depende del anclaje. Este tipo de cultivo se restringe a las células hematopoyéticas, células
madre, líneas celulares transformadas y células tumorales. Alcanzan la confluencia (máxima
capacidad de cubrimiento de superficie) cuando el número de células es grande y los nutrientes
son insuficientes.
Las Líneas celulares que provienen de cultivos primarios con requerimiento de anclaje a
superficies, tienen la propiedad de crecer de manera estacionaria o en suspensión después de un
período de adaptación. Existe evidencia experimental que los sistemas en suspensión también
requieren de matrices que son macromoléculas, que sirven de protectores a la superficie celular;
estas macromoléculas se encuentran en el suero, el cual contribuye igualmente con el medio de
cultivo, proporcionando un sistema balanceado de nutrientes. Dentro de éstas matrices está el
Methocel, esencial para el crecimiento de cultivos en suspensión.
El crecimiento en suspensión es propio de aquellas células capaces de proliferar sin necesidad de

adherirse al sustrato, independientes de anclaje. Es propio de las células hematopoyéticas, algunas
líneas celulares transformadas y de células procedentes de tumores. Es de destacar que en todo
tejido existe una fracción o tipo celular que es capaz de crecer en suspensión. A pesar de que su
origen no está claro se cree que se trata de células madre ("stem cells") indiferenciadas. Cuando se
mantiene el cultivo se establece una nueva selección: aumentan en número aquellas células que
tienen una mayor tasa de crecimiento.
Al alcanzar la confluencia en el cultivo es cuando muchas líneas celulares expresan sus aspectos
más característicos. Es en este estado cuando su morfología y fisiología son más parecidas a su
estado original. Es también el momento en el que se detiene el crecimiento y se hace necesario
dividir, replaquear o propagar las células. A partir del tercer replaqueo, el cultivo se estabiliza y
homogeneíza: el tipo celular de mayor tasa de crecimiento ha ocupado completamente el cultivo,
desplazando a los otros tipos celulares.
Aunque el cultivo estacionario es ideal cuando se busca la elaboración de productos extracelulares,

el cultivo en suspensión es deseable cuando los productos son intracelulares o cuando se
presentan problemas con la capacidad de anclaje de un determinado tipo de célula.
El proceso de cultivo continuo ofrece factores económicos decisivos (utilización de mejores
equipos, reducida manipulación) cuando se trata de producir cultivos a una mayor escala de
operación.
El crecimiento de las células en un cultivo celular primario depende de la supervivencia de éstas a

las diferentes técnicas de disgregación y a la capacidad de adherirse al sustrato o de sobrevivir en
suspensión. Si el cultivo primario es mantenido por pocas horas podría ocurrir un paso de selección
futuro. Las células capaces de proliferar podrían aumentar, otros tipos de células podrían sobrevivir
pero no aumentar y otras podrían ser capaces de sobrevivir en condiciones especiales.
17
Además el crecimiento celular va ligado al espacio del cultivo, ya que unas células detienen su
crecimiento, mientras que otras lo incrementan (Freshney, 1995).
LINEAS CELULARES
Las Líneas Celulares continuas están formadas por células que se diferencian genética y
morfológicamente de las células de las cuales se originaron. Pueden provenir de células que se
derivan de tumores o de un proceso de transformación de un cultivo primario mediante transfección
(introducción de material genético externo a la célula) con oncogenes o con tratamiento con
carcinogenéticos, lo que les confiere un nuevo fenotipo. Este tipo de cultivo tiene la característica
de no tener inhibición por contacto y de crecer de manera indefinida. El paso de un cultivo primario
a línea se denomina transformación. Una transformación puede inducirse fisiológicamente
(interacción celular, polaridad) a través de hormonas como la hidrocortizona o utilizando inductores
no fisiológicos como el DMS.
La formación de una línea celular a partir de un cultivo primario implica que:
1-aumenta el número de células obtenidas
2-acaban predominando uno o dos tipos celulares: los que tienen mayor tasa de crecimiento
3-la población celular se hace uniforme y homogénea
4-sus características se conservan durante las sucesivas generaciones y, si se conservan en

nitrógeno líquido, de forma indefinida.
Normalmente, las líneas celulares tienen una vida finita que, según el tipo de célula, se puede
prolongar entre 20 y 100 generaciones. Superado ese límite, las células entran en una etapa que
se denomina senescencia en la que pierden su capacidad de proliferar, supuestamente por el
acortamiento de los telómeros, y mueren. Sin embargo, algunas células (como las células de
roedores y las células tumorales) evitan la senescencia y dan lugar a líneas celulares continuas,
que crecen indefinidamente. Estas células pueden surgir de forma espontánea (exposición a
radiaciones ionizantes o a carcinógenos químicos) o inducida (infección vírica o transfección de
ADN) y son el resultado de un cambio genotípico denominado transformación.
Las células transformadas se caracterizan porque:
1-Son inmortales: crecen indefinidamente
2-Su crecimiento es aberrante: se pierde la inhibición por contacto, la limitación de la densidad

celular durante la proliferación y la dependencia del anclaje
3-Son malignas: invaden tejidos y dan lugar al crecimiento de tumores
4-Son genéticamente inestable: son heteroploides (varía el número de cromosomas) y presentan

aberraciones cromosómicas
Cultivos histotípicos y organotípicos
18
Los cultivos histotípicos son cultivos de un solo tipo celular que consigue alcanzar una elevada
densidad celular (tal y como ocurre en los tejidos). Los cultivos organotípicos constan de varios
tipos celulares que interaccionan entre sí de una forma que intenta parecerse lo más posible a la
original. El objetivo final de este tipo de cultivos es la creación “in vitro” de tejidos u órganos
completamente funcionales que puedan ser utilizados en injertos o en trasplantes. Los cultivos
organotípicos constituyen la base de una nueva disciplina denominada ingeniería de tejidos.
Aplicaciones de los cultivos celulares:
Los cultivos celulares se utilizan tanto en la investigación básica como en la aplicada.
En la investigación básica permiten estudiar fenómenos complejos como, por ejemplo:
En la actividad intracelular: transcripción de DNA, síntesis de proteínas, metabolismo energético,

ciclo celular, diferenciación, apoptosis entre otras.
En el flujo intracelular de biomoléculas: procesamiento del ARN, el movimiento del ARN desde el
núcleo hacia el citoplasma, el movimiento de las proteínas hacia diversos orgánulos, el ensamblaje
y desensamblaje de los microtúbulos.
En el área de la genómica y proteómica: análisis genético, infección, transformación celular,

inmortalización, senescencia, expresión génica, rutas metabólicas.
En la ecología celular: el estudio de las condiciones ambientales responsables del mantenimiento

de la funcionalidad celular y de su diferenciación, el estudio de las necesidades nutricionales, la
cinética de la población celular.
En el estudio de las interacciones celulares: morfogénesis, proliferación celular, adhesión celular,

interacciones con la matriz, invasión celular.
En la investigación aplicada, las técnicas de cultivo celular utilizan en áreas tan diversas como:
Estudios en el área de la virología: Cultivo de virus animales y de plantas, producción de vacunas.
En la industria de la Biotecnología: producción industrial de fármacos en biorreactores (interferón,

insulina, hormona de crecimiento.)
Para el estudio de la Inmunología. Producción de anticuerpos monoclonales, para la señalización,

fenómenos de inflamación.
Fundamental para el sector de la Farmacología: Efecto de diversos fármacos, interacciones con el

receptor, fenómenos de resistencia.
En la investigación y desarrollo para la Ingeniería de tejidos. Producción de tejidos artificiales (piel,

cartílagos) para el tratamiento de grandes quemados, injertos o autotransplantes, desdiferenciación
y diferenciación inducida.
En la Toxicología: citotoxicidad, mutagénesis, carcinogénesis.
Ventajas e inconvenientes de los cultivos celulares
19
Como ventajas podemos citar:
a) Permiten un control preciso del medio ambiente
En un cultivo se pueden controlar las condiciones físico-químicas como pH, temperatura, presión
osmótica, presión parcial de O2y CO2, y fisiológicos: hormonas, factores de crecimiento, densidad
celular. Para algunas líneas celulares se han definido medios definidos (un medio definido es aquél
en el que se conocen todos y cada uno de los componentes que lo forman y su concentración
exacta).
b) Caracterización y homogeneidad de la muestra
Una muestra de tejido es siempre heterogénea. Sin embargo, al cabo de uno o dos pases, las
líneas celulares cultivadas son homogéneas, es decir, su morfología y su composición son
uniformes. La presión selectiva de las condiciones de cultivo da lugar a un cultivo homogéneo del
tipo celular más vigoroso. A partir de ese momento se pueden obtener réplicas idénticas en cada
sub-cultivo y las características de la línea celular se conservan durante varias generaciones o de
forma indefinida si la línea celular se conserva en nitrógeno líquido. Esto facilita mucho el
tratamiento estadístico de los resultados.
c) Economía
En los cultivos celulares se emplean disoluciones con una concentración mucho menor que en el
caso del animal completo. Además, se garantiza el acceso directo de la sustancia a las células sin
que se diluya y sin que sufra ningún tipo de modificación metabólica. El coste de los ensayos
clínicos se reduce considerablemente y se puede hacer un mayor número de pruebas. También se
reducen los costes relacionados con la fabricación del posible nuevo medicamento: en lugar de
fabricar cantidades del orden del gramo (para el estudio en animales) basta con que se sinteticen
unos pocos miligramos. Además debemos puntualizar que en la actualidad cada vez menos se
instruyen procesos con animales, hay industrias, como en la cosmética que todo ensayo realizado
en animales está considerada no conveniente y mal vista como se detalla en el punto siguiente.
d) Cuestiones éticas
La investigación biomédica supone el sacrificio cada año de muchos miles de animales de

experimentación. El cultivo celular no puede reemplazar siempre al ensayo 'in vivo' pero es una
alternativa válida en muchas situaciones. Para obtener un cultivo celular primario es posible que
haya que sacrificar algún animal, pero con ellos se pueden ensayar un elevado número de
condiciones experimentales que en otras circunstancias, supondrían el sacrificio de decenas o
cientos de animales de experimentación.
Podemos citar como desventajas:
a) Técnica sensible
El crecimiento de las células animales se tiene que realizar en estrictas condiciones de asepsia
porque su crecimiento es mucho más lento que el de los contaminantes más habituales (hongos,
levaduras, bacterias, micoplasmas, etc.). Además, las células animales son incapaces de
mantenerse vivas en ausencia de la compleja mezcla de nutrientes presente en el plasma o en el
fluido intersticial. Todo esto condiciona en gran medida el instrumental requerido y el grado de
preparación del personal encargado de los cultivos.
20
b) Relación entre la cantidad de la muestra y el costo de producción
Producir 1 gramo de células en cultivo cuesta 10 veces menos que obtenerlas a partir del tejido de
un animal. En un laboratorio normal se pueden conseguir hasta 10 gramos de células sin que se
resienta mucho el presupuesto de investigación. Para producir hasta 100 gramos de células hay
que incrementar tanto el instrumental como el personal. Para producir cantidades mayores se
necesitan instalaciones de tipo industrial.
c) Inestabilidad
Muchas líneas celulares continuas son inestables y adoptan una dotación cromosómica aneuploide
es decir con cambios en su número cromosómico, lo que afecta tanto a su velocidad de crecimiento
como a su capacidad para diferenciarse. Es posible, por tanto, encontrar diferencias significativas
en la línea celular de una generación a la siguiente. La única manera de evitarlo es emplear líneas
estables que se resiembra cada determinado tiempo o después de un determinado número de
generaciones a partir de un stock congelado.
d) Desdiferenciación e identificación de las células
Al propagarse la línea celular, las células pierden las características fenotípicas propias del tejido
de procedencia. Este fenómeno se denomina desdiferenciación y, entre otras, cosas se hacen
móviles e inician su proliferación. La relación entre las células cultivadas y las células originales del
tejido puede perderse. En este caso se necesitan marcadores estables que permitan identificar la
procedencia de las células. En algunos casos es posible revertir la desdiferenciación, bien por
procedimientos de diferenciación inducida por hormonas, bien por compuestos químicos (ésteres
de forbol) pero no está claro si el estado rediferenciado es equivalente al estado de diferenciación
“in vivo”.
e) La validez del modelo 'in vitro'
En realidad, un cultivo celular es un disgregado celular de un tejido y se diferencia de éste en que:
1- se ha perdido la organización espacial tridimensional propia del tejido ya que éstas se propagan
en dos dimensiones.
2- se han perdido las interacciones entre los distintos tipos celulares y entre las células y la matriz
extracelular. Además, al formarse una línea celular sólo se conserva uno o dos tipos celulares (los
que proliferan a mayor velocidad).
3- carece de los componentes sistémicos implicados en la regulación de la homeostasis “in vivo”,

especialmente los sistemas nervioso y endocrino.
3- La presión parcial de O2 es reducida, ya que no hay un transportador de oxígeno como la

hemoglobina. Por tanto, la energía se obtiene principalmente a través de la glicolisis, ya que el ciclo
de Krebs juega un papel muy reducido.
Por tanto, hemos de ser precavidos en cuanto a la validez de los resultados obtenidos “in
vitro” porque pueden diferir de lo que pueda observarse “in vivo”.
SEMANA 4
TEMA 4
21
CICLO CELULAR – FACTORES DE CRECIMIENTO y RECEPTORES ESPECÍFICOS

APOPTOSIS.
En primer lugar, el crecimiento suele estar controlado por los factores de crecimiento procedentes
de otras zonas del cuerpo. Algunos de estos circulan en sangre, pero oros se originan en los tejidos
adyacentes. Tomando por ejemplo las células epiteliales de algunas glándulas, como es el
páncreas, no pueden crecer sin un factor de crecimiento procedente del tejido conjuntivo
subyacente a la glándula.
La mayoría de las células normales dejan de crecer cuando agotan el espacio para seguir
creciendo, esto sucede cuando las células crecen en un cultivo tisular, su desarrollo se detiene al
entrar en contacto con un objeto sólido.
El crecimiento de las células en cultivos tisulares se detiene generalmente cuando se permite la

acumulación de mínimas cantidades de sus propias secreciones en el medio de cultivo. Ese acto
además podría ser un medio de control del crecimiento por retroalimentación negativa.
La proliferación celular puede ser estimulada por las lesiones, la muerte celular y por la
deformación mecánica de los tejidos y es fundamental para la regeneración.
La multiplicación celular está regulada por factores químicos del microambiente, y que estimulan o
inhiben la proliferación celular.
Un exceso de agentes estimuladores o un déficit de inhibidores produce finalmente un crecimiento

que vemos en el caso del cáncer, siendo un crecimiento incontrolado. El crecimiento se puede
conseguir abreviando el ciclo celular, pero los factores más importantes son los que reclutan las
células quiescentes o en reposo y las incorporan al ciclo celular.
La recepción de información por parte de una célula es una cuestión compleja. Para este propósito
las células presentan un elaborado proceso de corrección de proteínas de transmembrana
llamados receptores, cuya función es adquirir información del espacio extracelular y transferir esta
información al interior de la célula. Al respecto, los receptores de la superficie celular actúan como
"antenas" de la célula.
Las células del organismo se dividen en tres grupos de acuerdo con su capacidad proliferativa y su
relación con el ciclo celular. Como ya hemos estudiado el ciclo del crecimiento celular comprende
las siguientes fases: G1 o de pre síntesis; S síntesis de ADN; G2 pre mitótica y M mitótica.
Las células quiescentes se encuentran en un estado fisiológico llamado Go. Todos los tejidos
maduros, excepto los formados principalmente por células no divisibles, contienen una mezcla de
células que están multiplicándose constantemente, de células quiescentes (inactivas) que de vez
en cuando se incorporan al ciclo celular, y de células que no se dividen.
Las células en división constante o células lábiles recorren el ciclo celular desde una mitosis a la
siguiente y siguen proliferando durante toda la vida, reemplazando a las células que se van
destruyendo continuamente. Estas células lábiles se encuentran en tejido como: epitelios
superficiales: estratificados de la piel, cavidad bucal, vagina y cuello uterino; los que revisten la
mucosa de todos los conductos excretores de las glándulas (glándulas salivales, páncreas, vías
biliares); el epitelio cilíndrico del tracto gastrointestinal y del útero; el epitelio de transición del tracto
urinario; células de la médula ósea y los tejidos hematopoyéticos.
22
En estos tejidos, la regeneración se produce a partir de una población de células madre o

precursoras, que gozan de una capacidad de proliferación ilimitada y cuya progenie es capaz de
seguir varias líneas de diferenciación.
Las células quiescentes o estables muestran normalmente una actividad mitótica escasa. Estas
células ante ciertos estímulos pueden dividirse rápidamente, pudiendo reconstruir el tejido del que
proceden. Se encuentran en fase Go, pero pueden ser estimuladas y pasar a la fase G1. A este
grupo pertenecen las células parenquimatosas de casi todos los órganos glandulares del cuerpo
(hígado, riñones, páncreas, células mesenquimatosas como fibroblastos y fibras musculares lisas y
células endoteliales).
Aunque las células lábiles y estables son capaces de regenerarse, esto no significa
necesariamente el restablecimiento completo de la estructura normal. Para conseguir una
regeneración organizada, es indispensable que el estroma que sirve de sostén a las células
parenquimatosas forme un andamiaje que permita la multiplicación ordenada de las células
parenquimatosas. Si se destruye este andamiaje, las células proliferan aleatoriamente
produciéndose masas celulares desorganizadas que han perdido la arquitectura inicial.
En el hígado el virus de la hepatitis destruye las células parenquimatosas sin lesionar las células
del tejido conjuntivo o estroma del lobulillo hepático, que resisten mejor. Así, tras una hepatitis viral,
la regeneración de los hepatocitos puede hacerse de tal manera que el lobulillo hepático se
reconstruye por completo. En cambio, un absceso hepático que destruye los hepatocitos y la trama
de tejido conjuntivo va seguido de la formación de una cicatriz.
El tejido conjuntivo y las células mesenquimatosas (fibroblastos, células endoteliales, fibras

musculares lisas, condrocitos y osteocitos) del adulto son elementos quiescentes. Sin embargo,
todos ellos proliferan al producirse una lesión
Las células no divisibles o permanentes abandonaron el ciclo celular y no pueden entrar en mitosis
en la vida posnatal. A este grupo pertenecen la mayoría de las células nerviosas, las células
miocárdicas y de la musculatura esquelética. Las neuronas del sistema nervioso central que son
destruidas se pierden definitivamente, y son sustituidas por una proliferación de los elementos de
sostén del sistema nervioso central, las células de la glía. La situación es algo más complicada
cuando se trata de las neuronas de los nervios periféricos. Las fibras de la musculatura esquelética
poseen cierto poder de regeneración, que en su mayor parte parece deberse a una transformación
de las células satélite que están unidas a las vainas del endomisio. El miocardio posee una
capacidad regenerativa limitada y las lesiones más extensas del corazón van seguidas de la
aparición de cicatrices de tejido conjuntivo. Así, en humanos el infarto de miocardio va seguido de
la formación de una cicatriz.
Se conocen tres mecanismos de señalización intercelular:
Señalización autocrina. Las células responden a moléculas de señalización que ellas mismas
secretan. La regulación autocrina de crecimiento tiene un papel en la hiperplasia epitelial
compensadora (regeneración hepática) y, especialmente, en los tumores. Las células tumorales
producen con frecuencia un exceso de factores del crecimiento que pueden estimular su propio
crecimiento y proliferación.
23
Señalización paracrina. Una célula produce sustancias que actúan solamente sobre una célula
diana próxima. La estimulación paracrina es frecuente durante la curación de las heridas y su
reparación por tejido conjuntivo.
Señalización endocrina. Las hormonas son sintetizadas por las células de los órganos endocrinos y
actúan sobre células diana muy alejadas, a las que llegan vehiculadas por la sangre.
Los factores de crecimiento relacionan a la célula con su medio externo (extracelular) y son
capaces de modificar características tanto de la propia célula que los sintetiza como de células
vecinas de distinta estirpe, participando en regulaciones autocrinas, yuxtacrinas e intracrinas.
Los factores de crecimiento corresponden a un conjunto de moléculas de naturaleza proteica y/o

péptidos biorreguladores cuya funcionalidad fundamental radica en el control del ciclo celular
regulando el desarrollo de las distintas etapas de éste, llevando finalmente a las células a enfrentar
el mecanismo mitótico y de este modo generar la proliferación celular. Sin embargo, estas
moléculas orgánicas participan también estimulando tanto la diferenciación como la migración
celular. El nombre de factores de crecimiento proviene de la influencia que estas sustancias
ocasionan sobre el crecimiento y la diferenciación celular.
Entre los más estudiados destacan el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor
transformante del crecimiento-α (TGF-α), el factor transformante del crecimiento-β (TGF-β), el
factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), las interleucinas 2 y 3 (IL-2, IL-3), los factores
de crecimiento insulinoide tipos I y II (IGF-I, IGF-II), la somatostatina, los factores de crecimiento
fibroblástico (FGF), de crecimiento de hepatocitos (HGF), crecimiento endotelial vascular (VEGF),
estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).
Todos estos factores de crecimiento comparten características específicas para realizar sus
funciones estimulantes destacando aquella relativa a fusión con moléculas receptoras ubicadas en
la membrana plasmática de las células blanco generando señales, las cuales son transmitidas
posteriormente hacia el interior del citoplasma mediante la activación de enzimas con actividad
quinásica que fosforilan ciertos sustratos proteicos constituyendo de este modo, una cascada de
señales conocida como transducción que finaliza activando la expresión génica y produciendo la
transcripción específica de ciertos genes los que serán traducidos en los ribosomas
constituyéndose en la respuesta celular a un determinado factor de crecimiento (Carpenter &Cohen, 1979)
En el ser humano, el ciclo y la proliferación celular dependen de la interacción de varios de estos

factores, que también tienen muchas otras funciones, como controlar la migración, la diferenciación
y la actividad metabólica de la célula. Algunos son ubicuos e imprescindibles para la supervivencia
de cualquier célula y pueden medirse en el suero a concentraciones muy bajas (del orden de 10–9a
10–11M). Los mecanismos bioquímicos implicados parecen ser ancestrales porque mantienen
intactas desde hace millones de años unas bases que han sido imprescindibles para perpetuar el
fenómeno vital hasta el día de hoy.
Se considera que estos factores acaban modificando la expresión de genes específicos tras
complejas reacciones intracelulares que incluyen procesos de fosforilación en cadena sobre las
proteínas.
Los resultados de la investigación básica han trascendido a la realidad clínica en diversos campos
médicos. El endocrinólogo es uno de los principales expertos en la bioquímica, fisiología y clínica
24
de estas moléculas, con amplia experiencia sobre otros factores. Por ejemplo, en los enanismos
por déficit de receptores para la somatotropina uno de los tratamientos clave continúa siendo el
IGF-I, donde la administración sistémica del factor parece además incrementar la masa ósea. A
diferencia de otros factores de este tipo, el EGF ha tenido una repercusión mucho más amplia.
Factor de crecimiento epidérmico (EGF)
Con respecto específicamente al factor de crecimiento epidérmico (EGF) fue descubierto en 1962
por Stanley Cohen en la Universidad de Vanderbilt obteniendo por ello el premio Nobel en medicina
y fisiología en 1986. La patente para el uso del EGF como cosmético fue otorgada en 1989 a Greg
Brown (1997).
El EGF humano corresponde a una molécula proteica que contiene 53 residuos de aminoácidos
con un peso molecular de 6025 Da, además posee 3 enlaces disulfuros en su configuración
intramolecular (Carpenter & Cohen, 1990) y es codificado por un gen localizado en el cromosoma 4
(Massagué & Pandiella, 1993; Boonstraet al., 1995).
Este factor juega un importante rol en la regulación del crecimiento celular, proliferación,
diferenciación y sobrevivencia (Herbst, 2004) estas funciones fueron precisadas desde su obtención
en glándulas sub-mandibulares y parótidas de rata descubriéndose además que el EGF salival es
un agente regulador del yodo como así mismo actúa manteniendo la integridad del tejido gástrico,
entre otras funciones (Venturi & Venturi, 2009). EGF ha sido también identificado en plaquetas
humanas, macrófagos, orina, leche y plasma (Cotran et al., 2005). Induciendo a la proliferación de
cualquier cultivo de células de origen epidérmico.
Se ha comprobado que tanto el EGF como TGF-alfa poseen el mismo receptor conocido como
EGFR , el cual en la especie humana es codificado por el gen c-erbB1 ubicado en el brazo corto del
cromosoma 7 (Tsui & Farral, 1991) y que consiste en una familia de glicoproteínas integrales de la
membrana plasmática (que poseen 1186 aminoácidos con peso molecular de 170 KDa), constituido
por un dominio extracelular amino terminal, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático
carboxilo terminal donde se ubica el sitio catalítico responsable de la actividad tirosina quinasa
intrínsica (Hernandez-Sotomayor & Carpenter, 1992) denominado como HER1, Erb B1 o simplemente
EGRF (Kumar et al., 2005).
Se ha evidenciado también que EGF posee alta afinidad con su receptor en la superficie celular
estimulando instantáneamente una actividad tirosina-quinasa que inicia una señal de transducción
generando una amplificación de esta señal a modo de cascada que resulta en una multitud de
modificaciones citosólicas tales como un notable incremento en los niveles de calcio, aumento en el
mecanismo glicolítico, de síntesis proteica y aumento en la expresión de ciertos genes incluyendo
el gen para la síntesis del propio EGFR, como para la síntesis de DNA y por ende a la proliferación
celular, diferenciación y supervivencia celular, prevención o inducción de apoptosis y motilidad
celular (Fallon et al., 19849).
Tonelli & Sorof (1980) “demostraron que el EGF poseía potencialidad para promover tanto el
desarrollo de la glándula mamaria mantenida en cultivo como de igual manera estimular el
crecimiento de las células de cáncer mamario in vitro. …“ precisando el rol del EGF en la línea de
epitelio mamario HC11 derivada de COMMA-1D obtenida de glándula mamaria de rata BALB/c en mitad de la
preñez. Cuando estas células son mantenidas en cultivo mantienen un contacto muy estrecho
disponiéndose a modo de un epitelio cúbico en monocapa. Además, ellas retienen características
de la diferenciación normal de la glándula como la síntesis y secreción de b caseína, la principal
25
proteína de la leche (Ball et al., 1988)”… (Guyette et al., 1979) (Doppler et al., 1989) Carpenter & Cohen,
1990).
Por lo tanto, se demuestra que las vías intracelulares de transducción de señales que derivan de
diferentes hormonas y que utilizan diferentes mecanismos intracelulares pueden reaccionar
sinérgicamente e influenciar la transcripción génica tanto positiva como negativamente (Groner et al.,
1992).
El factor de crecimiento epidérmico es un mediador de la comunicación celular con una función

esencial en biología celular y tisular, en especial epidérmico. Ejecuta actividades fisiológicas en
especificación y compromiso celular, división y proliferación celular, migración e invasión normal
celular, diferenciación y maduración celular, mantenimiento del trofismo tisular y celular, la
regeneración y remodelado tisular y celular.
En la epidermis existe una relación inversa entre el número de receptores para EGF y el grado de
diferenciación y/o queratinización epidérmica; la capa basal es la que posee el mayor número de
receptores, en relación con la capa córnea, que los posee en menor número.
Factor de crecimiento transformante β
El TGF-beta, miembro prototipo de la súper familia del TGF-β es una citocina multifuncional que
afecta el desarrollo, diferenciación, crecimiento y apoptosis en la mayoría de los tipos celulares.
Sus señales se transducen a través de receptores trans-membranas con actividad de cinasa de
serina/treonina que activan a las proteínas efectoras Smad2 y Smad3. Las Smad2/3 entran al
núcleo, previa oligomerización con Smad4, y regulan la transcripción positiva o negativamente de
genes blanco.
La vía es regulada a diferentes niveles tanto por mecanismos de retroalimentación negativa propios
de la vía del TGF-β, como por otras vías de transducción. Por lo tanto, la gran variedad de
respuestas inducidas por el TGF-β dependen del tejido o tipo celular, ya que son el resultado de la
integración de vías dependientes e independientes de las Smad.
El TGF- β1 es la molécula prototipo de esta superfamilia y por lo tanto ha sido la más estudiada.
Las funciones fisiológicas y fisiopatológicas del TGF-β son extensas, ya que casi todos los tipos
celulares pueden secretarlo y además expresar sus receptores. Aún no se ha demostrado que los
blancos celulares del TGF-β se limiten a una línea o tipo celular específico y son múltiples los
procesos fisiológicos y enfermedades en los que participa. El TGF-β es multifuncional, pero la
actividad que lo distingue de la mayoría de las citocinas es su habilidad para inhibir la proliferación
celular. Esta acción es muy amplia ya que puede regular desde células epiteliales y endoteliales
hasta hematopoyéticas.
El TGF-β también regula la diferenciación celular, especialmente la de las células del sistema
inmune, como ejemplo se sabe que es un fuerte inhibidor de la activación de las células T y de la
secreción de anticuerpos por las células B. También dentro de sus funciones se incluye la habilidad
para controlar la diferenciación celular, la apoptosis y la producción de matriz extracelular (MEC);
Asimismo la estimulación de la quimiotaxis (proceso por el cual una vez activada la célula
fagocítica, persigue el agente extraño que va a ser fagocitado mediante partículas químicas que
desprende el microorganismo o partícula extraña, se desplaza rápida y eficazmente siguiendo este
gradiente hasta poder adherirlo, rodearlo y fagocitarlo) de células como fibroblastos, linfocitos,
macrófagos y neutrófilos.
26
Sus efectos sobre la MEC se manifiestan en diferentes formas incluyendo:
Incremento en la expresión de proteínas de la MEC.

Supresión de la expresión de proteasas degradadoras de la MEC.
Inducción de la expresión de inhibidores de proteasas (TIMPs)
Regulación de la expresión de integrinas (actuando como receptores de diversos componentes de
la MEC).
Todos estos efectos descriptos juntos resultan en un aumento en la acumulación de la MEC y en la
interacción de las células con la matriz, por lo expuesto queda claro que estas funciones son muy
importantes en el proceso de cicatrización y se explica el papel fisiopatológico del TGF-β en
enfermedades como las fibrosis, cicatrizaciones anómalas, enfermedades autoinmunes,
enfermedades parasitarias y en los procesos oncológicos.
De las 3 isoformas del TGF-β descritas en mamíferos son codificadas por genes independientes.
Siendo el TGF-β1 el más regulado en casos como: respuesta al estrés, daño tisular o en
enfermedades inducidas por oncogenes y virales. Casi cualquier tipo de tejido celular en cultivo
puede ser estimulado para que secrete TGF-β, siendo en la mayoría de ellos la isoforma
predominante la TGF-β1.
Estudios indican que los TGF-β están presentes en embriones desde la etapa de 4 células hasta la
de blastocisto, continuando presentes virtualmente en todos los tejidos a través del desarrollo, una
expresión extensa persiste en el adulto, en donde la mayoría de los tejidos presentan una o las tres
isoformas con diferencias en su nivel de expresión.
Los principales reguladores de la expresión in vivo del los TGF-β son cambios en los niveles
hormonales esteroides, daño celular, estrés o infecciones tanto virales como de parásitos.
Receptores del los TGF-β
Los receptores para los ligandos de la familia son transmembranales los cuales se distinguen de
los receptores para otros factores de crecimiento y citocinas por su especificidad y por la
fosforilación de residuos de serinas o treoninas mas que los de tirosinas.
El betaglicano, llamado receptor tipo III, une a todas las isoformas del los TGF-β.
Vías de transducción del los TGF-β
El mecanismo de la activación de los receptores comienza en la membrana plasmática, cuando

esto ocurre el receptor sufre una fosforilación permitiendo su activación, de esta forma las señales
de los TGF-β ingresan al interior de la celula por medio de proteínas Smad.
La interacción del los TGF-β puede ser sinérgico o antagónico a la acción de otras citocinas y
factores de crecimiento dependiente del contexto celular. Para poder explicar la diversidad de la
respuestas dependientes de la vía del los TGF-β que en un principio parecen simple y general, hay
que tomar en cuenta además de los diferentes ligandos, las múltiples combinaciones que se
pueden dar entre sus receptores, las variables de empalme alternativo y la presencia de receptores
accesorios como el betaglicano también pueden ser determinantes para su modulación.
Factor de crecimiento fibroblástico (fgf)
27
Se trata de una familia de polipéptidos cuya misión es la de controlar la proliferación, diferenciación

y otras funciones celulares en aquellas células derivadas del mesodermo y neuroectodermo.
Existen dos tipos: FGF ácido y FGF básico, y entre sus acciones y efectos más importantes
podemos destacar por un lado la estimulación de la angiogénesis por un mecanismo directo, al
estimular la mitosis y migración de las células endoteliales y por otro lado la estimulación y
coordinación de la mitogénesis de múltiples tipos celulares como células de origen
mesenquimatoso, como los fibrobroblastos, los osteoblastos, condorcitos, células musculares lisas
y mioblastos esqueléticos durante el crecimiento animal, mantenimiento y reparación tisular ambos
comparten la propiedad de tener una gran afinidad por la heparina lo que ha simplificado su
purificación y caracterización (Folkman y Klagsbrun, 1987). Asimismo se unen a un mismo receptor
poseedor de actividad tirosina quinasa cuyo peso molecular es 130 KD (Gospodarowiczy col.,
1986)
APOPTOSIS CELULAR
Desde el embrión hasta el organismo adulto fisiológicamente sano, millones de células mueren sin
dejar cicatrices ni activar células inflamatorias. Este fenómeno no tiene lugar de una forma
aleatoria, sino que se trata de un proceso activo, bien definido genéticamente, en el que las células
están destinadas a morir en un tiempo fijado. Así, los episodios que rodean a la muerte celular
programada entran a formar parte de los procesos fisiológicos que resultan necesarios para el
funcionamiento normal de un organismo.
A lo largo de la historia, el proceso de muerte celular fisiológica ha sido conocido por varios
nombres. Virchow, en 1858, fue el primer investigador en describir los procesos de muerte celular
y, basándose sólo en parámetros macroscópicos, los definió como una degeneración, mortificación
y necrosis. Recién en 1879, y con la utilización de observaciones microscópicas es que se
introducen los términos que hacen referencia a la desintegración y desaparición del núcleo. Años
más tarde, Arnheim, propone los términos piknosis y marginación de la cromatina. Flemming,
estudiando los folículos de los ovarios de los mamíferos, observó y describió la desaparición de
células, denominando a este proceso chromatolisis, término que fue reutilizado por Gräper, en
1914, como antónimo de los procesos de mitosis. Pero no fue hasta 1972 cuando Kerr, Wyllie y
Currie implantan el término «apoptosis», ampliamente utilizado hasta nuestros días, que evoca a la
caída de las hojas desde los árboles en otoño o la de los pétalos de las flores.
En la última década, hemos sido testigos de un crecimiento exponencial de los trabajos de

investigación realizados sobre los procesos que rodean a la muerte celular y parece que se ha
llegado al consenso de englobarlos en dos grandes grupos: necrosis y apoptosis.
1 - El término necrosis reúne los procesos violentos y catastróficos, donde la degeneración celular
es pasiva sin un requerimiento de energía en forma de ATP. Aparece frecuentemente como
consecuencia de un daño traumático o por la exposición a toxinas. En ella tiene lugar la pérdida
aguda de la regulación y de la función celular que conlleva un proceso osmótico desmesurado, con
daño mitocondrial, rotura de la membrana celular, liberando su contenido intracelular al espacio
externo. En este fenómeno la muerte es un proceso "pasivo" que no requiere de síntesis proteica, y
es causado por la pérdida de la homeostasia.
Es muy importante destacar que este fenómeno conduce a las células vecinas también hacia la
muerte, atrayendo al mismo tiempo, a células inflamatorias, lo que hace que en las áreas donde se
observan células necróticas sea frecuente encontrar nuevas células que desarrollan este tipo de
28
muerte celular, además de originar una reacción de inflamación y una cicatriz fibrosa que deforma
el tejido y el órgano afectado.
2 - El segundo tipo de muerte celular es conocido como apoptosis o muerte celular programada.
En este proceso las células se autodestruyen sin desencadenar reacciones de inflamación ni dejar
cicatrices en los tejidos. La apoptosis es por tanto considerada como una muerte natural fisiológica,
resultando en un mecanismo de eliminación de células no deseadas, dañadas o desconocidas y
que desempeña un papel protector frente a posibles enfermedades.
En todo organismo multicelular adulto debe existir un equilibrio entre la generación o proliferación y
la desaparición o muerte de las células que lo componen, con el fin de mantener un número que
sea constante y funcional para el organismo. Hay etapas en el normal desarrollo del organismo en
donde se producen células en exceso o deficientes que por medio de los mecanismos que inducen
a la apoptosis resguardan de la degeneración celular.
Se considera a la apoptosis como un mecanismo fisiológico de muerte (inherente al desarrollo

celular), que se desencadena por diversas señales, las cuales pueden ser fisiológicas, o por
estimulaciones exógenas. Estas señales pueden actuar sobre receptores de superficie y causar la
activación en cascada de proteínas citoplasmáticas; ello trae como resultado la activación de un
programa genético que conduce, generalmente, a la nucleolisis (desintegración del núcleo) por la
acción de las endonucleasas. Este mecanismo de muerte celular interviene en importantes
29
fenómenos fisiológicos como: embriogénesis, mantenimiento de la homeostasia, renovación tisular,

desarrollo y funcionamiento del sistema inmunitario.
Las características observadas en la célula apoptótica difieren de las células que sufren necrosis.
La apoptosis es un proceso activo que implica síntesis proteica, en el cual la célula sufre una
condensación nuclear y citoplasmática. Sus características morfológicas revelan condensación de
la cromatina nuclear, desintegración nucleolar, disminución del tamaño nuclear, compactación del
citoplasma y de organelas (excepto mitocondrias y ribosomas), alteraciones del citoesqueleto y
aspecto de burbuja de la membrana, aunque no se rompa. Durante el proceso final ocurre
fragmentación del ADN debido a una ruptura internucleosomal del mismo formándose fragmentos
nucleares recubiertos de membrana (cuerpos apoptóticos), que son fagocitados sin evidencia de
reacción inflamatoria.
Receptores de membrana celular que median apoptosis
Un avance importante para la investigación y el conocimiento de la apoptosis se logró cuando se

identificó un antígeno (Ag) de membrana celular capaz de inducir señales para que la célula entre
en apoptosis. Este receptor se denominó Fas o Apo-1, cluster de diferenciación (CD) 95, y es una
proteína transmembrana tipo II glicosilada que se expresa constituitivamente en gran variedad de
tejidos normales y también en líneas tumorales El interés en este receptor aumentó cuando se
demostró, en modelos murinos, que las mutaciones en el gen que codifica a este receptor, se
relacionan con trastornos linfoproliferativos por la incapacidad de inducir a las células a la
apoptosis.
A pesar que puede ser gatillada por diferentes estímulos internos o externos, el proceso converge
en eventos intracelulares seriados, regulados y coordinados, con cascadas de proteólisis y
destrucción controlada de organelas y el material genético. Características como la degradación
"en escalera" del ADN o la contracción del citoplasma y la presencia de un núcleo con aparición de
cuerpos apoptóticos, son visibles en las etapas finales del proceso.
Dentro de la fisiología de los organismos multicelulares, la apoptosis juega un rol muy importante
en la homeostasis de los tejidos durante el programa de desarrollo desde las etapas embrionarias
hasta el recambio celular en el individuo adulto. Cabe incidir que la apoptosis aparece en la escala
evolutiva en organismos multicelulares muy primitivos siendo el gusano nemátodo Cuenorhabditis
elegans uno de los modelos más estudiados. En humanos la apoptosis funciona desde la
remodelación de tejidos embrionarios hasta la diaria remoción de células cutáneas, la regresión de
la próstata o timo a partir de cierta edad, cambios celulares que provocan la menstruación o el fin
de la lactación.
Este equilibrio u homeostasis celular se da entre dos acontecimientos importantes de la vida

celular: su proliferación y su muerte, de tal manera que se mantiene un número adecuado de
células, en cada linaje o estirpe celular.
Recordemos que un ser humano adulto tiene alrededor de 1014 células y se calcula que en 60 años
hemos recambiado alrededor de 1017 células.
Un exceso de proliferación celular o falta de muerte programada provocaría una hiperplasia y a

veces una neoplasia, por el contrario un exceso de apoptosis está asociada con enfermedades
degenerativas.
30
Las células de un organismo multicelular necesitan saber que el conjunto se mantiene en

homeostasis de esta manera pueden dividirse o eliminarse según las necesidades del organismo.
Esto se logra mediante un balance de señales positivas y negativas como factores de crecimiento,
hormonas, citoquinas, entre otros. Así la apoptosis y la proliferación serían una especie de balance
y conjunción de opuestos, para controlar el número y tipo celular en el organismo normal. Hay que
remarcar que la mayoría de células están preparadas para "suicidarse", al poseer proteínas
constitutivas para este fin.
Otra de las funciones es el hecho que el organismo utilizaría la apoptosis para defensa, en
situaciones donde deben eliminarse células dañinas, peligrosas o infectadas por virus, evitando su
proliferación. La apoptosis ocurre normalmente en el desarrollo del corazón embrionario, así como
también en diferentes estados patológicos cardíacos de la etapa adulta. Esto último es importante
porque se pensaba que las células diferenciadas o en diferenciación terminal en la etapa postnatal,
como es el caso de los cardiomiocitos y las neuronas, no sufrían apoptosis. Sin embargo reportes
recientes han demostrado que apoptosis si ocurre; pero estaría inducida por factores externos,
como isquemia, hipoxia y otros factores.
Etapas del proceso apoptótico
Este proceso de eliminación de células en forma programada, tiene características morfológicas

típicas que la diferencian de la necrosis. Esquemáticamente se pueden separar 3 fases:
a- Inducción: que comienza con el reconocimiento de la señal de muerte externa o interna, su

transducción por medio de moléculas adaptadoras citoplasmáticas a efectores para la conducción
hacia los procesos de ejecución.
La célula detecta una señal que puede ser extra o intracelular de muerte mediante cualquiera de
sus sensores. Los sensores externos interactúan con proteínas adaptadoras intracelulares quienes
a su vez activan enzimas que van a preparar el proceso de ejecución.
Como sensores externos mejor caracterizados están las familias de receptores de membrana
representados por Fas/CD95 (oncogen Fas proteína de la muerte celular) y TNFR1 (receptor del
factor de necrosis tumoral 1).
Como factor externo: Estas proteínas atraviesan la membrana celular y transducen la señal de
afuera hacia adentro mediante oligomerización (agrupación de moléculas similares) con cambios
químicos como la fosforilación (quinasas). Tienen un dominio extracelular que interactua con un
ligando (molécula señal). La proteína Fas induce apoptosis, desencadenado por TNF y Fas-L,
teniendo una gran importancia en el sistema inmunitario, en enfermedades autoinmunes, en el
SIDA, y cuando se realiza un trasplante de medula ósea.
Dentro de las células: Un dominio intracitoplásmico llamado DD (dominio de muerte) que

oligomeriza con proteínas adaptadoras intracelulares que también tienen un dominio DD.
Como sensores internos: Los sensores internos son activados por la acumulación de radicales
libres, presencia de citocromo c en citoplasma (normalmente en mitocondrias), daño en el DNA,
etc. A veces el daño se da directamente dentro de la célula o a veces los sensores son activados
como respuesta al estrés.
31
Un sistema incluye la superfamilia de proteínas MAPKs (proteína quinasa activada por mitógeno).
Los estímulos activan un primer grupo de MAPKs van a fosforilar a otros miembros en cascada, y
resultando en la fosforilación de factores de transcripción como c-jun y ATF2 para expresar los
genes de proteínas efectoras.
Estos factores de transcripción responden ante el estrés han sido bien caracterizados, siendo
activados por variedad de estímulos externos como radicales libres, rayos UV, ceramidas libre y
citocinas; mientras que las vías de ERK (quinasas reguladas por señales extracelulares) pueden
ser activadas por factores de crecimiento. Se cree que la complejidad del proceso es debido a la
selectividad de cada tipo de célula.
Otros sistemas incluyen la vigilancia de daño en el material genético mediante proteínas como p53
y otros, que deciden la reparación del ADN si se puede, caso contrario se toma la vía de apoptosis.
Los factores de crecimiento son reguladores positivos de la progresión del ciclo celular, mientras
los genes supresores de tumores como p53 se oponen a la proliferación celular incontrolada, a
través de la inhibición de los protooncogenes.
b- Ejecución: Se enciende una maquinaria celular que incluye cascadas de proteasas, y otras
enzimas líticas cuyo sustrato son diversas moléculas celulares, pudiendo actuar proteínas
antiapoptóticas. La maquinaria de apoptosis es activada para la producción de proteínas ejecutoras
que degradarán la estructura celular. Hay la activación de proteasas específicas de apoptosis, la
presencia de citocromo C en citoplasma y la presencia de miembros otras familias proteicas que
pueden tener actividad apoptótica o contrariamente impedirán la apoptosis.
Diferentes tipos de señales intermediarias convergen en la activación de las caspasas (proteasas

cisteína – aspartato), también llamadas proteínas relacionadas a ICE (interleucina de la enzima
convertidora). Estas son enzimas proteolíticas que normalmente están inactivas como precursores
pro-caspasas, son ricas en cisteína y cortan en aspartatos específicos.
Citocromo: Esta proteína es de las más importantes en el proceso de transporte electrónico

producido al interior de la mitocondria en donde normalmente se encuentra. Cuando es
"derramado" en el citoplasma se acopla a moléculas adaptadoras de la apoptosis. El citocromo C
puede ser liberado de las mitocondrias por radicales libre y por diferentes concentraciones de calcio
o ceramidas producto de la degradación de la esfingomielina de membrana. La presencia de
citocromo en el citoplasma es una de las señales más poderosas para desencadenar la apoptosis.
La familia Bcl-2: Compuesta de varios miembros estas moléculas son proteínas que sirven de
reguladores positivos y negativos de la apoptosis una vez que se activa la maquinaria. Algunos
aceleran el proceso (proapoptótico) mientras otros hacen que se preserve la vida celular
(antiapoptótico). Se cree que los proapotóticos crean poros en la membrana mitocondrial
interfiriendo en la interacción de procaspasas con proteínas antiapoptóticas. Por otro lado los
antiapoptóticos tratan de preservar la integridad de la mitocondria y taparían las fugas de material
mitocondrial incluyendo al citocromo al citoplasma.
c- Degradación: Evento asociado con el desmembramiento de las organelas, núcleo y formación de

cuerpos apoptóticos. Contrariamente a las otras fases, la célula se encuentra en el punto de no
retorno, siendo irreversible.
En la apoptosis se produce una serie de alteraciones celulares como condensación del núcleo y
luego fragmentación de su cromatina (material nuclear ADN + proteínas a nivel microscópico) y del
32
propio ADN (a nivel molecular). Algunas caspasas van a degradar proteínas como la actina,
involucradas en la forma celular, otras digieren un complejo proteico que normalmente retiene una
endonucleasa, que una vez liberada comienza a cortar el ADN de la cromatina nuclear. Existe
además la destrucción de la proteína PARP (poly-ADP ribose polymerase) involucrada en la
reparación e integridad del ADN.
Las organelas se destruyen, las mitocondrias vierten su contenido al citoplasma lo que constituye
una de las señales más importantes del compromiso celular hacia la apoptosis. La forma celular se
pierde por la destrucción del citoesqueleto y la célula se vuelve esférica. Finalmente las células se
retraen, condensan y fragmentan originando los llamados "cuerpos apoptóticos" formados de
organelas y cromatina rodeadas de membrana plasmática la cual mantiene su integridad durante
todo el proceso. Hay ausencia de tumefacción (hinchazón) celular y de liberación del contenido
intracitoplasmático, por lo tanto no hay inflamación que si ocurre en necrosis. Los cuerpos
apoptóticos son fagocitados por macrófagos o células vecinas que en otras circunstancias carecen
de esta propiedad. Según Cohen (1993) toda célula nucleada probablemente tenga capacidad
fagocítica y puede digerir células que han muerto apoptóticamente, por ejemplo cita a las células
epiteliales.
33
SEMANA 4
TEMA 5
BIOLOGIA DE LA CELULA TUMORAL

En el crecimiento celular interviene una multiplicidad de moléculas y vías intercelulares muy
importantes y las anomalías de esas vías pueden ser la base del crecimiento incontrolado de las
células, así como de las respuestas celulares anormales que se producen en diversas
enfermedades. Los factores de crecimiento inducen la proliferación celular modificando la expresión
de genes que actúan sobre las vías reguladoras del crecimiento normal, los protooncogenes. La
expresión de estos genes está rigurosamente controlada durante el crecimiento y la regeneración
normales. Las alteraciones estructurales de esos protooncogenes pueden convertirlos en
oncogenes, que favorecen el crecimiento celular incontrolado característico del cáncer; es decir,
que la proliferación celular normal y anormal siguen vías semejantes.
El cáncer esta producido en todas o casi todas las ocasiones por una mutación o por algún otro tipo
de activación anormal de genes que controlan el crecimiento celular y la mitosis de la célula. Los
genes anormales se denominan: oncogenes. Se han descubierto hasta 100 tipos de oncogenes
diferenciales.
En todas las células también existen antioncogenes, que suprimen la activación de los anteriores
en forma específica a cada uno de ellos. Así de esta manera la pérdida o la inactivación surgida de
los antioncogenes permite la activación de los oncogenes correspondientes dando lugar al proceso
oncológico.
Solo una mínima fracción de las células que mutan en el cuerpo originan un proceso oncológico,
existiendo varias razones para que ello se manifieste.
34
En primer término, la mayoría de las células que han sufrido una mutación tienen una capacidad de
supervivencia menor respecto de las células normales, por lo que simplemente mueren.
Como segundo término, solo unas pocas células mutadas que sobreviven se convierten en
cancerosas, porque incluso la mayor parte de estas células mutadas siguen teniendo los controles
de retroalimentación normales que evitan su crecimiento excesivo.
En tercer término, las células potencialmente cancerosas suelen ser destruidas por el sistema
inmunitario del cuerpo antes que estas crezcan para dar lugar a un proceso oncológico.
La mayoría de las células mutadas sintetiza en su interior proteínas anómalas debido a la presencia
de genes que se encuentran alterados, dichas proteínas activan el sistema inmunitario del cuerpo,
y de tal forma se producen los anticuerpos o linfocitos sensibles contra las células cancerosas que
están en proceso destruyéndolas.
Esta afirmación está respaldada por el hecho que las personas cuyo sistema inmunitario se encuentra
suprimido como en el caso de pacientes tratados con fármacos inmunosupresores luego de un trasplante, los
cuales tienen cinco veces mayor probabilidad de desarrollar un proceso oncológico respecto a la población
que no recibe este fármaco.
En cuarto término, para provocar cáncer suelen ser necesarios al mismo tiempo varios oncogenes
activados diferentes. Uno de estos genes por ejemplo podría estimular la reproducción rápida de
una línea celular, pero no se produciría un cáncer debido a la ausencia de un gen mutante
simultáneo imprescindible para formar los vasos sanguíneos necesarios para que las celulas
mutadas puedan alimentarse.
Al preguntarnos ¿Por qué es que se producen genes alterados? Surge una reflexión: cada año de
vida se producen en el ser humano billones de células nuevas, seria pues más adecuado formular
la pregunta siguiente: ¿Por qué no todos los humanos desarrollamos millones o miles de millones
de células mutantes cancerosas? La respuesta está dada en la increíble precisión con la que se
replican las hebras cromosómicas de ADN en cada una de las células antes de la mitosis. A esto le
sumamos el proceso de corrección de pruebas y la reparación de las hebras de ADN anormal antes
de permitir que se produzca el proceso mitótico.
Sin embargo a pesar de todas las precauciones celulares heredadas, se encuentre una nueva
célula de entre unos millones que posea características mutantes de significación. Por lo tanto la
aparición de una mutación no es lo más frecuente, pero las posibilidades de generar una mutación
pueden multiplicarse de forma sustancial cuando una persona se expone a ciertos factores que
predisponen el proceso. Como por ejemplo: someterse al contacto con ciertos factores químicos,
físicos o biológicos, alguno de los cuales se detallan.
1 – Radiaciones ionizantes, como los rayos X, rayos gamma y radiaciones de partículas

procedentes de sustancias radiactivas, radiaciones UV (se ha visto que su incremento fue muy
importante durante los años ´80 y `90), las cuales pueden predisponer al cáncer. Los iones
originados en las células tisulares bajo la influencia de dichas radiaciones son muy reactivos y
pueden romper las hebras de ADN, dando lugar así a muchas mutaciones.
2 – Determinados tipos de sustancias químicas también tienen una gran tendencia a producir
mutaciones. Hace mucho tiempo que se ha descubierto diferentes derivados de las anilinas pueden
provocar estas mutaciones, es por ello que los trabajadores de esa industria deben realizar su tarea
35
con las condiciones de protección indispensables ya que su predisposición a contraer diferentes

tipos de cáncer es alta como consecuencia del manejo de esas sustancias diariamente.
Las sustancias químicas capaces de provocar una mutación reciben el nombre de carcinógenos.
Los carcinógenos que provocan con diferencia, el mayor número de muertes en nuestra sociedad
actual son los derivados del humo del tabaco. Estos son responsables de cerca de una cuarta parte
de todas las muertes producidas por el cáncer.
3 – Los irritantes físicos también pueden dar lugar a células cancerosas, como la abrasión
mantenida de revestimientos del tracto intestinal por determinados tipos de alimentos. El daño
tisular da lugar a una rápida reposición mitótica de las células. Cuanto más rápida sea la mitosis,
mayor será la probabilidad de una mutación.
4 – En muchas familias se ha observado que existe una fuerte tendencia hereditaria a padecer
algún tipo de cáncer. Este fenómeno deriva del hecho de que en la mayoría de los cánceres
requieren no solo de una mutación, sino de dos o más para que se produzca finalmente la célula
cancerosa. Se supone que en aquellas familias con una especial predisposición al cáncer ya están
mutados dos o más genes del genoma heredado. De esta manera en sus miembros bastara con
pocas mutaciones adicionales para que se empiece a desarrollar un cáncer.
En estudios sobre animales de laboratorio, determinados tipos de virus pueden producir ciertos
tipos de cáncer como leucemia.
Esto se produce habitualmente uno de estos mecanismos:
a) En el caso de los virus ADN, la propia hebra de ADN del virus se puede insertar directamente en
uno de los cromosomas y provocar de esta manera la mutación que da lugar al cáncer.
b) Mientras que por medio del otro mecanismo en los casos de virus ARN algunos de ellos
transportan una enzima denominada transcriptasa inversa que transcribe el ADN a partir del ARN
portador de la enzima, de esta forma el ADN transcrito se inserta en el genoma de la célula animal,
dando lugar al cáncer.
Características invasoras de la célula cancerosa.
Estas características y principales, están dadas por una serie de diferencias que mantienen las
células cancerosas de las normales:
- La célula cancerosa no respeta los límites habituales del crecimiento celular, y el motivo esta dado
en que estas células probablemente no requieren de los mismos factores de crecimiento de las
células normales.
- Las células cancerosas a menudo presentan una menor adherencia entre sí que las normales, por
consiguiente, tienden a desplazarse a través de los tejidos, penetrando en el torrente sanguíneo y
ser transportadas por todo el cuerpo, donde forman nidos en los que se desarrollan numerosos
crecimientos cancerosos nuevos, muchas de estas veces vemos que este proceso es distal del
tumor primario.
- Algunos cánceres también producen factores angiogénicos que determinan la neoformación de

muchos vasos sanguíneos en su interior, aportando de este modo los nutrientes necesarios para el
desarrollo de sí mismas y del cáncer.
36
El tejido canceroso compite por los nutrientes con el tejido normal del cuerpo humano. Como las
células cancerosas continúan proliferando indefinidamente, multiplicando su número día a día en
forma exponencial, se puede comprender fácilmente que pronto exigirán muchos más de los
nutrientes disponibles del cuerpo o de una parte esencial del mismo. En consecuencia, los tejidos
normales experimentan gradualmente la muerte por falta de nutrición.
BIBLIOGRAFÍA:
1-Tratado de Fisiología Médica. Autores: Guyton-Hall

2- Introducción a la Inmunología Humana. Autores: Fainboim-Geffner
3- Biología. Autor: C.Ville
4- Tema de revisión: La apoptosis: sus características y su papel en la transformación maligna de la célula.
Autora: Dra. M.Arango Prado y col. Instituto de Oncología Radiobiología Cubana.
5- Biología celular. Autor: Alberto Gómez Esteban y col.
6- Bioquímica. Autor: Donald Voet.
7- Biología tumoral – claves celulares y moleculares del cáncer. Autor: Dra. Elisa Bal de Kier Joffé y col.
8- Receptores de Superficie Celular. Artículo Autores: Dr. Curriel Beltrán Jesús y col.
9-Biología, Patobiología, Bioclínica y Farmacoterapéutica del factor de crecimiento epitelial 8EGF) y el estrés
celular en la especie humana. Autor: García G.A. y col.
37

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TECNICATURA UNIVERSITARIA EN COSMETOLOGÍA FACIAL Y CORPORAL

BIOLOGÍA, HISTOLOGÍA y GENÉTICA

El ciclo celular es un conjunto complejo y ordenado de diferentes sucesos que conducen al

LA MITOSIS DENTRO DEL NÚCLEO CELULAR:

En los estadios tempranos de la mitosis, los cromosomas ya están lo suficientemente condensados

Durante la interfase la célula está ocupada en la actividad metabólica preparándose para la

PROFASE: primera etapa de la mitosis

La cromatina en el núcleo comienza a condensarse y se vuelve visible en el microscopio óptico

Los pares de cromosomas se separan y se mueven hacia lados opuestos en la célula.

REPRODUCCIÓN CELULAR y CONTROL DE CRECIMIENTO

Durante la meiosis I los miembros de cada par homólogo de cromosomas se distribuyen en

Meiosis I (división reduccional)

Leptoteno: en ésta etapa los cromosomas individuales comienzan a condensarse en filamentos

Diploteno: comienza la separación de los bivalentes, quedando unidos en determinados puntos,

Continúa el ciclo celular, teniendo lugar la metafase I, anafase I y telofase I.

Meiosis II (división ecuacional)

Importancia biológica de la meiosis

Anomalías numéricas y estructurales en la meiosis

La no separación de los cromosomas o disyunción consiste en la falta en la separación de

La traslocación consiste en la ruptura de un fragmento de un cromosoma y la posterior unión del

4-¿En qué tipo de células se produce y cuantas células se originan?

CULTIVO DE TEJIDOS – LÍNEAS CELULARES

INTRODUCCIÓN AL CULTIVO CELULAR:

HISTORIA Y EVOLUCIÓN DE LOS TEJIDOS CELULARES

En 1913 Carrel demostró la posibilidad de mantener en cultivo células extraídas de un animal,

Las células HeLa siguieron reproduciéndose rápidamente en prácticamente cualquier medio de

Aspecto de las células HeLa. Imagen extraída de http://www.infobarrel.com/The_Origin_of_Hela_Cells

En 1969, Augusti-Tocco y Sato establecen la primera línea celular estable de neuroblastoma

En 1975, Kohler y Milstein establecen la primera línea celular productora de anticuerpos

En la década de 1980 se empiezan a conocerlos mecanismos de la transformación.

En la década de 1990 empezaron a producirse medicamentos a escala industrial en biorreactores.

En 1998 se produce cartílago mediante ingeniería de tejidos y en 2003 se experimenta el auge de

En 2007 se reprograman células adultas para convertirlas en células pluripotenciales inducidas

En la actualidad, pueden cultivarse en el laboratorio células procedentes de una amplia gama de

Se cultivan células de plantas, animales y humanos en un caldo de cultivo en el laboratorio. Las

Los cultivos de células animales se han clasificado de acuerdo a su capacidad de anclaje

De acuerdo a su capacidad de adherencia o no a una superficie determinada pueden crecer

CULTIVOS PRIMARIOS, LÍNEAS CELULARES, CULTIVOS SECUNDARIOS, COCULTIVO.

Se coloca un fragmento de tejido o de órgano en la interfase sólido-líquido de un soporte de vidrio

Cultivo celular primario

Es el tipo de cultivo más utilizado. Se puede obtener a partir de explantes primarios o de

Existen dos tipos de cultivo celular primario:

Cultivos en suspensión: las células se encuentran dispersas en el medio de cultivo. Su crecimiento

El crecimiento en suspensión es propio de aquellas células capaces de proliferar sin necesidad de

Aunque el cultivo estacionario es ideal cuando se busca la elaboración de productos extracelulares,

El crecimiento de las células en un cultivo celular primario depende de la supervivencia de éstas a

La formación de una línea celular a partir de un cultivo primario implica que:

1-aumenta el número de células obtenidas

3-la población celular se hace uniforme y homogénea

4-sus características se conservan durante las sucesivas generaciones y, si se conservan en

Las células transformadas se caracterizan porque:

1-Son inmortales: crecen indefinidamente

2-Su crecimiento es aberrante: se pierde la inhibición por contacto, la limitación de la densidad

3-Son malignas: invaden tejidos y dan lugar al crecimiento de tumores

4-Son genéticamente inestable: son heteroploides (varía el número de cromosomas) y presentan

Cultivos histotípicos y organotípicos

Aplicaciones de los cultivos celulares:

Los cultivos celulares se utilizan tanto en la investigación básica como en la aplicada.

En la investigación básica permiten estudiar fenómenos complejos como, por ejemplo:

En la actividad intracelular: transcripción de DNA, síntesis de proteínas, metabolismo energético,

En el área de la genómica y proteómica: análisis genético, infección, transformación celular,

En la ecología celular: el estudio de las condiciones ambientales responsables del mantenimiento