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Hipogonadismo Primario y Secundario
Hipogonadismo Primario y Secundario
38 Nº 1, 2007 (Enero-Marzo)
RESUMEN
El hipogonadismo masculino representa una disminución de la función testicular, con una baja producción de testosterona e
infertilidad. El hipogonadismo puede deberse a un problema intrínseco de los testículos (primario), a una falla del eje hipotálamo-
hipófisis (secundario) o a una respuesta disminuida o ausente de los órganos blanco a los andrógenos (resistencia androgénica).
Los síntomas del hipogonadismo incluyen la caída del vello corporal, disminución de la función sexual y cambios en la voz. De
acuerdo con la edad de aparición puede presentarse atrofia testicular, hábito eunucoide, y ginecomastia. A largo plazo se presenta
osteoporosis. El diagnóstico se sospecha clínicamente y se establece con la demostración de concentraciones bajas de testosterona
sanguínea. Si existe un aumento concomitante de las gonadotropinas circulantes (FSH y LH) se trata de un hipogonadismo primario
o hipergonadotrópico. Pero si la FSH y LH están disminuidas el hipogonadismo es secundario o hipogonadotrópico. Existen
numerosas formas de testosterona para el tratamiento de los pacientes con hipogonadismo. La más común, es la testosterona de
depósito (enantato o cipionato) que se inyecta por vía intramuscular. La terapia más moderna consiste en administrar testosterona
por vía transdérmica en forma de parches escrotal o no escrotal, geles, implantación de semillas cutáneas, o absorción por la mucosa
oral.
SUMMARY
Male hypogonadism represents an altered testicular function with infertility and decreased testosterone production. It can be
caused by an intrinsic testicular damage, hypothalamic-pituitary dysfunction, or decreased end organ response to testosterone.
Signs include hair loss, decreased sexual function, voice changes, eunuchoidal habitus and gynecomastia. The testes are small
and osteoporosis may be present. The diagnosis is suspected clinically and is confirmed with decreased circulating testosterone
concentrations. FSH and LH are increased in patients with testicular damage (primary hypogonadism) and decreased in those with
hypothalamic–pituitary dysfunction. Testosterone is available for intramuscular injection, transdermic patches, gel or pellets and
by absorption by the oral mucosa.
El hipogonadismo masculino es común y ni se diagnos- estos pacientes. Se iniciará con una revisión del eje
tica ni se trata con frecuencia 1 . Este trastorno endocrino hipotálamo-hipófisis-gonadal para entrar en la descripción
afecta a 4 millones de norteamericanos, de los cuales sólo de las causas, diagnóstico y tratamiento del hipogonadismo
5% reciben tratamiento1 , y su incidencia aumenta de 12% masculino. Se eligieron artículos recientes y aquellos en
a los 50 años a 50% a los 802 . La concentración de los que se revisaba el tema.
testosterona plasmática también disminuye de 0.5% a La función gonadal normal garantiza la ejecución de la
2.0% por año después de los 50 años 2-6. El sobrepeso y la misión reproductiva y sexual del hombre. Las alteraciones a
diabetes también contribuyen a las alteraciones gonadales este nivel conducen a la disfunción de varios órganos tales
de los hombres1 . Estas cifras ameritan la revisión del como cerebro, músculo y área sexual. El funcionamiento del
tema. Se trata de educar a los médicos en el manejo de eje hipotálamo-hipófisis-gonadal depende de la secreción de
1. Profesor de Medicina Interna y Ginecología Endocrina, Facultad de Salud, Universidad Libre. Director, Centro de Endocrino-
logía, Metabolismo y Diabetes, Cali, Colombia. e-mail: jubizwill@uniweb.net.co
2. Residente Medicina Interna, Facultad de Salud, Universidad Libre, Cali, Colombia. e-mail: eduardoantonioc@caliescali.com
Recibido para publicación octubre 3, 2005 Aceptado para publicación enero 4, 2007
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2007 Corporación Editora Médica del Valle Colomb Med 2007; 38: 84-91
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un cariotipo 47 XXY, 20% son mosaicos, de los cuales el más hacer el diagnóstico de la entidad, descubrir el portador y
frecuente es 46 XY/47XXY y 5% tienen otras variantes efectuar un diagnóstico prenatal11,12. El receptor andro-
como 48 XXYY, 48XXXY y 49 XXXXY. En la mitad de los génico está localizado en Xq11,12 y consiste de 8 exones. La
casos la anomalía se debe a errores en la meiosis I paterna y fijación de la testosterona reside en los exones 4 a 8. Las
el resto a errores en la meiosis I o II materna. mutaciones en esta porción del receptor conducen a
Las alteraciones de los cromosomas sexuales suelen insensibilidad parcial. Hay 300 mutaciones informadas
aparecer como fenómenos aislados, en apariencia sin hasta el momento13 .
factores predisponentes, a excepción de la edad materna Síndrome de Ullrich-Noonan. También conocido
avanzada, que parece jugar un papel en los casos debidos como síndrome de Noonan o síndrome de Turner mascu-
a errores en la meiosis I materna 9,10. lino porque los hallazgos físicos son muy similares (esta-
El síndrome se asocia con aberraciones cromosómicas, tura baja, cuello alado, baja implantación de la línea del
donde un cromosoma, femenino extra se adquiere a través cabello, cúbito valgo). A diferencia de las mujeres con
de anomalías en la meiosis. Generalmente el síndrome se síndrome de Turner, los hombres con síndrome de Noonan
detecta durante la pubertad pero en muchos casos se tienen cromosomas normales (XY). También se presenta
diagnostica en edad tardía. La presentación clínica se retraso mental, ptosis palpebral, hipertelorismo e implan-
caracteriza por un fenotipo casi normal hasta una ausencia tación baja de las orejas. La estenosis de la válvula pul-
de desarrollo sexual. Los testículos son pequeños firmes y monar y el defecto inter-auricular son malformaciones
fibróticos, hay ginecomastia, proporciones esqueléticas congénitas frecuentes. Los niveles hormonales pueden
anormales y hábito eunocoide. Puede existir un comporta- ser normales o consistentes con hipogonadismo (testos-
miento antisocial, enfermedad crónica de los pulmones, terona baja, FSH y LH altas). El síndrome se transmite con
venas varicosas, intolerancia a la glucosa, hipotiroidismo carácter autosómico dominante. Casi 50% de los casos se
primario y carcinoma de seno. Las concentraciones de deben a mutaciones de PTPN 11, el gen que codifica la
testosterona están en el límite bajo normal y las gonado- proteína tirosina fosfatasa SHP-2, que se relaciona con
tropinas hipofisarias están elevadas7,8 . diferenciación celular14 .
Síndrome de Reifenstein. Esta condición se caracte- Síndrome de células de Sertoli. Se caracteriza por
riza por una resistencia androgénica parcial que puede ausencia de células germinales, testículos pequeños,
detectarse al nacimiento en forma de hipospadias, criptor- azoospermia, testosterona normal y FSH aumentada. La
quidia y fusión del escroto. El cariotipo es XY. Durante la concentración de LH circulante está en el límite superior
pubertad aumenta la producción de testosterona con algo normal, y no está elevada porque existe algo de supresión
de efecto virilizante, pero las anomalías de los genitales por los niveles de testosterona normales. El síndrome se
persisten. La testosterona sirve como sustrato para la debe a microdeleciones de la secuencia AZFa del gen
producción de estrógenos en el hígado y el tejido graso y localizado en Xq1115,16.
aparece la ginecomastia. La concentración plasmática de Deficiencia de 5-alfa-reductasa. Esta es la enzima
esteroides gonadales puede ser normal o consistente con que convierte la testosterona en dihidrotestosterona. Su
hipogonadismo primario. Esto se debe al hecho de que la deficiencia es una entidad de transmisión autosómica
deficiencia de los receptores androgénicos también existe recesiva caracterizada por genitales externos ambiguos
en la hipófisis. Casi todos estos pacientes crecen como (escroto bífido, pene pequeño con hipospadias). Los tes-
hombres pero algunos pueden educarse como mujeres si tículos pueden estar situados en cualquier parte entre el
se extirpan los testículos tempranamente y se instaura escroto y el abdomen. A estos pacientes se les cría como
tratamiento estrogénico8 . niñas, pero en la pubertad, la producción de testosterona
Esta enfermedad se hereda como un rasgo recesivo por los testículos permite el desarrollo masculino, con
ligado al cromosoma X, lo cual significa que las mujeres no engrosamiento de la voz y aumento del tamaño del pene y
resultan afectadas pero pueden portar el gen y los varones de la masa muscular. Los órganos que responden normal-
que heredan el gen de su madre desarrollarán la condición. mente a la dihidrotestosterona (escroto, testículos, prósta-
La alteración genética conduce a la síntesis de un receptor ta) continúan siendo prepuberales debido a la deficiencia
androgénico insensible con disminución de la respuesta de este esteroide. El defecto se produce por mutaciones
hormonal. La detección de la mutación genética permite en el gen SRD5A2, que codifica la síntesis de la enzima 17 .
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adenoma más común (26%), seguido por el no funcionante mutaciones del gen del receptor de crecimiento de los
(17%), productor de ACTH (15%), hormona del creci- fibroblastos (FGFR-1), lo cual conduce a agenesia de las
miento (14%), varias hormonas (13%), gonadotropinas neuronas olfatorias y secretoras de GnRH26,27.
(8%), oncocitoma (6%) y tirotropina (1%). Lesiones infiltrativas. Los granulomas hipofisarios de
El craneofaringioma es un tumor benigno que se origina la sarcoidosis, la tuberculosis y la infiltración de la hipófisis
en la bolsa de Rathke, una estructura embrionaria cuyas con hierro que ocurre en la hemocromatosis son causas
células escamosas se extienden desde el tuber cinerium a relativamente raras de deficiencia de gonadotropinas.
la hipófisis a través del conducto hipofiso-faríngeo parcial- Tanto la testosterona como las gonadotropinas séricas
mente involucionado. Por su localización, los craneofarin- están disminuidas7 . El tratamiento de las lesiones cerebra-
giomas comprometen la función de varias estructuras les con radioterapia puede producir hipopituitarismo. Ocu-
intracraneales y producen una serie de alteraciones clíni- rre lentamente y a medida que pasan los años la incidencia
cas como pérdida de la visión, hipopituitarismo, diabetes aumenta 28.
insípida e hipertensión endocraneana.
El craneofaringioma representa 3% de los tumores DIAGNÓSTICO
intracraneales, son comunes en jóvenes y tienen dos picos
de incidencia entre los 5 y 10 años y entre 50 y 60 años. El diagnóstico de hipogonadismo, se inicia con la toma
La mayoría de los craneofaringiomas son suprasellares, meticulosa de la historia clínica y la búsqueda de hallazgos
comprimen el quiasma óptico y pueden producir hidroce- pertinentes durante el examen físico, que se mencionaron
falia. La mitad son quísticos, 15% sólidos y el resto antes.
quísticos y sólidos. Al no tener cápsula, este tumor tiende El laboratorio sólo verifica la sospecha clínica. Una
a adherirse a las estructuras neurales. testosterona sérica total o libre por debajo de los límites
Los tumores de la hipófisis producen hipogonadismo normales con FSH y LH aumentadas confirma la presen-
por dos mecanismos: destrucción de las células secretoras cia de un hipogonadismo primario. Hay controversia sobre
de GnRH o gonadotropinas o por inhibición de la secreción la utilidad de la testosterona total versus libre, pues en
de GnRH cuando existe prolactinemia. Otras condiciones algunos casos se puede encontrar una disminución de la
clínicas en las cuales existe una hiperprolactinemia pue- testosterona total con testosterona libre normal. Esto se
den afectar la secreción hormonal pero generalmente la debe a una disminución de la proteína transportadora de
alteración es temporal y reversible 25 . las hormonas gonadales (SHBG). Sin embargo, la
Síndrome de Kallmann. Este síndrome se caracteri- testosterona libre es más difícil de medir y el examen es
za por deficiencia aislada de gonadotropinas y anosmia o más costoso. Por eso se recomienda ordenar inicialmente
hiposmia debido a un desarrollo defectuoso del bulbo una testosterona total y reservar la testosterona libre para
olfatorio. Se han descrito paladar y labio hendidos, sorde- casos dudosos. En casos de hipogonadismo secundario la
ra, acortamiento del cuarto metacarpiano, anomalías car- testosterona sérica esta apenas disminuida o se encuentra
díacas y epilepsia. El modo de transmisión es autosómico en el límite bajo normal. La FSH y LH también pueden
dominante. La incidencia del síndrome es de 1 en 10,000 estar bajas o en el límite bajo normal. Existen varias
nacimientos masculinos. Hay hábito eunucoide, gineco- pruebas de estimulación que podrían emplearse en casos
mastia, atrofia testicular, masa prepuberal y ausencia de especiales pero no son de utilidad clínica rutinaria. La
vello corporal. Las gonadotropinas séricas están disminui- administración de GnRH con la medición subsiguiente de
das y se normalizan con la administración de GnRH FSH y LH se ha propuesto como una manera para
pulsátil; esto indica que el defecto es a nivel hipotalámico. distinguir la patología hipofisaria de la hipotalámica. Un
El síndrome de Kallmann se asocia con una herencia aumento de los niveles séricos de gonadotropinas en
autosómica dominante, autosómica recesiva o ligada al respuesta a la administración de 100 µg de GnRH endo-
cromosoma X26 . Esta última se debe a mutaciones y venosa sugiere un problema hipotalámico (deficiencia de
deleciones del gen KAL que está localizado en Xp 22.3. GnRH), mientras que una falta de respuesta es compatible
Este gen consiste de 14 exones y codifica la síntesis de con daño hipofisario (hipopituitarismo) 29 .
anosmina-1, una proteína asociada con funciones de adhe- La estimulación de los testículos con gonadotropinas
rencia celular y actividad antiproteasa26 . También hay coriónicas podría ser de utilidad cuando se sospecha una
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Cuadro 2
Preparados para el tratamiento del hipogonadismo masculino
Fertilidad
Preparado Dosis Frecuencia Seguimiento
hCG: Gonadotropina coriónica humana hMG: Gonadotropina menopáusica humana * No disponibles en Colombia
ausencia testicular. La hormona se inyecta por vía intra- páusica humana (hMG), 75 IU intramuscular tres
muscular (1,500 unidades día de por medio, siete dosis). veces por semana, que se inicia a la semana 8-12 de la
Un aumento de la testosterona sérica total por encima de administración de HCG, una vez que la concentración
300 ng/dl indica una función testicular normal. plasmática de testosterona haya aumentado. La dosis
Un examen que sí es de mucha utilidad pero que de hMG se reduce a 12-25 IU tres veces por semana
infortunadamente no se ordena con frecuencia o se hace cuando se haya iniciado la espermatogénesis 30 (Cua-
mal, es el estudio del semen. Éste se obtiene por mastur- dro 1).
bación, se debe recoger en recipiente de vidrio y exami- 2. GnRH se administra en pulsos de 1.5 a 10 ng/kg cada
narse de inmediato. Se examina el número de espermato- 90 a 120 minutos. Con esto se estimula la secreción de
zoides, su morfología y su motilidad. Para que este examen FSH y LH, lo cual mejora la espermatogénesis y la
sea normal se requiere que todo el eje hipotálamo-hipofiso- producción de testosterona.
testicular esté intacto y la salida del semen al exterior no Caracteres sexuales secundarios. La terapia andro-
esté interrumpida. Además, un examen anormal puede génica mejora la libido, erección, energía, bienestar, acti-
representar una anomalía en cualquiera de estos niveles, vidad física, motivación, iniciativa, sueño, la masa muscu-
o sea que el examen del semen es una buena prueba de lar y la actividad ósea. También disminuye la grasa
filtro7 . corporal y estimula la eritropoyesis 31,32. La testosterona
está disponible en diferentes formas para administración
TRATAMIENTO por varias vías (Cuadro 2). El enantato y cipionato se
administran por vía intramuscular en dosis de 200 mg cada
El manejo de los varones con hipogonadismo tiene dos dos semanas. Recientemente ha aparecido el undecanoato
objetivos: lograr la fertilidad y mejorar las características de testosterona (Nebido) para inyección intramuscular de
sexuales. Cuando hay daño testicular no es posible corre- 1000 mg cada 12 a 15 semanas33 .
gir la fertilidad. Sin embargo, cuando la alteración reside La vía transdérmica consta de varios preparados: gel
en el hipotálamo, o en la hipófisis sí es posible cumplir este hidroalcohólico al 1% (Androgel) en dosis de 50, 75 ó 100
objetivo. mg diarios, Testogel o Testim que contienen 1% de
Fertilidad. Hay dos enfoques: testosterona y liberan 50 mg de hormona 34 , parche escrotal
1. Gonadotropina coriónica humana 1,000 a 2,000 UI (Testoderm) o no escrotal (Androderm, Testoderm TTS)
intramuscular tres veces por semana para estimular las e implantación cutánea en forma de semilla o cápsula de
células de Leydig, seguido de gonadotropina meno- 200 mg cada 4 a 6 meses. La vía oral no es muy usada por
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