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Directriz de la Sociedad Estadounidense de Epilepsia

Directriz basada en evidencias: Tratamiento del estado epiléptico

convulsivo en niños y adultos: Informe del Comité de Directrices de
la Sociedad Estadounidense de Epilepsia

Tracy Glauser, doctora en medicina,1 Shlomo Shinnar, MD, PhD,2 David Gloss, doctor en medicina,3 Brian Alldredge, farmacéutico,4 Ravindra Arya, MD,
DM,1 Jacquelyn Bainbridge, farmacéutica,5 Mary Bare, MSPH, enfermera titulada1, Thomas Bleck, médico,6 W. Edwin Dodson, MD,7
Lisa Garrity, farmacéutica,8 Andy Jagoda, médico,9 Daniel Lowenstein, MD,10 John Pellock, doctor en medicina,11 James Riviello, MD,12
Edward Sloan, MD, MPH,13 David M. Treiman, médico14
1División de Neurología, Centro Integral de Epilepsia, Centro Médico del Hospital de Niños de Cincinnati y Facultad de Medicina de la Universidad de Cincinnati,
Cincinnati, OH
Departamentos de Neurología, Pediatría y Epidemiología y Salud de la Población, y el Centro Integral de Manejo de Epilepsia, Centro
2

Médico Montefiore, Facultad de Medicina Albert Einstein, Bronx, NY

3Grupo de neurología de CAMC, Charleston, WV4Facultad de Farmacia, Universidad de California, San Francisco, CA5Departamento de Farmacia
Clínica, Universidad de Colorado, Facultad de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas de Skaggs, Aurora, CO6Departamentos de Ciencias Neurológicas,
Neurocirugía, Medicina y Anestesiología, Centro Médico de la Universidad Rush, Chicago, IL7Departamentos de Neurología y Pediatría, Facultad de
Medicina de la Universidad de Washington, St. Louis, MO8División de Farmacia, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH9
Departamento de Medicina de Emergencia, Mount Sinai Hospital, Mount Sinai School of Medicine, Nueva York, NY10Departamento de Neurología,
Universidad de California, San Francisco, CA11División de Neurología Pediátrica, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA12NYU
Comprehensive Epilepsy Center, Nueva York, NY13Departamento de Medicina de Emergencia, Universidad de Illinois en Chicago, Chicago, IL14
División de Neurología, Instituto Neurológico Barrow, Phoenix, AZ

Dirija la correspondencia a Tracy Glauser, MD, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Division of Neurology, MLC 2015, 3333 Burnet Ave.,
Cincinnati, OH 45229-3026.
Correo electrónico: tracy.glauser@cchmc.org

CONTEXTO: El tratamiento farmacológico óptimo para el estado epiléptico convulsivo temprano no está claro. OBJETIVO: Analizar los datos de
eficacia, tolerabilidad y seguridad para el tratamiento anticonvulsivo de niños y adultos con estado epiléptico convulsivo y utilizar este análisis
para desarrollar un algoritmo de tratamiento basado en evidencia. FUENTES DE DATOS: Revisión de literatura estructurada usando MEDLINE,
Embase, Current Contents y la biblioteca Cochrane complementada con listas de referencias de artículos. SELECCIÓN DE ESTUDIOS: Ensayos
controlados aleatorios de tratamiento anticonvulsivo para las convulsiones que duran más de 5 minutos. EXTRACCIÓN DE DATOS: Los estudios
individuales se calificaron utilizando criterios predefinidos y estos resultados se utilizaron para formar recomendaciones, conclusiones y un
algoritmo de tratamiento basado en evidencia. RESULTADOS: Se identificaron un total de 38 ensayos controlados aleatorios, calificado y
contribuido a la evaluación. Se consideró que sólo cuatro ensayos tenían evidencia de eficacia de clase I. Dos estudios se clasificaron como clase II
y los 32 restantes se consideraron con evidencia de clase III. En adultos con estado epiléptico convulsivo, midazolam intramuscular, lorazepam
intravenoso, diazepam intravenoso y fenobarbital intravenoso se establecen como eficaces como terapia inicial (Nivel A). El midazolam
intramuscular tiene una eficacia superior en comparación con el lorazepam intravenoso en adultos con estado epiléptico convulsivo sin acceso
intravenoso establecido (Nivel A). En los niños, el lorazepam intravenoso y el diazepam intravenoso se establecen como eficaces para detener las
convulsiones que duran al menos 5 minutos (Nivel A) mientras que el diazepam rectal, el midazolam intramuscular, el midazolam intranasal, y el
midazolam bucal probablemente sean eficaces (Nivel B). No se ha demostrado una diferencia significativa en la eficacia entre el lorazepam
intravenoso y el diazepam intravenoso en adultos o niños con estado epiléptico convulsivo (Nivel
A). Los síntomas respiratorios y cardíacos son los eventos adversos emergentes del tratamiento asociados con la administración
intravenosa de fármacos anticonvulsivos en adultos con estado epiléptico convulsivo (Nivel A). La tasa de depresión respiratoria en
pacientes con estado epiléptico convulsivo tratados con benzodiazepinas es menor que en pacientes con convulsiones.

Las siguientes organizaciones han respaldado esta guía:

Epilepsy Foundation
Sociedad de Neurología Infantil
Colegio Estadounidense de Médicos de Emergencia
Asociación de Enfermeras de Neurología Infantil
Asociación Estadounidense de Enfermeras de Neurociencia

Epilepsy Currents, vol. 16, núm. 1 (enero / febrero) 2016 págs. 48–61 ©
American Epilepsy Society

48
 Pauta de estado epiléptico convulsivo

estado epiléptico convulsivo tratado con placebo, lo que indica que los problemas respiratorios son una consecuencia importante del estado
epiléptico convulsivo no tratado (Nivel A). Cuando ambos están disponibles, se prefiere la fosfenitoína a la fenitoína en función de la tolerabilidad,
pero la fenitoína es una alternativa aceptable (Nivel A). En los adultos, en comparación con la primera terapia, la segunda terapia es menos
efectiva mientras que la tercera terapia es sustancialmente menos efectiva (Nivel A). En los niños, la segunda terapia parece menos eficaz y no hay
datos sobre la eficacia de la tercera terapia (Nivel C). La evidencia se sintetizó en un algoritmo de tratamiento. CONCLUSIONES: A pesar de la
escasez de ensayos controlados aleatorios bien diseñados, Se pueden elaborar conclusiones prácticas y un algoritmo de tratamiento integrado
para el tratamiento del estado epiléptico convulsivo en todo el espectro de edades (desde bebés hasta adultos). Se necesitan esfuerzos
multicéntricos y multinacionales para diseñar, realizar y analizar ensayos controlados aleatorios adicionales que puedan responder a las muchas
preguntas pendientes clínicamente relevantes identificadas en esta guía.

Fondo La terapia y los enfoques para el tratamiento farmacológico del estado

Tradicionalmente, las convulsiones breves se definen como las que duran menos
de 5 minutos, mientras que las convulsiones prolongadas duran entre 5 y 30
minutos; el estado epiléptico se define como más de 30 minutos de 1) actividad
convulsiva continua o 2) dos o más convulsiones secuenciales sin recuperación
completa de la conciencia entre convulsiones (1). La definición de 30 minutos se
basa en la duración del estado epiléptico convulsivo que puede conducir a una
lesión neuronal permanente por sí solo (2). Dado que la mayoría de las
convulsiones son breves, y una vez que una convulsión dura más de 5 minutos, es
probable que se prolongue (3), los protocolos de tratamiento de estado han
utilizado una definición de 5 minutos para minimizar tanto el riesgo de que las
convulsiones alcancen los 30 minutos como los efectos adversos. resultados
asociados con la intervención innecesaria en convulsiones breves y autolimitadas
(2,
4). Esta guía sigue esta convención y, para fines de tratamiento, utiliza
el término estado epiléptico para representar estudios que involucran
tanto convulsiones prolongadas como estado epiléptico
tradicionalmente definido.
El estado epiléptico se presenta en varias formas: 1) estado epiléptico
convulsivo que consiste en convulsiones tónicoclónicas generalizadas (GTC)
repetidas con depresión postictal persistente de la función neurológica entre
convulsiones; 2) estado epiléptico no convulsivo donde las convulsiones
producen un estado de "crepúsculo epiléptico" continuo o fluctuante; y 3)
convulsiones parciales repetidas que se manifiestan como signos motores
focales, síntomas sensoriales focales o deterioro funcional focal (p. ej., afasia)
no asociado con alteración de la conciencia (epilepsia parcial continua).
Entre 50.000 y 150.000 estadounidenses cada año tienen
estado epiléptico (5-7), con una mortalidad estimada en menos del
3% en los niños pero hasta el 30% en los adultos (5, 6, 8). El
objetivo de la terapia es la terminación rápida de la actividad
convulsiva tanto clínica como eléctrica, ya que la terapia adecuada
y oportuna del estado epiléptico reduce la mortalidad y morbilidad
asociadas (9). En última instancia, el pronóstico está más
fuertemente relacionado con la etiología, la duración del estado
epiléptico y la edad del paciente (10-12). Los principios básicos de
terapia de cuidados intensivos y de emergencia, como el apoyo a
la respiración, el mantenimiento de la presión arterial, la obtención
de acceso intravenoso (IV) y la identificación y tratamiento de la
causa subyacente, han logrado una amplia aceptación y son
implementados de forma rutinaria tanto por neurólogos como por
no neurólogos.
epiléptico continúan variando dramáticamente. Desafortunadamente,
los pacientes aún reciben un tratamiento inadecuado por una variedad
de razones que incluyen, pero no se limitan a, terapia dirigida a reducir
en lugar de terminar las convulsiones, uso de terapias ineficaces como
sedantes y paralíticos y administración de dosis anticonvulsivas
insuficientes.
En 1993, la Epilepsy Foundation of America solicitó a su
consejo asesor profesional que convocara a un grupo de
trabajo de expertos para desarrollar un protocolo de
tratamiento y materiales educativos relacionados que
describan el mejor tratamiento médico actual del estado
epiléptico convulsivo. La siguiente guía de consenso
proporcionó a los médicos un enfoque racional y
coherente (2). Durante las últimas dos décadas, han
surgido nuevas terapias médicas y nuevos datos de
ensayos clínicos relacionados directamente con el
tratamiento de este tipo de actividad convulsiva más
temida. Junto con la aceptación de las pautas basadas en
la evidencia en lugar de las basadas en el consenso, la
Epilepsy Foundation en 2004 y la American Epilepsy Society
en 2012 comenzaron el proceso de reevaluar la literatura
médica existente y desarrollar una nueva guía.
Propósito de esta guía y definición de términos
El objetivo de esta guía actual es proporcionar respuestas basadas en la
evidencia a las preguntas de eficacia, seguridad y tolerabilidad relacionadas
con el tratamiento del estado epiléptico convulsivo y sintetizar estas
respuestas en un algoritmo de tratamiento. Esta guía se centra en el estado
epiléptico convulsivo porque es el tipo más común de estado epiléptico y
está asociado con una morbilidad y mortalidad sustanciales. La "eficacia" de
los anticonvulsivos es la capacidad del fármaco para detener el estado
epiléptico convulsivo, la "tolerabilidad" implica la "incidencia, la gravedad y el
impacto" de los efectos adversos relacionados con los anticonvulsivos (13,
14), la "eficacia" abarca tanto la eficacia como la tolerabilidad de los
anticonvulsivos, y "Seguridad" se refiere a eventos adversos potencialmente
mortales.
Las recomendaciones de la guía tienen como objetivo ayudar a los
médicos de todo el mundo a comprender la evidencia existente
relevante para el tratamiento de pacientes con estado epiléptico. La guía
está diseñada para que la utilicen médicos, hospitales, autoridades
sanitarias y proveedores individuales. Reconocemos que esta directriz

49
Pauta de estado epiléptico convulsivo
necesitará un escrutinio y ajuste local para que sea relevante para los
entornos sociales y económicos en los que se utilizará. Este proceso
debe conducir a un sentido de propiedad de cualquier directriz
ajustada, que será esencial para una implementación efectiva y
conducirá a una mejora en los resultados de la atención médica para
las personas con estado epiléptico convulsivo.
Alcance de esta guía
Esta guía abordará la evidencia sobre el tratamiento del estado epiléptico
convulsivo. Para los propósitos de esta guía, solo se consideraron los
estudios que incluyeron sujetos que tenían una duración de convulsiones de
al menos 5 minutos. El análisis de la guía se presenta por edad del sujeto
(estudios en adultos, estudios pediátricos), ya que los estudios se enfocaron
arbitrariamente en sujetos adultos o pediátricos. El algoritmo de tratamiento
de la guía no es específico para la edad, ya que 1) la patofisiología de la
enfermedad de las convulsiones prolongadas y el estado epiléptico y 2) los
efectos de los fármacos anticonvulsivos sobre los receptores neuronales son
los mismos desde bebés hasta adultos, lo que permite un enfoque unificado
para todos los pacientes mayores que los recién nacidos. Los siguientes
aspectos no se examinan en esta guía: méritos de varias definiciones de
estado epiléptico, tratamiento del estado epiléptico refractario, tratamiento
del estado epiléptico neonatal, tratamiento anticonvulsivo crónico posterior,
tratamiento de etiología específica (p. ej., para la malaria cerebral), el papel
de diferentes pruebas de diagnóstico (p. ej., EEG, CT, MRI) para pacientes con
estado epiléptico, el papel de la cirugía de la epilepsia, neuroestimulación o
dieta cetogénica en el tratamiento de pacientes con estado epiléptico. Existe
un parámetro de práctica de la Academia Estadounidense de Neurología
sobre la evaluación diagnóstica del niño con estado epiléptico (15).
La variabilidad en los costos de los anticonvulsivos dificulta que esta
guía aborde o incorpore cuestiones de rentabilidad y análisis económicos
relacionados. Sin embargo, se reconoce que el costo y la disponibilidad del
formulario son parámetros prácticos que modifican la selección de la
terapia anticonvulsiva inicial. Esta directriz no debe interpretarse como
rígida. Más bien, la elección de la terapia debe incluir en última instancia la
consideración de los datos clínicos del paciente individual junto con la
disponibilidad local y la viabilidad de costos de las diferentes opciones de
tratamiento.
Métodos
La metodología utilizada para construir la parte basada en
evidencia de esta guía se basó en elementos del desarrollo
de la guía utilizados por la Academia Estadounidense de
Neurología (http://www.aan.com/Guidelines/) y la Liga
Internacional Contra la Epilepsia. La metodología se
especificó antes de que se realizaran las búsquedas. Se
realizó una búsqueda bibliográfica, incluidos MEDLINE y
Current Contents, de artículos relevantes publicados entre
enero de 1940 y septiembre de 2014 (inclusive). Además,
se realizaron búsquedas en serie en la Biblioteca Cochrane
(Base de datos de revisiones sistemáticas, Registro central
de ensayos controlados, Registro de metodología, Base de
datos de resúmenes de revisiones de efectos, Base de
datos de evaluación de tecnologías de la salud y Base de
datos de evaluación económica del NHS) (la última vez en
abril de 2015). Los estudios se consideraron
potencialmente relevantes si incluían el término "estado
epiléptico,
50
o revisión sistemática. Se incluyeron todos los idiomas. No se impusieron
límites de edad o sexo, pero las búsquedas se limitaron a sujetos humanos.
No se incluyeron estudios publicados solo como resúmenes. Los artículos se
excluyeron de un análisis adicional si se relacionaban con el uso de
anticonvulsivos sin epilepsia o se centraban en los mecanismos
anticonvulsivos básicos.
Cada estudio potencialmente relevante encontrado a
través de esta metodología de búsqueda se resumió para
datos específicos, que se colocaron en tablas de evidencia para
un análisis adicional. El panel de revisión estuvo formado por
un grupo de neurólogos, enfermeras de neurología, médicos
de medicina de emergencia, farmacéuticos clínicos,
metodólogos y médicos de atención neurocrítica con
experiencia en estado epiléptico y anticonvulsivos. Los
estudios potencialmente relevantes se evaluaron para su clase
de evidencia utilizando los criterios detallados en la Tabla 1.
Las conclusiones y recomendaciones de la guía se basaron en
los criterios detallados en la Tabla 2. Estas tablas integran la
Agencia de Estados Unidos para la Investigación de Políticas y
Atención de la Salud (16) y la American Sistema de puntuación
de la Academia de Neurología (17). Sin embargo,
1) Se consideró que un margen de no inferioridad del 10% entre el fármaco de
prueba y el fármaco de comparación era clínicamente apropiado para los
análisis de no inferioridad y los estudios de superioridad fallidos (Tabla 1).
2) Se necesitaron menos estudios de clase I o II para alcanzar una
recomendación de Nivel A o B que para otras afecciones
neurológicas debido a los desafíos en la realización de estudios de
estado epiléptico aleatorizados, controlados, doble ciego (Tabla 2).
El análisis abordó cinco preguntas que involucraban a adultos / niños
con convulsiones que duraban más de 5 minutos:
Q1. ¿Qué anticonvulsivos son eficaces como inicial y subsecuente?
terapia quent?
Q2. ¿Qué eventos adversos están asociados con el anticonvulsivo?
¿administración?
Q3. ¿Cuál es la benzodiazepina más eficaz?
Q4. ¿Es la fosfenitoína intravenosa más eficaz que la fenitoína intravenosa?
Q5. ¿Cuándo cae significativamente la eficacia anticonvulsivante (es decir,
¿Después de cuántos anticonvulsivos diferentes el estado
epiléptico se vuelve refractario)?
Las pautas y el algoritmo completos basados en evidencia fueron
revisados y aprobados por el Comité de Pautas de la Sociedad
Estadounidense de Epilepsia (miembros del cual no formaban parte del
grupo de redacción). También fue revisado y comentado por el Consejo
de Actividades Clínicas, cuyos comentarios fueron incorporados y
posteriormente aprobados. Tras la aprobación del comité y el consejo,
se presentó a la Junta de la Sociedad Estadounidense de Epilepsia; y
después de la revisión, los comentarios y las revisiones, la guía fue
aprobada antes de enviarla para su publicación.
 Pauta de estado epiléptico convulsivo

TABLA 1. Calificación de artículos

Clase I: Ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y controlado con evaluación de resultados enmascarada en una población representativa. También se
requiere lo siguiente:

una. No más de dos resultados primarios especificados

B. Asignación oculta
C. Criterios de exclusión / inclusión claramente definidos

D. Características iniciales relevantes presentadas y sustancialmente equivalentes entre los grupos de tratamiento, o ajuste
estadístico apropiado para diferencias

mi. Contabilización adecuada de los abandonos (con al menos el 80% de los sujetos inscritos que completaron el estudio) con números lo suficientemente bajos
como para tener un potencial mínimo de sesgo

F. Demostración de superioridad en un diseño de estudio de superioridad o demostración de no inferioridad utilizando un margen del 10% en un diseño de
no inferioridad

Clase II: un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y controlado con evaluación de resultado enmascarada que carece de uno o dos criterios a – e (ver
clase I) o un estudio prospectivo de cohortes de grupo emparejado en una población representativa con evaluación de resultado enmascarada que
cumple los criterios a – e

Clase III: Todos los demás ensayos controlados en una población representativa, donde el resultado se evalúa de forma independiente o se deriva de forma
independiente mediante medidas de resultado objetivas.

Clase IV: evidencia de estudios no controlados, series de casos, informes de casos u opiniones de expertos

TABLA 2. Traducción de calificaciones de artículos a conclusiones y recomendaciones

Traducción de evidencia a recomendación Conclusión y recomendación

Calificación de nivel A:

Uno o más estudios de clase I o dos o más estudios Conclusión, nivel A:

de clase II consistentes Establecido como efectivo, ineficaz o dañino para la condición dada en la
población especificada
Recomendación:
Debe hacerse o no debe hacerse
Calificación de nivel B:

Uno o más estudios de clase II o tres o más Conclusión, nivel B:

estudios de clase III consistentes Probablemente eficaz, ineficaz o dañino para la afección dada en la
población especificada
Recomendación:
Debe considerarse o no debe considerarse
Calificación de nivel C:

Dos o más estudios de clase III consistentes Conclusión, nivel C:

Posiblemente eficaz, ineficaz o dañino para la afección dada en la
población especificada
Recomendación:
Puede considerarse o no considerarse
Nivel U:

Falta de estudios que cumplan con la designación de Conclusión, nivel U:

nivel A, B o C Datos inadecuados o insuficientes. Dado el conocimiento actual, el tratamiento no
está probado.
Recomendación:
Ninguno

51
Pauta de estado epiléptico convulsivo
Resultados
Identificación de artículos y metaanálisis / revisiones sistemáticasCuatro
estrategias de búsqueda arrojaron los siguientes resultados (todas las búsquedas
se realizaron durante el período comprendido entre el 1 de enero de 1940 y el 30
de septiembre de 2014). Para Pubmed, se utilizaron los siguientes términos:
1) Búsqueda: estado epiléptico, Límites: humanos (norte = 6,953
artículos);
2) Búsqueda: estado epiléptico, Límites: humanos, ensayo clínico, ensayo
controlado aleatorio (norte = 210 artículos);
3) Búsqueda: estado epiléptico Y ((clínico [Título / Resumen] Y
ensayo [Título / Resumen]) O ensayos clínicos [Términos MeSH]
O ensayo clínico [Tipo de publicación] O aleatorio * [Título /
Resumen] O asignación aleatoria [MeSH Términos] O uso
terapéutico [Subtítulo MeSH]); Límites: humanos (norte = 3.101
artículos);
4) Búsqueda: estado epiléptico y sistemático [sb]; Límites: humanos (
norte = 159 artículos).
Se realizaron búsquedas similares en las otras bases de datos. Estas
búsquedas computarizadas se realizaron por última vez el 9 de octubre
de 2014. Se revisó la relevancia de los estudios resultantes. Se revisaron las
listas de referencias de todos los estudios incluidos para identificar cualquier
estudio relevante adicional no identificado por las búsquedas anteriores. En
total, se identificaron 38 ECA relevantes. Una búsqueda en la Biblioteca
Cochrane arrojó cuatro metanálisis adicionales completos y publicados
relevantes (18-21). Las empresas farmacéuticas que proporcionaron
solicitaron información adicional sobre tres ECA.
Q1. ¿Qué anticonvulsivos son eficaces como terapia
inicial y posterior?
Estudios de adultos
Nueve ECA (tres de clase I [22-24], uno de clase II [25] y cinco de
clase III [26-30]) abordaron la eficacia del tratamiento inicial. El estudio
de estado epiléptico de Veteran's Affairs de 1998 fue una comparación
aleatoria multicéntrica de cuatro tratamientos intravenosos diferentes:
lorazepam (0,1 mg / kg), diazepam (0,15 mg / kg) seguido de fenitoína
(18 mg / kg), fenobarbital (18 mg / kg) y fenitoína sola (18 mg / kg) en
adultos con estado epiléptico evidente o sutil (22). El estado epiléptico
manifiesto se definió como una convulsión de GTC continua que duró
10 minutos o más, o dos o más convulsiones de GTC sin recuperación
completa de la conciencia. Un tratamiento fue exitoso si el estado
epiléptico se detuvo dentro de los 20 minutos posteriores al inicio de la
infusión sin recurrencia antes de los 60 minutos. En general, 570
pacientes fueron asignados al azar a lorazepam (n = 146), diazepam
más fenitoína (n = 146), fenobarbital (n = 133) o fenitoína (n = 145). Se
encontró una eficacia anticonvulsivante diferencial en el estado
epiléptico manifiesto donde los cuatro brazos de tratamiento tenían
una diferencia general (pag = 0,02) para la variable de resultado
primaria. Solo una comparación directa cumplió con la diferencia de
significación estadística preespecificada: el lorazepam fue superior a la
fenitoína (pag = 0,001). No hubo diferencias en el análisis por intención
de tratar (ITT)
(22).
52
Un segundo estudio de clase I en adultos (mayores de 18 años) con
estado epiléptico fue iniciado fuera del hospital por paramédicos (23).
En este estudio de 2001, los pacientes fueron aleatorizados para recibir
2 mg de lorazepam IV o 5 mg de diazepam IV o placebo IV en la
ambulancia. El protocolo permitía una dosis repetida si la convulsión
continuaba después de 4 minutos (para una dosis máxima de
lorazepam de 4 mg y de diazepam de 10 mg). Para este estudio, el
estado epiléptico se definió como una convulsión continua o repetida
durante> 5 minutos sin recuperación de la conciencia. En total, 205
pacientes fueron aleatorizados (lorazepam,n = 66; diazepam,n = 68;
placebo,n = 71). El tratamiento se consideró exitoso si el estado
epiléptico había terminado en el momento de la llegada al
departamento de emergencias. Tanto el lorazepam como el diazepam
fueron superiores al placebo: lorazepam (59,1%)> placebo (21,1%) (OR,
4,8; IC del 95%: 1,9-13,0) y diazepam (42,6%)> placebo (21,1%) (OR,
2,3; IC del 95%: 1,0-5,9) (23).
Un tercer estudio de clase I, el ensayo RAMPART de 2012, fue una
comparación multicéntrica, doble ciego aleatorizada de no inferioridad de
midazolam intramuscular (IM) (fármaco de prueba) con lorazepam
intravenoso (comparador) en adultos y niños con estado epiléptico
(24). La dosis se estandarizó a 10 mg (5 mg en niños que pesan 13-40
kg) de midazolam IM o 4 mg (2 mg en niños que pesan 13-40 kg) de
lorazepam IV. El estado epiléptico se definió como convulsiones que
persistían durante más de 5 minutos y que seguían ocurriendo
después de la llegada del paramédico. El éxito del tratamiento se
definió como la ausencia de convulsiones sin tratamiento de rescate
adicional en el momento de la llegada al servicio de urgencias, con un
margen de no inferioridad preespecificado del 10%. Un total de 893
sujetos (n = 748; de 21 años o más) fueron asignados al azar a
midazolam IM (n = 448) o lorazepam intravenoso (n = 445). El criterio
principal de valoración de la eficacia se logró en el 73% de los sujetos
del grupo de midazolam IM en comparación con el 63% del grupo de
lorazepam intravenoso, lo que resultó en una diferencia absoluta entre
los grupos del 10% (IC del 95%: 4,0-16,1), no solo cumpliendo con el
requisito de no inferioridad preespecificado, pero que también
demuestra la superioridad del midazolam para los análisis por
protocolo y por ITT en pacientes sin acceso intravenoso establecido
(24).
Un estudio de clase II de 1983 comparó 4 mg de lorazepam IV y 10 mg
de diazepam IV en adultos con estado epiléptico convulsivo (definido como ≥
3 convulsiones de GTC en 1 hora o ≥2 en rápida sucesión), estado epiléptico
de ausencia o estado epiléptico parcial complejo (25). Los pacientes podrían
recibir una segunda dosis de medicamento si las convulsiones continuaban
después de 10 minutos. Para todos los pacientes, la fenitoína se administró
después de 30 minutos. Un total de 70 pacientes fueron asignados al azar a
lorazepam (n = 37) o diazepam (n = 33) (25). El lorazepam tuvo éxito en el
78% de los sujetos después de una dosis y en el 89% después de dos dosis;
diazepam tuvo éxito en el 58% de los sujetos después de una dosis y en el
76% después de dos dosis. El estudio no encontró diferencias
estadísticamente significativas entre el lorazepam y el diazepam en el cese
de las convulsiones después de una o dos administraciones de
medicamentos.
Los cinco ECA de terapia inicial de clase III de etiqueta abierta
examinaron la eficacia del ácido valproico IV (n = 2) (26, 27), fenitoína
intravenosa (n = 2) (26, 27), fenobarbital IV (n = 1) (29), diazepam
intravenoso más fenitoína (n = 1) (29), levetiracetam IV (n = 1) (30),
diazepam rectal (n = 1) (28) y lorazepam intravenoso (n = 1) (30) en
cohortes de 9 a 41 pacientes. El ácido valproico tenía

mayor eficacia que la fenitoína en un estudio (ácido valproico,
66%, frente a fenitoína, 42%; pag = 0,046) (27) y fue similar a la
fenitoína en el otro (ácido valproico, 87,8%, vs fenitoína, 88%)
(26).
Dos ECA, ambos de clase III (31, 32), abordaron la eficacia de la
segunda terapia en adultos después del fracaso de la terapia inicial con
benzodiazepinas. La eficacia del ácido valproico intravenoso fue similar a la
fenitoína intravenosa (88% frente al 84%) en un estudio (31) y similar al
diazepam intravenoso continuo (56% frente al 50%) en el segundo estudio
(32).
Cada brazo del estudio de estado epiléptico de Asuntos de
Veteranos tuvo un segundo tratamiento ciego si la terapia inicial no
tuvo éxito (22). Específicamente, la terapia inicial con lorazepam fue
seguida por fenitoína intravenosa; el fenobarbital fue seguido por la
fenitoína; la fenitoína fue seguida por el lorazepam; y diazepam más
fenitoína fue seguido por lorazepam (22). No hubo diferencia en la
eficacia entre los cuatro brazos de tratamiento cuando se examinaron
juntas la terapia inicial y la segunda (33).
Se extrajeron las siguientes conclusiones. En adultos, el
midazolam IM, el lorazepam IV, el diazepam IV (con o sin fenitoína)
y el fenobarbital IV se han establecido como eficaces para detener
las convulsiones que duran al menos 5 minutos (nivel
A). El midazolam intramuscular tiene una eficacia superior en
comparación con el lorazepam intravenoso en adultos con estado
epiléptico convulsivo sin acceso intravenoso establecido (nivel A). El
lorazepam intravenoso es más eficaz que la fenitoína intravenosa para
detener las convulsiones que duran al menos 10 minutos (nivel A). No
hay diferencia en la eficacia entre lorazepam IV seguido de fenitoína IV,
diazepam IV más fenitoína seguido de lorazepam IV y fenobarbital IV
seguido de fenitoína IV (nivel A). El ácido valproico intravenoso tiene
una eficacia similar a la fenitoína IV o al diazepam IV continuo como
segunda terapia después del fracaso de una benzodiazepina (nivel C).
Existen datos insuficientes en adultos sobre la eficacia del levetiracetam
como tratamiento inicial o segundo (nivel U).
Estudios pediátricos
En general, 26 ECA (dos de clase I [24, 34] y 24 de clase III [27,
30, 35-56]) examinó la eficacia de la terapia inicial. En 25 de estos ECA,
las benzodiazepinas fueron uno o ambos medicamentos del estudio
(dos estudios de clase I y 23 estudios de clase III). En un ensayo de
clase I (34), se inscribieron 273 niños (de 3 meses a 18 años) y se
asignaron al azar a diazepam 0,2 mg / kg (dosis máxima de 8 mg) o
lorazepam 0,1 mg / kg (dosis máxima de 4 mg). Si las convulsiones
continúan después de 5 minutos más, entonces se podría repetir la
mitad de la dosis inicial del fármaco del estudio. Si las convulsiones
continuaron otros 7 minutos más, se administró fosfenitoína. No hubo
diferencia entre el diazepam intravenoso (101/140,
72,1%) y lorazepam intravenoso (97/133, 72,9%) en el resultado
primario de eficacia de la terminación del estado epiléptico a los 10
minutos sin reaparición en 30 minutos (diferencia absoluta del 0,8%, IC
del 95%: −11,4–9,8%). El estudio concluyó que no había evidencia para
apoyar la hipótesis de que el lorazepam fuera superior al diazepam
como terapia inicial para el estado epiléptico pediátrico.
Un segundo estudio de clase I, el ensayo RAMPART (24), incluyó a 120
niños asignados al azar a midazolam IM (n = 60) o lorazepam intravenoso (n
= 60). No se encontraron diferencias estadísticas en la eficacia entre
Pauta de estado epiléptico convulsivo
el midazolam IM (68,3%) y el lorazepam intravenoso (71,7%), pero los relativamente
pocos niños estudiados dan como resultado amplios intervalos de confianza que
impiden cualquier conclusión firme (57).
Los ECA de clase III de benzodiazepinas incluyeron diazepam (n = 20),
midazolam (n = 16) y lorazepam (n = 6). Las diferentes vías de administración
incluyeron IV (n = 13), rectal (n = 10), intranasal (n = 9), bucal (n = 6),
mensajería instantánea (n = 3) y sublingual (n = 1). El tamaño de los estudios
varió de 24 pacientes a 436 pacientes. Aunque todos los estudios fueron
prospectivos y aleatorios, fueron de clase III porque los médicos tratantes no
estaban cegados a la asignación del tratamiento o carecían de
enmascaramiento de los resultados (lo que significa que los evaluadores de
resultados no estaban cegados a la asignación del tratamiento).
Un estudio de clase III comparó lorazepam (0,05 a 0,1 mg / kg) con
diazepam (0,3 a 0,4 mg / kg) administrado por vía intravenosa o rectal en
niños que acudían al servicio de urgencias con convulsiones en curso. No
hubo diferencia entre los tratamientos ni en el tiempo para que se detuviera
la convulsión inicial (de presentación) después de la administración de
anticonvulsivos ni en el número total de convulsiones en las primeras 24
horas de ingreso. Sin embargo, menos pacientes con lorazepam necesitaron
dosis múltiples para detener las convulsiones (lorazepam 8/33 frente a
diazepam 25/53;pag < 0,05) o anticonvulsivos adicionales para terminar la
convulsión (lorazepam 1/33 frente a diazepam 17/53; pag < 0,01) (35).
Un estudio de clase III comparó lorazepam IV (0,1 mg / kg) con una
combinación de diazepam IV (0,2 mg / kg) y fenitoína IV (18 mg / kg) en 178
niños que presentaban estado epiléptico convulsivo en un servicio de
urgencias. La eficacia para detener la actividad de las convulsiones dentro
de los 10 minutos sin recurrencia durante un período de 18 horas después
del control de las convulsiones fue del 100% para ambos grupos. No se
demostró ninguna diferencia significativa entre los grupos de tratamiento,
ya sea en el tiempo hasta el cese de las convulsiones o la necesidad de dosis
adicionales de la medicación del estudio para terminar el estado epiléptico
convulsivo (49).
El lorazepam intranasal se examinó en dos estudios. Un
estudio de niños de 6 a 14 años con convulsiones en curso
en el departamento de emergencias comparó lorazepam
IV con lorazepam intranasal (ambos 0.1 mg / kg / dosis,
dosis máxima 4 mg) (52). No se detectaron diferencias
entre el lorazepam intravenoso (56/70, 80%) y el lorazepam
intranasal (59/71, 83,1%) según la remisión clínica de las
convulsiones dentro de los 10 minutos posteriores a la
administración del fármaco del estudio. Los autores
concluyeron que el lorazepam intranasal no era inferior al
lorazepam intranasal (52). Otro estudio de clase III
comparó lorazepam intranasal (0,1 mg / kg) con
paraldehído IM (0,2 ml / kg) en 160 pacientes pediátricos
que acudieron al servicio de urgencias con estado
epiléptico convulsivo.p = 0.06) o a tiempo para el cese de
las convulsiones o la recurrencia de las convulsiones
dentro de las 24 horas posteriores a la administración. El
estudio encontró que los sujetos tratados con paraldehído
tenían más probabilidades de requerir dos o más dosis
anticonvulsivas adicionales (lorazepam intranasal, 10%;
paraldehído IM, 26%;p = 0,007) (44).
Se comparó lorazepam sublingual (0,1 mg / kg) con
diazepam rectal (0,5 mg / kg) en niños de 5 meses a 10 años
con convulsiones que duraron más de 5 minutos (54). Esta
53
Pauta de estado epiléptico convulsivo
Se realizó un ECA de clase III en nueve hospitales de África subsahariana y
participaron 436 niños. La eficacia del lorazepam sublingual (131/234, 56%)
fue significativamente menor que la del diazepam rectal (160/202, 79%;pag
< 0,001) para interrumpir las convulsiones dentro de los 10 minutos
posteriores a la administración del fármaco del estudio (54).
Dieciséis estudios de clase III compararon midazolam con diazepam. En
cinco estudios, el midazolam bucal se comparó con el diazepam rectal
(40-42, 47, 50). En un estudio, en 177 niños que experimentaron 219
convulsiones distintas, el midazolam bucal fue más eficaz que el diazepam
rectal para detener las convulsiones, independientemente de que se
consideraran todas las convulsiones (56% frente a 27%) o solo los episodios
iniciales (42). El estudio más grande de 330 niños en Uganda encontró una
tasa más baja de fracaso del tratamiento (convulsiones que duran más de
10 minutos después de la administración de la medicación o recurrencia de
las convulsiones en 1 hora) para el midazolam bucal en comparación con el
diazepam rectal (30,3% vs 43%;p = 0,016). Esta superioridad se limitó a un
subgrupo de pacientes sin malaria, con midazolam bucal superior al
diazepam rectal con respecto al fracaso del tratamiento (26,2% vs 55,9%;p =
0,002) (47). En un ECA de 98 niños (de 3 meses a 12 años), el midazolam
bucal fue superior al diazepam rectal para el control de las convulsiones en
los 5 minutos posteriores a la administración (49/49, 100%, frente a 40/49,
82%;pag <0,001), tiempo de inicio del tratamiento (mediana 2 frente a 3
minutos; pag <0,001) y tiempo de efecto del fármaco (mediana de 4 frente a
5 minutos; pag < 0,001)
(50). En los dos estudios más pequeños (n = 79 y norte = 43), no hubo
diferencias en la eficacia entre el midazolam bucal y el diazepam rectal
(40, 41).
El midazolam intranasal se comparó con el diazepam IV en cuatro estudios
pediátricos de clase III (38, 39, 46, 53). En un estudio en el que participaron niños
con convulsiones febriles prolongadas, el tiempo transcurrido hasta la
administración del fármaco de midazolam intranasal fue más rápido (pag <0,001),
pero el período de tiempo entre la administración del fármaco y el cese de las
convulsiones fue más corto para el diazepam intravenoso (pag < 0,001) (38). El
segundo estudio encontró que el tiempo medio para lograr el control de las
convulsiones fue más rápido para el diazepam intravenoso en comparación con el
midazolam intranasal (pag < 0,007) (39). Un tercer estudio encontró que el
midazolam intranasal fue significativamente más rápido de administrar que el
diazepam IV, con un tiempo medio más lento para el cese de las convulsiones
después de la administración de medicamentos para el midazolam intranasal en
comparación con el diazepam IV, pero un tiempo más rápido para el cese de las
convulsiones después de la llegada al hospital con midazolam intranasal (pag <
0,001 para todas las comparaciones) (46). Por último, un ECA de 60 niños (de 2
meses a 15 años), divididos equitativamente entre midazolam intranasal (0,2 mg /
kg) y diazepam IV (0,3 mg / kg), encontró que el tiempo para controlar las
convulsiones fue más corto con midazolam intranasal en comparación con
Diazepam IV (3,16 ± 1,24 minutos frente a 6,42 ± 2,59 minutos;pag < 0,001) cuando
se incluyó el tiempo necesario para establecer el acceso IV (53).
Tres ensayos examinaron la eficacia del midazolam intranasal en
comparación con el diazepam rectal (37, 45, 51). Se comparó midazolam
intranasal (0,2 mg / kg, dosis máxima, 10 mg) con diazepam rectal (0,3 a 0,5
mg / kg, dosis máxima, 20 mg) para las convulsiones prehospitalarias que
duran más de 5 minutos. En general, 92 niños recibieron la medicación del
estudio y no se identificó ninguna diferencia en el tiempo total de
convulsiones después de la administración de la medicación entre las
terapias (51). Otro ensayo en el que participaron 46 niños que
experimentaron 188 convulsiones comparó la eficacia de 0,3 mg / kg de
midazolam intranasal (92 episodios) con el diaz-
54
epam 0,2 mg / kg (96 episodios) para detener las convulsiones dentro de los 10
minutos de la administración del fármaco. El tiempo transcurrido hasta el cese de
las convulsiones fue significativamente más rápido para el midazolam intranasal
(116,7 ± 126,9 segundos frente a 178,6 ± 179,5 segundos;p = 0,005), con una
tendencia hacia una mayor tasa de éxito con midazolam intranasal (89/92, 96,7%)
en comparación con diazepam rectal (85/96, 88,5%;p = 0,060) (45). Un tercer
ensayo más pequeño (n = 45) encontraron que el midazolam intranasal era más
efectivo que el diazepam rectal (87% vs 60%; pag < 0,05) (37).
El midazolam intramuscular se comparó con el diazepam intravenoso en tres
estudios de clase III (36, 43, 55). En los tres estudios, el midazolam IM tuvo un
intervalo más corto hasta el cese de las convulsiones, pero no hubo diferencias
significativas en la eficacia general para la interrupción de las convulsiones (36, 43,
55).
Un estudio comparó 0,2 mg / kg de midazolam bucal con 0,3 mg / kg de
diazepam IV, y no se encontraron diferencias significativas en la eficacia general
(definida como el cese completo de las convulsiones 5 minutos después de la
administración del tratamiento del estudio) (48). El tiempo transcurrido hasta el
cese de las convulsiones desde la identificación de la convulsión en el servicio de
urgencias fue significativamente más corto para el midazolam bucal en
comparación con el diazepam intravenoso (2,39 minutos frente a 2,98 minutos,
respectivamente), y la mayor parte de la diferencia se debió a un tiempo más
rápido hasta el inicio del tratamiento.
(48).
Se comparó lorazepam intravenoso (0,1 mg / kg durante 2 a 4
minutos) con levetiracetam intravenoso (20 mg / kg durante 15
minutos) en un ECA de clase III en el que participaron niños con
estado epiléptico convulsivo o convulsivo sutil (30). Como primera
terapia, la tasa de éxito del lorazepam (29/38, 76,3%) fue similar a la
del levetiracetam (31/41, 75,6%) (30).
En un ECA, los niños con convulsiones en el momento de la
presentación recibieron ácido valproico IV (20 mg / kg) con
diazepam (0,3 mg / kg) (n = 16) o fenitoína IV (20 mg / kg) con
diazepam (0,3 mg / kg) (n = 17) (56). No hubo diferencias en los
resultados de eficacia entre estos dos brazos (56).
El único ECA pediátrico de clase III que no incluyó una
benzodiazepina comparó fenitoína IV (n = 33) y ácido valproico
IV (n = 35). En general, el ácido valproico tuvo mayor eficacia
que la fenitoína (ácido valproico, 66%, frente a fenitoína, 42%;p
= 0,046), pero solo el 23% y el 12% de las cohortes tenían 15
años o menos, sin ajuste estadístico para estas proporciones
disímiles (27).
Dos ECA (uno de clase II [58] y uno de clase III [31]) abordaron la eficacia
de la segunda terapia en niños después del fracaso de la terapia inicial con
benzodiazepinas. El estudio de clase II comparó ácido valproico IV (20 mg /
kg,n = 30) con fenobarbital IV (20 mg / kg, n = 30) en niños de 3 a 16 años
cuyas convulsiones no respondieron al diazepam intravenoso (0,2 mg / kg)
en 5 minutos. No se observaron diferencias significativas en la eficacia entre
el ácido valproico y el fenobarbital (27/30, 90%, frente a 23/30, 77%;p =
0,189) para terminar las convulsiones en 20 minutos, pero el grupo de ácido
valproico experimentó significativamente menos efectos adversos
clínicamente significativos (24% frente a 74%; pag < 0,001) (58). El segundo
estudio involucró tanto a adultos como a niños y encontró que la eficacia del
ácido valproico IV fue similar a la de la fenitoína IV (88% vs 84%) en pacientes
cuyas convulsiones no respondieron a 0.2 mg / kg de diazepam IV (31).
Se extrajeron las siguientes conclusiones. En los niños, el lorazepam
intravenoso y el diazepam intravenoso se establecen como eficaces

para detener las convulsiones que duran al menos 5 minutos (nivel A).
El diazepam rectal, el midazolam IM, el midazolam intranasal y el
midazolam bucal probablemente sean eficaces para detener las
convulsiones que duran al menos 5 minutos (nivel B). Existen datos
insuficientes en niños sobre la eficacia del lorazepam intranasal,
lorazepam sublingual, lorazepam rectal, ácido valproico,
levetiracetam, fenobarbital y fenitoína como terapia inicial (nivel U). El
ácido valproico intravenoso tiene una eficacia similar pero mejor
tolerabilidad que el fenobarbital IV (nivel B) como segunda terapia
después del fracaso de una benzodiazepina. Existen datos
insuficientes en niños con respecto a la eficacia de la fenitoína o el
levetiracetam como segunda terapia después del fracaso de una
benzodiazepina (nivel U).
Q2. ¿Qué eventos adversos se asocian con la administración de
anticonvulsivos?
Estudios de adultos
Tres estudios de clase I (22-24) y un estudio de clase II (25)
presentan la mejor evidencia sobre los eventos adversos emergentes
del tratamiento asociados con la terapia con lorazepam y diazepam IV.
En el estudio de estado epiléptico de Veterans Affairs de clase I de
1998, no hubo diferencias significativas en las tasas de eventos
adversos entre lorazepam, diazepam, fenobarbital y fenitoína.
(22). Los eventos adversos emergentes del tratamiento asociados con la
administración de lorazepam en 97 pacientes con estado epiléptico
manifiesto fueron hipoventilación, 10,3%; hipotensión, 25,8%; y
alteración del ritmo cardíaco, 7,2%. Esto es similar a los eventos
adversos observados con la terapia con diazepam intravenoso en 95
pacientes con estado epiléptico manifiesto: hipoventilación, 16,8%;
hipotensión, 31,6%; y alteración del ritmo cardíaco, 2,1%. Se observó un
espectro similar de complicaciones cardiorrespiratorias tanto en el
brazo de fenobarbital (hipoventilación, 13,2%; hipotensión, 34,1%;
alteración del ritmo cardíaco, 3,3%) como en el brazo de fenitoína
(hipoventilación, 9,9%; hipotensión, 27,0%; alteración del ritmo
cardíaco, 6,9%) (22).
En el ECA prehospitalario sobre el estado epiléptico de 2001, el 10,6% de los
pacientes que recibieron lorazepam intravenoso experimentaron eventos adversos
emergentes del tratamiento (hipotensión, arritmia cardíaca, intervención
respiratoria). De manera similar, el 10,3% de los pacientes que recibieron diazepam
intravenoso experimentaron hipotensión, arritmia cardíaca o la necesidad de una
intervención respiratoria. Ambas tasas fueron más bajas (p = 0,08) que la tasa de
eventos adversos emergentes del tratamiento del 22,5% observada en pacientes
con estado epiléptico que recibieron placebo por vía intravenosa (23).
En el ensayo RAMPART de clase I de 2012 que comparó midazolam IM y
lorazepam IV (24), se identificaron eventos adversos emergentes del
tratamiento en el 26,7% de los sujetos del grupo de midazolam IM en
comparación con el 30,6% de los sujetos del grupo de lorazepam IV. Las
reacciones adversas más frecuentes que surgieron durante el tratamiento
fueron disminución del nivel de conciencia (midazolam IM, 9,5%, frente a
lorazepam IV, 8,8%) y depresión respiratoria (midazolam IM,
6,4%, frente a lorazepam IV, 10%), mientras que la hipotensión solo se produjo en
el 1,2% de los sujetos en general (24).
El estudio de clase II de 1983 comparó lorazepam 4 mg y diazepam 10
mg en adultos con estado epiléptico convulsivo (definido como ≥3
convulsiones de GTC en 1 hora o ≥2 en rápida sucesión), estado epiléptico
de ausencia o estado epiléptico parcial complejo (25). A los pacientes se les
permitió recibir una segunda dosis de medicamento si las convulsiones
continuaban después de 10 minutos.
Pauta de estado epiléptico convulsivo
Para todos los pacientes, la fenitoína se administró después de 30 minutos.
Un total de 70 pacientes fueron asignados al azar a lorazepam (n = 37) o
diazepam (n = 33). En este ensayo comparativo, el 12% de los pacientes con
lorazepam y el 13% de los pacientes con diazepam experimentaron
eventos adversos emergentes del tratamiento, como depresión
respiratoria, paro respiratorio, hipotensión y sedación; los primeros tres de
estos solo ocurrieron en personas con problemas médicos importantes
(25).
Se extrajeron las siguientes conclusiones. Los síntomas
respiratorios y cardíacos son los eventos adversos emergentes
del tratamiento asociados con la administración intravenosa de
anticonvulsivos en adultos con estado epiléptico (nivel A). La tasa
de depresión respiratoria en pacientes con estado epiléptico
tratados con benzodiazepinas es menor que en pacientes con
estado epiléptico tratados con placebo (nivel
A), lo que indica que los problemas respiratorios son una consecuencia
importante del estado epiléptico no tratado. No existe una diferencia
sustancial entre las benzodiazepinas y el fenobarbital en la aparición
de eventos adversos cardiorrespiratorios en adultos con estado
epiléptico (nivel A).
Estudios pediátricos
El único estudio puramente pediátrico de clase I (34) proporciona
la mejor evidencia de eventos adversos sobre el uso de lorazepam
intravenoso y diazepam intravenoso en niños con estado epiléptico
convulsivo. No hubo diferencias entre los dos brazos en la tasa de
ventilación asistida (lorazepam, 17,6%, frente a diazepam, 16,0%;
diferencia de riesgo absoluto, 1,6%; IC del 95%: −9,9-6,8%) o neumonía
por aspiración (dos sujetos en cada grupo). La incidencia de sedación
fue mayor en la cohorte de lorazepam (99/148, 66,9%) en comparación
con la cohorte de diazepam (81/162, 50%; diferencia de riesgo
absoluto, 16,9%; IC del 95%: 6,1-27,7%) (34) .
Los ensayos de clase III identificaron tasas similares de depresión
respiratoria con el uso de benzodiazepinas intravenosas (35, 49, 55). Un
ensayo de clase III informó que el 21% de los pacientes que recibieron
diazepam intravenoso y el 4% de los pacientes que recibieron lorazepam
intravenoso presentaron depresión respiratoria definida como esfuerzo
respiratorio deficiente, frecuencia respiratoria reducida o necesidad de
administración de oxígeno a través de una mascarilla (35). En otro estudio de
clase III, se informó depresión respiratoria en el 4,4% de los niños que
recibieron lorazepam IV y el 5,6% de los niños que recibieron diazepam IV y
fenitoína, pero ningún sujeto en ninguno de los grupos requirió ventilación
mecánica (49).
La depresión respiratoria después de la administración rectal de
diazepam en niños se informó en cinco ensayos de clase III, que van
desde el 1,2 por ciento al 6,4 por ciento (35, 41, 42, 45,
47), mientras que dos ensayos de clase III (37, 40) y dos ensayos de
clase I en convulsiones agudas repetitivas (59, 60) no informaron
incidencia de depresión respiratoria con el uso de diazepam rectal en
niños. No se informó depresión respiratoria en un estudio de seis
niños tratados con lorazepam rectal (35). Como se señaló
anteriormente, la somnolencia fue el efecto adverso más común
informado en dos ensayos de clase I de diazepam rectal en un estudio
mixto de adultos y niños (59, 60).
Dos estudios de clase III informaron depresión respiratoria con el
uso de midazolam bucal en niños (42, 47), en contraste con dos
estudios de clase III, que no informaron depresión respiratoria
asociada con el uso de midazolam bucal en la población pediátrica (40,
41). Depresión respiratoria, definida como tener una necesidad
55
Pauta de estado epiléptico convulsivo
para la ventilación asistida debido a una caída en la saturación de oxígeno o una
reducción en la frecuencia respiratoria o el esfuerzo, se informó en
1,2% y 4,6% de los pacientes en estos estudios (42, 47). Dos de los
estudios de clase III IM o midazolam intranasal informaron depresión
respiratoria significativa (36-39, 43, 45, 46, 53). Los niños solteros en
cada estudio (6.25% y 2%) en el grupo de midazolam IM
experimentaron insuficiencia respiratoria que resultó en ventilación
artificial (51, 55).
Dos estudios de clase III involucraron lorazepam intranasal. En un
estudio de 80 niños, se observó una caída de ≥5 mm Hg en la presión
arterial sistólica y diastólica en 15 (18,8%) y 12 (15%) niños,
respectivamente, mientras que solo dos (2,5%) tuvieron una caída en el
oxígeno. saturación por debajo del 92% (44). En un segundo estudio de 71
niños, ninguno desarrolló hipotensión significativa y solo uno (1,4%)
requirió ventilación asistida (52).
Se extrajeron las siguientes conclusiones. Respiración
La depresión crónica es el evento adverso emergente del tratamiento
clínicamente significativo más común asociado con el tratamiento con
medicamentos anticonvulsivos en el estado epiléptico en niños (nivel
A). Probablemente no exista una diferencia sustancial entre la
administración de midazolam, lorazepam y diazepam por cualquier
vía en niños con respecto a las tasas de depresión respiratoria (nivel
B). Los acontecimientos adversos, incluida la depresión respiratoria,
con la administración de benzodiazepinas para el estado epiléptico se
han notificado con menos frecuencia en niños que en adultos (nivel
B).
Q3. ¿Cuál es la benzodiazepina más eficaz?Estudios
de adultos
En un estudio de estado epiléptico prehospitalario de clase I (23), el
porcentaje de pacientes en estado epiléptico interrumpidos por lorazepam
fue mayor pero no significativamente diferente que con diazepam (razón
de posibilidades [OR], 1,9; IC del 95%: 0,8-4,4). Sin embargo, el tamaño de
la muestra del estudio se seleccionó para poder detectar una diferencia
entre los fármacos activos y el placebo, no para detectar una diferencia
entre los dos fármacos activos (23). En un ensayo comparativo de clase II
de lorazepam-diazepam (25), no hubo diferencias entre los dos brazos en el
porcentaje de pacientes que tenían control de las convulsiones después de
una inyección (lorazepam, 78%; diazepam, 58%; no significativo [NS] ) o dos
inyecciones (lorazepam, 89%; diazepam, 76%; NS). No hubo diferencias
significativas entre los dos brazos en la latencia de acción (mediana de
lorazepam, 3 minutos; mediana de diazepam, 2 minutos; NS) (25).
El ensayo RAMPART de clase I (24) informó que las convulsiones
estaban ausentes en el 73% de los sujetos en el grupo de midazolam IM en
comparación con el 63% en el grupo de lorazepam intravenoso, lo que
resultó en una diferencia absoluta del 10% (IC del 95%: 4.0-16.1; pag <
0,001) que cumplió con los requisitos de no inferioridad preespecificados
más superioridad adicional para los análisis por protocolo y por ITT. La
mediana de tiempo desde el tratamiento activo hasta el cese de las
convulsiones fue más corta para lorazepam IV (1,6 minutos) en
comparación con midazolam IM (3,3 minutos), que se compensó con una
administración IM más rápida de midazolam (lorazepam IV, 4,8 minutos,
frente a midazolam intranasal, 1,2 minutos). (24).
No hay diferencias en los perfiles de eventos adversos emergentes del
tratamiento entre lorazepam y diazepam en los tres estudios de estado
epiléptico de clase I y clase II en adultos (22, 23, 25). No hay diferencias en
los perfiles de eventos adversos emergentes del tratamiento
56
se encontraron entre midazolam IM y lorazepam IV (24). Existe evidencia
farmacocinética que sugiere una duración de acción más prolongada
(pero no una vida media más prolongada) del lorazepam en comparación
con el diazepam (61).
Se extrajeron las siguientes conclusiones. En adultos con estado
epiléptico sin acceso intravenoso establecido, el midazolam
intramuscular se establece como más eficaz en comparación con el
lorazepam intravenoso (nivel A). No se ha demostrado una diferencia
significativa en la eficacia entre lorazepam y diazepam en adultos con
estado epiléptico (nivel A).
Estudios pediátricos
Como se describe en detalle en la Pregunta 1, un ensayo de clase I
inscribió y asignó al azar a 273 niños a recibir diazepam IV o lorazepam IV
(34). La eficacia fue similar entre el diazepam intravenoso (101/140, 72,1%) y
el lorazepam intravenoso (97/133, 72,9%). Como se describe en detalle en la
Pregunta 2, los perfiles de efectos secundarios de los dos tratamientos
fueron similares (34).
Un metanálisis de seis estudios pediátricos de clase III (36, 38-40,
42, 47) encontró que el midazolam no IV (IM / intranasal / bucal) fue
más efectivo que el diazepam (IV / rectal) para lograr el cese de las
convulsiones (riesgo relativo [RR] = 1,52, IC del 95%:
1,27-1,82) con complicaciones respiratorias similares (RR = 1,49; IC 95%:
0,25-8,72) (62). El tiempo transcurrido hasta el cese de las convulsiones fue
más corto para el midazolam intranasal en comparación con el diazepam IV
en dos estudios (38, 46) y más largo en un estudio (39). Al comparar el
midazolam intranasal y el diazepam rectal, el midazolam intranasal fue más
eficaz para terminar las convulsiones (37) y demostró un tiempo más corto
para la terminación de las convulsiones (45). Al comparar el midazolam IM
con el diazepam IV, se encontró un intervalo más corto hasta el cese de las
convulsiones para el midazolam IM en ambos estudios (36, 43). Solo un
estudio encontró un tiempo significativamente más corto para el cese de las
convulsiones para el midazolam bucal en comparación con el diazepam
rectal (42).
Un estudio que comparó lorazepam con diazepam no encontró diferencias
entre los tratamientos en el tiempo para que la convulsión inicial (de presentación)
se detuviera después de la administración de anticonvulsivos, pero encontró que
menos pacientes con lorazepam requirieron dosis múltiples (lorazepam, 8/33,
frente a diazepam, 25/53; pag < 0,05) o anticonvulsivos adicionales (lorazepam,
1/33, frente a diazepam, 17/53;pag < 0,01) para el cese de las convulsiones (35).
Se extrajeron las siguientes conclusiones. En los niños con estado
epiléptico, no se ha establecido una diferencia significativa en la
eficacia entre el lorazepam intravenoso y el diazepam intravenoso
(nivel A). En los niños con estado epiléptico, el midazolam no IV (IM /
intranasal / bucal) probablemente sea más eficaz que el diazepam (IV /
rectal) (nivel B).
Q4. ¿Es la fosfenitoína intravenosa más eficaz que la fenitoína
intravenosa?Tres ECA de clase III examinaron la tolerabilidad comparativa
de la fosfenitoína IV y la fenitoína IV (63). Un estudio de tolerabilidad de clase
III, de dosis única, aleatorizado, doble ciego, en pacientes que necesitaban
infusión de fenitoína comparó fosfenitoína (n = 39,
12,7 mg / kg, 82 mg de fenitoína equivalente [PE] / min [intervalo, 40-103
mg PE / min]) a fenitoína (n = 13, 11,3 mg / kg, 42,4 mg / min). A diferencia
de la fenitoína, no hubo arritmias cardíacas significativas relacionadas con
la fosfenitoína, cambios en la frecuencia cardíaca, la respiración o la
presión arterial (63). Un segundo estudio involucró a pacientes que
requerían una dosis de carga de fenitoína y

luego de 3 a 14 días de terapia de mantenimiento. Este estudio
aleatorizado, doble ciego, de tolerabilidad de clase III en pacientes
que necesitan infusión y mantenimiento de fenitoína comparó
fosfenitoína (n = 88, 15,3 mg / kg, 37 mg PE / min) a fenitoína (n = 28,
15,0 mg / kg, 33 mg / min) y encontraron que el dolor en el lugar de la
infusión era mayor para la fenitoína que para la fosfenitoína (17% frente a
2%) (63). Un tercer estudio fue un estudio de tolerabilidad de clase III, de
dosis única, aleatorizado, doble ciego, de fosfenitoína a 150 mg de PE / min (
n = 90) frente a fenitoína a 50 mg / min (n = 22) (63). La infusión se ralentizó o
interrumpió con más frecuencia con fenitoína IV en comparación con
fosfenitoína IV; El 63,6% de los pacientes con fenitoína experimentaron dolor
en el lugar de la infusión; El 48,6% de los pacientes con fosfenitoína
presentaron prurito; y la disminución promedio de la presión arterial con
fosfenitoína fue de 13,7 mm Hg en comparación con 5,9 mm Hg con
fenitoína.
Se extrajeron las siguientes conclusiones. Existen datos
insuficientes sobre la eficacia comparativa de la fenitoína y la
fosfenitoína (nivel U). La fosfenitoína se tolera mejor en comparación
con la fenitoína (nivel B). Cuando ambos están disponibles, se prefiere
la fosfenitoína en función de la tolerabilidad, pero la fenitoína es una
alternativa aceptable (nivel B).
Q5. ¿Cuándo disminuye significativamente la eficacia de los
anticonvulsivos (es decir, después de cuántos anticonvulsivos diferentes
se vuelve refractario el estado epiléptico)?
Solo un ECA de clase I (el ensayo sobre estado epiléptico de Veterans
Affairs) (22) proporciona datos claros para abordar esta cuestión. El
éxito del tratamiento se definió como la interrupción del estado
epiléptico dentro de los 20 minutos posteriores al inicio de la infusión
sin recurrencia antes de los 60 minutos posteriores al inicio de la
infusión. En este ECA doble ciego de cuatro brazos, para mantener el
cegamiento, si el primer anticonvulsivo administrado no tuvo éxito, el
paciente se asignó al azar a otro brazo de tratamiento; si el segundo
anticonvulsivo no tuvo éxito, el paciente se asignó al azar a otro grupo
de tratamiento. En adultos con estado epiléptico manifiesto, la tasa de
éxito global de la primera terapia administrada fue del 55,5%. Si el
primer fármaco del estudio no tuvo éxito, el segundo fármaco del
estudio pudo detener el estado epiléptico en un 7,0% adicional de la
población total; el tercer fármaco ayudó sólo a un 2,3% adicional de los
pacientes. Se necesitó una terapia intensiva “sin estudio” para detener
el estado epiléptico en el 23,2% de la población inicial de pacientes, y
ningún fármaco tuvo éxito en 12 horas en el 11,7%. En este estudio, si
el paciente no respondió al lorazepam o la fenitoína, la tasa de
respuesta al fenobarbital fue del 2,1% (D. Treiman, comunicación
verbal).
Otros tres ECA (31, 32, 58), detallados anteriormente, informaron tasas
más altas de eficacia de la segunda terapia en adultos y niños después del
fracaso de la terapia inicial con benzodiazepinas. Sin embargo, en cada uno
de estos estudios, la terapia inicial no fue parte de un ECA ni fue cegada. Para
la segunda terapia, los ECA de clase II informaron un éxito que oscilaba entre
el 77% y el 90%, mientras que los dos ECA de clase III informaron un éxito
que oscilaba entre el 50% y el 88%.
Se extrajeron las siguientes conclusiones. En adultos, el segundo
anticonvulsivo administrado es menos efectivo que el primer anticonvulsivo
"estándar", mientras que el tercer anticonvulsivo administrado es
sustancialmente menos efectivo que el primer anticonvulsivo
"estándar" (nivel A). En los niños, el segundo anticonceptivo
Pauta de estado epiléptico convulsivo
vulsant parece menos eficaz y no hay datos sobre la eficacia
del tercer anticonvulsivo (nivel C).
Recomendaciones y algoritmo
Con base en las respuestas basadas en la evidencia a las preguntas
anteriores, se propone un algoritmo de tratamiento para el estado epiléptico
convulsivo (Figura 1). Como se indicó anteriormente, los ensayos clínicos se
han centrado arbitrariamente en adultos o niños, y solo tres ensayos (24,
27, 30) incluía a ambos. El algoritmo de tratamiento de la guía no es específico
para la edad porque la fisiopatología de la enfermedad de las convulsiones
prolongadas / estado epiléptico y los efectos de los fármacos anticonvulsivos
sobre los receptores neuronales son los mismos desde bebés hasta adultos, lo
que permite un enfoque unificado para todos los pacientes mayores que los
recién nacidos.
El algoritmo comienza con una fase de estabilización (0 a 5 minutos), que incluye primeros auxilios iniciales estándar para las
convulsiones. La fase de terapia inicial debe comenzar cuando la duración de la convulsión alcanza los 5 minutos y debe concluir en la marca
de 20 minutos cuando la respuesta (o falta de respuesta) a la terapia inicial debe ser evidente. Se recomienda una benzodiazepina
(específicamente midazolam IM, lorazepam IV o diazepam IV) como la terapia inicial de elección, dada su eficacia, seguridad y tolerabilidad
demostradas (nivel A, cuatro ECA de clase I). Aunque se ha establecido que el fenobarbital intravenoso es eficaz y bien tolerado como terapia
inicial (nivel A, 1 ECA de clase I), su velocidad de administración más lenta, en comparación con las tres benzodiazepinas recomendadas
anteriormente, lo posiciona como una terapia inicial alternativa en lugar de un fármaco de primera. elección. Para entornos prehospitalarios o
donde las tres opciones de benzodiazepinas de primera línea no están disponibles, el diazepam rectal, el midazolam intranasal y el midazolam
bucal son alternativas de tratamiento inicial razonables (nivel B). La terapia inicial debe administrarse como una dosis completa única
adecuada en lugar de dividirse en múltiples dosis más pequeñas. Las terapias iniciales no deben administrarse dos veces, excepto lorazepam y
diazepam intravenosos, que pueden repetirse a dosis completas una vez (nivel A, dos de clase I, un ECA de clase II). Las dosis enumeradas en la
fase de terapia inicial son las que se usan en los ensayos de clase I. Tenga en cuenta que algunas pautas de consenso enumeran dosis
ligeramente diferentes; por ejemplo, el fenobarbital a menudo se recomienda a 20 mg / kg (2). y el midazolam bucal son alternativas
terapéuticas iniciales razonables (nivel B). La terapia inicial debe administrarse como una dosis completa única adecuada en lugar de dividirse
en múltiples dosis más pequeñas. Las terapias iniciales no deben administrarse dos veces, excepto lorazepam y diazepam intravenosos, que
pueden repetirse a dosis completas una vez (nivel A, dos de clase I, un ECA de clase II). Las dosis enumeradas en la fase de terapia inicial son
las que se usan en los ensayos de clase I. Tenga en cuenta que algunas pautas de consenso enumeran dosis ligeramente diferentes; por
ejemplo, el fenobarbital a menudo se recomienda a 20 mg / kg (2). y el midazolam bucal son alternativas terapéuticas iniciales razonables (nivel
B). La terapia inicial debe administrarse como una dosis completa única adecuada en lugar de dividirse en múltiples dosis más pequeñas. Las
terapias iniciales no deben administrarse dos veces, excepto lorazepam y diazepam intravenosos, que pueden repetirse a dosis completas una
vez (nivel A, dos de clase I, un ECA de clase II). Las dosis enumeradas en la fase de terapia inicial son las que se usan en los ensayos de clase I.
Tenga en cuenta que algunas pautas de consenso enumeran dosis ligeramente diferentes; por ejemplo, el fenobarbital a menudo se
recomienda a 20 mg / kg (2). un ECA de clase II). Las dosis enumeradas en la fase de terapia inicial son las que se usan en los ensayos de clase
I. Tenga en cuenta que algunas pautas de consenso enumeran dosis ligeramente diferentes; por ejemplo, el fenobarbital a menudo se
recomienda a 20 mg / kg (2). un ECA de clase II). Las dosis enumeradas en la fase de terapia inicial son las que se usan en los ensayos de clase
I. Tenga en cuenta que algunas pautas de consenso enumeran dosis ligeramente diferentes; por ejemplo, el fenobarbital a menudo se recomienda a 20 mg / kg (2).
La segunda fase de la terapia debe comenzar cuando la duración
de la convulsión alcanza los 20 minutos y debe concluir en la marca de
40 minutos cuando la respuesta (o falta de respuesta) a la segunda
terapia debe ser evidente. Las opciones razonables incluyen
fosfenitoína (nivel U), ácido valproico (nivel B, un estudio de clase II) y
levetiracetam (nivel U). No hay evidencia clara de que alguna de estas
opciones sea mejor que las demás. El ensayo en curso sobre el
tratamiento del estado epiléptico establecido (ESETT) debería
proporcionar la respuesta en los próximos años (64). Debido a los
eventos adversos, el fenobarbital intravenoso es una alternativa
razonable de segunda terapia (nivel B, un estudio de clase II) si ninguna
de las tres terapias recomendadas está disponible.
La tercera fase de la terapia debe comenzar cuando la duración de
la convulsión alcance los 40 minutos. No hay evidencia clara que
oriente la terapia en esta fase (nivel U). En comparación con la terapia
inicial, la segunda terapia suele ser menos eficaz (adultos: nivel
A, un ECA de clase I; niños: nivel C, dos ECA de clase III) y la
tercera terapia es sustancialmente menos eficaz (adultos: nivel
57
Pauta de estado epiléptico convulsivo

FIGURA 1. Algoritmo de tratamiento propuesto para el estado epiléptico.

Descargo de responsabilidad: este algoritmo / guía clínica está diseñado para ayudar a los médicos al proporcionar un marco analítico para evaluar y tratar a pacientes con estado epiléptico. No tiene la
intención de establecer un estándar comunitario de atención, reemplazar el juicio médico de un médico o establecer un protocolo para todos los pacientes. Las condiciones clínicas contempladas por este
algoritmo / guía no se ajustarán ni funcionarán con todos los pacientes. Los enfoques no cubiertos en este algoritmo / directriz pueden ser apropiados.

A, un ECA de clase I; niños (nivel U) que la terapia inicial. Por lo tanto, si
la segunda terapia no logra detener las convulsiones, las
consideraciones de tratamiento deben incluir la repetición de la terapia
de segunda línea.o dosis anestésicas de tiopental, midazolam,
pentobarbital o propofol (todos con monitorización EEG continua).
Dependiendo de la etiología o la gravedad de la convulsión, los
pacientes pueden atravesar las fases más rápido o incluso saltarse la
segunda fase y pasar rápidamente a la tercera fase, especialmente en
pacientes enfermos o en unidades de cuidados intensivos. El
tratamiento basado en la evidencia del estado epiléptico refractario
está más allá del alcance de esta guía, aunque otros han abordado el
tema (65).
Direcciones futuras
La evidencia adicional para definir mejor el papel de otros anticonvulsivos
administrados por vía intravenosa es crucial para el tratamiento futuro del estado
epiléptico convulsivo. Los ensayos de clase III respaldan la eficacia y seguridad
del ácido valproico como terapia de primera línea (26,
27), terapia de segunda línea (31, 32) y terapia refractaria
(66). La evidencia del uso de levetiracetam y lacosamida se limita a
estudios retrospectivos (67-72). Dadas las características
farmacocinéticas favorables y los perfiles de efectos adversos de estos
medicamentos en comparación con la fosfenitoína y el fenobarbital,
los ensayos comparativos de estos medicamentos como terapia de
segunda línea proporcionarán evidencia vital para mejorar el
tratamiento futuro del estado epiléptico convulsivo. El actual ensayo
ESETT financiado por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos
y Accidentes Cerebrovasculares compara fosfenitoína intravenosa,
levetiracetam y valproato en niños y adultos con estado epiléptico que
no respondieron a la terapia inicial con benzodiazepinas. ESETT está
diseñado para ser un ECA de clase I que identificará la segunda terapia
óptima para el estado epiléptico resistente a las benzodiazepinas (64).
Divulgaciones
Drs. Glauser, Alldredge, Arya, Bleck, Dodson, Garrity, Riviello,
Sloan y Treiman, junto con la Sra. Bare, no tienen nada que
revelar relevante a esta directriz. El Dr. Shinnar sirve en

58

una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB) para un ensayo
clínico de UCB Pharma de un medicamento no relacionado con la epilepsia.
El Dr. Gloss es un metodólogo basado en la evidencia de la Academia
Estadounidense de Neurología, un editor asociado de nivel de evidencia de
Neurología, y no tiene divulgaciones relevantes para esta guía. El Dr.
Bainbridge recibe una subvención de UCB Pharma para un estudio en
ancianos. El Dr. Lowenstein es investigador principal del Proyecto de
Epilepsia Humana (HEP), que cuenta con el apoyo de subvenciones sin
restricciones al Consorcio de Estudios de Epilepsia de UCB Pharma, Finding A
Cure for Epilepsy and Seizures, Pfizer, Eisai, Lundbeck y The Andrews
Foundation. La financiación es para un estudio no relacionado con el estado
epiléptico. El Dr. Pellock es consultor remunerado de dos empresas (Pfizer y
UCB). Todas las subvenciones, apoyo a la investigación, honorarios de
consultores, y los honorarios se pagan a Virginia Commonwealth University
o al plan de práctica médica (MCV Physicians). Dr. Pellock no tiene capital
social, acciones ni ningún otro interés de propiedad en ninguna de estas
empresas. El Dr. Jagoda es un consultor remunerado de Pfizer, TEVA y The
Medicines Company para enfermedades no relacionadas con el estado
epiléptico.
Agregado durante las pruebas: si bien la guía AES se desarrolló antes de
la definición revisada de estado epiléptico de la ILAE (Trinka et al., Epilepsia
2015; 56: 1515-1523), la definición de 5 minutos utilizada en esta guía es
totalmente consistente con la 5 punto de tiempo minuto (t1) para el inicio del
tratamiento del estado epiléptico convulsivo propuesto en dicho documento.
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