Agencia Europea de Medicamentos

Mayo 2000
CPMP/ICH/367/96

Tema ICH Q 6 A
Especificaciones: Procedimientos de prueba y criterios de aceptación de nuevas
sustancias y productos farmacéuticos: Sustancias químicas

Paso 5

NOTA PARA LAS ESPECIFICACIONES GUÍA: PROCEDIMIENTOS DE

ENSAYO Y CRITERIOS DE ACEPTACIÓN DE NUEVAS SUSTANCIAS Y
PRODUCTOS FARMACÉUTICOS: SUSTANCIAS QUÍMICAS
(CPMP/ICH/367/96)

TRANSMISIÓN A CPMP Septiembre de 1997

TRANSMISIÓN A LAS PARTES INTERESADAS Septiembre de 1997

PLAZO PARA LOS COMENTARIOS Marzo de 1998

APROBACIÓN FINAL POR LA CPMP Noviembre de 1999

FECHA DE ENTRADA EN OPERACIÓN Mayo de 2000

7 Westferry Circus, Canary Wharf, Londres, E14 4HB, Reino Unido

Tel. (44-20) 74 18 85 75 Fax (44-20) 75 23 70 40
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 ESPECIFICACIONES: PROCEDIMIENTOS DE PRUEBA Y CRITERIOS DE
ACEPTACIÓN DE NUEVAS SUSTANCIAS Y PRODUCTOS FARMACÉUTICOS:
SUSTANCIAS QUÍMICAS

TABLA DE CONTENIDO
TRANSMISIÓN A LAS PARTES INTERESADAS................................................................... 1
1. INTRODUCCIÓN ........................................................................................................... 3
1.1 OBJETIVO DE LA GUÍA ....................................................................................................................3
1.2 ANTECEDENTES ..................................................................................................................................3
1.3 ALCANCE DE LA GUÍA ....................................................................................................................3
2. CONCEPTOS GENERALES .......................................................................................... 4
2.1. PRUEBAS PERIÓDICAS O DE SALTO .......................................................................................4
2.2. CRITERIOS DE ACEPTACIÓN DEL LANZAMIENTO VS. LA VIDA ÚTIL ..............4
2.3 PRUEBAS EN CURSO .........................................................................................................................5
2.4. CONSIDERACIONES DE DISEÑO Y DESARROLLO ..........................................................5
2.5. DATOS LIMITADOS DISPONIBLES EN ARCHIVOS ..........................................................5
2.6 LANZAMIENTO PARAMÉTRICA ................................................................................................5
2.7 PROCEDIMIENTOS ALTERNATIVOS .......................................................................................6
2.8 PRUEBAS DE FARMACOPEA Y CRITERIOS DE ACEPTACIÓN..................................6
2.9 TECNOLOGÍAS EN DESARROLLO .............................................................................................6
2.10 IMPACTO DE LA SUSTANCIA FARMACÉUTICA EN LAS ESPECIFICACIONES
DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO ...........................................................................................7
2.11 NORMA DE REFERENCIA ..............................................................................................................7
3. GUÍAS ............................................................................................................................. 7
3.1 ESPECIFICACIONES: DEFINICIÓN Y JUSTIFICACIÓN ...................................................7
3.1.1. DEFINICIÓN DE LAS ESPECIFICACIONES ............................................................................7
3.1.2. JUSTIFICACIÓN DE LAS ESPECIFICACIONES .....................................................................7
3.2 PRUEBAS/CRITERIOS UNIVERSALES .....................................................................................8
3.2.1. NUEVAS SUSTANCIAS FARMACÉUTICAS ...........................................................................8
3.2.2. NUEVOS PRODUCTOS FARMACÉUTICOS ............................................................................9
3.3 PRUEBAS ESPECÍFICAS/CRITERIOS ...................................................................................... 10
3.3.1. NUEVAS SUSTANCIAS FARMACÉUTICAS ........................................................................ 10
3.3.2. NUEVOS PRODUCTOS FARMACÉUTICOS ......................................................................... 12
4. GLOSARIO (LAS SIGUIENTES DEFINICIONES SE PRESENTAN A LOS
EFECTOS DE LA PRESENTE GUÍA) ................................................................................... 19
5. REFERENCIAS ............................................................................................................. 21
6. ADJUNTOS: ÁRBOLES DE DECISIÓN #1 A #8. ...................................................... 21

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1. INTRODUCCIÓN

1.1 Objetivo de la guía

Esta guía tiene por objeto ayudar, en la medida de lo posible, a establecer un conjunto único de
especificaciones mundiales para las nuevas sustancias y los nuevos productos farmacéuticos.
Proporciona orientación sobre el establecimiento y la justificación de los criterios de aceptación
y la selección de los procedimientos de prueba para las nuevas sustancias farmacéuticas de
origen químico sintético y los nuevos productos farmacéuticos producidos a partir de ellas, que
no hayan sido registrados previamente en los Estados Unidos, la Unión Europea o Japón.

1.2 Antecedentes
Una especificación se define como una lista de pruebas, referencias a procedimientos analíticos
y criterios de aceptación apropiados, que son límites numéricos, rangos u otros criterios para las
pruebas descritas. Establece el conjunto de criterios a los que debe ajustarse una sustancia o
producto farmacéutico para que se considere aceptable para el uso previsto. Por "conformidad
con las especificaciones" se entiende que la sustancia estupefaciente y/o producto
estupefaciente, cuando se somete a prueba con arreglo a los procedimientos analíticos
enumerados, cumplirá los criterios de aceptación enumerados. Las especificaciones son normas
de calidad críticas que son propuestas y justificadas por el fabricante y aprobadas por las
autoridades reguladoras como condiciones de aprobación.
Las especificaciones son una parte de una estrategia de control total de la sustancia y el producto
farmacéutico diseñada para garantizar la calidad y la consistencia del producto. Otras partes de
esta estrategia incluyen la caracterización minuciosa del producto durante el desarrollo, en la
que se basan las especificaciones, y la adhesión a las buenas prácticas de fabricación; por
ejemplo, instalaciones adecuadas, un proceso de fabricación validado, un procedimiento de
prueba validado, pruebas de materias primas, pruebas durante el proceso, pruebas de estabilidad,
etc.
Las especificaciones se eligen para confirmar la calidad de la sustancia y el producto
farmacéutico en lugar de establecer una caracterización completa, y deben centrarse en las
características que se consideren útiles para garantizar la seguridad y la eficacia de la sustancia y
el producto farmacéutico.

1.3 Alcance de la guía

La calidad de las sustancias y los productos farmacéuticos está determinada por su diseño,
desarrollo, controles durante el proceso, controles de BPF y validación del proceso, y por las
especificaciones que se les aplican durante el desarrollo y la fabricación. Esta directriz se refiere
a las especificaciones, es decir, a las pruebas, procedimientos y criterios de aceptación que
desempeñan un papel importante en la garantía de la calidad de la nueva sustancia
farmacológica y del nuevo producto farmacológico en el momento de su lanzamiento y durante
el período de conservación. Las especificaciones son un componente importante de la garantía
de calidad, pero no son su único componente. Todas las consideraciones enumeradas
anteriormente son necesarias para garantizar la producción constante de sustancias y productos
farmacéuticos de alta calidad.
La presente directriz se refiere únicamente a la aprobación de la comercialización de nuevos
productos farmacéuticos (incluidos los productos de combinación) y, cuando proceda, de nuevas
sustancias farmacéuticas; no se refiere a las sustancias farmacéuticas o los productos
farmacéuticos durante las etapas de investigación clínica del desarrollo de los medicamentos.
Esta directriz puede aplicarse a los antibióticos sintéticos y semisintéticos y a los péptidos
sintéticos de bajo peso molecular; sin embargo, no basta con describir adecuadamente las
especificaciones de los péptidos y polipéptidos de mayor peso molecular y los productos
biotecnológicos/biológicos. Las especificaciones de las directrices de la ICH: Procedimientos de
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ensayo y criterios de aceptación de productos biotecnológicos/biológicos trata de las
especificaciones, ensayos y procedimientos de las directrices para productos
biotecnológicos/biológicos. Los radiofármacos, los productos de fermentación, los
oligonucleótidos, los productos herbáceos y los productos brutos de origen animal o vegetal
tampoco están cubiertos.
Se proporciona orientación con respecto a los criterios de aceptación que deben establecerse
para todas las nuevas sustancias y nuevos productos farmacéuticos, es decir, los criterios de
aceptación universal y los que se consideran específicos de cada sustancia y/o forma de
dosificación. No debe considerarse que esta directriz lo abarque todo. Se están desarrollando
continuamente nuevas tecnologías analíticas y modificaciones de la tecnología existente. Esas
tecnologías deben utilizarse cuando esté justificado.
Las formas de dosificación que se abordan en esta directriz incluyen las formas de dosificación
oral sólidas, las formas de dosificación oral líquidas y las parenterales (de pequeño y gran
volumen). No se pretende que esta lista sea exhaustiva ni que limite el número de formas de
dosificación a las que se aplica esta directriz. Las formas de dosificación presentadas sirven de
modelos, que pueden ser aplicables a otras formas de dosificación que no se han examinado. Se
alienta la aplicación extensiva de los conceptos de esta directriz a otras formas de dosificación,
por ejemplo, a las formas de dosificación por inhalación (polvos, soluciones, etc.), a las
formulaciones tópicas (cremas, ungüentos, geles) y a los sistemas transdérmicos.

2. CONCEPTOS GENERALES
Los siguientes conceptos son importantes en el desarrollo y establecimiento de especificaciones
armonizadas. No son de aplicación universal, pero cada uno de ellos debe considerarse en
circunstancias particulares. En la presente directriz se presenta una breve definición de cada
concepto y una indicación de las circunstancias en que puede ser aplicable. Por lo general, las
propuestas de aplicación de estos conceptos deben ser justificadas por el solicitante y aprobadas
por la autoridad reguladora competente antes de su puesta en práctica.

2.1. Prueba periódica o de salto

Las pruebas periódicas o de salto son la realización de pruebas específicas en el momento de la
liberación en lotes preseleccionados y/o a intervalos predeterminados, en lugar de realizarlas lote
por lote, en el entendimiento de que los lotes que no se someten a prueba deben cumplir todos
los criterios de aceptación establecidos para ese producto. Esto representa un programa de
pruebas menos que completo y, por lo tanto, debe justificarse y presentarse a la autoridad
reguladora y aprobarse por ella antes de su aplicación. Este concepto puede aplicarse, por
ejemplo, a los disolventes residuales y a las pruebas microbiológicas, para las formas sólidas de
dosificación oral. Se reconoce que sólo se puede disponer de datos limitados en el momento de
presentar una solicitud (véase la sección 2.5). Por consiguiente, este concepto debería aplicarse
en general después de la aprobación. Cuando se someta a prueba, todo incumplimiento de los
criterios de aceptación establecidos para la prueba periódica deberá ser tratado mediante la
debida notificación a la(s) autoridad(es) reguladora(s) competente(s). Si estos datos demuestran
la necesidad de restablecer los ensayos de rutina, entonces se deben restablecer los ensayos de
liberación lote por lote.

2.2. Criterios de aceptación del lanzamiento vs. vida útil

El concepto de criterios de aceptación diferentes para las especificaciones de liberación frente a
las de vida útil se aplica únicamente a los productos farmacéuticos; se refiere al establecimiento
de criterios más restrictivos para la liberación de un producto farmacéutico que los que se
aplican a la vida útil. Entre los ejemplos en los que esto puede ser aplicable se encuentran los
niveles de ensayo y de impureza (producto de degradación). En el Japón y los Estados Unidos,
este concepto puede aplicarse únicamente a los criterios internos y no a los criterios
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reglamentarios de liberación. Así pues, en estas regiones, los criterios de aceptación
reglamentaria son los mismos desde la liberación a lo largo de la vida útil; sin embargo, un
solicitante puede optar por tener límites internos más estrictos en el momento de la liberación
para proporcionar una mayor seguridad al solicitante de que el producto permanecerá dentro del
criterio de aceptación reglamentaria a lo largo de su vida útil. En la Unión Europea existe un
requisito reglamentario de especificaciones distintas para la liberación y para el período de
caducidad cuando son diferentes.

2.3 Pruebas en curso

Las pruebas en curso, tal como se presentan en esta directriz, son pruebas que pueden realizarse
durante la fabricación de la sustancia o el producto farmacéutico, en lugar de formar parte de la
batería formal de pruebas que se llevan a cabo antes de su lanzamiento.
No se incluyen en la especificación las pruebas en curso que sólo se utilizan para ajustar los
parámetros del proceso dentro de una gama de operaciones, por ejemplo, la dureza y la
friabilidad de los núcleos de las tabletas que se recubrirán y los pesos individuales de las
tabletas.
Ciertas pruebas realizadas durante el proceso de fabricación, en las que el criterio de aceptación
es idéntico o más estricto que el requisito de liberación, (por ejemplo, el pH de una solución)
pueden ser suficientes para satisfacer los requisitos de la especificación cuando la prueba se
incluye en la misma. Sin embargo, este enfoque debe ser validado para demostrar que los
resultados de los ensayos o las características de rendimiento del producto no cambian desde la
etapa en proceso hasta el producto terminado.

2.4. Consideraciones de diseño y desarrollo

La experiencia y los datos acumulados durante el desarrollo de una nueva sustancia o producto
farmacéutico deben servir de base para establecer las especificaciones. Puede ser posible
proponer la exclusión o la sustitución de ciertas pruebas sobre esta base. Algunos ejemplos son:
• pruebas microbiológicas para sustancias de drogas y formas de dosis sólidas que se
ha demostrado durante el desarrollo que no apoyan la viabilidad o el crecimiento
microbiano (ver Árboles de Decisión #6 y #8).
• extraíbles de los envases de los productos en los que se ha demostrado de manera
reproducible que o bien no se encuentran extraíbles en el producto farmacéutico o
bien los niveles cumplen las normas de seguridad aceptadas.
• la prueba del tamaño de las partículas puede entrar en esta categoría, puede
realizarse como una prueba en proceso o como una prueba de liberación,
dependiendo de su relevancia para el rendimiento del producto.
• Las pruebas de disolución para la liberación inmediata de productos de drogas orales
sólidas hechas de sustancias de drogas altamente solubles en agua pueden ser
reemplazadas por pruebas de desintegración, si se ha demostrado durante el
desarrollo que estos productos tienen características de liberación de drogas rápidas
y consistentes (ver Árboles de decisión #7(1) a #7(2)).

2.5. Datos limitados disponibles en los archivos

Se reconoce que sólo se puede disponer de una cantidad limitada de datos en el momento de la
presentación de la solicitud, lo que puede influir en el proceso de establecimiento de los criterios
de aceptación. Por consiguiente, puede ser necesario proponer criterios de aceptación revisados
a medida que se adquiera más experiencia en la fabricación de una determinada sustancia
estupefaciente o producto estupefaciente (por ejemplo, los límites de aceptación de una
impureza específica). La base de los criterios de aceptación en el momento de la presentación de
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la solicitud debe centrarse necesariamente en la seguridad y la eficacia.
Cuando sólo se disponga de datos limitados, las pruebas y los criterios de aceptación aprobados
inicialmente deberán revisarse a medida que se reúna más información, con miras a su posible
modificación. Ello podría suponer aflojar, así como hacer más estrictos, los criterios de
aceptación, según proceda.

2.6 Lanzamiento paramétrico

El lanzamiento paramétrico puede utilizarse como una alternativa operacional a las pruebas de
liberación rutinarias del producto de la droga en ciertos casos, cuando la autoridad reguladora lo
apruebe. Las pruebas de esterilidad para los productos farmacéuticos esterilizados en fase
terminal son un ejemplo. En este caso, el lanzamiento de cada lote se basa en los resultados
satisfactorios de la vigilancia de parámetros específicos, por ejemplo, la temperatura, la presión
y el tiempo durante la fase o fases de esterilización final de la fabricación del producto
farmacéutico. Esos parámetros pueden generalmente controlarse y medirse con mayor exactitud,
de modo que son más fiables para predecir la garantía de esterilidad que las pruebas de
esterilidad del producto final. En el programa de lanzamiento paramétrico se pueden incluir
pruebas de laboratorio adecuadas (por ejemplo, indicador químico o físico). Es importante
señalar que el proceso de esterilización debe ser adecuadamente validado antes de proponer la
liberación paramétrica y el mantenimiento de un estado validado debe demostrarse mediante la
revalidación a intervalos establecidos. Cuando se realiza el lanzamiento paramétrico, el atributo
que se controla indirectamente (por ejemplo, la esterilidad), junto con una referencia al
procedimiento de prueba asociado, debe seguir incluyéndose en las especificaciones.

2.7 Procedimientos alternativos

Los procedimientos alternativos son los que pueden utilizarse para medir un atributo cuando
esos procedimientos controlan la calidad de la sustancia o el producto farmacéutico en una
medida comparable o superior al procedimiento oficial. Ejemplo: en el caso de las tabletas que
se ha demostrado que no se degradan durante la fabricación, puede permitirse utilizar un
procedimiento espectrofotométrico para la liberación, en contraposición al procedimiento
oficial, que es cromatográfico. Sin embargo, el procedimiento cromatográfico debe seguir
utilizándose para demostrar el cumplimiento de los criterios de aceptación durante la vida útil
del producto.

2.8 Pruebas de farmacopea y criterios de aceptación

En las farmacopeas de cada región se encuentran referencias a ciertos procedimientos. Siempre
que sean apropiados, se deben utilizar los procedimientos de las farmacopeas. Si bien han
existido diferencias entre las regiones en cuanto a los procedimientos de farmacopea y/o los
criterios de aceptación, una especificación armonizada sólo es posible si los procedimientos y
los criterios de aceptación definidos son aceptables para las autoridades reguladoras de todas las
regiones.
La plena utilidad de esta Directriz depende de que se logre armonizar los procedimientos de
farmacopea para varios atributos comúnmente considerados en la especificación de nuevas
sustancias o nuevos productos farmacéuticos. El Grupo de debate sobre la farmacopea de la
Farmacopea Europea, la Farmacopea Japonesa y la Farmacopea de los Estados Unidos ha
expresado su compromiso de lograr la armonización de los procedimientos de manera oportuna.
En los casos en que se ha logrado la armonización, se considera que una referencia apropiada al
procedimiento armonizado y a los criterios de aceptación es aceptable para una especificación en
las tres regiones. Por ejemplo, después de la armonización, los datos sobre esterilidad generados
mediante el procedimiento de la PC, así como el propio procedimiento de la PC y sus criterios
de aceptación, se consideran aceptables para su registro en las tres regiones. Para significar el
carácter armonizado de estos procedimientos, las farmacopeas han convenido en incluir en sus
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respectivos textos una declaración que indique que los procedimientos y los criterios de
aceptación de las tres farmacopeas se consideran equivalentes y, por lo tanto, son
intercambiables.
Dado que el valor general de esta directriz está vinculado al grado de armonización de los
procedimientos analíticos y los criterios de aceptación de las farmacopeas, los miembros del
grupo de trabajo de expertos de la Q6A están de acuerdo en que ninguna de las tres farmacopeas
debe modificar unilateralmente una monografía armonizada. De acuerdo con el procedimiento
del PDG para la revisión de monografías y capítulos armonizados, "ninguna farmacopea revisará
unilateralmente ninguna monografía o capítulo después de su aprobación o publicación".

2.9 Tecnologías en desarrollo

Continuamente se desarrollan nuevas tecnologías analíticas y modificaciones a la tecnología
existente. Esas tecnologías deben utilizarse cuando se considere que ofrecen una garantía
adicional de calidad, o se justifique de otro modo.

2.10 Impacto de la sustancia farmacéutica en las especificaciones del producto farmacéutico

En general, no debería ser necesario probar el producto farmacéutico para determinar los
atributos de calidad que se asocian únicamente con la sustancia farmacéutica. Ejemplo:
normalmente no se considera necesario probar el producto farmacéutico para detectar impurezas
de síntesis que están controladas en la sustancia farmacéutica y no son productos de
degradación. Consulte la Guía de Impurezas de la ICH en Nuevos Productos Farmacéuticos para
obtener información detallada.

2.11 Norma de referencia

Un patrón de referencia, o material de referencia, es una sustancia preparada para ser utilizada
como patrón en un ensayo, identificación o prueba de pureza. Debe tener una calidad apropiada
para su uso. A menudo se caracteriza y evalúa para su finalidad prevista mediante
procedimientos adicionales distintos de los utilizados en los ensayos de rutina. En el caso de los
nuevos patrones de referencia de sustancias estupefacientes destinados a ser utilizados en
ensayos, las impurezas deben estar adecuadamente identificadas y/o controladas, y la pureza
debe medirse mediante un procedimiento cuantitativo.

3. GUÍAS
3.1 Especificaciones: Definición y justificación
3.1.1. Definición de las especificaciones
Una especificación se define como una lista de pruebas, referencias a procedimientos analíticos
y criterios de aceptación apropiados que son límites numéricos, rangos u otros criterios para las
pruebas descritas. Establece el conjunto de criterios a los que debe ajustarse una nueva
sustancia farmacológica o un nuevo producto farmacológico para que se considere aceptable
para el uso previsto. Por "conformidad con las especificaciones" se entiende que la sustancia
estupefaciente y/o producto estupefaciente, cuando se pruebe de acuerdo con los procedimientos
analíticos enumerados, cumplirá los criterios de aceptación enumerados. Las especificaciones
son normas de calidad críticas que son propuestas y justificadas por el fabricante y aprobadas
por las autoridades reguladoras como condiciones de aprobación.
Es posible que, además de los ensayos de liberación, una especificación pueda enumerar ensayos
en proceso, tal como se definen en 2.3, ensayos periódicos (de salto) y otros ensayos que no
siempre se realizan lote por lote. En tales casos, el solicitante deberá especificar qué pruebas se
realizan rutinariamente lote por lote, y cuáles no, con una indicación y justificación de la
frecuencia real de las pruebas. En esta situación, la sustancia y/o el producto farmacéutico debe
cumplir los criterios de aceptación si se somete a prueba.
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Cabe señalar que los cambios en la especificación después de la aprobación de la solicitud
pueden requerir la aprobación previa de la autoridad reguladora.

3.1.2. Justificación de las especificaciones

Cuando se propone una especificación por primera vez, se debe presentar una justificación para
cada procedimiento y cada criterio de aceptación incluido. La justificación debe referirse a los
datos de desarrollo pertinentes, las normas de farmacopea, los datos de las pruebas de sustancias
y productos farmacéuticos utilizados en estudios toxicológicos y clínicos, y los resultados de
estudios de estabilidad acelerados y a largo plazo, según proceda. Además, se debe considerar
una gama razonable de la variabilidad analítica y de fabricación prevista. Es importante tener en
cuenta toda esta información.
Pueden ser aplicables y aceptables enfoques distintos de los establecidos en esta directriz. El
solicitante deberá justificar los enfoques alternativos. Dicha justificación debe basarse en los
datos derivados de la síntesis de la nueva sustancia farmacéutica y/o del proceso de fabricación
del nuevo producto farmacéutico. En esta justificación se pueden considerar las tolerancias
teóricas de un determinado procedimiento o criterio de aceptación, pero los resultados reales
obtenidos deben constituir la base principal de cualquier enfoque que se adopte.
Los resultados de las pruebas de los lotes de estabilidad y de ampliación/validación, con énfasis
en los lotes de estabilidad primarios, deben tenerse en cuenta al establecer y justificar las
especificaciones. Si se prevén múltiples emplazamientos de fabricación, puede ser valioso
considerar los datos de esos emplazamientos al establecer las pruebas iniciales y los criterios de
aceptación. Esto es particularmente cierto cuando hay una experiencia inicial limitada con la
fabricación de la sustancia o el producto farmacéutico en un lugar determinado. Si se utilizan los
datos de un único lugar de fabricación representativo para establecer las pruebas y los criterios
de aceptación, el producto fabricado en todos los lugares deberá seguir cumpliendo esos
criterios.
La presentación de los resultados de los ensayos en formato gráfico puede ser útil para justificar
los criterios de aceptación individuales, en particular para los valores de ensayo y los niveles de
impureza. Los datos de la labor de desarrollo deben incluirse en esa presentación, junto con los
datos de estabilidad disponibles para los lotes de nuevas sustancias o nuevos productos
farmacéuticos fabricados por los procesos comerciales propuestos. La justificación para
proponer la exclusión de un ensayo de la especificación debe basarse en los datos de desarrollo y
en los datos de validación del proceso (cuando proceda).

3.2 Pruebas/criterios universales

En la aplicación de las recomendaciones de la siguiente sección deben tenerse en cuenta las
Directrices de la ICH Texto sobre la validación de los procedimientos analíticos y la validación
de los procedimientos analíticos: Metodología.
3.2.1. Nuevas sustancias farmacéuticas
Se considera que las siguientes pruebas y criterios de aceptación son aplicables en general a
todas las nuevas sustancias farmacéuticas.
a) Descripción: una declaración cualitativa sobre el estado (por ejemplo, sólido, líquido) y el
color de la nueva sustancia farmacológica. Si alguna de estas características cambia durante el
almacenamiento, este cambio debe ser investigado y se deben tomar las medidas adecuadas.
b) Identificación: Las pruebas de identificación deben ser capaces de discriminar de manera
óptima entre los compuestos de estructura estrechamente relacionada que probablemente estén
presentes. Las pruebas de identificación deben ser específicas para la nueva sustancia de la
droga, por ejemplo, la espectroscopia infrarroja. Por ejemplo, no se considera que la
identificación por un solo tiempo de retención cromatográfica sea específica. Sin embargo, en
general se acepta el uso de dos procedimientos cromatográficos, en los que la separación se basa
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en principios diferentes o en una combinación de pruebas en un solo procedimiento, como la
matriz de diodos de HPLC/UV, HPLC/MS o GC/MS. Si la nueva sustancia farmacológica es
una sal, las pruebas de identificación deben ser específicas para cada uno de los iones. Una
prueba de identificación específica para la sal en sí misma debería ser suficiente.
Las nuevas sustancias farmacológicas que son ópticamente activas también pueden necesitar una
prueba de identificación específica o la realización de un ensayo quiral. Para más información
sobre este tema, véase el apartado 3.3.1.d) de la presente directriz.
c) Ensayo: Se debe incluir un procedimiento específico que indique la estabilidad para
determinar el contenido de la nueva sustancia farmacológica. En muchos casos es posible
emplear el mismo procedimiento (por ejemplo, la CLAR) tanto para el ensayo de la nueva
sustancia farmacológica como para la cuantificación de las impurezas.
En los casos en que se justifique el uso de un ensayo no específico, deberán utilizarse otros
procedimientos analíticos de apoyo para lograr la especificidad general. Por ejemplo, cuando se
adopta la titulación para analizar la sustancia farmacológica, se debe utilizar la combinación del
ensayo y una prueba adecuada para detectar impurezas.
d) Impurezas: Las impurezas orgánicas e inorgánicas y los disolventes residuales se incluyen en
esta categoría. Consulte las Directrices de la ICH Impurezas en nuevas sustancias de drogas y
disolventes residuales en productos farmacéuticos para más información.
El árbol de decisión #1 se ocupa de la extrapolación de los límites significativos de las
impurezas del cuerpo de datos generados durante el desarrollo. En el momento de su
presentación es poco probable que se disponga de datos suficientes para evaluar la coherencia
del proceso. Por lo tanto, se considera inapropiado establecer criterios de aceptación que
abarquen estrictamente los datos del lote en el momento de la presentación. (véase la sección
2.5)

3.2.2. Nuevos productos farmacéuticos

Se considera que las siguientes pruebas y criterios de aceptación son aplicables en general a
todos los nuevos productos farmacéuticos:
a) Descripción: Debe proporcionarse una descripción cualitativa de la forma de dosificación
(por ejemplo, tamaño, forma y color). Si alguna de estas características cambia durante la
fabricación o el almacenamiento, este cambio debe ser investigado y se deben tomar las medidas
apropiadas. Los criterios de aceptación deben incluir la apariencia final aceptable. Si el color
cambia durante el almacenamiento, puede ser apropiado un procedimiento cuantitativo.
b) Identificación: Las pruebas de identificación deben establecer la identidad de la(s) nueva(s)
sustancia(s) de la droga en el nuevo producto farmacéutico y deben ser capaces de discriminar
entre los compuestos de estructura estrechamente relacionada que probablemente estén
presentes. Las pruebas de identificación deben ser específicas para la nueva sustancia de la
droga, por ejemplo, la espectroscopia infrarroja. Por ejemplo, no se considera que la
identificación por un solo tiempo de retención cromatográfica sea específica. Sin embargo, en
general se acepta el uso de dos procedimientos cromatográficos, en los que la separación se basa
en principios diferentes, o la combinación de pruebas en un solo procedimiento, como la matriz
de diodos de HPLC/UV, HPLC/MS o GC/MS.
c) Ensayo: En todos los nuevos productos farmacéuticos debe incluirse un ensayo específico
que indique la estabilidad para determinar la fuerza (contenido). En muchos casos es posible
emplear el mismo procedimiento (por ejemplo, la CLAR) tanto para el ensayo de la nueva
sustancia farmacéutica como para la cuantificación de las impurezas. Los resultados de la prueba
de uniformidad del contenido de los nuevos productos farmacéuticos pueden utilizarse para la
cuantificación de la concentración del producto farmacéutico, si los métodos utilizados para la
uniformidad del contenido también son apropiados como ensayos.

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En los casos en que se justifique el uso de un ensayo no específico, deberán utilizarse otros
procedimientos analíticos de apoyo para lograr la especificidad general. Por ejemplo, cuando se
adopta la titulación para ensayar la sustancia farmacológica para su liberación, puede utilizarse
la combinación del ensayo y una prueba adecuada para detectar impurezas. Se debe utilizar un
procedimiento específico cuando haya pruebas de interferencia del excipiente con el ensayo no
específico.
d) Impurezas: Las impurezas orgánicas e inorgánicas (productos de degradación) y los
disolventes residuales se incluyen en esta categoría. Consulte las Directrices de la ICH
Impurezas en los nuevos productos farmacéuticos y Disolventes residuales para más
información.
Las impurezas orgánicas derivadas de la degradación de la nueva sustancia de droga y las
impurezas que surgen durante el proceso de fabricación del producto de la droga deben vigilarse
en el nuevo producto de la droga. Se deben establecer límites de aceptación para los productos
de degradación específicos individuales, que pueden incluir tanto productos de degradación
identificados como no identificados, según proceda, y productos de degradación total. Las
impurezas del proceso de síntesis de la nueva sustancia farmacéutica se controlan normalmente
durante el ensayo de la sustancia farmacéutica y, por lo tanto, no se incluyen en el límite de
impurezas totales. Sin embargo, cuando una impureza de síntesis es también un producto de
degradación, su nivel debe ser controlado e incluido en el límite de productos de degradación
total. Cuando se haya demostrado de manera concluyente, mediante una metodología analítica
apropiada, que la sustancia farmacológica no se degrada en la formulación específica, y en las
condiciones de almacenamiento específicas propuestas en la nueva aplicación de la droga, las
pruebas de productos de degradación pueden reducirse o eliminarse previa aprobación de las
autoridades reguladoras.
El árbol de decisiones Nº 2 se ocupa de la extrapolación de los límites significativos de los
productos de degradación a partir del conjunto de datos generados durante el desarrollo. En el
momento de la presentación es poco probable que se disponga de datos suficientes para evaluar
la coherencia del proceso. Por lo tanto, se considera inapropiado establecer criterios de
aceptación que abarquen estrictamente los datos del lote en el momento de la presentación.
(véase la sección 2.5)

3.3 Pruebas específicas/criterios

Además de las pruebas universales enumeradas anteriormente, las siguientes pruebas pueden
considerarse caso por caso para las sustancias y/o productos de drogas. Las pruebas/criterios
individuales deben incluirse en la especificación cuando las pruebas tienen un impacto en la
calidad de la sustancia y el producto farmacéutico para el control de los lotes. En situaciones
particulares o a medida que se disponga de nueva información pueden ser necesarias pruebas
distintas de las enumeradas a continuación.
3.3.1. Nuevas sustancias farmacológicas
a) Propiedades fisicoquímicas: Son propiedades como el pH de una solución acuosa, el punto
de fusión/rango y el índice de refracción. Los procedimientos utilizados para la medición de
estas propiedades suelen ser únicos y no requieren mucha elaboración, por ejemplo, el punto de
fusión capilar, la refractometría Abbé. Las pruebas realizadas en esta categoría deben
determinarse por la naturaleza física de la nueva sustancia farmacológica y por su uso previsto.
b) Tamaño de las partículas: en el caso de algunas nuevas sustancias farmacológicas destinadas
a ser utilizadas en productos farmacéuticos sólidos o en suspensión, el tamaño de las partículas
puede tener un efecto significativo en las tasas de disolución, la biodisponibilidad y/o la
estabilidad. En esos casos, se deben realizar pruebas para determinar la distribución del tamaño
de las partículas mediante un procedimiento apropiado, y se deben proporcionar criterios de
aceptación.

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El árbol de decisión #3 proporciona orientación adicional sobre cuándo se debe considerar la
prueba del tamaño de las partículas.
c) Formas polimórficas: algunas nuevas sustancias farmacológicas existen en diferentes formas
cristalinas que difieren en sus propiedades físicas. El polimorfismo también puede incluir
productos de disolución o hidratación (también conocidos como seudopolimorfos) y formas
amorfas. Las diferencias en estas formas podrían, en algunos casos, afectar a la calidad o el
rendimiento de los nuevos productos farmacéuticos. En los casos en que existan diferencias que
se haya demostrado que afectan al rendimiento, la biodisponibilidad o la estabilidad del
producto farmacéutico, se debe especificar el estado sólido apropiado.
Las mediciones y técnicas fisicoquímicas se utilizan comúnmente para determinar si existen
múltiples formas. Ejemplos de estos procedimientos son: el punto de fusión (incluyendo la
microscopía de fase caliente), IR de estado sólido, difracción de polvo de rayos X,
procedimientos de análisis térmico (como DSC, TGA y DTA), espectroscopía Raman,
microscopía óptica y RMN de estado sólido.
Los árboles de decisión #4(1) a 4(3) proporcionan orientación adicional sobre cuándo y cómo
deben vigilarse y controlarse las formas polimórficas.
Nota: Estos árboles de decisión deben ser seguidos secuencialmente. Los árboles 1 y 2
consideran si el polimorfismo es exhibido por la sustancia de la droga, y si las diferentes formas
polimórficas pueden afectar el desempeño del producto de la droga. El árbol 3 sólo debe
aplicarse cuando se haya demostrado que el polimorfismo de la sustancia farmacológica afecta a
estas propiedades. El Árbol 3 considera el potencial de cambio en las formas polimórficas del
producto de la droga, y si tal cambio tiene algún efecto en el rendimiento del producto.
Generalmente es técnicamente muy difícil medir los cambios polimórficos en los productos de la
droga. Por lo general, se puede utilizar una prueba sustitutiva (por ejemplo, la disolución) (véase
el árbol de decisiones 4(3)) para vigilar el rendimiento del producto, y el contenido polimórfico
sólo debe utilizarse como prueba y criterio de aceptación de último recurso.
d) Pruebas para detectar nuevas sustancias de drogas quirales: Cuando una nueva sustancia
farmacológica es predominantemente un enantiómero, el enantiómero opuesto queda excluido
de los umbrales de calificación e identificación que figuran en las Directrices de la ICH sobre
Impurezas en las nuevas sustancias de drogas e Impurezas en los nuevos productos
farmacéuticos debido a las dificultades prácticas para cuantificarlo a esos niveles.
Sin embargo, esa impureza en la sustancia de droga nueva quiral y el producto o productos de
droga nueva resultante deben tratarse, por lo demás, de conformidad con los principios
establecidos en esas Directrices.
El árbol de decisión #5 resume cuándo y si se necesitan pruebas de identidad, pruebas de
impureza y ensayos de quirales tanto para las nuevas sustancias de drogas como para los nuevos
productos de drogas, de acuerdo con los siguientes conceptos:
Sustancia farmacéutica: Impurezas. En el caso de las sustancias de drogas quirales que se
desarrollan como un solo enantiómero, la fiscalización del otro enantiómero debe
considerarse de la misma manera que en el caso de otras impurezas. Sin embargo, las
limitaciones técnicas pueden impedir que se apliquen los mismos límites de cuantificación
o calificación. También se podría garantizar el control mediante el ensayo apropiado de un
material de partida o intermedio, con una justificación adecuada.
Ensayo. La determinación enantioselectiva de la sustancia de la droga debe formar parte
de la especificación. Se considera aceptable que esto se logre mediante el uso de un
procedimiento de ensayo quiral o mediante la combinación de un ensayo quiral junto con
métodos apropiados de control de la impureza enantiomérica.
Identidad. En el caso de una sustancia farmacológica desarrollada como un solo
enantiómero, la(s) prueba(s) de identidad debe(n) ser capaz(s) de distinguir tanto los
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 enantiómeros como la mezcla racémica. En el caso de una sustancia farmacológica
racémica, hay por lo general dos situaciones en las que una prueba de identidad
estereoespecífica es apropiada para la prueba de liberación/aceptación: 1) cuando existe
una posibilidad significativa de que el enantiómero pueda ser sustituido por el racemato, o
2) cuando hay pruebas de que la cristalización preferente puede dar lugar a la producción
no intencional de una mezcla no racémica.
Producto farmacéutico: Productos de degradación. La fiscalización del otro enantiómero
de un producto farmacéutico se considera necesaria a menos que se haya demostrado que
la racemización es insignificante durante la fabricación de la forma de dosificación, y en el
almacenamiento.
Ensayo: Un ensayo no quiral puede ser suficiente cuando se haya demostrado que la
racemización es insignificante durante la fabricación de la forma de dosificación y en el
almacenamiento. De lo contrario, debe utilizarse un ensayo quiral o, alternativamente,
puede utilizarse la combinación de un ensayo quiral más un procedimiento validado para
controlar la presencia del enantiómero opuesto.
Identidad: Por lo general, no se necesita una prueba de identidad estereoespecífica en la
especificación de liberación del producto de la droga. Cuando la racemización es
insignificante durante la fabricación de la forma de dosificación, y en el almacenamiento,
la prueba de identidad estereoespecífica se aborda más apropiadamente como parte de la
especificación de la sustancia de la droga. Cuando la racemización en la forma de
dosificación es una preocupación, el ensayo quiral o la prueba de impureza enantiomérica
del producto de la droga servirá para verificar la identidad.
e) Contenido de agua: Esta prueba es importante en los casos en que se sabe que la nueva
sustancia farmacológica es higroscópica o se degrada por la humedad o cuando se sabe que la
sustancia farmacológica es un hidrato estequiométrico. Los criterios de aceptación pueden
justificarse con datos sobre los efectos de la hidratación o la absorción de humedad. En algunos
casos, puede considerarse adecuado un procedimiento de pérdida de secado; sin embargo, se
prefiere un procedimiento de detección específico para el agua (por ejemplo, la titulación Karl
Fischer).
f) Impurezas inorgánicas: La necesidad de incluir pruebas y criterios de aceptación de las
impurezas inorgánicas (por ejemplo, catalizadores) debe estudiarse durante el desarrollo y
basarse en el conocimiento del proceso de fabricación. Los procedimientos y los criterios de
aceptación de las cenizas sulfatadas/residuos de ignición deberán seguir los precedentes de la
farmacopea; otras impurezas inorgánicas pueden determinarse mediante otros procedimientos
apropiados, por ejemplo, la espectroscopia de absorción atómica.
g) Límites microbianos: Puede ser necesario especificar el recuento total de microorganismos
aeróbicos, el recuento total de levaduras y mohos, y la ausencia de bacterias específicas
objetables (por ejemplo, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella, Pseudomonas
aeruginosa). Éstas deben determinarse adecuadamente mediante procedimientos de farmacopea.
El tipo de prueba o pruebas microbianas y los criterios de aceptación deberán basarse en la
naturaleza de la sustancia farmacológica, el método de fabricación y el uso previsto del producto
farmacológico. Por ejemplo, la prueba de esterilidad puede ser apropiada para las sustancias
farmacológicas fabricadas como estériles y la prueba de endotoxinas puede ser apropiada para
las sustancias farmacológicas utilizadas para formular un producto farmacéutico inyectable.
El árbol de decisión #6 proporciona orientación adicional sobre cuándo deben incluirse los
límites microbianos.
3.3.2. Nuevos productos farmacéuticos
Por lo general, deben incluirse pruebas y criterios de aceptación adicionales para determinados
productos de drogas nuevas. En la siguiente selección se presenta una muestra representativa
tanto de los productos farmacéuticos como de los tipos de pruebas y criterios de aceptación que
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pueden ser apropiados. Las formas de dosificación específicas que se abordan incluyen
productos farmacéuticos orales sólidos, productos farmacéuticos orales líquidos y parenterales
(de pequeño y gran volumen). Se alienta la aplicación de los conceptos de esta directriz a otras
formas de dosificación. Obsérvese que las cuestiones relacionadas con las sustancias
farmacológicas ópticamente activas y las consideraciones sobre el estado sólido de los productos
farmacéuticos se examinan en la parte 3.3.1. de esta directriz.
3.3.2.1 Las siguientes pruebas son aplicables a los comprimidos (recubiertos y no recubiertos) y
a las cápsulas duras. Una o más de estas pruebas pueden ser también aplicables a las cápsulas
blandas y a los gránulos.
a) Disolución: La especificación de las formas de dosificación oral sólidas normalmente incluye
una prueba para medir la liberación de la sustancia de la droga del producto de la droga. Las
mediciones de punto único se consideran normalmente adecuadas para las formas de
dosificación de liberación inmediata. En el caso de las formas de dosificación de liberación
modificada, deben establecerse condiciones de prueba y procedimientos de muestreo
apropiados. Por ejemplo, se debe realizar un muestreo en puntos temporales múltiples para las
formas de dosificación de liberación prolongada, y los ensayos en dos etapas (utilizando
diferentes medios en sucesión o en paralelo, según proceda) pueden ser apropiados para las
formas de dosificación de liberación retardada. En estos casos es importante tener en cuenta las
poblaciones de personas que tomarán el producto farmacéutico (por ejemplo, ancianos
clorhídricos) al diseñar los ensayos y los criterios de aceptación. En algunos casos (véase 3.3.2.1
b) La prueba de disolución) puede ser sustituida por la prueba de desintegración (véase el Árbol
de decisión Nº 7 (1)).
En el caso de los productos farmacéuticos de liberación inmediata en los que se ha demostrado
que los cambios en la tasa de disolución afectan significativamente a la biodisponibilidad, es
conveniente elaborar condiciones de ensayo que permitan distinguir los lotes con una
biodisponibilidad inaceptable. Si los cambios en las variables de la formulación o del proceso
afectan significativamente a la disolución y esos cambios no están controlados por otro aspecto
de la especificación, también puede ser conveniente adoptar condiciones de prueba de disolución
que puedan distinguir esos cambios (véase el árbol de decisiones Nº 7 2)).
Cuando la disolución afecte significativamente a la biodisponibilidad, los criterios de aceptación
deberán establecerse para rechazar los lotes con una biodisponibilidad inaceptable. De lo
contrario, se deberían establecer condiciones de prueba y criterios de aceptación que superen los
lotes clínicamente aceptables (véase el Árbol de decisión Nº 7(2)).
En el caso de los productos farmacéuticos de liberación prolongada, se puede utilizar la
correlación in vitro / in vivo para establecer los criterios de aceptación cuando se disponga de
datos de biodisponibilidad humana para formulaciones que presenten diferentes tasas de
liberación. Cuando no se disponga de esos datos y no se pueda demostrar que la liberación del
medicamento es independiente de las condiciones de ensayo in vitro, los criterios de aceptación
se deben establecer sobre la base de los datos de los lotes disponibles. Normalmente, la
variabilidad permitida en la tasa media de liberación en un momento dado no debe exceder una
diferencia numérica total de +/-10% del contenido etiquetado de la sustancia farmacológica (es
decir, una variabilidad total del 20%: un requisito de 50 +/- 10% significa, por lo tanto, un rango
aceptable de 40% a 60%), a menos que un estudio de bioequivalencia respalde un rango más
amplio (véase el Árbol de decisión Nº 7(3)).
b) Desintegración: Para los productos de disolución rápida (disolución >80% en 15 minutos a
pH 1,2, 4,0 y 6,8) que contienen fármacos altamente solubles en todo el rango fisiológico
(dosis/volumen de solubilidad < 250 mL de pH 1,2 a 6,8), la desintegración puede sustituirse por
la disolución. La prueba de desintegración es más apropiada cuando se ha establecido una
relación con la disolución o cuando se demuestra que la desintegración es más discriminatoria
que la disolución. En tales casos puede no ser necesario el ensayo de disolución. Se espera que
se proporcione información de desarrollo para apoyar la solidez de la formulación y el proceso
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de fabricación con respecto a la selección de la prueba de disolución frente a la de
desintegración (véase el Árbol de decisión #7(1)).
c) Dureza/ friabilidad: Normalmente es apropiado realizar pruebas de dureza y/o friabilidad
como control en proceso (véase la sección 2.3). En estas circunstancias, normalmente no es
necesario incluir estos atributos en la especificación. Si las características de dureza y friabilidad
tienen un impacto crítico en la calidad del producto farmacéutico (por ejemplo, tabletas
masticables), los criterios de aceptación deben incluirse en la especificación.
d) Uniformidad de las unidades de dosificación: Este término incluye tanto la masa de la forma
farmacéutica como el contenido del principio activo en la forma farmacéutica; debe utilizarse un
procedimiento de farmacopea. En general, la especificación debe incluir una u otra, pero no
ambas. Si procede, estas pruebas pueden realizarse durante el proceso; los criterios de
aceptación deben incluirse en la especificación. Cuando se aplica la variación de peso para
nuevos productos farmacéuticos que superan el valor umbral para permitir la comprobación de
la uniformidad mediante la variación de peso, los solicitantes deben verificar durante el
desarrollo del fármaco que la homogeneidad del producto es adecuada.
e) Contenido de agua: Se debe incluir una prueba de contenido de agua cuando sea apropiado.
Los criterios de aceptación pueden justificarse con datos sobre los efectos de la hidratación o la
absorción de agua en el producto farmacéutico. En algunos casos, puede considerarse adecuado
un procedimiento de pérdida de secado; sin embargo, se prefiere un procedimiento de detección
específico para el agua (por ejemplo, la titulación Karl Fischer).
f) Límites microbianos: Las pruebas de límites microbianos se consideran un atributo de las
buenas prácticas de fabricación, así como de la garantía de calidad. En general, es aconsejable
someter a prueba el producto farmacéutico, a menos que sus componentes se prueben antes de
su fabricación y se sepa, mediante estudios de validación, que el proceso de fabricación no
conlleva un riesgo significativo de contaminación o proliferación microbiana. Cabe señalar que,
si bien esta directriz no se refiere directamente a los excipientes, los principios que se examinan
en ella pueden ser aplicables tanto a los excipientes como a los nuevos productos farmacéuticos.
El ensayo por omisión puede ser un enfoque apropiado en ambos casos cuando sea permisible.
(Véase el Árbol de decisión Nº 6 para las pruebas microbianas de los excipientes).
Los criterios de aceptación deben establecerse para el recuento total de microorganismos
aeróbicos, el recuento total de levaduras y mohos, y la ausencia de bacterias específicas
objetables (por ejemplo, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella, Pseudomonas
aeruginosa). Éstos deben determinarse mediante procedimientos adecuados, utilizando
procedimientos de farmacopea, y con una frecuencia de muestreo o un momento de la
fabricación que esté justificado por los datos y la experiencia. El tipo de prueba o pruebas
microbianas y los criterios de aceptación deben basarse en la naturaleza de la sustancia
farmacológica, el método de fabricación y el uso previsto del producto farmacológico. Con una
justificación científica aceptable, debe ser posible proponer que no se realicen pruebas de límites
microbianos para las formas sólidas de dosificación oral.
El árbol de decisión #8 proporciona orientación adicional sobre el uso de las pruebas de límites
microbianos.
3.3.2.1 Líquidos orales: Una o más de las siguientes pruebas específicas serán normalmente
aplicables a los líquidos orales y a los polvos destinados a ser reconstituidos como líquidos
orales.
a) Uniformidad de las unidades de dosificación: Este término incluye tanto la masa de la forma
farmacéutica como el contenido del principio activo en la forma farmacéutica; debe utilizarse un
procedimiento de farmacopea. En general, la especificación debe incluir una u otra, pero no
ambas. Cuando se aplica la variación de peso a nuevos productos farmacéuticos que superan el
valor umbral para permitir la comprobación de la uniformidad mediante la variación de peso, los
solicitantes deben verificar durante el desarrollo del fármaco que la homogeneidad del producto
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es adecuada.
Si procede, se pueden realizar pruebas durante el proceso; sin embargo, los criterios de
aceptación deben incluirse en la especificación. Este concepto puede aplicarse tanto a los
envases de dosis única como a los de dosis múltiples.
Se considera que la unidad de dosis es la dosis típica que toma el paciente. Si la unidad de dosis
real, tal como la toma el paciente, está controlada, puede medirse directamente o calcularse,
sobre la base del peso o volumen total medido de la droga dividido por el número total de dosis
previstas. Si el equipo de dispensación (como los goteros de los medicamentos o las puntas de
los frascos) es parte integrante del envase, este equipo debe utilizarse para medir la dosis. De lo
contrario, debe utilizarse una medida estándar de volumen. El equipo de dispensación que debe
utilizarse se determina normalmente durante el desarrollo.
En el caso de los polvos para reconstitución, la uniformidad de la prueba de masa se considera
generalmente aceptable.
b) pH: Los criterios de aceptación para el pH deben ser proporcionados cuando sea aplicable y
el rango propuesto debe ser justificado.
c) Límites microbianos: Las pruebas de límites microbianos se consideran un atributo de las
buenas prácticas de fabricación, así como de la garantía de calidad. En general, es aconsejable
someter a prueba el producto farmacéutico, a menos que sus componentes se prueben antes de
su fabricación y se sepa, mediante estudios de validación, que el proceso de fabricación no
conlleva un riesgo significativo de contaminación o proliferación microbiana. Cabe señalar que,
si bien la presente directriz no se refiere directamente a los excipientes, los principios que se
examinan en ella pueden ser aplicables tanto a los excipientes como a los nuevos productos
farmacéuticos. El ensayo por omisión puede ser un enfoque apropiado en ambos casos cuando
sea permisible. Con una justificación científica aceptable, tal vez sea posible proponer que no se
realicen pruebas de límites microbianos para polvos destinados a reconstituirse como líquidos
orales.
Los criterios de aceptación deben establecerse para el recuento total de microorganismos
aeróbicos, el recuento total de levaduras y mohos, y la ausencia de bacterias específicas
objetables (por ejemplo, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella, Pseudomonas
aeruginosa). Éstos deben determinarse mediante procedimientos adecuados, utilizando
procedimientos de farmacopea, y con una frecuencia de muestreo o un momento de la
fabricación que esté justificado por los datos y la experiencia.
El árbol de decisión #8 proporciona orientación adicional sobre el uso de las pruebas de límites
microbianos.
d) Contenido de conservantes antimicrobianos: En el caso de los líquidos orales que necesitan
un conservante antimicrobiano, se deben establecer criterios de aceptación del contenido del
conservante. Los criterios de aceptación del contenido de conservantes deben basarse en los
niveles de conservantes antimicrobianos necesarios para mantener la calidad microbiológica del
producto en todas las etapas a lo largo de su uso propuesto y su vida útil. Se debe demostrar que
la concentración más baja especificada de conservante antimicrobiano es eficaz para controlar
los microorganismos utilizando una prueba de eficacia de conservante antimicrobiano de la
farmacopea.
Las pruebas para determinar el contenido de conservantes antimicrobianos normalmente se
deben realizar al momento de la liberación. Las pruebas de contenido de conservantes
antimicrobianos normalmente se deben realizar al momento de la liberación. Bajo ciertas
circunstancias, las pruebas en proceso pueden ser suficientes en lugar de las pruebas de
liberación. Cuando se realizan pruebas del contenido del conservante antimicrobiano como una
prueba en proceso, los criterios de aceptación deben seguir siendo parte de la especificación.
La eficacia de los conservantes antimicrobianos debería demostrarse durante el desarrollo,
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durante la ampliación y a lo largo de la vida útil (por ejemplo, en las pruebas de estabilidad:
véase la directriz de la ICH, "Pruebas de estabilidad de nuevas sustancias y productos
farmacéuticos"), aunque las pruebas químicas para determinar el contenido de conservantes son
el atributo que normalmente se incluye en la especificación.
e) Contenido de conservantes antioxidantes: Normalmente se deberían realizar pruebas de
liberación de contenido antioxidante. En determinadas circunstancias, cuando lo justifiquen los
datos de desarrollo y estabilidad, las pruebas de vida útil pueden ser innecesarias, y las pruebas
durante el proceso pueden ser suficientes en lugar de las pruebas de liberación, cuando estén
permitidas. Cuando las pruebas de contenido de antioxidantes se realizan como una prueba en
proceso, los criterios de aceptación deberían seguir formando parte de la especificación. Si sólo
se realizan pruebas de liberación, esta decisión debería ser reinvestigada cada vez que cambie el
procedimiento de fabricación o el sistema de envase/cierre.
f) Extraíbles: Por lo general, cuando los datos de desarrollo y estabilidad muestran pruebas de
que los productos extraíbles de los sistemas de contenedores/cierre están sistemáticamente por
debajo de los niveles que se ha demostrado que son aceptables y seguros, normalmente se puede
aceptar la eliminación de esta prueba. Esto debería ser reinvestigado si el sistema de
envase/cierre o la formulación cambian.
Cuando los datos demuestren la necesidad, se considerarán apropiados los ensayos y los criterios
de aceptación de los extraíbles de los componentes del sistema de envase/cierre (por ejemplo, el
tapón de goma, el revestimiento de la tapa, la botella de plástico, etc.) para las soluciones orales
envasadas en sistemas sin vidrio, o en envases de vidrio con tapas sin vidrio. Se deben enumerar
los componentes del contenedor/cierre y se deben reunir datos sobre estos componentes lo antes
posible en el proceso de desarrollo.
g) Contenido de alcohol: Cuando se declare cuantitativamente en la etiqueta de conformidad
con los reglamentos pertinentes, se debe especificar el contenido de alcohol. Puede ser ensayado
o calculado.
h) Disolución: Además de los atributos recomendados inmediatamente arriba, puede ser
apropiado (por ejemplo, sustancia farmacológica insoluble) incluir pruebas de disolución y
criterios de aceptación para las suspensiones orales y los productos en polvo para resuspensión.
Las pruebas de disolución deben realizarse en el momento de la liberación. Esta prueba puede
realizarse como una prueba en proceso cuando lo justifiquen los datos de desarrollo del
producto. El aparato, los medios y las condiciones de la prueba deben ser de farmacopea, si es
posible, o estar justificados de alguna otra manera. Se deben validar los procedimientos de
disolución utilizando el aparato y las condiciones de la farmacopea o no farmacopea.
Las mediciones de un solo punto se consideran normalmente adecuadas para las formas de
dosificación de liberación inmediata. En el caso de las formas de dosificación de liberación
modificada, debe realizarse un muestreo de puntos múltiples, a intervalos apropiados. Los
criterios de aceptación deben establecerse sobre la base del rango de variación observado y
deben tener en cuenta los perfiles de disolución de los lotes que mostraron un rendimiento
aceptable in vivo. Los datos sobre el desarrollo deben tenerse en cuenta al determinar la
necesidad de un procedimiento de disolución o de un procedimiento de distribución del tamaño
de las partículase.
i) Distribución del tamaño de las partículas: Los criterios de aceptación cuantitativa y un
procedimiento para la determinación de la distribución del tamaño de las partículas pueden ser
apropiados para las suspensiones orales. Los datos sobre el desarrollo deben tenerse en cuenta al
determinar la necesidad de un procedimiento de disolución o de un procedimiento de
distribución del tamaño de las partículas para estas formulaciones.
Las pruebas de distribución del tamaño de las partículas deben realizarse en el momento de la
liberación. Puede realizarse como una prueba en proceso cuando lo justifiquen los datos de
desarrollo del producto. Si se ha demostrado durante el desarrollo que estos productos tienen
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características de liberación de drogas consistentemente rápidas, se puede proponer la exclusión
de una prueba de distribución del tamaño de las partículas de la especificación.
También se puede proponer una prueba de distribución del tamaño de las partículas en lugar de
una prueba de disolución; se debe proporcionar una justificación. Los criterios de aceptación
deben incluir una distribución de tamaño de partículas aceptable en términos del porcentaje de
partículas totales en determinados rangos de tamaño. Los límites medios, superiores y/o
inferiores del tamaño de las partículas deben estar bien definidos.
Los criterios de aceptación deberían establecerse sobre la base del rango de variación observado,
y deberían tener en cuenta los perfiles de disolución de los lotes que mostraron un rendimiento
aceptable in vivo, así como el uso previsto del producto. El potencial de crecimiento de las
partículas debería investigarse durante el desarrollo del producto; los criterios de aceptación
deberían tener en cuenta los resultados de estos estudios.
j) Redispersibilidad: En el caso de las suspensiones orales que se asientan en el
almacenamiento (producen sedimento), pueden ser apropiados los criterios de aceptación de la
redistribución. La agitación puede ser un procedimiento apropiado.
Debe indicarse el procedimiento (mecánico o manual). Debe definirse claramente el tiempo
necesario para lograr la resuspensión mediante el procedimiento indicado. Los datos generados
durante el desarrollo del producto pueden ser suficientes para justificar el ensayo del lote de
omisión, o puede proponerse la eliminación de este atributo de la especificación.
k) Propiedades reológicas: En el caso de las soluciones o suspensiones relativamente viscosas,
puede ser apropiado incluir las propiedades reológicas (viscosidad/gravedad específica) en la
especificación. Deben indicarse los criterios de ensayo y aceptación. Los datos generados
durante el desarrollo del producto pueden ser suficientes para justificar el ensayo del lote de
omisión, o puede proponerse la eliminación de este atributo de la especificación.
l) Tiempo de reconstitución: Los criterios de aceptación relativos al tiempo de reconstitución
deben proporcionarse para los productos de polvo seco que requieran reconstitución. La elección
del diluyente debe justificarse. Los datos generados durante el desarrollo del producto pueden
ser suficientes para justificar el ensayo del lote de salto o se puede proponer la eliminación de
este atributo de la especificación.
m) Contenido de agua: En el caso de los productos orales que requieren reconstitución, se debe
proponer un ensayo y un criterio de aceptación del contenido de agua cuando sea apropiado. La
pérdida por desecación se considera generalmente suficiente si el efecto de la humedad
absorbida frente al agua de hidratación se ha caracterizado adecuadamente durante el desarrollo
del producto. En ciertos casos puede ser preferible un procedimiento más específico (por
ejemplo, la titulación Karl Fischer).
3.3.2.2 Productos farmacológicos parenterales: Las siguientes pruebas pueden ser aplicables a
los productos farmacéuticos parenterales.
a) Uniformidad de las unidades de dosificación: Este término incluye tanto la masa de la forma
farmacéutica como el contenido del principio activo en la forma farmacéutica; debe utilizarse un
procedimiento de farmacopea. En general, la especificación debe ser una u otra, pero no ambas,
y es aplicable a los polvos para reconstitución. Cuando se aplica la variación de peso a nuevos
productos farmacéuticos que superan el valor umbral para permitir la comprobación de la
uniformidad mediante la variación de peso, los solicitantes deben verificar durante el desarrollo
del fármaco que la homogeneidad del producto es adecuada.
Si procede (véase la sección 2.3), estos ensayos pueden realizarse durante el proceso; los
criterios de aceptación deben incluirse en la especificación. Esta prueba puede aplicarse tanto a
los envases de dosis única como a los de dosis múltiples.
En el caso de los polvos para reconstitución, la uniformidad del ensayo de la masa se considera
generalmente aceptable.
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b) pH: Los criterios de aceptación para el pH deben ser proporcionados cuando sea aplicable y
el rango propuesto debe ser justificado.
c) Esterilidad: Todos los productos parenterales deben tener un procedimiento de prueba y un
criterio de aceptación para la evaluación de la esterilidad. Cuando los datos generados durante el
desarrollo y la validación justifiquen la liberación paramétrica, este enfoque puede proponerse
para los productos farmacéuticos esterilizados en fase terminal (véase la sección 2.6).
d) Endotoxinas/Pirógenos: En la especificación debe incluirse un procedimiento de prueba y un
criterio de aceptación de las endotoxinas, utilizando un procedimiento como la prueba del lisado
de amebocitos del limbo. La prueba de pirogenicidad puede proponerse como alternativa a la
prueba de endotoxinas cuando esté justificado.
e) Materia particular: Los productos parenterales deben tener criterios de aceptación
apropiados para las partículas. Esto incluirá normalmente criterios de aceptación para las
partículas visibles y/o la claridad de la solución, así como para las partículas subvisibles, según
proceda..
f) Contenido de agua: En el caso de los productos parenterales no acuosos y de los productos
parenterales para reconstitución, deberá proponerse, cuando proceda, un procedimiento de
prueba y un criterio de aceptación del contenido de agua. La pérdida por secado se considera
generalmente suficiente para los productos parenterales, si el efecto de la humedad absorbida
frente al agua de hidratación se ha caracterizado adecuadamente durante el desarrollo. En ciertos
casos puede preferirse un procedimiento más específico (por ejemplo, la titulación Karl Fischer).
g) Contenido de conservantes antimicrobianos: En el caso de los productos parenterales que
necesitan un conservante antimicrobiano, se deben establecer criterios de aceptación del
contenido del conservante. Los criterios de aceptación del contenido de conservantes deben
basarse en los niveles de conservantes antimicrobianos necesarios para mantener la calidad
microbiológica del producto en todas las etapas a lo largo de su uso propuesto y su vida útil. Se
debe demostrar que la concentración más baja especificada de conservante antimicrobiano es
eficaz para controlar los microorganismos utilizando una prueba de eficacia de conservante
antimicrobiano de la farmacopea.
Las pruebas para determinar el contenido de conservantes antimicrobianos normalmente se
deben realizar al momento de la liberación. En determinadas circunstancias, las pruebas durante
el proceso pueden ser suficientes en lugar de las pruebas de liberación, cuando estén permitidas.
Cuando las pruebas del contenido de conservantes antimicrobianos se realizan como una prueba
en proceso, los criterios de aceptación deberían seguir formando parte de la especificación.
La eficacia de los conservantes antimicrobianos debería demostrarse durante el desarrollo,
durante la ampliación y a lo largo de la vida útil (por ejemplo, en las pruebas de estabilidad:
véase la Directriz de la ICH, "Pruebas de estabilidad de nuevas sustancias y productos
farmacéuticos"), aunque las pruebas químicas para determinar el contenido de conservantes son
el atributo que normalmente se incluye en la especificación.
h) Contenido de conservantes antioxidantes: Normalmente se deberían realizar pruebas de
liberación de contenido antioxidante. En determinadas circunstancias, cuando lo justifiquen los
datos de desarrollo y estabilidad, las pruebas de vida útil pueden ser innecesarias y las pruebas
durante el proceso pueden ser suficientes en lugar de las pruebas de liberación. Cuando la
prueba del contenido de antioxidantes se realiza como una prueba en proceso, los criterios de
aceptación deberían seguir formando parte de la especificación. Si sólo se realizan pruebas de
liberación, esta decisión debería ser reinvestigada cada vez que cambie el procedimiento de
fabricación o el sistema de envase/cierre.
i) Extraíbles: El control de los productos extraíbles de los sistemas de envases/cierre se
considera mucho más importante para los productos parenterales que para los líquidos orales.
Sin embargo, cuando los datos de desarrollo y estabilidad muestran pruebas de que los extraíbles
están constantemente por debajo de los niveles que se ha demostrado que son aceptables y
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seguros, normalmente se puede aceptar la eliminación de esta prueba. Esto debería ser
reinvestigado si el sistema de envase/cierre o la formulación cambian.
Cuando los datos demuestran la necesidad, los criterios de aceptación de los extraíbles de los
componentes del envase/cierre se consideran apropiados para los productos parenterales
envasados en sistemas que no son de vidrio o en envases de vidrio con cierres elastoméricos.
Esta prueba puede realizarse sólo en el momento de la liberación, cuando lo justifiquen los datos
obtenidos durante el desarrollo. Los componentes del sistema de envase/cierre (por ejemplo, el
tapón de goma, etc.) deben enumerarse, y los datos obtenidos para estos componentes deben
recopilarse lo antes posible en el proceso de desarrollo.
j) Pruebas de funcionalidad de los sistemas de entrega: Las formulaciones parenterales
empaquetadas en jeringas prellenadas, cartuchos autoinyectores o equivalentes deben tener
procedimientos de prueba y criterios de aceptación relacionados con la funcionalidad del sistema
de entrega. Entre ellos pueden figurar el control de la capacidad de la jeringa, la presión y la
integridad del sello (fugas), y/o parámetros como la fuerza de extracción de la tapa de la punta,
la fuerza de liberación del pistón, la fuerza de desplazamiento del pistón y la fuerza de
funcionamiento del autoinyector. En determinadas circunstancias, estas pruebas pueden
realizarse durante el proceso. Los datos generados durante el desarrollo del producto pueden ser
suficientes para justificar la realización de pruebas de salto de lote o la eliminación de algunos o
todos los atributos de la especificación.
k) Osmolaridad: Cuando se declara la tonicidad de un producto en su etiquetado, debe realizarse
un control adecuado de su osmolaridad. Los datos generados durante el desarrollo y la
validación pueden ser suficientes para justificar la realización de este procedimiento como un
control durante el proceso, un ensayo de lotes de salto o el cálculo directo de este atributo.
l) Distribución del tamaño de las partículas: En el caso de las suspensiones inyectables pueden
ser apropiados los criterios de aceptación cuantitativa y un procedimiento para determinar la
distribución del tamaño de las partículas. Los datos sobre el desarrollo deben tenerse en cuenta
al determinar la necesidad de un procedimiento de disolución o de un procedimiento de
distribución del tamaño de las partículas.
Las pruebas de distribución del tamaño de las partículas deben realizarse en el momento de la
liberación. Puede realizarse como una prueba en proceso cuando lo justifiquen los datos de
desarrollo del producto. Si se ha demostrado durante el desarrollo que el producto tiene
características de liberación de la droga consistentemente rápida, se puede proponer la exclusión
de los controles del tamaño de las partículas de la especificación.
También se puede proponer una prueba de distribución del tamaño de las partículas en lugar de
la prueba de disolución, cuando los estudios de desarrollo demuestren que el tamaño de las
partículas es el principal factor que influye en la disolución; se debe proporcionar una
justificación. Los criterios de aceptación deberían incluir una distribución aceptable del tamaño
de las partículas en términos del porcentaje de partículas totales en determinados rangos de
tamaño. Los límites medios, superiores y/o inferiores del tamaño de las partículas deben estar
bien definidos.
Los criterios de aceptación deberían establecerse sobre la base del rango de variación observado,
y deberían tener en cuenta los perfiles de disolución de los lotes que mostraron un rendimiento
aceptable in vivo y el uso previsto del producto. El potencial de crecimiento de las partículas
debería investigarse durante el desarrollo del producto; los criterios de aceptación deberían tener
en cuenta los resultados de estos estudios.
m) Redispersibilidad: En el caso de las suspensiones inyectables que se asientan en el
almacenamiento (producen sedimento), pueden ser apropiados los criterios de aceptación de la
redistribución. La agitación puede ser un procedimiento apropiado. Debe indicarse el
procedimiento (mecánico o manual). Debe definirse claramente el tiempo necesario para lograr
la resuspensión mediante el procedimiento indicado. Los datos generados durante la elaboración
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del producto pueden ser suficientes para justificar el ensayo del lote de omisión, o puede
proponerse la eliminación de este atributo de la especificación.
n) Tiempo de reconstitución: Los criterios de aceptación del tiempo de reconstitución deben
proporcionarse para todos los productos parenterales que requieran reconstitución. La elección
del diluyente debe justificarse. Los datos generados durante el desarrollo del producto y la
validación del proceso pueden ser suficientes para justificar la prueba de salto de lote o la
eliminación de este atributo de la especificación para productos de disolución rápida.

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4. GLOSARIO (A LOS EFECTOS DE LA PRESENTE DIRECTRIZ SE PRESENTAN
LAS SIGUIENTES DEFINICIONES)
Criterios de aceptación: Límites numéricos, gamas u otras medidas adecuadas para la
aceptación de los resultados de los procedimientos analíticos.
Quiral: No es superponible con su imagen en el espejo, como se aplica a las moléculas,
conformaciones y objetos macroscópicos, como los cristales. El término se ha ampliado a las
muestras de sustancias cuyas moléculas son quirales, incluso si el ensamblaje macroscópico de
dichas moléculas es racémica.
Producto de combinación: Un producto farmacológico que contiene más de una sustancia
farmacológica.
Producto de degradación: Una molécula resultante de un cambio químico en la molécula del
fármaco producido a lo largo del tiempo y/o por la acción de, por ejemplo, la luz, la temperatura,
el pH, el agua, o por reacción con un excipiente y/o el sistema de cierre/recipiente inmediato.
También llamado producto de descomposición.
Liberación retardada: Liberación de un fármaco (o fármacos) en un momento que no sea
inmediatamente después de su administración oral.
Enantiómeros: Compuestos con la misma fórmula molecular que la sustancia de la droga, que
difieren en la disposición espacial de los átomos dentro de la molécula y son imágenes espejo no
superponibles.
Liberación prolongada: Productos que se formulan para que la droga esté disponible durante un
período prolongado después de su administración.
Drogas altamente solubles en agua: Drogas con una dosis/volumen de solubilidad menor o
igual a 250 ml en un rango de pH de 1,2 a 6,8. (Ejemplo: El compuesto A tiene como su
solubilidad más baja a 37± 0,5°C, 1,0 mg/ml a pH 6,8, y está disponible en concentraciones de
100 mg, 200 mg y 400 mg. Este fármaco se consideraría de baja solubilidad ya que su
dosis/volumen de solubilidad es superior a 250 mL (400 mg/1,0 mg/ml = 400 ml).
Liberación inmediata: Permite que la droga se disuelva en el contenido gastrointestinal, sin
intención de retrasar o prolongar la disolución o absorción de la droga.
Impureza: Cualquier componente de la nueva sustancia de la droga que no sea la entidad
química definida como la nueva sustancia de la droga. (2) Cualquier componente del producto
de la droga que no es la entidad química definida como la sustancia de la droga o un excipiente
en el producto de la droga.
Impureza identificada: Una impureza para la cual se ha logrado una caracterización estructural.
Pruebas en proceso: Pruebas que se pueden realizar durante la fabricación de la sustancia o el
producto de la droga, en lugar de formar parte de la batería formal de pruebas que se llevan a
cabo antes de su lanzamiento.
Liberación modificada: Formas de dosificación cuyas características de liberación de la droga
en el tiempo y/o en el lugar se eligen para lograr objetivos terapéuticos o de conveniencia que no
ofrecen las formas de dosificación convencionales, como una solución o una forma de
dosificación de liberación inmediata. Las formas de dosificación oral sólida de liberación
modificada incluyen tanto productos farmacéuticos de liberación retardada como de liberación
prolongada.
Nuevo producto farmacéutico: Un tipo de producto farmacéutico, por ejemplo, tableta, cápsula,
solución, crema, etc., que no ha sido registrado previamente en una región o un Estado
Miembro, y que contiene un ingrediente de droga generalmente, pero no necesariamente, en
asociación con excipientes.

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Nueva sustancia de droga: La fracción terapéutica designada, que no ha sido registrada
previamente en una región o Estado Miembro (también denominada nueva entidad molecular o
nueva entidad química). Puede ser un éster complejo, simple o sal de una sustancia
farmacológica previamente aprobada.
Polimorfismo: La ocurrencia de diferentes formas cristalinas de la misma sustancia
farmacológica. Puede incluir productos de disolución o hidratación (también conocidos como
pseudopolimorfos) y formas amorfas.
Calidad: La idoneidad de una sustancia o producto farmacéutico para el uso previsto. Este
término incluye atributos como la identidad, la fuerza y la pureza.
Racemato: Un compuesto (sólido, líquido, gaseoso o en solución) de cantidades equimolares de
dos especies enantioméricas. Está desprovisto de actividad óptica.
Productos de rápida disolución: Se considera que un producto farmacéutico oral sólido de
liberación inmediata se disuelve rápidamente cuando no menos del 80% de la cantidad indicada
en la etiqueta de la sustancia farmacéutica se disuelve en 15 minutos en cada uno de los
siguientes medios: (1) pH 1.2, (2) pH 4.0, y (3) pH 6.8.
Reactivo: Una sustancia, que no sea un material de partida o un disolvente, que se utiliza en la
fabricación de una nueva sustancia farmacológica.
Disolvente: Líquido inorgánico u orgánico utilizado como vehículo para la preparación de
soluciones o suspensiones en la síntesis de una nueva sustancia farmacológica o en la
fabricación de un nuevo producto farmacológico.
Especificación: Una lista de pruebas, referencias a procedimientos analíticos y criterios de
aceptación apropiados que son límites numéricos, rangos u otros criterios para las pruebas
descritas. Establece el conjunto de criterios a los que debe ajustarse una sustancia farmacológica
o un producto farmacológico para que se considere aceptable para su uso previsto. Por
"conformidad con las especificaciones" se entiende que la sustancia estupefaciente y/o producto
estupefaciente, cuando se somete a ensayo con arreglo a los procedimientos analíticos
enumerados, cumplirá los criterios de aceptación enumerados. Las especificaciones son normas
de calidad críticas propuestas y justificadas por el fabricante y aprobadas por las autoridades
reguladoras.
Prueba específica: Prueba que se considera aplicable a determinadas sustancias o productos
farmacéuticos nuevos en función de sus propiedades específicas y/o del uso previsto.
Impureza específica: Una impureza identificada o no identificada que se selecciona para su
inclusión en la especificación de la nueva sustancia farmacológica o del nuevo producto
farmacológico y que se enumera y limita individualmente para asegurar la calidad de la nueva
sustancia farmacológica o del nuevo producto farmacológico.
Impureza no identificada: Una impureza que se define únicamente por las propiedades
analíticas cualitativas, (por ejemplo, el tiempo de retención cromatográfica).
Prueba universal: Una prueba que se considera potencialmente aplicable a todas las nuevas
sustancias de drogas, o a todos los nuevos productos de drogas; por ejemplo, pruebas de
apariencia, identificación, ensayo e impureza.

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5. REFERENCIAS
International Conference on Harmonization; "Impurities in New Drug Substances", 1995.
International Conference on Harmonization; "Impurities in New Drug Products", 1996.
International Conference on Harmonization; "Stability Testing of New Drug Substances and
Products", 1994.
International Conference on Harmonization; "Text on Validation of Analytical Procedures",
1994.
International Conference on Harmonization; "Validation of Analytical Procedures:
Methodology", 1996.
International Conference on Harmonization, "Residual Solvents in Pharmaceuticals", 1996.
International Conference on Harmonization, “Specifications: Test Procedures and Acceptance
Criteria for Biotechnological/Biological Products”, 1999

6. ADJUNTOS: ÁRBOLES DE DECISIÓN #1 A #8

Para los árboles de decisión a los que se hace referencia en esta guía, véase las siguientes páginas.

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