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Cirugía y medicina aguda 2019; 6: 329-335 doi: 10.1002 / ams2.426

Artículo de revisión

Cascadas de complemento y coagulación en trauma

Abhigyan Satyam,1 Elizabeth R. Graef,1 Peter H. Lapchak,1 María G. Tsokos,1
Jurandir J. Dalle Lucca,2 y George C. Tsokos1
1Departamento de Medicina, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, y 2Instituto de

Radiobiología de las Fuerzas Armadas, Universidad de Servicios Uniformados, Bethesda, Maryland

El trauma sigue siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo, especialmente en pacientes menores de 45 años. Debido a los rápidos
avances en el tratamiento clínico, tanto en situaciones agudas como prehospitalarias, los pacientes con traumatismos sobreviven a lesiones devastadoras a
un ritmo sin precedentes. Sin embargo, estos pacientes a menudo pueden enfrentar complicaciones potencialmente mortales que se derivan de la sólida
respuesta inmune innata inducida por una hemorragia severa, lo que lleva a una mayor lesión tisular en lugar de reparación. Las cascadas de complemento
y coagulación son mediadores clave en esta reacción desordenada, que incluye el desarrollo de coagulopatía inducida por trauma. Cada vez hay más
pruebas de que la intercomunicación entre estas dos vías permite una rápida amplificación de las respuestas que de otro modo serían dirigidas y
contribuye a una inflamación sistémica prolongada y abrumadora. En este articulo, resumimos los pasos iniciales de la respuesta inmune innata al trauma y
revisamos las complejas cascadas de coagulación y complemento, así como cómo interactúan entre sí. A pesar de los avances en la comprensión de estas
cascadas, aún no se han encontrado dianas terapéuticas efectivas y se necesitan más investigaciones para mejorar la superficie.
tasas de supervivencia, así como disminuir la morbilidad asociada.

Palabras clave: Coagulación, complemento, DAMP, PAMPS, trauma

de muerte en los países de ingresos bajos (27,5 / 100.000 habitantes) es

INTRODUCCIÓN
3,3 veces mayor que la tasa observada en los países de ingresos altos (8,3

T RAUMA PERMANECE ENTRE las principales causas de muerte en muertes / 100.000). Además, el número de tráfico por carreterafic Las
todo el mundo. 4.9 millones de muertes en 2016 fueron causadas muertes no ha disminuido en ningún país de ingresos bajos en todo el
por lesiones, el 29% de las cuales fueron accidentes de tránsito.1 mundo desde 2013 en comparación con las reducciones en 48 países de
ingresos medios y altos.5
Solo en los EE. UU., Las lesiones no intencionales se convirtieron en la tercera
causa principal de muerte en todas las edades con una tasa de mortalidad anual La rápida evolución a principios defiEl control innovador de las lesiones
de 47,4 por 100.000 habitantes estándar de EE. UU.2 o 1 de cada 17 muertes en hemorrágicas ha permitido que los pacientes gravemente heridos
general.3 Esta asombrosa tasa de muerte persiste a pesar de los importantes sobrevivan a sus lesiones iniciales a un ritmo sin precedentes. Sin
avances clínicos en la atención del trauma, particularmente durante los últimos embargo, estos pacientes también sufren lesiones extremas por
20 años, incluido el uso de torniquetes, hipotensión permisiva, ecografía en el hipoperfusión / reperfusión que luego se agravan por la compleja
punto de atención, ácido tranexámico, respuesta inmune innata a una lesión grave. Estas respuestas inmunes
transfusiones masivas de alta proporción, por supuesto todos los esfuerzos matizadas protegen en casos de lesión tisular leve o moderada y actúan
y actúan dentro de los límites de la "La a la hora”.4 Además, el riesgo de acumulativamente para matar patógenos, eliminar el daño tisular e iniciar
fuerte asociación dorada permanece tráfico por carreterafic-relevel. La la curación local. Por ejemplo, la activación rápida del complemento y las
entre la muerte tardía y un país.'s ingresostasa promedio cascadas de coagulación sirven para proteger contra patógenos invasores
y limitar el sangrado adicional, respectivamente (Fig. 1). Cuando estas
cascadas son sobreamplifiDebido a una lesión grave, la respuesta
Correspondiente: Abhigyan Satyam, Doctor, Departamento de desequilibrada conduce rápidamente a la destrucción, en lugar de a la
Medicina, Beth Israel Deaconess Medical Centro, Harvard
reparación, del tejido lesionado. Esta respuesta exagerada y desordenada
Escuela de Medicina, Boston, MA; Centro de Ciencias de la Vida, CLS 937, 3
Blackfan Circulo, Bostón, MAMÁ 02215. Correo electrónico:
puede resultar en el síndrome de disfunción multiorgánica (MODS) que
asatyam@bidmc.harvard.edu. Recibido el 11 de con frecuencia es fatal. Además, los circuitos de retroalimentación
marzo de 2019; aceptado 19 publicación 25 Abr, Mar, 2019; en línea intrínseca de la activación inmune inducen simultáneamente un anti-
2019
inmune compensatorio.flrespuesta ammatoria6 caracterizado por
Información de financiación
citocinas y antagonistas de citocinas como la interleucina-10 (IL-10),
Agencia de Apoyo Médico de la Fuerza Aérea de los Estados Unidos (FA8650-15-2-
6595).

© 2019 Los Autores. Cirugía y medicina aguda publicado por John Wiley & Sons Australia, Ltd en nombre de la 329
Asociación Japonesa de Medicina Aguda
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utilice con fines comerciales.
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factor de crecimiento transformadorB, e IL-1Ra. Estos mecanismos están
destinados a restaurar la homeostasis local y se cree que varían según el
entorno del tejido.7 Sin embargo, una lesión grave altera el equilibrio
inmunológico innato, lo que da como resultado una desregulación
inmunitaria rápida y profunda que incluye, entre otros, una disminución
de la expresión del antígeno leucocitario humano. - El isotipo DR en los
macrófagos, suprimió las respuestas de los receptores tipo Toll, aumentó
las poblaciones de células T reguladoras y apoptosis prematura de las
síndrome de catabolismo. Este síndrome está asociado con la pérdida de
monocitos.-función de los macrófagos, disminución de las células T
efectoras, supresión de la generación de citocinas y cantidades elevadas
de células supresoras derivadas de mieloides. Las manifestaciones clínicas
de la disminución del catabolismo proteico con inmunosupresión incluyen
una cicatrización deficiente de la herida y, en consecuencia, un mayor
riesgo de infección, deterioro funcional lento y una mayor tasa de
mortalidad.11

células efectoras inmunes.8 Esto deja a los pacientes con traumatismos

graves especialmente vulnerables a la infección nosocomial.9 así como la
sepsis posterior, la última de las cuales es la principal causa de mortalidad LOS PATRONES MOLECULARES
tardía en pacientes traumatizados.10 ASOCIADOS A DAÑOS INICIAN
DISREGULACIÓN INMUNITARIA
Para los pacientes que requieren más de 2 semanas de
cuidados intensivos quirúrgicos, otra posible complicación
es el desarrollo deflammation-inmunosupresor T Se cree que EL PASO INICIAL de la sobreactivación de la
inmunidad innata comienza con la liberación de

Figura 1. La respuesta incontrolada del complemento y las cascadas de coagulación intensifican el daño orgánico provocado por el trauma. El trauma causa
lesiones anatómicas, shock hemorrágico y daño a los órganos. Estas lesiones inducen la activación temprana del complemento y las cascadas de
coagulación y sus vías de intercomunicación molecular, lo que da como resultado la eliminación de moléculas peligrosas y mata los microorganismos
invasores y las células dañadas. DAMP, patrón molecular asociado al peligro; MODS, síndrome de disfunción multiorgánica; MOF, fallo multiorgánico;
PAMP, patrón molecular asociado a patógenos; SRIS, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

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Patrones moleculares asociados a daños (DAMP), incluidos
péptidos y ADN mitocondrial, desde células necróticas o
dañadas mecánicamente al entorno extracelular.12
Los patrones moleculares asociados al daño pueden detectarse
directamente mediante receptores de reconocimiento de patrones, como
los receptores de tipo dominio de oligomerización de nucleótidos y los
receptores de tipo Toll en la superficie de células dendríticas, linfocitos
asesinos naturales, macrófagos y neutrófilos.13 El reconocimiento de
DAMP por los receptores de reconocimiento de patrones inducirá un
efecto similarflrespuesta inflamatoria como la provocada por patrones
moleculares asociados a patógenos (PAMP) de patógenos microbianos.
Por ejemplo, los monocitos liberan IL-6 después del reconocimiento del
ADN nuclear e IL-8 después de la exposición al ARNm.14
Los patrones moleculares asociados a daños muestran redundancia de
receptores en el sentido de que pueden estimular múltiples receptores y,
por lo tanto, activar varias vías de señalización.14 Por esta razón, los DAMP
pueden desencadenar una pro-in masivaflliberación de citocinas
inflamatorias que incluyen IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, interferón I / II y factor de
necrosis tumoraluna.
Clínicamente, los niveles plasmáticos de especific Los DAMP
aumentarán proporcionalmente con una mayor gravedad de la lesión. Por
ejemplo, la concentración de ADN mitocondrial se ha correlacionado con
resultados clínicos tales como sistémica enflgravedad del síndrome de
respuesta inflamatoria (SIRS) y presencia de MODS.12,15,16
El cuadro de grupo de alta movilidad 1, normalmente una proteína chaperona
nuclear que regula la transcripción del ADN, se filtra de las células necróticas y /
o las células activadas / estresadas las liberan de manera dependiente del
tiempo, alcanzando un máximo 6 h después de la lesión pero permaneciendo
elevada durante al menos 24 h. Los niveles plasmáticos del recuadro 1 del grupo
de alta movilidad a los 30 minutos después del trauma se correlacionaron no
solo con la puntuación de gravedad de la lesión y la base sérica deficit pero
fueron predictivos de SIRS, coagulopatía, MODS y muerte.17
ACTIVACIÓN TEMPRANA DEL COMPLEMENTO Y
COAGULACIÓN
D Los patrones moleculares asociados a AMAGE estimulan
directamente las células inmunitarias, incluidos los neutrófilos y los
monocitos, a través de los receptores de la superficie celular que luego
liberan proína.flcitocinas inflamatorias. Además de la estimulación de las
células inmunitarias, los DAMP pueden ser detectados por elflammatorio fl
Vías de fase intermedia compuestas por macromoléculas solubles,
conocidas como "fiprimera línea de defensa", que luego activan
rápidamente sus cascadas de proteínas, incluido el sistema de serina
proteasa que contiene las cascadas de cinina, complemento y coagulación.
18,19 Los entornos ácidos, como se observa en la hipoperfusión tisular,
también pueden desencadenar interferencias entre el complemento y las
cascadas de coagulación, así como la activación de la vía alternativa.20
Los neutrófilos activados pueden promover la coagulación local al
liberar trampas extracelulares de neutrófilos. C5a en particular
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Complemento y coagulación en trauma 331
puede provocar una respuesta protrombótica al aumentar la
expresión del factor tisular funcionalmente activo (TF) en los
leucocitos circulantes,21 que desencadena la formación de trombina.
Los trombos de plaquetas subsiguientes conducen a la liberación de
citocinas endoteliales y una mayor activación de los neutrófilos.
Además, la isquemia inducirá la eliminación del glucocáliz hacia el
torrente sanguíneo, liberando sindecanos con propiedades
antitrombóticas, así como un factor activador de plaquetas y
aumentando la permeabilidad vascular. Además, los DAMP juegan
un papel en la endoteliopatía inducida por trauma al activar la
expresión de moléculas de adhesión endotelial que luego ayudan a
la adhesión de leucocitos.22,23 El edema perivascular subsiguiente
altera el transporte de oxígeno y prolonga la hipoxia tisular. La
hipercomplementemia en pacientes traumatizados empeora de
manera similar la hipoxia local, ya que el depósito de C4d en los
eritrocitos altera la deformabilidad de la membrana celular.24 y limita
la perfusión microvascular. La acidosis local también puede alterar la
liberación de óxido nítrico, lo que promueve la vasoconstricción y la
adhesión plaquetaria, lo que disminuye aún más el suministro de
oxígeno. Esto, a su vez, crea más estrés celular mediado por hipoxia,
lo que promueve la generación de más DAMP y, por lo tanto, más
generación de complemento y coagulopatía posterior.
LA CASCADA DEL COMPLEMENTO EN TRAUMA
T HE COMPLEMENT SYSTEM representa uno de los sistemas en
cascada filogenéticamente más antiguos en los seres humanos y
consta de más de 50 proteínas que se pueden encontrar como
macromoléculas circulantes, expresadas en la superficie celular o como
proteínas intracelulares.25 La fase temprana del trauma tisular se
caracteriza por la activación de efectores celulares y moleculares del
sistema inmunológico innato, incluida la activación del complemento y el
reclutamiento y activación de neutrófilos.26,27 El sistema del complemento
es clave en el reconocimiento y eliminación de patógenos invasores,
también en la eliminación de peligros autoderivados como las células
apoptóticas, y apoya las respuestas inmunes innatas y el inicio de la
enfermedad generalizada.flreacciones amatorias.25,28,29 Después de una
lesión tisular grave, la exposición de la inmunidad innata a las células
dañadas y los desechos moleculares se considera un desencadenante
principal de la respuesta al peligro postraumático. Sin embargo, los
efectos de los fragmentos celulares (p. Ej., Histonas) sobre la activación del
complemento siguen siendo desconcertantes.30
La activación del sistema del complemento después de una lesión
tisular se produce a través de las vías clásica, lectina y alternativa. La
ruta clásica reconoce antígenos no recubiertos o
inmunoglobulinvestidos iniciados por la molécula C1q en complejo
con las proteasas C1r y C1s. La vía de la lectina es activada por el
reconocimiento de carbohidratos microbianos a través de lectina de
unión a manosa, colectinas oficolinas seguida de instigación de la
serina asociada a lectina de unión a manosa
Asociación Japonesa de Medicina Aguda
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proteasas. Las serina proteasas asociadas a lectina de unión a
manosa y C1r y C1s luego escinden C4 y C2 para generar C4bC2a,
que es una convertasa C3 de la ruta clásica o de lectina. Por último,
pero no menos importante, la vía alternativa contiene un mecanismo
de activación único que consiste en hidrolizar
relativamente inerte C3 a C3 (H2O), que expone nuevos sitios de unión
para el factor B. El factor B luego es escindido por el factor D para
generar la convertasa C3 de la vía alternativa C3bBb.
Ambas convertasas C3- C4bC2a y C3bBb - catalizar la
proteólisis de C3 en C3a y C3b y la posterior escisión de
C5, ya sea por la vía clásica / lectina C5 convertasa
C4bC2aC3b, o la C5 convertasa alternativa C3bBbC3b, en
C5a y C5b.25,31-33
Los patrones moleculares asociados al daño también pueden
activar la vía alternativa a través del ensamblaje de la convertasa de
novo C3 mediada por la dina apropiada,32 conduciendo a una rápida
producción de C3a y C5a.18,19 Tanto C3a como C5a son potentes
quimioatrayentes para las células fagocíticas que, a su vez, liberan su
reserva de proteasas, especies reactivas de oxígeno y citocinas /
quimiocinas para mediar el daño tisular local.34,35 Finalmente, la
generación de C5b por escisión de C5 inicia la vía del complemento
terminal con la formación del complejo de ataque a la membrana
(MAC). El MAC se forma por autoasociación de C5b junto con C6 a C9
y conduce a la formación de un gran complejo membranolítico capaz
de lisar células procariotas y eucariotas.32 Estudios previos extensos
han demostrado claramente que el trauma activa el complemento,
tanto localmente en el sitio de la lesión como sistémicamente. Las
primeras investigaciones revelaron no solo que las moléculas del
complemento se depositan en la superficie de los eritrocitos después
de un trauma24 pero también la cascada se activa al nivel de C3 en el
suero de los pacientes traumatizados, y el grado de activación se
correlaciona con la gravedad de la lesión.36-38 También se informó
que la activación intracelular de C3 es responsable de la lesión del
tejido intestinal durante la isquemia mesentérica.39 Sin embargo,
C3a, un pro-inflMolécula inflamatoria, promueve la función y la
regeneración de las células madre intestinales.40 En conjunto, se ha
demostrado que el grado de activación de la cascada del
complemento postraumático es una defimodulador de la respuesta
inmune innata y, en última instancia, los resultados clínicos.
EL PAPEL DE LA COAGULACIÓN EN EL TRAUMA
T HE COAGULATION CASCADE es otra respuesta inmediata clave
a una lesión traumática para detener el sangrado local, pero
rápidamente se vuelve disfuncional en el shock hemorrágico. La
hipotermia, la acidosis y la hemodilución por reanimación se han
considerado los principales contribuyentes a las manifestaciones de
la coagulopatía después de un traumatismo, lo que se conoce como
tríada letal.41,42 La hemostasia es un proceso complejo que depende
de una serie de interacciones que incluyen
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cascadas de coagulación, fiproteínas brinolíticas y plaquetas.43
La coagulación se inicia en el (los) sitio (s) de lesión o traumatismo para
mantener la hemostasia, prevenir la exanguinación y proteger los órganos
vitales. La coagulación también es importante para proporcionar una
matriz en las últimas fases de curación.44
La coagulación se compone de dos vías convergentes,
extrínseca e intrínseca. La vía extrínseca, también llamada
vía TF, es esencial para la formación normal de trombos y es
iniciada por TF, que se une al factor VII o factor VIIIa
activado que posteriormente activa los factores IX y X.43,45,46
Una vez que se activa la vía extrínseca, el inhibidor de la vía de TF
inhibe la activación adicional del factor IX en el complejo TF / FVII. El
factor IXa recién activado se adhiere a su cofactor, el factor VIIIa, lo
que provoca la activación del factor X a Xa. La trombina se genera
luego a través de la escisión de la protrombina por el complejo de
protrombinasa que surge de la vía común a través de la activación
del factor Xa que une su cofactor, el factor Va activado y el calcio en
la superficie del fosfolípido. Es importante destacar que solo se
produce una activación menor de la trombina a través de la vía
extrínseca, pero esa activación mínima de la trombina es
fundamental para inducir la cascada de coagulación que
desencadena y expande aún más la generación de trombina a través
de la vía intrínseca.43
La activación del factor XI al factor XIa y la generación adicional de
trombina a través del factor IXa y el factor VIIIa están involucradas
en la activación de la vía intrínseca.43 La vía de activación intrínseca o
por contacto, aunque no es esencial para la coagulación, se inicia
mediante la autoactivación del factor XII que, cuando se activa,
estimula la activación de los factores XI, IX, VII y X.43,46
Tanto la vía extrínseca como la intrínseca conducen a la
activación del factor X y a la producción de trombina, que es un
catalizador para la conversión de fibrinógeno a fibrin e inicia la
activación plaquetaria.46
La trombina generada por las vías extrínseca e intrínseca
puede activar las plaquetas que, a su vez, liberan restos
procoagulantes adicionales de sus gránulos alfa, que luego
se expresan en la superficie de las plaquetas activadas.47
Estos restos incluyen fibrinógeno, factor XI, factor IX, factor V,
factor XIII y factor von Willebrand.48 Además, las plaquetas
pueden unirse a C3b a través de su expresión de p-selectina
para desencadenar la formación de C5a y el complejo de ataque
a la membrana.49 Además, la trombina puede generar C5a,
mientras que los factores FXa y FXIa pueden escindir C3 y C5
para generar C3a y C5a.50 Enzimas adicionales de la vía de la
coagulación, incluyendo FIXa y calicreína, activan directamente
C5 independientemente de C3; la calicreína también activa el C3
y el factor B y genera el factor de coagulación humano (F) FXIIa,
que a su vez puede activar el C1r.51 Por lo tanto, el trauma
severo conduce a una serie compleja de eventos interactivos
que inician la coagulación e inducen la activación plaquetaria y
la activación del complemento.
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CRUZADO DE COMPLEMENTO Y
COAGULACIÓN
C ONVENCIONALMENTE, LOS COMPLEMENTO
Los sistemas de coagulación se describen como descendientes
de una vía ancestral común. Ambas cascadas proteolíticas están
y UNIDOS (FA8650-15-2-6595).
compuestas de serina proteasas con características estructurales
comunes, como sitios catalíticos altamente conservados de serina,
histidina y aspartato después de una lesión tisular, ambos sistemas
activan el complejo enflredes amatorias52 y muestran algunas
características similares con respecto a las funciones especializadas
de sus activadores e inhibidores. SpecifiBásicamente, el factor de
coagulación FXIIa puede activar el factor del complemento C1r y, por
tanto, iniciar la vía clásica de activación del complemento.34 Por el
contrario, el inhibidor de la esterasa C1 suprime tres vías del
complemento (clásica, lectina y alternativa), así como la cascada de
coagulación intrínseca (calicreína y FXIIa).53,54 Recientemente, se
demostró que la trombina es capaz de generar el producto de
activación del complemento C5a que puede ser escindido por la
trombina en ausencia de C3a.55
Otro estudio propuso que la trombina y la plasmina podrían
contribuir a la activación no convencional del complemento
durante la regeneración del hígado incluso en ausencia de C4 y
durante la inhibición del factor B.56 Activación de la cascada de
coagulación en sistémica enflLa inflamación se acompaña de
una intensa activación del sistema del complemento, lo que
resulta en la generación de las anafilatoxinas C3a y C5a.57,58 La
generación de anafilatoxinas C3a y C5a proporciona potentes
quimioatrayentes para fagocitos y neutrófilos, y recluta estas
células inmunes al sitio de la lesión para ayudar en la
eliminación de patógenos invasores mediante opsonización
para fagocitosis (C3b, C4b) y quimiotaxis de leucocitos (C3a,
C5a). y por lisis directa de patógenos a través del complejo de
ataque de membrana (MAC, C5b-9).29,59-61 Las anafilatoxinas
inducen aún más la desgranulación de mastocitos, basófilos y
eosinófilos y median la respuesta hepática de fase aguda.62,63
CONCLUSIONES
T
SU REVISIÓN REFUERZA el argumento de que la activación del
complemento y las cascadas de coagulación después de una
lesión tisular están muy interconectadas. Las moléculas que
participan en la intercomunicación entre el complemento y los
sistemas de coagulación podrían servir como biomarcadores de
lesión tisular. Como ambos sistemas activan complejos enflLas redes
amatorias y muestran muchas características análogas con respecto
a las funciones especializadas de sus activadores e inhibidores, el
complemento y las terapias moduladoras de la coagulación
idealmente ganarán un lugar en un arsenal en evolución de
enfoques de tratamiento de trauma.
© 2019 Los Autores. Cirugía y medicina aguda publicado por John Wiley & Sons Australia, Ltd en nombre de
Complemento y coagulación en trauma 333
RECONOCIMIENTO
U
Agencia de Apoyo Médico de la Fuerza Aérea de los ESTADOS
DIVULGACIÓN
Aprobación del protocolo de investigación: N / A.
Consentimiento informado: N / A.
Registro y el número de registro. del estudio / ensayo: N / A.
Estudios en animales: N / A.
Estafafltic de interés: Ninguno.
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