Lo más destacado de la respuesta inmunopatógena y el efecto hematopatológico en la

infección por SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-Cov-2

Shih-Hwa Chiou 1, 2 *, Pei C. Chang 3 *, Yanwen Liang 3, Mong-Lien Wang 1, Chian-Hsu Chien 1,
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Fronteras en inmunología | www.frontiersin.org

Yi-Ping Yang
1, Aliaksandr A. Yarmishyn
1, Wei-Yi Lai
1, Yung-Hung Luo
1 *,Yi-Tsung Lin
1

1 Hospital General de Veteranos de Taipei, Taiwán,

2 Departamento de Investigación Médica, Hospital General de Veteranos

de Taipei, Taiwán,
3 Universidad Nacional Yang-Ming, Taiwán

Enviado al diario:
Fronteras en inmunología

Sección de especialidad:

Inmunologia viral

ISSN:
1664-3224

Tipo de artículo:

Artículo de revisión

Recibido el:
30 mar 2020

Aceptado en:
28 abr 2020

PDF provisional publicado en:

28 abr 2020

Enlace al sitio web de Frontiers:

Citación:
Chiou S, Chang PC, Liang Y, Wang M, Chien C, Yang Y, Yarmishyn AA, Lai W, Luo Y y Lin Y (2020) Lo más destacado de la respuesta
inmunopatógena y el efecto hematopatológico en SARS-CoV, MERS-CoV y SARS -Infección por
Frente.
Cov-2.
Immunol.11: 1022. doi:
10.3389/ fimmu.
2020.01022

Declaración de derechos de autor:

© 2020 Chiou, Chang, Liang, Wang, Chien, Yang, Yarmishyn, Lai, Luo y Lin. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos
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Se e se acredite
al autor original o al licenciante y que se cite la publicación original en esta revista, de acuerdo con la práctica académica aceptada. No se
permite ningún uso, distribución o reproducción que no cumpla con estos términos.
 1 Lo más destacado de la respuesta inmunopatógena y el efecto hematopatológico en

2 Infección por SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-Cov-2

4 Yanwen Liang 1,2 #, Mong-Lien Wang 2,3,4 #, Chian-Hsu Chien 2,5 #, Yi-Ping Yang 2,4,6 #,

5 Aliaksandr A. Yarmishyn 2 #, Wei-Yi Lai 2, Yung-Hung Luo 4,7, Yi-Tsung Lin 8, Yann-

6 Jang Chen 1,9,10, Pei-Ching Chang 11 *, Shih-Hwa Chiou 2,4,5,6,12 * 7

8 1 Departamento de Ciencias de la Vida e Instituto de Ciencias Genómicas, Universidad Nacional YangMing,

9 Taipei, Taiwán.
10 2 Departamento de Investigación Médica, Hospital General de Veteranos de Taipei, Taipei, Taiwán.
11
12 3 Instituto de Evaluación de Riesgos para la Salud y la Seguridad Alimentaria, Universidad Nacional Yang-Ming,

13 Taipei, Taiwán

14 4 Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Medicina Yang-Ming, Taipei, Taiwán. Instituto de 15 5 Farmacología,
Universidad Nacional Yang-Ming, Taipei, Escuela de Ciencias Farmacéuticas de Taiwán, dieciséis 6 Universidad Nacional
Yang-Ming, Taipei, Taiwán. 17
18 7 Departamento de Medicina Torácica, Hospital General de Veteranos de Taipei, Taipei, Taiwán.
19
20 8 División de Enfermedades Infecciosas, Departamento de Medicina, Hospital General de Veteranos de 21
Taipei, Taipei, Taiwán.

22 9 Instituto de Medicina Clínica, Universidad Nacional Yang-Ming, Taipei, Taiwán 10 Departamento de

23 Pediatría, Rama Renai, Hospital de la Ciudad de Taipei, Taipei, Taiwán 11 Instituto de Microbiología e 24
Inmunología, Universidad Nacional Yang-Ming,
25 Taipei, Taiwán
26 12 Centro de Investigación Genómica, Academia Sinica, Taipei, Taiwán.
27
28 # Igual contribución como primer autor
29
30 * Correspondencia:
31 Shih-Hwa Chiou, MD. Doctor. Departamento de Investigación Médica, Hospital General de Veteranos de Taipei;
32 Instituto de Farmacología, Instituto de Medicina Clínica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Yang-Ming y
33 Centro de Investigación Genómica, Academia Sinica, Taipei, Taiwán. Tel: + 886-2-28757394. Correo electrónico: shchiou@vghtpe.gov.tw
34
35
36 Pei-Ching Chang, PhD. Instituto de Inmunología, Universidad Nacional Yang-Ming, Taipei, Taiwán. Correo 37
electrónico: pcchang@ym.edu.tw

38

39
40 Abstracto

41 Un brote repentino de COVID-19 causado por un nuevo coronavirus, el SARS-CoV-2, en

42 Wuhan, China en diciembre de 2019 se convirtió rápidamente en una pandemia global, lo que puso en riesgo

43 no solo el sistema de salud global, sino también la economía mundial. Como la enfermedad

1
44 continúa extendiéndose rápidamente, el desarrollo de enfoques profilácticos y terapéuticos

45 se requiere con urgencia. Aunque se han hecho algunos avances en la comprensión de la

46 estructura viral y mecanismo de invasión de los coronavirus que pueden causar graves 47 síndrome, debido a la comprensión limitada de los efectos

inmunológicos causados por el SARS-

48 CoV-2, es difícil para nosotros evitar que los pacientes desarrollen la enfermedad respiratoria aguda.

49 síndrome de angustia (SDRA) y fibrosis pulmonar (FP), las principales complicaciones de

50 infección de coronavirus. Por lo tanto, cualquier tratamiento potencial debe centrarse no solo en

51 destrucción directa de coronavirus y estrategias de prevención mediante el desarrollo de vacunas, pero

52 también en mantener bajo control las respuestas inmunes / inflamatorias agudas, lo que resulta en

53 ARDS y PF. Además, los tratamientos potenciales que se encuentran actualmente en ensayos clínicos se centran

54 sobre matar coronavirus o vacunas que previenen la infección por coronavirus ignorar en gran medida

55 la respuesta inmune del huésped. Sin embargo, el cuidado de los pacientes infectados con SARS-CoV-2 56 con SDRA con FP se considera la mayor

dificultad. Por lo tanto, más

57 La comprensión de la respuesta inmune del huésped al SARS-CoV-2 es extremadamente importante.

58 para la resolución clínica y el ahorro de costos de medicación. Además de una breve descripción general de

59 estructura, mecanismo de infección y posibles enfoques terapéuticos,

60 resumió y comparó el efecto hematopatológico y las respuestas inmunitarias a

61 SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2. La respuesta inmune indirecta causó

62 por SARS e infección directa, replicación y destrucción de células inmunes por MERS63

CoV. Los mecanismos moleculares de la infección por SARS-CoV y MERS-CoV inducida

64 La linfopenia o la tormenta de citocinas pueden traernos alguna pista para luchar contra el SARS-CoVsesenta y cinco2 , el nuevo

coronavirus. Esto puede proporcionar una pista sobre el uso de la terapia inmunológica como combinación 66 tratamiento para prevenir que el

paciente desarrolle un síndrome respiratorio severo y en gran medida

67 complicaciones reducidas.
68 Palabras clave: SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, efecto hematopatológico, 69

respuestas inmunes, terapia inmunológica.

2
70 Introducción

71 Los coronavirus pertenecen al Coronaviridae familia, la subfamilia Coronavirinae.

72 Los virus de esta familia tienen una amplia gama de huéspedes animales y transferencia zoonótica

73 entre especies es común. Dentro de Coronavirinae subfamilia, hay cuatro

74 géneros: Alfacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus, y

75 Deltacoronavirus ( 1,2). Los coronavirus son ARN de sentido positivo no segmentado 76 virus, cuyo

ARN está cubierto por la envoltura en forma de corona solar, de la que

77 adquirió su nombre. Se caracterizan por tener el genoma más grande entre todos los ARN.

78 virus con un tamaño medio de 30 kb (3). Dos tercios del genoma del coronavirus

79 codifica proteínas no estructurales responsables de la replicación del virus, incluido el ARN-

80 ARN polimerasa dependiente, proteasas y helicasa. El extremo 3 'del genoma

81 codifica cuatro proteínas estructurales principales de las partículas de coronavirus, que son el pico 82 ( S), proteínas de membrana (M), envoltura (E) y

nucleocápside (N ) (4).

83 Los coronavirus acompañaron a los humanos durante una larga historia. HCoV-229E, HCoV-

84 OC43, HCoV-NL63 y HCoV-HKU1 son los coronavirus humanos prevalentes,

85 que se estima que han estado circulando en la población humana durante siglos (4).

86 Estos virus causan una infección leve de las vías respiratorias superiores, o en otras palabras, resfriado común.

87 síntomas (5). Por otro lado, tres miembros de la Betacoronavirus género fueron

88 transferido zoonóticamente a humanos de otras especies de mamíferos en los dos últimos

89 décadas, y causó grandes epidemias con una alta tasa de mortalidad. Severo Agudo

90 El síndrome respiratorio (SARS) causado por el SARS-CoV comenzó en la provincia de Guangdong

3
 91 de China en 2002, afectó a 8.096 personas en todo el mundo, lo que provocó 774 muertes (10%

92 tasa de mortalidad) （ https://www.cdc.gov/sars/about/faq.html ）. Medio Oriente respiratorio

93 síndrome (MERS) causado por MERS-CoV comenzó en Arabia Saudita en 2012, afectado

94 2506 personas y causaron 862 muertes en todo el mundo con una tasa de mortalidad del 35%

95 ( https://www.who.int/csr/don/31-january-2020-mers-united-arab-emirates/en/ ). En

96 Diciembre de 2019, un nuevo coronavirus, SARS-CoV-2, provocó un brote de

97 Enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) en la ciudad de Wuhan en China, que rápidamente
98 se extendió por todo el mundo y se convirtió en una pandemia global que afectó a cientos de

99 miles de personas en marzo de 2020. En particular, aunque el SARS-CoV-2 es 100 caracterizado por una mayor contagiosidad en comparación

con el SARS-CoV y el MERS101 CoV, causa una tasa de mortalidad mucho más baja (2,3% de la epidemia en China en enero.

102 Febrero de 2020) (6) .Los tres virus pueden causar el síndrome de dificultad respiratoria aguda 103 ( SDRA), la

etapa más aguda y fatal de la enfermedad, caracterizada por la amplia

104 propagar la inflamación en los pulmones resultante de la respuesta inmune aberrante a la 105 infección viral

(7-9).

106 Por lo tanto, en esta revisión, discutimos tres coronavirus, SARS-CoV, MERS-

107 CoV y SARS CoV-2 desde el punto de vista inmunológico. Describimos su

108 estructura y composición de proteínas, mecanismos de entrada a las células huésped, y

109 mecanismos para evadir las respuestas inmunes innatas. Comparando a sus anfitriones, invadiendo

110 mecanismo y la respuesta inflamatoria nos ayudarán a comprender más sobre

111 coronavirus, resuelva la epidemia global de SARS-CoV-2 que está ocurriendo ahora y descubra

112 posible tratamiento eficaz para hacer frente a la posible crisis de salud pública causada por

113 coronavirus en el futuro.

114

115 Estructura del virus

116 Como se demostró mediante tomografía crioelectrónica y microscopía crioelectrónica,

117 Los viriones de coronavirus son de forma esférica con diámetros de aproximadamente 65-125

118 nm (10). Los picos en forma de maza en la superficie del virión son los más prominentes 119 característica de los coronavirus. Estos picos

les confieren una apariencia de corona solar.

4
120 de donde se deriva el nombre “coronavirus”. Las nucleocápsides son helicoidalmente

121 simétricos y empaquetados por la envoltura del virión (5). Partículas de coronavirus

122 contienen cuatro proteínas estructurales principales, a saber, el pico (S), la membrana (M), la envoltura

123 ( E) y proteínas de la nucleocápside (N ).

124

125 Proteína S
126 La proteína del coronavirus S es una gran transmembrana viral multifuncional de clase I

127 proteína, cuyo tamaño varía de 1160 aminoácidos en el virus de la bronquitis infecciosa

128 ( IBV) de aves de corral a 1400 aminoácidos en el coronavirus felino (FCoV,) (11). Es un

129 trímero ubicado en la superficie del virión, lo que le da al virión una apariencia de corona. Como para

130 su función, media la entrada de las partículas infecciosas del virión en las células por

131 hacer la unión entre las partículas del virión y las membranas de la célula huésped a través de

132 interacción con varios receptores celulares del huésped (12). Además, juega un papel importante

133 papel en el tropismo tisular y la determinación del rango de hospedadores (13). Además, la proteína S es

134 capaz de inducir una respuesta inmune del huésped (13). La proteína S en todos los coronavirus puede ser

135 dividido en dos dominios, S1 y S2 (11). S1 funciona como receptor de unión

136 dominio (RBD) mientras que S2 actúa como una subunidad de fusión de membrana. El dominio S1 puede ser más

137 dividido en dos subdominios, denominados dominio N-terminal (NTD) y C-

138 dominio terminal (CTD). Ambos subdominios actúan como el receptor de unión

139 dominios que interactúan de manera eficiente con varios receptores del huésped (13). El S1 CTD contiene

140 el motivo de unión al receptor (RBM).

141

142 Proteína M

143 La proteína M es la proteína estructural más abundante del virión del coronavirus. Eso

144 es una pequeña ( ∼ 25-30 kDa) proteína con tres dominios transmembrana que es

145 responsable de mantener la forma del virión (14). Las secuencias de aminoácidos de

146 la proteína M son diversas en diferentes coronavirus, sin embargo, la similitud estructural

147 se mantiene en general (15). Tiene un dominio glicosilado N-terminal corto fuera del

148 virión y un dominio C-terminal mucho más grande dentro del virión que se extiende de 6 a 8 nm en

149 la partícula viral (16). La mayoría de las proteínas M se insertan de forma cotraduccional en el RE

5
150 membrana sin una secuencia de señal. El andamio viral se mantiene mediante interacciones.

151 entre proteínas M. Estudios recientes sugieren que la proteína M existe como un dímero en el 152 virión, y puede adoptar dos conformaciones

diferentes que le permiten promover la membrana

153 curvatura, así como unirse a la nucleocápside (14).

154
155 Proteína E

156 La proteína E es la proteína estructural más pequeña ( ∼ 8-12 kDa) dentro del virión. Eso

157 juega un papel multifuncional en la patogénesis, el ensamblaje y la liberación del virus.

158 La virulencia del virus también está relacionada con la proteína E (17). Las proteínas E de

159 diferentes coronavirus son muy diversos en sus secuencias de aminoácidos, pero son

160 caracterizado por una estructura común (18). Hay tres dominios en la proteína E:

161 dominio amino-terminal hidrofílico corto, dominio transmembrana hidrofóbico grande,

162 y dominio terminal C (19). La deleción del gen que codifica la proteína E da como resultado

163 amplificación más lenta del virus, pero la proteína no parece ser esencial para la

164 replicación de SARS-CoV (20). Además de su papel en el ensamblaje y liberación del virus,

165 la proteína E todavía tiene otras funciones, por ejemplo, la actividad del canal iónico. Comparado

166 al SARS, la proteína E del SARS-CoV-2 (2019-nCoV) revela un aminoácido similar

167 constitución sin ninguna sustitución (21).

168

169 Proteína N

170 La proteína N es la única proteína estructural presente en la nucleocápside. Está

171 compuesto por tres dominios separados y altamente conservados: un dominio N-terminal

172 ( NTD), dominio de unión a ARN o una región enlazadora (LKR) y un dominio C-terminal

173 ( CTD) (22). El NTD se une al extremo 3 'del ARN viral y es muy divergente

174 de virus en virus (23). La región LKR (también llamada SR (serina y arginina)

175 dominio) se carga debido a su secuencia rica en serina y arginina (24). Ha sido

176 informó que interactúa directamente con el ARN in vitro y juegan un papel en la señalización celular (25, 26).

177 La proteína N tiene dos sustratos de ARN que ya han sido identificados, el

178 TRS (25) y la señal de empaquetamiento genómico (27). Además, también puede actuar como viral.

6
179 supresor del silenciamiento de ARN en células de mamíferos (28). La proteína N también es muy 180 fosforilado (29), de modo que pueda cambiar su

conformación para mejorar la afinidad por

181 ARN viral versus no viral. La proteína N también se une a nsp3 (24,30) y a la proteína M (31).

182 Estas proteínas pueden interactuar para ayudar a atar el empaque del genoma viral.

183
184 Proteína HE

185 La hemaglutinina-esterasa (HE) es una proteína estructural presente en un subconjunto de

186 Betacoronavirus. La proteína actúa como hemaglutinina, que se une a los ácidos siálicos de

187 glicoproteínas de superficie. También contiene actividad acetilesterasa (32). Estas actividades son

188 Se cree que mejora la entrada celular mediada por la proteína S y el virus se propaga a través de

189 la mucosa (33).

190

191 Estructura del SARS-CoV

192 Las partículas del virus del SARS-CoV son esféricas con un diámetro medio de 78 nm. los

193 El virus contiene una nucleocápside helicoidal, rodeada por una envoltura (34), cubierta con

194 partículas de envoltura larga en forma de varilla de aproximadamente 20 nm de longitud, con

195 caracteristicas. La estructura del SARS-CoV es similar a la de otros coronavirus. los

196 la secuencia de genes es el extremo 5 ', la replicasa [rep], la espiga [S], la envoltura [E], la membrana [M],

197 nucleocápside [N], extremo 3 '. Hay regiones cortas sin traducir en ambos extremos. los 198 Las secuencias de las otras cinco proteínas no

estructurales pueden distribuirse entre ORF S

199 y N (35).

200 El genoma del SARS-CoV contiene un total de 11 ORF y codifica 23

201 proteínas (36). Entre ellos, dos ORF principales representan aproximadamente dos tercios de la 202 tamaño del

genoma y codifican dos poliproteínas importantes, ORF1a y ORF1b.

203 Las poliproteínas se escinden proteolíticamente para producir proteínas no estructurales, las más

204 importantes de las cuales son la ARN polimerasa dependiente de ARN y la ATPasa helicasa. Solamente

205 varios nucleótidos son diferentes entre diferentes virus (37).

206

207 Estructura de MERS-CoV

7
208 El genoma de MERS-CoV consta de genes que codifican la replicasa y

209 proteínas estructurales (espiga-envoltura-membrana-nucleocápside) -polio (A) -3 ', similar a

210 otros coronavirus. El virus tiene 10 ORF y codifica 16 supuestos no estructurales

211 proteínas implicadas en el proceso de transcripción y replicación viral (38,39).

212
213 Estructura del SARS-CoV-2

214 Básicamente, la estructura de SARS-CoV-2 comparte todas las características típicas con

215 otros coronavirus. Varios estudios recientes que consideran la estructura del SARS-CoV-2

216 todos se centraron en la proteína S. Wrapp et al. (40) informaron una estructura de 3,5 Å

217 resolución de la proteína S del SARS-CoV-2. Yan et al. (41) reportaron la compleja estructura de

218 segundo 0 AT1, una proteína transportadora de aminoácidos, con receptor de unión a la célula huésped humana

219 enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), que proporcionó información importante sobre la

220 base molecular de la infección por coronavirus. Lan et al. (42) informaron sobre la estructura cristalina de 221 La región del dominio de unión al receptor

(RBD) de la proteína SARS-CoV-2 S se une con ACE2.

222 La arquitectura viral de SARS-CoV-2 con pico post-fusión fue observada por Cyro 223 EM, que

mostró la imagen de picos disociados (43).

224

225 Infección (que ingresa a las células huésped )

226 SARS-CoV

227 Al igual que otros coronavirus, el SARS-CoV ingresa a las células a través de endocitosis y

228 fusión de la membrana, y su receptor del huésped es ACE2 (35,44). El SARS-CoV entra en el objetivo

229 Las células pueden ser inhibidas por compuestos polianiónicos, lo que sugiere que el SARS-CoV

230 la proteína de la envoltura puede tener carga positiva. Al mismo tiempo, el SARS-CoV debe

231 estar en el endosoma acidificado para producir una infección efectiva, lo que indica que su efecto es

232 Depende del pH (45). El ARN viral se replica en la bicapa única en forma de botella

233 compartimentos de membrana (46). Varios estudios han encontrado que la infección por SARS-CoV

234 puede causar cambios ultraestructurales en vivo y en células cultivadas, incluida la formación

235 de vesículas de doble membrana e inclusiones y partículas de nucleocápside en el

236 citoplasma (34).

237

8
238 MERS-CoV

239 Se informa que MERS-CoV puede infectar y matar no solo las células epiteliales alveolares

240 pero también células T (47). MERS-CoV ingresa a las células huésped al unirse al receptor DPP4

241 expresado en el riñón y otros órganos (48), y utiliza proteasas del huésped para entrar
242 células pulmonares. Furin activa la proteína S en la envoltura viral, mediando la

243 fusión de membranas y entrada del virus en las células huésped (49). Como el SARS-CoV, MERS-CoV

244 puede superar la respuesta inmune natural del huésped, producir altos títulos de virus y

245 inducir un desequilibrio de citocinas (38,50).

246

247 SARS-CoV-2

248 Se considera que el SARS-CoV-2 infecta principalmente las células epiteliales respiratorias, pero recientemente

249 estudio confirma que también puede infectar linfocitos T (51), bazos y linfa

250 nodos (52). Ya existen algunos estudios sólidos que confirman que ACE2 sirve como el

251 receptor para la entrada de SARS-CoV-2. Análisis del motivo de unión al receptor (RBM),

252 una porción del dominio de unión al receptor (RBD) que hace contacto con ACE2 (53),

253 reveló que la mayoría de los residuos de aminoácidos esenciales para la unión de ACE2 por el SARS-CoV

254 se conservaron en SARS-CoV-2. Hoffmann y col. bloqueado ACE2 en células Vero y

255 encontró que tanto la infección por SARS-CoV como por SARS-CoV-2 se inhibieron dramáticamente,

256 y que la serina proteasa TMPRSS2 jugó un papel importante en el SARS-CoV-2

257 infección (54).

258

259 Receptor ACE2

260 La enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) es un componente esencial de la

261 sistema de angiotensina (55). Se identificó que se une a la proteína S del SARS-CoV en

262 2003 por espectrometría de masas (56) y también se confirmó que es un receptor de SARS-

263 CoV-2 para entrar en células humanas (57). Xu et al (58) redactaron el informe mundial actualmente disponible

264 atlas de células de riñón humano más grande con 42.589 células e identificaron 19 grupos a través de

265 análisis de agrupamiento jerárquico no supervisado. Los genes ACE2 y TMPRSS fueron

266 significativamente coexpresado en podocitos y túbulos contorneados proximales como potencial

267 células huésped dirigidas por SARS-CoV-2. El análisis comparativo mostró que ACE2

9
268 La expresión en las células renales no fue menor que en el pulmón, el esófago, el intestino delgado 269 y colon, lo que sugiere que el riñón puede

ser un órgano diana importante para el SARS-

270 CoV-2.
271 En cuanto a la susceptibilidad de diferentes grupos de población al SARS-CoV-2, Chen et

272 al. (59) mostró que la expresión de ACE2 en asiáticos era similar a la de otros

273 razas, y tampoco estaba relacionado con el sexo. Sorprendentemente, se demostró que ACE2 es

274 significativamente al alza después de la infección por virus, incluidos el SARS-CoV y el SARS-CoV-

275 2 (60). Según el análisis de datos públicos, el nivel de expresión de ACE2 en el tejido adiposo

276 tejido era más alto que en el tejido pulmonar, lo que era indicativo de la posibilidad de que

277 el tejido adiposo también era el objetivo potencial del SARS-CoV-2 (61)

278

279 Respuesta inflamatoria a los coronavisos.

280 Los coronavirus humanos se pueden dividir en dos grupos según su patogenicidad.

281 Mientras que los coronavirus de baja patogenicidad (HCoV-OC43, HCoV-229E, HCoV-NL63,

282 y HCoV-HKU1) causan una enfermedad respiratoria leve similar a un resfriado, el altamente patógeno

283 El SARS-CoV, MERS-CoV y el SARS-CoV-2 provocan eventos inmunopatológicos que

284 resultar en neumonía fatal. La invasión de tales coronavirus está asociada con

285 respuestas inmunes severas, que eventualmente pueden conducir a dificultad respiratoria aguda

286 síndrome (SDRA). El sistema inmunológico innato constituye la principal línea de defensa.

287 contra los virus invasores. Los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP),

288 representados por el ARN viral o el ARNdc formado durante la replicación viral, son

289 sensores intracelulares reconocidos como RIG-I y MDA5. Después del reconocimiento, el

290 La cascada de señalización aguas abajo da como resultado la activación de NF-κB e IRF3 transcripcional

291 actividad (62). Esto conduce a la expresión de interferón tipo I (IFN) y 292 citocinas proinflamatorias, que constituyen

la línea de defensa contra el virus

293 infección en una etapa temprana (63).

294 El SARS-CoV y MERS-CoV han desarrollado una serie de estrategias para suprimir

295 respuesta al IFN tipo I durante su invasión. El SARS-CoV puede interferir en la señalización.

296 aguas abajo de los sensores de ARN, incluidos MAVS y TRAF3 / 6, directamente o

10
297 indirectamente (65). En cuanto al MERS-CoV, puede regular negativamente el gen estimulado por interferón

298 ( ISG) activando la modificación represiva de histonas como estrategia (65).

299 Para la inmunidad adaptativa, las células T también juegan un papel importante en la línea de defensa.

300 Hay muchos epítopos de células T identificados para inducir una respuesta de células T específica de IFN-γ o

301 Respuesta CTL. Los estudios han encontrado que los epítopos en la proteína de pico (64,65) y el

302 La proteína de la nucleocápside de los coronavirus (66,67) puede inducir respuestas de anticuerpos en

303 modelos de ratones o pacientes. La IgM y la IgG, producidas por los linfocitos B, se forman después

304 la infección por coronavirus (68,92). La inducción de IgM es la primera y transitoria

305 respuesta a los neoantígenos que luego es reemplazada por la inducción de IgG para jugar el

306 papel como el anticuerpo predominante y a largo plazo. IgG posee una vida media más larga y 307 peso molecular más bajo, lo que lo

convierte en la protección duradera y la buena capacidad de

308 penetración de tejidos (68).

309

310 La respuesta inmune al SARS-CoV

311 La inducción combinada de anticuerpos y células T específicas de virus proporciona una óptima 312 inmunidad

protectora. Después de la infección, una fuerte respuesta inmune humoral.

313 con un alto título de anticuerpos de neutralización dirigidos a la proteína SARS-CoV S que muestran

314 El efecto protector se encuentra en el suero de la mayoría de los pacientes. Además, las células T CD4 +

315 dirigidas a la proteína N y a las células T CD8 + restringidas a HLA-A2 dirigidas a la proteína S

316 observado en pacientes con SRAS (69–71). Sin embargo, la dramática pérdida de células T CD4 + (en

317 ~ 90-100% de los pacientes) y células T CD8 + (en ~ 80-90% de los pacientes) se observó en

318 fase aguda de los pacientes con SRAS (72). La respuesta inmune adaptativa retrasada resultó en

319 aclaramiento prolongado del virus y se correlaciona con la gravedad de la enfermedad del SARS (73). Uno

320 posible razón de la disminución del número de células T es que después de infectar alveolar

321 células epiteliales, el SARS-CoV codifica múltiples proteínas estructurales y no estructurales

322 que antagonizan la respuesta al IFN innato (74–77). La respuesta IFN retrasada orquesta

323 infiltración de monocitos-macrófagos inflamatorios patógenos (IMM) y elevación

324 de citocinas proinflamatorias (78). Citocinas proinflamatorias derivadas de IMM, como

325 como INF tipo I (79), puede sensibilizar a las células T para sufrir apoptosis a través de Bim (80) o Bcl-

11
326 vía intrínseca mediada por xL (81) por la proteína E, lo que impide en consecuencia la
327 liquidación (78). Agotamiento de IMM o neutralización de citocinas proinflamatorias

328 Se demostró que protege a los ratones de la infección letal por SARS-CoV (78). Otro posible

329 La explicación de la reducción de las células T específicas del virus es la alteración del antígeno.

330 presentando la función de la célula (APC) y la migración alterada de las células dendríticas (DC) que resulta en

331 cebado reducido de células T (82,83). Este mecanismo fue apoyado por estudios en animales.

332 utilizando SARS-CoV-MA15, la cepa de SARS-CoV adaptada al ratón. Ineficiente

333 activación de las CD respiratorias por el SARS-CoV-MA15 atribuido a un virus específico deficiente

334 Respuestas de las células T CD4 + y CD8 + (83). Además, la reducción dependiente de la edad en

335 La magnitud de la respuesta de las células T también puede explicar la mayor susceptibilidad al SARS.

336 CoV con edad avanzada (84). De manera constante, el agotamiento de las células T CD4 + retrasó el SARS-

337 Aclaramiento de CoV (cepa Urbani) y neumonitis mejorada (85). Por el contrario, la transferencia de

338 Las células T CD4 + y CD8 + específicas de SARS-CoV dieron como resultado una rápida eliminación del virus y

339 mejoría de la enfermedad (86). Mecánicamente, los receptores de reconocimiento de patrones de 340 MyD88 (87) y TRIF (88) son necesarios para la

protección contra la infección por SARS-CoV.

341 Además de la respuesta humoral, un estudio de seguimiento de 3 años de 176 pacientes con SARS

342 mostró que el nivel de IgM alcanzó su punto máximo en ~ 1 mes después del inicio de los síntomas, y la IgG

343 alcanzó su punto máximo a los 2-4 meses (89). Los pacientes con un período de enfermedad más largo mostraron una menor

344 respuesta de anticuerpos neutralizantes en comparación con pacientes con una enfermedad más corta

345 duración (90). Se informó que el anticuerpo monoclonal neutralizante provocado por la vacuna

346 ( MAb) que se dirige a la proteína de pico del SARS-CoV facilita la entrada del virus en las células huésped

347 y mejora la infectividad viral (91). Este fenómeno es el llamado anticuerpo 348 mejora dependiente (ADE) (92), que se

considera una gran carga para la vacuna

349 desarrollo.
350
351 La respuesta inmune al MERS-CoV

352 El mecanismo de respuesta inmune desencadenado por MERS-CoV aún no está completamente

353 estudió. Se sabe que la proteína pico de MERS-CoV puede elevar el nivel de represores

354 de las vías de señalización de TLR, lo que da como resultado la expresión de IL-1R asociado

12
355 quinasa (IRAK-M) y receptor gamma activado por proliferador (PPAR). IRAK-M y
356 PPAR regula negativamente IRF7, que induce la expresión de IFN-alfa e IFN-

357 beta (93). Si estos reguladores negativos pueden mantener su persistencia a largo plazo, el 358 La eliminación de

infecciones por MERS-CoV se verá afectada.

359 Se sabe comparativamente menos sobre el destino de las células T en la infección por MERS-CoV

360 y ninguna información sobre epítopos reconocidos en MERS-CoV (71). Similar al SARS-

361 Las células T CD8 + específicas de CoV y MERS-CoV también son importantes para eliminar el virus (94).

362 Aunque tanto el SARS-CoV como el MERS-CoV infectan monocitos-macrófagos, DC y

363 células T activadas, solo MERS-CoV pudo replicarse en las células inmunes infectadas

364 que consecuentemente resultó en una inducción aberrante de citocinas inflamatorias en

365 macrófagos y CD (95,96) y de la vía de apoptosis extrínseca e intrínseca en

366 Células T (47). Tal replicación activa de MERS-CoV en estas células inmunes puede

367 subyacen a una tasa de mortalidad comparativamente más alta de la infección por MERS.

368 Para la inmunidad humoral, la respuesta de anticuerpos a MERS-CoV se detecta típicamente en

369 la segunda y tercera semana después del inicio de la infección. Pero la longevidad del

370 los anticuerpos parecían estar correlacionados con la gravedad de la enfermedad. En pacientes que habían

371 neumonía causada por MERS-CoV, los anticuerpos aún eran detectables 13 meses

372 después de la infección (97). Sin embargo, en pacientes después de una infección leve o subclínica de MERS-

373 Los anticuerpos CoV, MERS se detectaron en niveles bajos (98). Similar a SARS-CoV, MAb

374 que tiene una fuerte afinidad de unión a la proteína de pico de MERS-CoV también facilita

375 Entrada viral de ADE en las células huésped (99).

376 La respuesta inmune al SARS-CoV-2

377 Según informes de casos que ya conocemos, la patogenia del SARS-

378 CoV-2 incluye respuestas inmunológicas que contienen tanto innatas como adaptativas

379 inmunidad.

380 En comparación con los pacientes normales, los pacientes que requirieron ingreso en la UCI tuvieron

381 concentraciones de GCSF, IP10, MCP1, MIP1A y TNFα. Estas citocinas pueden

382 convertirse en la pista para juzgar la condición de los pacientes (100).

383 Linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (sHLH), que es principalmente

384 desencadenada por una infección por virus en adultos, es una condición en la que el cuerpo produce demasiado

13
385 muchas células inmunes activadas (macrófagos y linfocitos)

386 ( https://primaryimmune.org/disease/hemophagocytic-lymphohistiocytosis-hlh ). los

387 El perfil de citocinas de sHLH está asociado con la gravedad de COVID-19, que es

388 caracterizado por aumento de interleucina (IL) -2, IL-7, GCSF, IP10 (CXCL10), MCF1

389 ( CCL2), MIP1A (CCL3) y TNF-α (100,101). Por tanto, es posible que este

390 El fenómeno ocurre en pacientes con COVID-19. Explicación actual de sHLH

391 fenómeno es que el cuerpo ha experimentado una tormenta de citoquinas causada por un exceso

392 inmunidad. Sin embargo, los detalles de la respuesta inmunitaria e inflamatoria al SARS-

393 La infección por CoV-2 todavía está bajo escrutinio.

394 Similar al SARS-CoV, el SARS-CoV-2 también se dirigió a los neumocitos (tanto los tipos I como

395 II) y macrófagos alveolares (102). Constantemente, examen patológico del paciente 396 que fue infectado por SARS-CoV-2

reveló la infiltración de células plasmáticas y

397 macrófagos y alta densidad de macrófagos y células espumosas en las cavidades alveolares

398 (103) . Sin embargo, en comparación con el SARS-CoV, el SARS-CoV-2 no mostró

399 inducir interferones de tipo I, II o III en los tejidos pulmonares humanos infectados (102). Como

400 La tormenta de citoquinas puede ser la causa principal de la gravedad de la infección por coronavirus, estos

401 Los hallazgos apoyan la gravedad relevante de SARS-CoV y SARS-CoV-2.

402 Para la inmunidad adaptativa, se sabía que los niveles bajos de células T CD4 + y CD8 +

403 están relacionados con la mortalidad de los pacientes con SRAS-CoV-2 (104,105). La regulación al alza de

404 apoptosis y autofagia en PBMC de pacientes con SARS-CoV-2 (106) sugirió, similar

405 al MERS que puede infectar directamente las células T e inducir la apoptosis (47), el SARS-CoV-2 puede

406 causan linfocitopenia al inducir la apoptosis de las células T o la muerte de las células autofágicas. Eso

407 fue respaldado por un informe reciente que muestra que el SARS-CoV-2 podría infectar las células T 408 a través de la fusión de membrana dependiente de

receptor o mediada por proteína S (51).

409 En cuanto a la respuesta de anticuerpos, se informa que en 23 pacientes de COVID-19, la

410 La carga viral alcanzó su punto máximo durante la primera semana y luego comenzó a descender. Tanto IgG como IgM

14
411 Los anticuerpos que se dirigían a la nucleoproteína y al receptor de punta de superficie comenzaron a

412 aumentan alrededor de 10 días después del inicio de los síntomas, y la seroconversión de la mayoría de los pacientes

413 ocurrió dentro de las primeras 3 semanas (107). Otro estudio entre 173 pacientes informó

414 que la tasa de seroconversión de Ab, IgM e IgG fue del 93,1%, 82,7% y 64,7%

415 respectivamente. Y el tiempo medio de seroconversión para Ab, IgM e IgG fue el día 11,

416 día 12 y día 14 después del inicio, respectivamente (108). Si el ADE puede ocurrir en el SARS-

417 La infección por CoV-2 aún no está confirmada, pero como ya han experimentado los humanos

418 Epidemia de SARS-CoV y varias otras infecciones por coronavirus como 229E (109),

419 Según estudios anteriores de SARS-CoV (91), es posible que ADE también pueda

420 ocurren en la infección por SARS-CoV-2 (110).

421

422 Discusión y resumen

423 El reciente brote de infección por SARS-CoV-2 ha provocado una crisis mundial en

424 epidemiología y sistema médico. Dado que se confirmó que el SARS-CoV-2 comparte la

425 mismo receptor del huésped, ACE2, con SARS-CoV, las estrategias utilizadas para abordar el SARS-CoV

426 están bajo investigación para tratar la infección por SARS-CoV-2. Sin embargo a pesar

427 que atacan los pulmones y ambos usan el mismo receptor del huésped para ingresar a las células

428 tres coronavirus que causan tres epidemias graves de neumonía son diferentes en el

429 variedad de tipos de células infectadas y sus efectos sobre las células infectadas.

430 El SARS-CoV se replica principalmente en las células epiteliales respiratorias, aunque también puede

431 infectar una variedad de células inmunes como monocitos, macrófagos, células dendríticas y

432 células T activadas (111-114). MERS-CoV, por el contrario, no solo infecta al sistema inmunológico

433 células además de las células epiteliales, pero también es capaz de replicarse en las células anteriores y

434 lisarlos, lo que puede ser una de las razones de la alta mortalidad de

435 MERS (47,96,115). Los detalles de la infección y los mecanismos de replicación lítica de

436 El SARS-CoV-2 en las células huésped no está claro actualmente. Sin embargo, diarrea, hígado y riñón 437 daño, y linfohistiocitosis

hemofagocítica en pacientes con

438 SARS-CoV-2, lo que indica que el rango de células huésped del virus puede ser más amplio que 439 actualmente

reconocido (100).
 dieciséis
440 Tras la invasión de un patógeno, el huésped desencadena una respuesta seria de

441 el sistema inmune. El SARS-CoV no lisa ni destruye directamente las células T, sino indirectamente.

442 induce la apoptosis de las células T (81). MERS-CoV, que es un virus más severo y agresivo,

443 se dirige directamente a las células T y experimenta una replicación lítica, lo que provoca directamente su

444 muerte (47). Por tanto, MERS-CoV tiene un impacto directo sobre el sistema inmunológico. SARS-

445 Se ha informado que CoV-2 infecta a los linfocitos T (51), pero todavía no sabemos cómo lo hará.

446 afectar al sistema inmunológico en particular. Una severa reducción de las células inmunes fue

447 observado en pacientes infectados con SARS-CoV-2, pero si este fenómeno es

448 causada directamente por el virus o indirectamente por desregulación de la producción de citoquinas por

449 células inmunes, aún no se ha determinado (100). Los efectos virales directos requieren tratamiento

450 estrategia que tiene como objetivo la replicación viral. Efecto viral indirecto por desregulación

451 producción de citocinas por macrófagos residenciales / células dendríticas o presentación de antígenos

452 por APC ahora se pueden tratar mediante enfoques de terapia inmunológica. Entendiendo el

453 comportamiento del SARS-CoV-2 en las células huésped del cuerpo humano y su efecto sobre el

454 El sistema inmunológico puede proporcionar consejos importantes para combatir la enfermedad.

455 Ya se han realizado algunos estudios que muestran que otros tejidos y órganos pueden

456 también ser el objetivo del SARS-CoV-2 recordarnos además que debemos centrarnos en otros órganos además de

457 pulmones, como riñones, bazos y ganglios linfáticos (52,116) .Esto puede darnos algunas pistas 458 para el síndrome de disfunción

orgánica múltiple en algunos casos graves de COVID-19 (117).

459 Además, la investigación sobre el patrón de expresión de ECA2 en diferentes grupos de población

460 y razas indica que no hay sesgo de sexo o raza en la susceptibilidad al SARS-CoV-

461 2 (118).

462 Aún no se observó reinfección en macacos rhesus infectados. El experimento

463 se llevó a cabo después de que se aliviaron los síntomas y se probó el mono específico

464 positivamente (119). Pero aún se desconoce si esto le sucedería a los humanos. Ahi hay

465 han sido algunas noticias sobre "COVID-19 recurrente

466 casos"( https://www.scmp.com/news/china/society/article/3065091/coronavirus-

467 paciente-recuperado-muere-china-informa-139-casos-nuevos ), pero como no son casos formales

468 informes, no es seguro que estos pacientes se hayan recuperado realmente del COVID-19 o no.

16
469 Además, aún no está claro cuánto tiempo se mantendrá el anticuerpo en los recuperados. Ya que

470 la vacuna de COVID-19 aún no está desarrollada, las recomendaciones de los CDC, que

471 sugiere que las personas usen mascarillas de tela y se mantengan a una distancia de 6 pies de los demás, deben

472 ser la mejor forma de prevenir la reinfección ( https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-

473 ncov / prevenir-enfermarse / diy-cloth-face-coverings.html ).

474 Para profundizar la investigación sobre el culpable, el coronavirus, los humanos deben aprender lo suficiente

475 lecciones de esta pandemia. En la ola de globalización y ciencia y

476 progreso tecnológico, las enfermedades infecciosas se han vuelto más propensas a propagarse, lo que

477 ha hecho más difícil para los humanos lidiar con ellos. Cómo entender lo infeccioso

478 El mecanismo biomolecular y el entorno patológico inmunológico en el futuro serán

479 una propuesta más importante para nosotros que nunca. Según la respuesta de China

480 a la epidemia, no tomó mucho tiempo para identificar cuál era el patógeno, pero la

481 imperfecto sistema de emergencia de salud pública es la principal razón de la propagación de la

482 epidemia. Por eso, además de desarrollar medicamentos, vacunas y actualizar

483 planes de tratamiento, los académicos también deben pedir a los gobiernos que fortalezcan la

484 construcción y mejora de sistemas de emergencia social de salud pública para prevenir

485 pandemias similares se repitan.

486

487 Leyenda de la figura

488

489 Figura 1. El coronavirus humano infecta diferentes tipos de células. Izquierda: el SARS-CoV puede

490 infectan las células epiteliales alveolares y las células inmunes, pero solo se replican en las células epiteliales.

491 Medio: MERS-CoV infectado y replicado tanto en células epiteliales alveolares como 492 células inmunes. Derecha: SARS-CoV2:

pulmón infectado y pulmón dañado e inmunológico

493 sistema.

17
494

495 Figura 2. Resumen de la respuesta inmunitaria del huésped modulada por coronavirus graves.

496 (UN) Las células epiteliales infectadas con SARS-CoV representan el epítopo del SARS por MHC I para reclutar

497 Células T citotóxicas CD8 + (CTL). Los macrófagos y las células dendríticas (DC) están infectadas por

498 SARS-CoV y representan el epítopo del SARS por MHC II para reclutar células T auxiliares CD4 +

499 ( Th1). La replicación abortiva del SARS en los macrófagos afectó su producción de citocinas,

500 resultando en una respuesta retardada al IFN, infiltración de monocitos inflamatorios

501 macrófagos (IMM) y apoptosis de células T. Además, la infección por SARS-CoV

502 función deteriorada de las células dendríticas (DC) que resulta en una activación reducida de las células T. ( SEGUNDO)

503 Replicación exitosa de MERS-CoV en células epiteliales alveolares e inmunes

504 las células dieron como resultado la muerte directa de estas células infectadas. ( C) El SARS-CoV-2 probablemente pueda

505 infectar tanto las células epiteliales del pulmón como las células inmunes y dañar el tejido a través de un 506 efecto indirecto directo o mediado por

citocinas.

507

508 Tabla 1.

509 Diferencias inmunológicas entre SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2

510
511
512
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