FARMACOCINÉTICA DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOS.

INTRODUCCIÓN

Los anestésicos inhalatorios son sustancias que entran al organismo por medio de los
pulmones y son distribuidos por la sangre a los diferentes tejidos. Entre estos tejidos el que
nos interesa a nosotros los anestesiólogos es el cerebro u órgano diana.
Para lograr una concentración cerebral de anestésico suficiente para la realización de una
cirugía se necesita una administración correcta del agente. A su vez, la administración
correcta requiere que la concentración administrada no provoque efectos indeseables. Por lo
tanto, para la práctica óptima de la anestesia es indispensable conocer los factores que
controlan la relación entre la concentración administrada y la concentración cerebral. Estos
factores constituyen la base de la farmacocinética de los agentes inhalatorios.
En el transcurso de una anestesia inhalatoria, el paciente debe recibir una mezcla de gas y
un vapor anestésico con dos objetivos:

1) Garantizar el aporte adecuado de O2 para que puedan seguir los procesos

metabólicos.
2) Conseguir la concentración del vapor anestésico (CAM quirúrgica) tanto en los
alveolos como en el sistema nervioso central (SNC).

La farmacocinética de los agentes anestésicos describe su captación (absorción) desde el

alveolo a la circulación sistémica, su distribución en el organismo, y su eventual
eliminación a través de los pulmones o mediante su metabolismo, preferentemente
hepático. Entonces decimos que la farmacocinética describe que le hace el organismo a las
drogas ya que ellas siempre hacen lo mismo; nos va a mostrar la relación entre la dosis
administrada y la concentración en los diferentes tejidos con relación al tiempo.
Una particularidad de los agentes inhalatorios es su forma de administración (por vía
inhalatoria) y su dosificación se realiza por medio de un vaporizador especialmente
calibrado para cada agente. La administración de los gases anestésicos a diferencia de los
anestésicos intravenosos, se caracteriza por dos aspectos nuevos e interesantes. Primero, la
velocidad de entrada de un gas está controlada por un proceso cíclico: la respiración, así
que el anestésico se presenta a los alvéolos para su absorción en una forma intermitente,
alrededor de 16 a 20 veces por minuto. Segundo, muchos de estos agentes no se
metabolizan ni se excretan en grado significativo (excepto el metoxifluorano), a través del
hígado o los riñones. Los gases anestésicos actualmente disponibles son captados y
eliminados casi por completo por los pulmones, el sitio de su absorción.
Mediante el control de la presión inspiratoria PI de un agente inhalatorio, se crea un
gradiente entre la máquina de anestesia y su lugar de acción el cerebro como antes
mencionamos. El principal objetivo de la anestesia inhalatoria es conseguir una presión
parcial de anestésico en el cerebro constante y optima (Pcerb). Este y otros órganos se
equilibran con la presión parcial del anestésico que captan mediante la sangre arterial (Pa).
PA=Pa=Pcerb.
Por lo tanto manteniendo una constante y óptima presión parcial alveolar (PA),
controlamos de manera indirecta, pero útil, la Pcerb. La PA de un agente es un fiel reflejo
de su Pcerb y es la razón que justifica el uso de la PA como un índice de la profundidad
anestésica, un reflejo de la rapidez de inducción y recuperación anestésica y una medida de
su potencia. El entendimiento de los factores que determinan la PA y por lo tanto la Pcerb
de un agente inhalatorio, nos permite controlar y ajustar adecuadamente la dosis del agente
anestésico que llega al cerebro.

FACTORES QUE DETERMINAN LA PRESIÓN ALVEOLAR.

La PA, y por ende la Pcerb de un agente inhalatorio viene determinada por la entrada de gas
en el alveolo menos la captación de este desde el alveolo a la sangre arterial.
La cantidad de gas que entra en el alveolo depende de:
1) PI
2) Ventilación alveolar VA
3) Características del sistema de ventilación
La captación del agente anestésico depende de:
1) La solubilidad
2) El gasto cardíaco (CO)
3) Gradiente de presión parcial alveolo-venoso (A-vD)

Estos seis factores actúan simultáneamente a la hora de determinar la PA. El metabolismo y

la pérdida insensible trascutanea, distribución visceral no influencian significativamente la
PA durante la inducción y el mantenimiento de la anestesia.

Presión parcial inspiratoria de anestésico (PI)

Durante la administración inicial de un agente inhalatorio es necesario una PI elevada. Esta

PI elevada de comienzo contrarresta o compensa la captación de anestésico por la sangre y
por lo tanto acelera la inducción. Este efecto de la PI es conocido como efecto
concentración.
Con el tiempo, al disminuir la captación por la sangre, la PI debe ser disminuida para
igualar la menor captación del anestésico. De hecho, el disminuir la PI para equilibrar la
menor captación con el tiempo es muy importante para conseguir y mantener una Pcerb
constante y optima.

Ventilación alveolar

La VA aumentada, al igual que la PI, promueve una mayor entrada de anestésicos

inhalatorios lo que contrarresta su captación por la sangre. El efecto neto es un más rápido
aumento de la PA y por lo tanto, de la inducción de la anestesia. Los anestésicos por si
solos pueden alterar la ventilación y por lo tanto su propia captación. Recordemos que
todos los anestésicos son depresores de la respiración dosis dependiente; a cierta dosis
probablemente todos los anestésicos producen apnea, efecto que debe limitar al máximo la
concentración alveolar máxima que puede obtenerse si la ventilación es espontánea,
teniendo la hipoventilación el efecto contrario, ralentizando la anestesia.
Por lo tanto, la administración de una concentración de anestésico que produzca una
depresión respiratoria significativa disminuye de forma progresiva la liberación del
anestésico hacia los alvéolos. Como resultado, al duplicar la concentración inspirada no se
duplica la concentración alveolar obtenida en un momento determinado. A concentraciones
inspiradas elevadas, los aumentos posteriores de la PI producen pocas modificaciones
absolutas de la PA; este efecto aumenta la seguridad de la ventilación espontánea, limitando
la concentración máxima obtenida en los alvéolos.
Con un agente poco soluble como el Desfluorano, la velocidad de aumento del cociente
PA/PI es rápido incluso con hipoventilación.
Cuando producimos con la ventilación controlada una hiperventilación, aceleramos la
frecuencia de aumento de la PA en virtud de una entrada aumentada (VA aumentada) y una
captación disminuida (CO disminuido). Por esta razón sería conveniente disminuir la PI de
los anestésicos cuando pasamos de ventilación espontánea a ventilación controlada.
Otro efecto de la hiperventilación es la disminución del flujo sanguíneo cerebral debido a la
disminución de la PaCO2 asociada. El impacto de la entrada aumentada de gas debido al
aumento de la PA debería ser contrarrestado por la entrega disminuida de anestésico en el
cerebro.

Alteraciones de la relación Ventilación/Perfusión.

Normalmente la membrana alveolo- capilar no es una barrera para la transferencia del
agente anestésico en ambas direcciones, pero pueden existir algunas alteraciones.
Alteraciones como el enfisema, atelectasias o defectos cardiacos congénitos producen
ciertas alteraciones en esta relación. Las anomalías del cociente ventilación/perfusión
provocan dos cosas: aumenta la presión parcial alveolar del anestésico y disminuye la
presión parcial arterial del anestésico(es decir, aparecerá una diferencia de presión parcial
entre el gas alveolar y sangre arterial).
Cuando disminuye la ventilación en función de la perfusión, puede producirse un efecto
significativo, en particular cuando no hay ventilación, como un segmento pulmonar
atelectásico. La sangre sale del segmento sin más anestésico. Esta sangre deficiente en
anestésico se mezcla con la sangre de los segmentos ventilados que contienen un nivel
normal del anestésico. La mezcla produce una presión parcial arterial del anestésico
considerablemente inferior a la normal.

Sistema de ventilación

Las características del sistema de ventilación que ejercen alguna influencia sobre la
velocidad de aumento de la PA son:

1) Volumen del sistema

2) Solubilidad de los anestésicos en los diferentes componentes de goma o plástico del
sistema.
 3) Flujo de gases frescos.

El volumen del sistema anestésico de ventilación actúa como amortiguador que disminuye
la PA. Una entrada alta de gas fresco elimina este efecto amortiguador. La solubilidad de
los anestésicos inhalatorios en los diferentes componentes del sistema de ventilación
disminuye inicialmente la velocidad con la cual la PA aumenta.
La captación del anestésico por parte de varios componentes del sistema de ventilación es
un impedimento para el desarrollo de una concentración inspirada adecuada.
Los componentes de goma o de plástico el circuito pueden captar agente, este problema es
de especial importancia en aquellos agentes con una elevada solubilidad en estos
componentes el más soluble era el Metoxifluorano; con Halotano e ISO el problema es
menor y es mínimo o inexistente con el DES o con el SEVO.
De forma análoga, la captación por la cal sodada es pequeña a menos que esté seca, en cuyo
caso puede absorber cantidades apreciables. La cal sodada puede enlentecer la inducción
por este mecanismo y puede suministrar anestésico posteriormente. Tanto seca como
húmeda esta puede destruir cantidades considerables de un anestésico el SEVO.

FGF: Se denomina al flujo de gas que sale de la máquina de anestesia a través de

flujímetros o caudalímetros y que se mide en mililitros/minutos (ml/min), en litros/minutos
(l/min) o en decilitros/minutos (dl/min).
En un circuito cerrado, el FGF es vertido en el circular, donde se mezcla con el volumen de
gas ya existente en el sistema, se humidifica y se calienta antes de llegar al pte.

Cuando se realiza una anestesia inhalatoria lo primero que debe lograrse es la saturación del
circuito, de los alvéolos, de la sangre y de los tejidos ricamente vascularizados (entre ellos,
el cerebro), o sea que es preciso conseguir los valores de la CAM quirúrgica del anestésico
indicados para ese paciente y luego mantenerlos.

Una manera práctica de averiguar qué cantidad de anestésico líquido se consume por hora
cuando se realiza una anestesia inhalatoria, sea cual fuere el método utilizado (abierto,
semiabierto, semicerrado o cerrado), consiste en usar la siguiente fórmula:
número del % del dial x FGF en litros x 3 = = mililitros de líquido consumidos por hora de
anestesia.

Por ejemplo:

dial al 2% x FGF de 4 litros x 3 = 2 x 4 x 3 = = 24 ml de líquido por hora.

LA CAPTACIÓN DEL AGENTE ANESTESICO DEPENDE DE:

La captación del anestésico es consecuencia del producto de tres factores: Solubilidad,

gasto cardíaco y la DA-v. El hecho de que se trate de un producto y no una suma significa
que si cualquier componente de la captación fuera 0, la captación también lo será.
Si la solubilidad es pequeña, si el gasto cardíaco se hace 0(como en la depresión miocárdica
profunda o en caso de paro cardíaco) o si la DA-v se hace insignificante (como podría
ocurrir después de una anestesia prolongada), la captación sería mínima y el cociente PA/PI
sería igual a 1.

Solubilidad

La solubilidad en la sangre y en los tejidos de los anestésicos inhalatorios viene

determinada por los coeficientes de partición que son propios de cada agente en particular.
Un coeficiente de partición es una frecuencia de distribución que describe como el
anestésico se distribuye equitativamente entre dos fases en equilibrio.
La solubilidad de un anestésico determina la velocidad con que funciona y que tan rápido
se desvanece. Cuanto más insoluble es el agente más rápido funciona.

Coeficiente de partición sangre/gas:

Este coeficiente influye de manera determinante en la cinética de estos agentes.
Los agentes con coeficientes sangre/gas bajos son captados rápidamente por los alveolos y
alcanzan el equilibrio con la sangre arterial y en consecuencia con el cerebro en un corto
período de tiempo.
Cuando el coeficiente de partición sangre/gas es alto, una gran cantidad de anestésico se
debe disolver en sangre antes de que la Pa se equilibre con la PA. Clínicamente el impacto
de la alta solubilidad sanguínea en la velocidad de aumento de la PA puede ser
contrarrestado de alguna manera aumentando la PI. Cuando la solubilidad sanguínea es
baja, se disuelven pequeñas cantidades antes de que se alcance el equilibrio, por lo que la
velocidad de aumento de la PA, y por lo tanto la Pcerb, son rápidas.

Coeficiente de partición tejido/sangre:

Este coeficiente determina el tiempo necesario para el equilibrio del tejido con la Pa. Puede
ser previsto calculando una constante de tiempo (cantidad de anestésico inhalatorio que se
debe disolver en el tejido en cuestión, dividido el flujo sanguíneo de dicho tejido) para cada
tejido. El coeficiente de partición cerebro/sangre para los anestésicos tales como el
isofluorano, resultan en unas constantes de tiempo de aprox. 3-4 minutos. El equilibrio de
cualquier tejido, incluido el cerebro, con la Pa requiere por lo menos 3 constantes de
tiempo.
Esto es lo que justifica mantener la PA de estos agentes al menos 15 minutos antes de
asumir que la Pcerb es similar. Tres constantes de tiempo para los agentes con un
coeficiente de partición sangre/gas entre 0.42 y 0.68 son aprox. 6 minutos.

Gasto cardíaco

El gasto cardiaco influencia la captación por la sangre, y por lo tanto la PA, transportando
más o menos anestésico desde el alveolo. Un gasto cardiaco elevado resulta una captación
más rápida, de tal modo que la velocidad de aumento en la PA, y por lo tanto en la
inducción de la anestesia está disminuida. El gasto cardiaco afecta de forma escasa la PA de
un agente poco soluble; la PA de un agente muy soluble resultará afectada en un grado
mucho mayor. La reducción del GC puede contribuir de una forma pobre al incremento del
cociente PA/PI de un agente poco soluble, ya que la velocidad de incremento es rápida para
cualquier GC. Un bajo gasto cardíaco acelera la velocidad de aumento de la PA debido a
que hay menos captación por la sangre. Deberá preverse con el fin de evitar una depresión
circulatoria. De hecho la inducción de la anestesia es más rápida en los ptes shocados.

Diferencia en la presión Alveolo-Venosa (DA-v).

Como último factor en determinar la captación de un anestésico es la diferencia alveolo y la

sangre venosa de retorno, cuanto mayor es esta diferencia mayor es la absorción. La DA-v
refleja la captación tisular de los anestésicos inhalatorios.
Si no existiera captación tisular, retorno sanguíneo venoso hacia los pulmones contendría
tanto anestésico como cuando salía de ellos como sangre arterial, o lo que es lo mismo la
DA-v sería cero.
Los factores que determinan la fracción del anestésico que se elimina de la sangre al
atravesar el tejido determinado son los mismos que controlan la captación pulmonar:
solubilidad tisular, flujo sanguíneo tisular u diferencia de presión parcial de anestésico
arterial y tisular. La captación es el producto de estos tres factores. Si cualquiera de ellos se
hace cero, la captación por dicho tejido se hace insignificante. Los coeficientes de partición
sangre/gas oscilan en un amplio rango que va desde 0,42 para el Desfluorano y 15 para el
Metoxi. Por el contrario, los coeficientes de partición tejido/sangre (solubilidad tisular) para
los tejidos sólidos están cercanos a 1, oscilando entre un mínimo de 1 y un máximo de 3,4;
es decir que los tejidos magros diferentes no muestran unas capacidades muy distintas por
ml de tejido.
Los tejidos se distinguen por su perfusión por gramo (el volumen de tejido en relación con
la sangre que pasa por dicho tejido). Un volumen mayor de tejido en relación al flujo
confiere una capacidad mayor de contener anestésico. Esto tiene dos implicancias: La
primera es que una capacidad tisular mayor aumenta la transferencia de anestésico desde la
sangre a los tejidos. La segunda es que tarda más tiempo en llenar un tejido con una
capacidad mayor (el tejido tarda más tiempo en equilibrarse con la presión parcial del
anestésico de la sangre arterial). Es decir, un volumen mayor de tejido en relación con el
flujo sanguíneo sustentaría por más tiempo una diferencia de presiones parciales de
anestésico arterio-tisulares (de ahí su captación). El cerebro por su alta perfusión por gramo
de tejido se equilibraría rápidamente. El músculo tardaría 20 veces más tiempo en
equilibrarse. La captación del anestésico por parte del músculo continuará una vez que haya
cesado en el cerebro.
La grasa tiene un coeficiente tejido/sangre significativamente mayor a 1. Los coeficientes
grasa/sangre oscilan entre 27 para el Desfluorano, y 48 para el Sevofluorano. Es decir que
cada ml de grasa contendrá 27 veces más Desfluorano que un ml de sangre con una misma
presión parcial el mismo agente.
La suma de la captación por parte de los tejidos individualizados determina la diferencia de
presión parcial alveolo-venoso y de ahí su captación por los pulmones. No es necesario
analizar el efecto de los tejidos por separado. En lugar de ello se agrupan los tejidos en
función de sus características de perfusión y solubilidad; de este análisis se obtienen los
siguientes grupos de tejidos.
Los tejidos altamente perfundidos (cerebro, corazón, riñones e hígado) suponen del 10%
de la masa corporal, pero reciben el 75% del gasto cardíaco; como resultado, esos tejidos
altamente perfundidos se equilibran rápidamente con la Pa.
Esta perfusión elevada le confiere varias características. El acceso a un flujo sanguíneo
elevado permite que estos tejidos capten un volumen relativamente grande de anestésico en
los primeros momentos de la inducción. Sin embargo, el volumen pequeño de tejido en
relación con la perfusión produce un equilibrio rápido del anestésico en este grupo de
tejidos.
De hecho, tras 3 constantes de tiempo (entre 6 y 15 minutos para los distintos agentes
anestésicos), aprox. el 75% de la sangre venosa de retorno tiene la misma presión parcial
que la PA (DA-v estrecha). Por esta razón, la captación de anestésicos desde el alveolo
disminuye mucho tras 6 a 15 minutos, como refleja el estrechamiento de la diferencia PA-
PI. Tras este tiempo, las concentraciones inhaladas de anestésicos volátiles deberían
disminuir para mantener una PA constante en presencia de una captación disminuida.

Los músculos esqueléticos y el tejido graso representan aprox. el 70% de la masa corporal y
reciben menos del 25% del GC. Por lo tanto, esos tejidos continúan actuando como
reservorio inactivos para la captación del anestésico durante varias horas.
Una vez que se ha completado el equilibrio muscular, solamente la grasa continua siendo
eficaz como depósito a los efectos de la captación. La grasa se diferencia del músculo en
que tiene una afinidad mayor por el anestésico, una propiedad que alarga en exceso el
tiempo que tarda en absorberse el anestésico. El tiempo medio de equilibrio oscila entre 70
a 80 minutos para el oxido nitroso y 30 horas para el Sevofluorano.
De hecho, el equilibrio de la grasa con los anestésicos de la sangre arterial probablemente
nunca se consiga.
La cantidad de anestésico que mantiene al paciente anestesiado es la que se encuentra en el
SNC fundamentalmente en cerebro y que por cierto es muy pequeña.
Cuando todos los tejidos están equilibrados con la PA y no existe ninguna diferencia entre
las fases la captación es nula, no importa la solubilidad ni el gasto cardíaco.
CUANDO MÁS RÁPIDA ES LA CAPTACIÓN DEL ANESTÉSICO MÁS LENTA
ES LA VELOCIDAD DE INDUCCIÓN.

Con esto quiero decir que la velocidad de inducción es directamente proporcional al

gradiente de presiones entre el alveolo, sangre y cerebro, e inversamente proporcional a la
solubilidad y gasto cardiaco.

FASE DE DESPERTAR O RECUPERACIÓN DE LA ANESTESIA.

La eliminación de los anestésicos inhalados también está determinado por el coeficiente de

solubilidad sangre/gas. Cuando termina o se aproxima el final de la cirugía, el
anestesiólogo cierra o disminuye la concentración del anestésico en el vaporizador. Esto
hace que la concentración del anestésico descienda en el cerebro, la sangre arterial y los
alvéolos favoreciendo su eliminación através de los pulmones.
Para los anestésicos poco soluble como el Sevo y el Des que tienen una baja solubilidad, la
eliminación se establece rápidamente. En tanto que los agentes con una solubilidad mayor
la eliminación es más prolongada, como consecuencia la recuperación requiere más tiempo.
La recuperación de la anestesia puede ser definida como la velocidad a la cual la PA
disminuye con el tiempo. En muchos aspectos, la recuperación es la inversa de la inducción
de la anestesia. Por ejemplo, la VA, la solubilidad y el GC determinan la velocidad a la cual
la PA disminuye. Pero la recuperación está también influenciada por factores que son
únicos de esta fase de la anestesia.
Diferencias con la inducción
La recuperación de la anestesia difiere de la inducción en:
1) Ausencia de efecto concentración en la recuperación (la PI no puede ser menor de 0).

2) Concentraciones tisulares variables de anestésicos al comienzo de la recuperación.

3) La importancia potencial del metabolismo en la velocidad de disminución en la PA.

Concentraciones tisulares. Las concentraciones tisulares de los anestésicos inhalatorios

sirven de reservorio para mantener la PA cuando el gradiente de presión parcial cae tras la
disminución de la PI a cero a la conclusión de la anestesia.
El impacto del almacenamiento tisular dependerá de la duración de la anestesia y la
solubilidad de los agentes en los diferentes tejidos. Las concentraciones variables de
anestésicos en los tejidos a la conclusión de la anestesia contrastan con la inducción,
cuando todos los tejidos tienen una concentración de 0 de anestésico.

Metabolismo. Una diferencia importante entre la inducción y la recuperación de la

anestesia es el potencial impacto del metabolismo en la velocidad de disminución de la PA
a la finalización de la anestesia. El metabolismo y la VA son igualmente importantes en la
disminución de la PA del Halotano, mientras que la velocidad de disminución en la PA de
los menos liposolubles Isofluorano, Sevofluorano y Desfluorano es debida
fundamentalmente a la VA.

Variaciones farmacocinéticas relacionadas con la edad.

• El niño mayor de 4 años es un “adulto farmacológico”

• El niño pequeño varía su fisiofarmacologia en pocos días o semanas.

Sistema Nervioso Central.

• El Encéfalo del RN recibe el 12% del GC (2% en el adulto).

• El peso del cerebro se dobla durante los primeros 6 meses, el 80% de su peso final a
los dos años.
 • El FSC y el consumo de O2 son relativamente bajos(40ml/100g/min y 2.3ml
O2/100g de tejido
• Barrera Hematoencefálica inmadura.
Solubilidad sangre-tejido.

• El SNC del neonato tiene menos lípidos

• La solubilidad de las drogas en ese tejido es menor
• Ese tejido tardara menos en “llenarse”.
• Consecuentemente el comienzo de acción será más rápido, intenso y duradero, para
inductores, BDZ, inhalatorios y opioides.

Velocidad de inducción en lactantes:

• Más rápido incremento concentración alveolar.
• Los niveles plasmáticos son mayores y se llega más rápido al cerebro y corazón.

Fibra miocárdica.

• Miocitos pequeños, miofibrillas desorganizadas, sistema  tubular ausente, menor 
disponibilidad y fijación de calcio 
• Por lo tanto al ser inmadura, 
• Más fácil de  ser deprimida. 
 
 
Inhalatorios en el geronte  
 
• Alteraciones estructurales de las vías respiratorias  
• Cambios en la mecánica respiratoria y los volúmenes pulmonares  
• Deterioro de la eficacia del intercambio de gases  
• Alteraciones en el impulso y control ventilatorio  
 
Cambios respiratorios 
 
• Disminución de la compliance pulmonar 
• Disminución de la elasticidad pulmonar 
• Disminución de la capacidad pulmonar 
• Disminución del volumen  minuto. 
 
Por las características del sistema respiratorio, los agentes inhalatorios 
halogenados tienen un mayor tiempo de inducción Al haber  menor superficie de 
absorción, para los anestésicos inhalatorio, la inducción se hace más prolongada.  
 
 
  
 
 
 
Cambios cardiovasculares 
 
• El 50 a 60% de los ancianos presentan  una enfermedad  cardiovascular y  de 
coronariopatías completamente asintomáticas. 
• Los cambios cardiovasculares hablan de una mínima reserva en el geronte para 
afrontar las situaciones de estrés.  
 
Por lo tanto producen una mayor depresión del músculo cardiaco. 
 
Los anestésicos inhalatorios producen  disminución de la contractilidad miocárdica 
dependiente de la dosis; estos efectos  
depresores disminuyen la demanda miocárdico de Oxígeno y tienen un papel benéfico en 
el balance miocárdico de Oxígeno.  
 
Los  agentes anestésicos producen cambios hemodinámicos más rápidos e importantes 
en estos pacientes, por la falta de una rápida  respuesta compensatoria. 
En un geronte con disminución de la precarga, deshidratación, hipovolemia, etc. el 
reflejo baroreceptor en estas situaciones es el principal medio de compensación.  
Cuando esto ocurre en un paciente anciano la compensación puede no existir o ser 
insuficiente.