CARCINOMAS METAPLÁSICOS DE MAMA SIN EVIDENCIA DE

DIFERENCIACIÓN EPITELIAL: UN ENFOQUE DIAGNÓSTICO PARA EL

TRATAMIENTO

Aunque son raros, los tumores de mama sarcomatoides malignos sin evidencia de
diferenciación epitelial constituyen un desafío diagnóstico con implicaciones de manejo.
Estudios anteriores generalmente han considerado que se trata de sarcomas de mama
primarios; sin embargo, faltan pruebas de apoyo y el manejo sigue siendo variable. Este
estudio tuvo como objetivo proporcionar un enfoque basado en la evidencia para mejorar la
consistencia del diagnóstico y el manejo de tales casos.

Métodos y resultados: Una gran serie ( n = 140) de carcinoma de mama metaplásico

(MBC) diagnosticado en Nottingham durante 18 años. Solo se incluyeron los casos con
datos disponibles sobre la expresión inmunohistoquímica de citoqueratinas (CK). La
prevalencia y el patrón de expresión de varias CK que se valuaron y se recogieron detalles
de los tumores negativos para CK. Se proporciona un enfoque de diagnóstico basado en
nuestra experiencia. Cuarenta y siete casos (34%) mostraron focos de carcinoma de mama
invasivo de tipo convencional o carcinoma ductal in situ ( DCIS), mientras que 93 casos
(66%) fueron diagnosticados como MBC según la morfología y / o la expresión de CK.
Noventa y siete casos (69%) fueron negativos para una o más CK, con 18 casos (13%)
negativos para cinco o más CK. Ocho casos (6%) carecían de expresión de todas las CK
evaluadas. Un examen más detallado mostró evidencia de naturaleza carcinomatosa en
cinco casos, y tres fueron diagnosticados como MBC después de un extenso trabajo de
diagnóstico y basado en nuestra experiencia.

Introducción
El carcinoma metaplásico de mama (MBC) es un tipo raro de BC, que representa 0,5 - 3%
de los casos. Comprende un grupo heterogéneo de tumores caracterizado por la
diferenciación del epitelio neoplásico hacia elementos escamosos o mesenquimales. El
diagnóstico de carcinoma adenoescamoso y carcinomas mixtos de células escamosas y
fusiformes como MBC suele ser sencillo; en particular, cuando en el lugar el carcinoma
está cuando hay carcinoma in situ o cuando se observa positividad de marcadores
inmunohistoquímicos relacionados con la mama. El MBC con diferenciación
mesenquimatosa comprende tumores compuestos principalmente por células fusiformes,
aunque más raramente muestran diferenciación ósea, condroide, rabdoide o incluso
neuroglial. Morfológicamente, estos MBC sarcomatoides se superponen con una variedad
de lesiones, incluidos los tumores de apariencia mesenquimatosa de alto grado, como los
tumores primarios y sarcomas metastásicos, tumores filoides ricos en estroma, linfomas y
melanomas. Distinguir MBC de estos imitadores puede ser un desafío y se basa en una
constelación de características que incluyen el contexto clínico, las apariencias
morfológicas y las características inmunohistoquímicas (IHC) / moleculares.
Morfológicamente, estos tumores se diagnostican como MBC si hay un elemento
carcinomatoso mamario convencional asociado (ya sea una lesión in situ o carcinoma de
mama invasivo de tipo convencional) o mediante la demostración de diferenciación
epitelial por IHC [es decir, la presencia de positividad de citoqueratina (CK)]. Los
patólogos suelen confiar en un panel de marcadores IHC para demostrar la naturaleza
epitelial de las neoplasias mamarias sarcomatoides que carecen de una evidencia
morfológica definida de un origen epitelial mamario y para excluir las lesiones simuladas.
Aparte de los subtipos de sarcoma de mama bien establecidos, como el angiosarcoma y el
tumor filodes maligno, varios estudios han informado de un gran número de sarcomas de
mama primarios indiferenciados; por ejemplo, histiocitoma fibroso / sarcoma pleomórfico /
sarcoma no especificado de otra manera, fibrosarcoma y mixofibrosarcoma - todos los
cuales son diagnósticos de exclusión.
Los sarcomas primarios de mama no especificados de otra manera (NOS) son tumores
malignos extremadamente raros que se supone surgen del tejido mesenquimatoso de la
mama y se consideran un diagnóstico de exclusión. La mayoría de los estudios publicados
sobre el sarcoma primario de mama NOS no han profundizado sobre cómo se estableció el
diagnóstico específico. O utilizó la falta de evidencia morfológica de diferenciación
carcinomatosa y negatividad de CK como criterios para el diagnóstico y la mayoría de los
estudios han incluido un número relativamente pequeño de casos con paneles variables de
marcadores IHC. Para resaltar la inconsistencia en el diagnóstico y el desafío asociado con
confiar en la positividad de CK en tales situaciones, algunos de estos sarcomas se
reclasificaron en la revisión y el uso de diferentes conjuntos de CK. En un estudio anterior
de sarcomas mamarios, 11 de 36 casos (30%) se reclasificaron como MBC después de
tinción adicional con CK. En una serie diferente, seis de 27 casos (22%) inicialmente
categorizados como histiocitoma fibroso maligno primario de mama se reclasificaron como
MBC después de realizar pruebas para una variedad de CK.

La categorización de tales tumores sarcomatoides negativos a CK con fines de tratamiento

a menudo plantea grandes desafíos, con una falta de asignaciones diagnósticas de consenso
de estos pacientes en categorías específicas, lo que da lugar a diferentes estrategias de
tratamiento en diferentes centros. En este estudio evaluamos un gran número de neoplasias
sarcomatoides de mama con datos disponibles sobre la expresión de CK para determinar la
naturaleza de aquellos tumores que carecían de evidencia de diferenciación epitelial,
incluido un fenotipo CK negativo. También proporcionamos información sobre el enfoque
de diagnóstico del MBC sarcomatoide.

Materiales y métodos
Este estudio incluyó casos diagnosticados en el Nottingham City Hospital, Nottingham
entre 2000 y 2018. Los casos incluyeron lesiones mamarias de pacientes manejadas
localmente en Nottingham y otras derivadas para una segunda opinión para el diagnóstico.
Los criterios de inclusión fueron todos los casos diagnosticados como MBC, incluidas las
lesiones malignas de células fusiformes y células pleomórficas, MBC productoras de
matriz y MBC NOS, todos los cuales se diagnosticaron utilizando los criterios publicados
anteriormente como se resume en el algoritmo descrito en la Figura 1.

Se excluyeron los casos que no fueron evaluados por marcadores inmunohistoquímicos de

diferenciación epitelial, a saber, CK (tabla 1). También se excluyeron los casos
diagnosticados como sarcoma o carcinoma metastásico, angiosarcoma o tumores phyllodes.
Como resultado, de los 160 MBC identificados en nuestra base de datos, se excluyeron 20
casos. Las CK utilizadas fueron (no todas probadas en cada caso): AE1 / AE3, CK5, CK5 /
6, CK7, CK8, CK18, CK8 / 18, CK19, CAM5.2, MNF116, 34 B E12, CK20, CK17 y
CK14.

Las variables recogidas incluyeron subtipo histológico, presencia de elementos

carcinomatosos mamarios evidentes y carcinoma ductal in situ ( DCIS), junto con los datos
de todos los CK evaluados. Se revisaron la historia clínica y los detalles de la descripción
microscópica de los tumores negativos a CK. Las diapositivas disponibles de todos los
casos en este estudio fueron revisadas por un solo observador (M.M.) y los casos dudosos
fueron discutidos con un segundo observador (R.M.) para confirmar el patrón de expresión
de las CK y la presencia de cualquier componente carcinomatoso asociado. Diapositivas de
un subconjunto de esta cohorte se revisaron como parte de un estudio previo. Y los datos
también estaban disponibles. No se revisaron los portaobjetos de otros marcadores. Los
detalles relacionados con la tinción con p63 no se registraron a propósito, excepto en casos
individuales. Las variables clínico-patológicas se compararon mediante tablas de
contingencia y X2 y pruebas de correlación de Pearson. Todas las comparaciones fueron
de dos caras y una PAG- se consideró significativo un valor de <0,05. Este estudio fue
aprobado por el Comité de Acceso de Nottingham Research Biorepository (NRB) bajo la
referencia REC de aprobación ética del biobanco: 10 / H1008 / 72 (Comité NRES North
West - Greater Manchester Central).

Resultados

Este estudio incluyó 140 MBC con datos de expresión de CK disponibles. Veinticinco
casos (18%) mostraron focos de carcinoma de mama invasivo convencional asociado, sin
tipo especial (NST); 30 (21%) casos mostraron DCIS asociado y ocho casos (6%)
mostraron ambos en el lugar y componentes invasivos. El número de CK examinados con
IHC por caso osciló entre 1 y 9 (mediana 5) (Tabla 2). La mayoría de los casos tenían 4 - 5
CK (46%) realizadas; el número de casos positivos para cualquier CK específica coincidió
con el número de casos con tinción negativa, lo que sugiere que la sensibilidad de CK es
variable (Tabla 3). El 88% de los casos (118 de 140) mostró expresión de al menos una CK
(rango = 1 - 8, mediana = 3) pero la expresión fue variable, de difusa y fuerte a focal y
débil (Figura 2). Los 22 casos restantes fueron negativos para todas las CK analizadas
(Tabla 4). De todas las CK examinadas por caso, el 69% ( n = 97) de los tumores fueron
negativos en el componente sarcomatoso para al menos uno, incluidos los casos con o sin
un componente carcinomatoso asociado (tabla 5).

Hubo una fuerte correlación positiva entre el número de CK negativas y el número total de
CK solicitadas ( r = 0,6, P < 0,001), pero una correlación negativa con el número de CK
positivas ( r = - 0,6, P < 0.001), representativo del hecho de que los casos más
desconcertantes fueron investigados más a fondo. También se identificó una correlación
significativa entre la presencia de una mama invasiva, un componente NST o DCIS y el
número o patrón de expresión de CK ( P < 0.001), destacando que los casos sin estos
elementos requirieron un análisis inmunohistoquímico más completo para realizar el
diagnóstico. Sin embargo, también debe tenerse en cuenta que los casos con aquellos
componentes que no fueron sometidos a IHC para CK fueron excluidos del análisis.

Las CK más comúnmente utilizadas fueron las siguientes: CK14: 72% (72 positivos de 100
casos teñidos), CK5 / 6: 64% (65 de 102), AE1 / AE3: 60% (43 de 68), MNF116: 60% (46
de 77) y CAM5.2: 59% (51 de 86). Aunque la CK17 se utilizó raramente, fue positiva en el
75% de los casos informativos (nueve de 12). La CK8 / 18 fue la menos utilizada y la CK
positiva con menor frecuencia (dos de seis; 33%).

Veintidós casos (16%) fueron negativos para todas las CK evaluadas de las tres a nueve CK
por caso (mediana = 6; Tabla 1), con 18 tumores (13%) negativos para todas las CK cuando
se utilizaron cinco o más CK ( Tabla 2). Estos 22 tumores negativos para CK eran
neoplasias de células fusiformes, principalmente tumores pleomórficos similares al
sarcoma, junto con tres casos de neoplasias similares al osteosarcoma, uno similar al
condrosarcoma y uno similar al rabdomiosarcoma. Ninguno fue carcinoma de células
escamosas o carcinoma adenoescamoso. Estos tumores mostraron uniformemente un
fenotipo triple negativo [receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR) y
receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) -negativo]. De estos 22
tumores negativos para CK, 12 tenían un componente carcinomatoso asociado y fueron
diagnosticados como MBC según esta asociación. Diez no tenían elementos
carcinomatosos identificables en el tumor primario durante el examen inicial, y estos fueron
diagnosticados como MBC después de un estudio más extenso. De estos 10, se remitió un
tumor sarcomatoide de alto grado para una segunda opinión y, en la preparación del caso,
se realizaron niveles más profundos que mostraron escasos focos de DCIS; por lo tanto, se
realizó un diagnóstico final de MBC. En otro caso, que era un tumor de células fusiformes
de grado bajo a intermedio, se observó un foco de DCIS en muestras de tejido extra
extraídas en una fecha posterior tras una discusión con un experto, después de un
diagnóstico inicial de lesión maligna de células fusiformes de naturaleza incierta.

Ocho casos permanecieron sin evidencia de DCIS, componentes de carcinoma de mama de

tipo convencional o expresión de CK y sin positividad para otros marcadores característicos
del carcinoma de mama, como los receptores hormonales, GATA3, GCDFP-15 o HER2.
Los detalles de los ocho casos que fueron diagnosticados como MBC después de nuestra
evaluación de rutina son los siguientes: • Cuatro pacientes tenían antecedentes de
carcinoma de mama previo en la misma mama y revisión de las diapositivas anteriores
mostraron similitud con la neoplasia maligna actual. En un paciente, el tumor primario fue
MBC diagnosticado 6 años antes con células fusiformes y componentes escamosos. El
componente de células fusiformes coincidía morfológicamente con el tumor actual (Figura
3). La segunda paciente tenía un carcinoma de mama invasivo (NST) previo con, en
revisión, áreas focales de diferenciación de células fusiformes que no se registraron en el
informe original. El tercer paciente presentó una masa después de la quimioterapia
neoadyuvante para MBC. Aunque esta lesión extirpada no mostró evidencia de
diferenciación epitelial o expresión de CK, se diagnosticó como MBC debido a su similitud
con el tumor original visto en la biopsia central, que fue CK-positivo. El cuarto paciente
presentó metástasis axilares y diseminadas con morfología de células fusiformes y sin
expresión de CK; Se identificó una MBC anterior similar a la fibomatosis con una
expresión convincente de CK para cuatro marcadores. La metástasis axilar presentó 3 años
después la inicial lesión, mientras que las metástasis gastrointestinales y paraespinales
diseminadas se desarrollaron 5 años después del evento inicial (Figura 4).

• Una paciente presentó una lesión osificante bien definida de la mama formada por
trabéculas osteoides y estroma focalmente suelto que presenta una proliferación de células
blandas parecidas a fibroblastos que carecían de expresión para una amplia gama de CK. Se
observaron focos de matriz condroide en el centro de la lesión. Originalmente se pensó que
la lesión era un proceso reactivo fl orido con formación de hueso y se clasificó como
fascitis osificante, que se considera una forma de fascitis nodular.

Sin embargo, cuatro años después, el paciente desarrolló una metástasis ósea y la histología
de la metástasis reveló una neoplasia maligna con diferenciación condroide y ósea. Esto era
similar al tumor original, pero también mostraba características atípicas adicionales con
diferenciación epitelial focal ( morfología carcinomatosa), de acuerdo con la MBC
productora de la matriz metastasica (Figura 5). El diagnóstico original del tumor fue
revisado retrospectivamente y considerado como MBC, dada la nueva evidencia
proporcionada por el foco metastásico.

• En tres casos, el diagnóstico final de MBC se basó en el balance de probabilidad y

después de la exclusión de otras entidades. Uno presentó áreas de células fusiformes
mezcladas con formación de condroides y osteoides. La presencia de todos estos elementos
en transición de uno a otro es la definición misma de MBC y el diagnóstico se basó en la
morfología típica, a pesar de la ausencia de CK. Uno era una neoplasia maligna de células
fusiformes, no especificada de otra manera (Figura 6), mientras que el otro caso mostraba
células muy pleomórficas en un fondo variable de colágeno a mixoide. En estos tres casos,
el diagnóstico de carcinoma de MBC se realizó en la práctica habitual con base en el
balance de probabilidad después de la exclusión de las entidades incluidas en el diagnóstico
diferencial, muestreo minucioso e inmunoperfilado (Figura 1). Como se trataba de un
diagnóstico de exclusión, en el informe se proporcionaron detalles de la evaluación
diagnóstica y por qué se favoreció el diagnóstico de MBC para fines de gestión.

Discusión
El concepto de MBC CK-negativo suele ser difícil de probar por varias razones: en primer
lugar, existe una amplia gama de inmunotinciones de CK disponibles, pero no todas se
utilizan de forma coherente en los departamentos de histopatología; en segundo lugar, estos
casos son raros; y en tercer lugar, las CK no se emplean de forma rutinaria (ni son
necesarias) para diagnosticar MBC cuando hay evidencia morfológica de origen epitelial de
la glándula mamaria. El número de ensayos de IHC de CK que tiene disponible un
laboratorio de patología puede ser limitado y puede que no cubra el rango expresado por
tumores tan pobremente diferenciados. Existe evidencia acumulada de que los carcinomas
de mama pueden carecer de manera variable de la expresión de una o más CK e incluso
cuando son positivos pueden mostrar solo expresión focal, lo que respalda la existencia de
MBC que pierden la expresión de una variedad de CK. Incluso en los carcinomas NST /
ductales convencionales de mama, aproximadamente el 5% no muestra expresión de CK de
bajo peso molecular y más del 70% son típicamente negativos para CK de alto peso
molecular. Leibl et al. Estudiaron 20 MBC sarcomatoides y encontraron que dos (10%)
carecían de expresión de todas las CK, mientras que seis (30%) mostraron una expresión de
CK débil y / o focal. Curiosamente, estos autores encontraron que la expresión de
marcadores mioepiteliales era frecuente en estos tumores y concluyeron que las lesiones
mamarias sarcomatosas CK negativas deberían designarse como MBC siempre que
expresen marcadores de células mioepiteliales como p63, CD10 o SMA.

En un estudio posterior los mismos autores investigaron siete casos que habían sido
previamente diagnosticados como sarcomas mamarios primarios utilizando los mismos
criterios, y sugirieron que estos sarcomas mamarios de tipo NOS podrían representar el
extremo sarcomatoso extremo de las MBC, lo que coincide con nuestra experiencia. En un
estudio similar de 36 MBC, cuatro (10%) carecían de toda la expresión de CK. En un gran
estudio de MBC realizado por McCart Reed, 12 de 166 MBC (7%) fueron negativos para
AE1 / AE3, mientras que el 22% (28 de 126) y el 26% (36 de 140) de los casos fueron
negativos para CK14 y CK5 / 6, respectivamente. Nuestro estudio, en línea con los
anteriores, proporciona más evidencia de que una proporción significativa de MBC (69%)
no logra expresar una o más CK en el componente sarcomatoso de los tumores y que una
proporción de casos (16%) carece por completo de expresión de las CK que se utilizaron en
el estudio actual. De los 22 que carecían de expresión de CK en el presente estudio, 14
casos mostraron evidencia morfológica de diferenciación carcinomatosa en los tumores
primarios, mientras que cinco casos mostraron evidencia indirecta de la naturaleza
carcinomatosa, como se demostró en comparación con lesiones previas o recidivas.
Incluso cuando se observó expresión de CK en las MBC de esta serie, se identificó una
reactividad variable, que iba desde casos con expresión de CK difusa hasta expresión de
CK heterogénea. Los patrones incluyeron un componente carcinomatoso convencional
positivo para CK mezclado con elementos MBC negativos para CK y MBC con áreas
focales positivas y negativas de apariencia mesenquimatosa, así como casos con
negatividad total para CK. La naturaleza carcinomatosa de estos elementos de aspecto
mesenquimatoso maligno CK negativos se confirmó por asociación con componentes
carcinomatosos convencionales en algunos casos. La mayoría de estos casos mixtos nos
fueron remitidos para una segunda opinión porque el patólogo informante tenía inquietudes
sobre la naturaleza de los componentes negativos de CK. En nuestra práctica, consideramos
que estos componentes negativos a CK son parte de MBC en función de su coexistencia
con áreas de naturaleza carcinomatosa, independientemente de su falta de expresión de CK.
Este enfoque ha sido respaldado recientemente por el grupo de trabajo de la OMS. También
destacamos en este estudio que los MBC que inicialmente son CK-positivos pueden perder
la expresión de CK en recurrencias y / o metástasis, así como en los casos que fueron
predeterminados a MBC CK-negativos después de un estudio exhaustivo. Esto se basa en
los hallazgos de que:

1. Una proporción de carcinomas de mama invasivos de tipo convencional puede ser

negativa para CK y esta proporción es mayor en MBC.
2. El comportamiento biológico de algunos de estos tumores con datos de resultados
disponibles respalda su naturaleza carcinomatosa de mama con un cambio de
morfología o inmunoperfil entre tumores primarios y metastásicos o recidivantes.
3. La probabilidad estadística de cáncer de mama con uno o más fenotipos negativos
para CK frente al sarcoma primario de mama NOS favorece al MBC .
4. Se debe excluir un historial de malignidad previa o, si se documenta una malignidad
previa, se debe realizar una revisión de los portaobjetos anteriores para comparar y
excluir la posibilidad de que la lesión represente un tumor recurrente o metastásico.
5. Falta de evidencia morfológica y / o molecular definida de otros sarcomas
definidos histogenéticamente.

Es importante señalar que algunos sarcomas expresan CK y su diagnóstico en tales

circunstancias se basa en otras características morfológicas y / o moleculares. Por lo tanto,
la expresión de CK (positiva o negativa) no es una evidencia irrefutable para apoyar una
naturaleza carcinomatosa o sarcomatosa y, en esencia, en este extremo del espectro de
diferenciación a menudo nos quedamos con un diagnóstico de exclusión. Los ensayos de
diagnóstico utilizados en la práctica habitual para investigar tanto los sarcomas de tejidos
blandos como otros tumores incluidos en el diagnóstico diferencial de estas lesiones
mamarias poco diferenciadas no son muy específicos ni sensibles, y se requieren estudios
adicionales para investigar su presencia en algunos cánceres de mama y en particular, la
variante sarcomatoide de MBC. La prueba de secuencia de próxima generación (NGS) se
realiza en casos ocasionales, pero la interpretación de estos resultados sigue siendo de valor
limitado.

Más allá del interés académico en la histogénesis, estos casos comprenden un desafío
diagnóstico con importantes implicaciones en el manejo. En un estudio anterior, llegamos a
la conclusión de que una variedad de tumores de mama malignos productores de matriz
eran todas variantes de MBC. En el presente estudio, hemos resaltado la existencia de MBC
CK-negativo adicional y hemos proporcionado evidencia de que las neoplasias de
apariencia sarcomatosa en la mama, ya sean neoplasias productoras de matriz o neoplasias
de células fusiformes / pleomórficas, pueden diagnosticarse como MBC incluso en ausencia
de MBC convencional, de evidencia convencional de diferenciación epitelial mamaria. Sin
embargo, este diagnóstico de MBC CK negativo debe realizarse con precaución y solo
después de la cuidadosa exclusión de otras entidades específicas. Aunque este es
esencialmente un diagnóstico de exclusión, el resultado de este algoritmo de diagnóstico es
establecer un diagnóstico final de MBC en lugar de sarcoma, con sus implicaciones de
manejo subsiguientes. En dicho estudio, el diagnóstico de MBC debe considerarse en el
contexto clínico, morfológico, inmunoperfil y, siempre que sea posible, perfil molecular de
la lesión. La MBC similar a la fibromatosis se diagnostica con confianza cuando se parece
a una fibromatosis, pero muestra positividad para CK y p63. Otros MBC de células
fusiformes de grado bajo a intermedio se diagnostican cuando surgen en un contexto de
otras lesiones mamarias, como papilomas o lesión esclerosante compleja (o asociada con
DCIS o carcinoma mamario de tipo convencional) y es CK positivo. El melanoma y el
linfoma se excluyen según la morfología, la historia y la IHC. El subtipo de sarcoma
incluido en el diagnóstico diferencial se basa en las características morfológicas de las
lesiones, y los incluidos en el diagnóstico diferencial se excluirán según la IHC y las
pruebas de alteración molecular específicas cuando estén disponibles. Otros MBC de
células fusiformes de grado bajo a intermedio se diagnostican cuando surgen en un
contexto de otras lesiones mamarias, como papilomas o lesión esclerosante compleja (o
asociada con DCIS o carcinoma mamario de tipo convencional) y es CK positivo. El
melanoma y el linfoma se excluyen según la morfología, la historia y la IHC. El subtipo de
sarcoma incluido en el diagnóstico diferencial se basa en las características morfológicas de
las lesiones, y los incluidos en el diagnóstico diferencial se excluirán según la IHC y las
pruebas de alteración molecular específicas cuando estén disponibles. Otros MBC de
células fusiformes de grado bajo a intermedio se diagnostican cuando surgen en un
contexto de otras lesiones mamarias, como papilomas o lesión esclerosante compleja (o
asociada con DCIS o carcinoma mamario de tipo convencional) y es CK positivo. El
melanoma y el linfoma se excluyen según la morfología, la historia y la IHC. El subtipo de
sarcoma incluido en el diagnóstico diferencial se basa en las características morfológicas de
las lesiones y los incluidos en el diagnóstico diferencial se excluirán según la IHC y las
pruebas de alteración molecular específicas cuando estén disponibles.
Existe cierta incertidumbre clínica con respecto a si el MBC que carece de evidencia de
diferenciación epitelial debe ser tratado como sarcoma y manejarse por equipos
especializados en sarcoma o tratado con los mismos principios que el carcinoma de mama
invasivo convencional, un dilema que motivó este estudio. La mayoría de los estudios sobre
lo que se ha etiquetado como "sarcoma de mama" han incluido una combinación de
tumores, por lo que no es posible llegar a una conclusión sobre el resultado y la respuesta a
la quimioterapia de subtipos específicos (con la excepción de los tumores phyllodes bien
establecidos y el angiosarcoma mamario). Por ejemplo, un estudio anterior, que se propuso
comparar el resultado de los "sarcomas de mama primarios" versus los tumores phyllodes,
incluyó 12 casos de carcinosarcoma (34%), actualmente considerados como variantes de
MBC. En esa serie, se notificó metástasis en los ganglios linfáticos en el 11% de los
pacientes y se ofreció quimioterapia adyuvante al 63%. En el En el estudio de McCart
Reed, las MBCs que fueron negativas para los marcadores epiteliales (AE1 / AE3)
mostraron una asociación con un peor resultado. De manera similar a otros tipos de
carcinoma de mama, el MBC pobremente diferenciado que solo tenía evidencia focal de
diferenciación epitelial se asoció con un peor pronóstico que el MBC bien diferenciado con
evidencia genuina de diferenciación epitelial mamaria. Esto apoya la opinión de que el
MBC negativo para CK no es muy diferente del MBC con evidencia focal de
diferenciación epitelial, que actualmente está catalogada como MBC, independientemente
de su patrón de resultado.

Dada la rareza de lo que se denomina "sarcomas de mama primarios NOS", no existen

ensayos prospectivos aleatorizados que orienten la terapia; Los principios de tratamiento se
han derivado de pequeñas revisiones retrospectivas de casos y se han inferido de estudios
de sarcomas de tejidos blandos en otros lugares. Algunos informes indican que el sarcoma
de mama puede beneficiarse de la radioterapia y la quimioterapia. Aunque se informó que
los pacientes que no recibieron un diagnóstico de sarcoma y fueron tratados con
quimioterapia tuvieron un peor resultado, esto puede ser el resultado de la administración
de quimioterapia a pacientes con otras características tumorales desfavorables. Por el
contrario, el MBC, independientemente de su morfología o expresión de CK, se trata de la
misma forma que otros BC triple negativos de grado y estadio similares. Creemos que la
MBC comprende un espectro de lesiones y el umbral para recomendar la quimioterapia no
debe determinarse en función de la presencia de expresión de CK sola (por ejemplo, MBC
con positividad de CK focal frente a MBC negativa de CK). Se carece de evidencia que
demuestre que los tumores diagnosticados como sarcoma de mama primario NOS se
comportan de manera diferente al MBC pobremente diferenciado, y su probabilidad de
respuesta (o no) a la quimioterapia sistémica. Se necesitan más estudios, pero estos deben
basarse en las lesiones diagnosticadas y clasificadas utilizando las tiniciones más claras.
Con base en los hallazgos de este estudio y en nuestra experiencia, recomendamos
clasificar estos tumores como MBC en muestras de escisión quirúrgica siguiendo un
extenso protocolo de trabajo como se describe anteriormente. Por lo general,
recomendamos el examen de los ganglios linfáticos con fines de estadificación, y que la
radioterapia y la quimioterapia deben considerarse similares a otras MBC de grado, estadio
y receptor compatibles. Es probable que estos tumores sean clínicamente agresivos y es
posible que privar a los pacientes de los beneficios potenciales de los regímenes de
tratamiento disponibles no esté justificado, independientemente de su histogénesis, ya que
esto es principalmente de interés académico. Al intentar diagnosticar estos tumores
malignos en una biopsia central preoperatoria, recomendamos que se informe a los médicos
sobre los posibles diagnósticos diferenciales.

En la actualidad, creemos que la quimioterapia neoadyuvante no debe recomendarse en los

tumores mesenquimales malignos CK negativos diagnosticados en biopsias centrales hasta
que se pueda hacer un diagnóstico definitivo en la muestra de escisión quirúrgica. Por
supuesto, este es principalmente un enfoque pragmático guiado por nuestra experiencia con
estas lesiones, y se requieren más estudios para producir la evidencia necesaria para
cambiar los protocolos. El estudio actual tiene algunas limitaciones. No hay datos de
resultado disponibles en los casos incluidos en el estudio. El uso de datos históricos puede
introducir algún sesgo, ya que los protocolos de inmunohistoquímica han evolucionado con
el tiempo y las tinciones de citoqueratina se han utilizado con frecuencia variable.
Idealmente, se debería haber realizado un panel de tinciones de citoqueratina de manera
uniforme en esta gran serie para superar cualquier sesgo potencial, pero la disponibilidad de
bloques de tejido excluyó tal opción. Además, otros marcadores para confirmar el
diagnóstico, como GCDFP-15, mamaglobina, SOX10, SATB2 y S100, no se realizaron de
forma rutinaria en todos los casos. Las tinciones p63 estuvieron disponibles en un
subconjunto de casos durante el proceso de revisión histológica. En conclusión, este estudio
proporciona evidencia de que BC puede mostrar una amplia diferenciación
mesenquimatosa y perder evidencia de diferenciación epitelial, incluida la expresión de una
variedad de CK. Tras la exclusión de todas las demás posibilidades, estos tumores pueden
diagnosticarse y tratarse como BCC pobremente diferenciado.