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Art 04
Art 04
Resumen (español)
Durante la embriogénesis y el desarrollo, el feto obtiene oxígeno y nutrientes de la madre a través de la microcirculación
placentaria. La placenta es un órgano especial que se desarrolla y diferencia por sí sólo, y que organiza el crecimiento fetal
y la condición materna durante la duración completa del embarazo. El conocimiento del flujo sanguíneo úteroplacentario
temprano suministra un contexto fisiológico para el proceso de invasión de las arterias espirales y la remodelación
asociada, evidenciándose una asociación cercana entre el incremento del flujo y los primeros pasos de la remodelación
vascular.
Palabras clave (español)
Lecho placentario; invasión trofoblástica; remodelación arterias espirales
Abstract (english)
During embryogenesis and development, the fetus obtains oxygen and nutrients from the mother through placental
microcirculation. The placenta is a special organ that develops and differentiates per se, and that organizes fetal growth
and maternal condition in the entire course of gestation. Knowledge of early uteroplacental blood flow has provided a
physiological context for the processes of spiral artery invasion and associated remodeling, revealing a closely timed
relationship between increasing flow and early steps in vascular remodeling.
Keywords (english)
Placental bed; trophoblast invasion; spiral artery remodeling.
Introducción
papel crítico en el establecimiento de la placentación y
La placenta inicia la organogénesis en una desarrollo del sistema circulatorio placentario (1-4).
etapa muy temprana del desarrollo embrionario, Por ejemplo, el factor de crecimiento endotelial
comanda el crecimiento fetal y determina su propio vascular (VEGF), factor de crecimiento de los
destino inmediatamente después del parto. La fibroblastos (FGF), y el factor de crecimiento
perfusión placentaria es mantenida por dos sistemas placentario (PIGF), son indispensables durante toda la
vasculares distintos: flujo sanguíneo materno y gestación (5,6) y en fases más tardías del embarazo, el
circulación fetal. Por lo tanto, la fisiopatología de la trofoblasto velloso y los vasos sanguíneos del lado
placentación está claramente asociada tanto con las fetal de las vellosidades terminales forman una red
condiciones maternas como con el desarrollo fetal. vascular diferenciada que aporta al feto cantidades
Una amplia variedad de moléculas suficientes de oxígeno y sustancias para su crecimiento
angiogénicas y enzimas proteolíticas representan un
i Correspondence Author: Dr. Eduardo Reyna-Villasmil, Hospital Central “Dr. Urquinaona” Final Av. El Milagro.Maracaibo, Estado
Zulia. VENEZUELA.Teléfono: 584162605233. Correo electronico sippenbauch@gmail.com. a. VENEZUELA.Teléfono: 584162605233.
Correo electronico sippenbauch@gmail.com
Invasión trofoblástica: Placentación inicial. Reyna-Villasmil E y cols.
D
exponencial (2). La circulación arterial en la placenta generalmente en vasos propios en su parte central (5).
carece de inervación autonómica y es regulada por La estructura fundamental de la placenta se
factores locales como la presión y el flujo (7). Si el establece durante la primera mitad del embarazo (5).
proceso de implantación no se completa en forma En la placenta humana, la unidad vellosa terminal
exitosa, la placenta sufre de una perfusión (vellosidades terciarias que se desarrollan de las
insuficiente y secreta varias moléculas pro- secundarias) está compuesta principalmente de
inflamatorias que dañan las células endoteliales (ECs) capilares del lado fetal alineados con ECs, colágeno
maternas y, en consecuencia, se incrementa la mesenquimal y rodeado por sinciciotrofoblasto. En
resistencia vascular que posteriormente afecta los estadios tempranos, el citotrofoblasto se alinea por
órganos maternos por la hipertensión, al igual que debajo del sinciciotrofoblasto y a medida que progresa
agrava la circulación feto-placentaria (8,9). el embarazo, las láminas del citotrofoblasto se vuelven
Se considera que la respuesta inflamatoria indetectables y los capilares fetales se colocan en
sistémica y la disfunción de las ECs maternas cercana proximidad a la circulación intervellosa
representan el esquema patológico de la materna, con el objetivo de hacer más eficiente el
preeclampsia (8-10). Varias citokinas/péptidos pro- intercambio de nutrientes y gases. Los espacios con
inflamatorios incluyendo la forma soluble del sangre materna están directamente alineados por el
receptor de VEGF-1 o kinasa de tirosina soluble sinciciotrofoblasto diferenciado terminal y no por las
similar al FMS soluble (sFlt1) y la forma soluble del ECs en la interfase hemocorial (13).
CD105, también conocida como forma soluble de El peso fetal se incrementa casi dos veces
endoglina, están elevadas en la el suero de las durante la etapa final del embarazo. Sin embargo, el
preeclámpticas y estos factores anti-angiogénicos peso de la placenta no se incrementa
juegan papeles críticos en la disfunción de las ECs significativamente. Por el contrario, las redes
(10,11). Por otra parte, aún es poco comprendido el vasculares en las vellosidades terminales se
curso patológico de la placenta y los mecanismos que diferencian aún más se incrementa la capacidad
llevan a la preeclampsia y la restricción del funcional tanto en los capilares del lado fetal como los
crecimiento intrauterino del feto (RCIU). Con relación sinusoides sanguíneos maternos (2, 14). En el RCIU, la
a la disfunción placentaria, los análisis están basados diferenciación de las vellosidades terminales
principalmente en los estudios Doppler y sobre los generalmente está alterada, y se hace evidente la falta
estudios patológicos de placentas a término (12), por de crecimiento de las vellosidades dístales. El flujo
lo que la dinámica de las señales vasoactivas en la sanguíneo del cuerpo fetal en condiciones de hipoxia
placenta durante la aparición de la hipertensión se acumula en los órganos más críticos como el
continúa siendo un enigma. cerebro y corazón. Esta redistribución reduce el flujo e
El objetivo de la presente revisión una visión incrementa la resistencia vascular (15).
general de la implantación normal y de los diferentes
mecanismos implicados en la implantación, Zona de unión del miometrio
placentación inicial y regulación de la invasión
trofoblástica.
Tanto el endometrio como la zona de unión
Estructura de la red vascular placentaria del miometrio (ZUM) se derivan de los conductos
paramesonéfricos embrionarios, mientras que el
La placenta normal a término está dividida miometrio exterior es de origen diferente (16). El
en tres capas: 1) Membrana basal en la superficie hecho que la porción interna del miometrio humano
materna y las vellosidades de anclaje, en las constituye una entidad separada dentro de la
extensiones más dístales de las vellosidades musculatura uterina tiene más de un siglo de
primarias, que interactúan directamente con el antigüedad, y ha sido descrita como “arquimiometrio”
endometrio materno. 2) Unidad vellosa terminal (17). A pesar de esta descripción temprana, fue con la
donde ocurre en forma activa el intercambio de gas y disponibilidad de la ecografía de alta resolución y la
nutrientes. 3) Lámina coriónica en la superficie fetal y resonancia magnética que finalmente se confirmó que
las vellosidades que se mezclan en un tejido conectivo el miometrio interno es una estructura distinta, no
denso que contienen vasos fetales. El amnios y el solo por su origen embrionario sino también desde el
corión son membranas que cubren la lámina coriónica punto de vista de sus funciones especializadas (18). En
y el cordón umbilical recoge la sangre de las arterias y las imágenes de resonancia magnética, la zona de
venas coriónicas sobre la lámina coriónica unión representa una banda de baja densidad, ubicada
Figura 2. Representación de los periodos de la invasión intersticial y endovascular del trofoblasto a la decidua y a la zona de
unión del miometrio
la transformación fisiológica de las arterias espirales solo al aceptar células “alogénicas”, sino al restringir la
es mayor en el centro del lecho placentario que en la invasión excesiva
periferia (28,34). Esto es consistente con las
observaciones que el grado de invasión trofoblástica Papel de las células inmunes locales en la
es menor en la periferia que en el centro del lecho determinación de la respuesta hormonal
placentario, demostrando que el trofoblasto
intersticial está ausente o es escaso en la periferia, y Existe evidencia que la polarización del
la transformación fisiológica del segmento miometrial endometrio y el miometrio es efectuado a través de la
de las arterias espirales es parcial o está ausente, aún interacción entre las hormonas ováricas y factores
en el embarazo normal. Sin embargo, tal fenómeno liberados localmente (41). Las citokinas y los factores
involucra aproximadamente el 10% de las arterias de crecimiento liberados por las células inmunes
espirales del lecho placentario (33). (incluyendo células T, células uNK, neutrófilos
Los estudios de las biopsias del lecho polimorfonucleares, macrófagos y monocitos) juegan
placentario confirman que la mayoría de las arterias un papel primordial en el establecimiento de
espirales muestran transformación completa en la microambientes específicos de las láminas endometrial
ZUM. Estos hallazgos son consistentes con las superficial y basal (42,43). Se considera que el
observaciones reportadas por ultrasonido. Los interferón gamma secretado por los agregados
estudios con ecografía Doppler realizados durante el linfoideos en la lámina endometrial basal contribuye a
segundo trimestre del embarazo han demostrado una la baja actividad apoptoica y proliferativa en estas
más baja impedancia del flujo sanguíneo del área láminas y esto puede llevar a un aumento en la
central del lecho placentario que de la periferia (35). expresión local de sustancias dependientes del
interferón gamma, como los antígenos del complejo
Fase temprana del embarazo: transformación de histocompatibilidad mayor clase II y la proteína 70
epitelial endotelial de choque de calor (42). También regula los genes
involucrados en la proliferación y contractilidad del
Es bien conocido que durante la músculo liso como la sintetasa inducible de óxido
implantación el trofoblasto extravelloso invade el nítrico y endotelina 1. Por lo tanto, parece posible que
endometrio y también el tercio interno del miometrio el interferón gamma producido en la ZUM está dirigido
(36). Para establecer un flujo sanguíneo suficiente a los miocitos de esta área. Comparado con el
desde la circulación materna, el trofoblasto sufre una endometrio exterior, un gran número de mastocitos
especialización similar a ECs y expresa algunos están presentes y producen una amplia variedad de
marcadores de ECs como por ejemplo CD31, VE- moléculas reguladoras, como histamina, serotonina,
caderina, VCAM-1 e integrina αvβ3 (37). Además de la heparina, factor de necrosis tumoral alfa, interleucina
integrina αvβ3, este regula la expresión de las 1, proteasas específicas y triptasa, que son capaces de
integrinas α5β1 y α1β1 y disminuye la expresión de la participar en varias funciones biológicas incluyendo la
integrina α6β4 (38). Este proceso es llamado remodelación de la matriz extracelular, angiogénesis,
“transformación epitelial-endotelial” o quimiotaxis y diferenciación del músculo liso (44).
“pseudovasculogénesis” (39). Un proceso similar de La distribución espacio-temporal de las células
remodelación vascular ha sido reportado en varios inmunes uterinas está controlada por las hormonas
tipos de neoplasias, como el melanoma agresivo, ováricas. Los agregados linfocitarios en la membrana
carcinomas prostático, ovárico y mamario, las células basal son pequeños durante la fase proliferativa
tumorales producen sinusoides sanguíneas (6). Las temprana pero aumentan en forma significativa
células tumorales que forman esta red vascular durante la segunda mitad del ciclo (45). Durante la fase
alternativa expresan ciertos marcadores de ECs y proliferativa, la lámina endometrial superficial
moléculas relacionadas con la vasculogénesis contienen solo unas pocas células uNK, macrófagos y
embrionaria como caderina-VE, CD34 y CD105 (40). La células T dispersa en el estroma y glándulas. Después
invasión cancerígena es destructiva y desorganizada, de la ovulación, el número de células uNK (pero no las
mientras que la invasión trofoblástica es finamente células T y los macrófagos) aumentan dramáticamente
controlada por microambientes proinflamatorios hasta unos días antes de la menstruación (43). En el
locales bajo condiciones fisiológicas. Las células embarazo temprano, 30% de las células del estroma
deciduales e inmunes gobiernan las interacciones no decidual son leucocitos, de los cuales
aproximadamente 70% son células NK y 30% son
macrófagos (46). Aunque la función de las células uNK modificado por el efecto hormonal y un blastocisto
no está completamente descrita, se piensa que activo y maduro. Aunque los mecanismos celulares y
representan un papel importante en la reacción moleculares responsables de la implantación no son
decidual, remodelación de las arterias espirales en la bien conocidos, está claro que son necesarias
decidua y regulación inmune de la invasión múltiples señales para sincronizar la maduración del
trofoblástica (47,48). blastoscito y la receptividad uterina, incluyendo
hormonas esteroideas y peptídicas, factores de
Aspectos moleculares de la implantación crecimiento, citoquinas y factores inmunológicos. Un
resumen de estos factores en estudios en animales y
en humanos, in vitro e in-vivo, se presenta en la tabla
La implantación exitosa es el resultado final
1 y 2 (49,50). Las alteraciones en uno o más de estos
de un dialogo molecular complejo, entre un útero
factores pueden llevar a la pérdida del embarazo
Tabla 1. Características generales de los pacientes con anemia hemolitica hereditaria estudiados.
Factor Nombre Papel sugerido
Citosinas y Interleucina 1 Facilitar la comunicación entre el
Factores Interleucina 2 blastocisto y el útero, promoción de la
de crecimiento Factor inhibidor de la leucemia proliferación y diferenciación endometrial
Factor de crecimiento similar a la insulina I y II y regulación de la angiogénesis
Factor I estimulante de colonias endometrial y permeabilidad vascular.
Factor transformante y de desarrollo
Factor de crecimiento de hepatocitos
Factor de crecimiento de fibroblastos
Factor de crecimiento epidérmico unido al heparan
Factor I inhibidor de la hipoxia
Factor de crecimiento vascular endotelial
Otros factores Hoxa 10 y Hoxa-11 Genes que se expresan en las células del
estroma endometrial al momento de la
implantación
Estimulación de la producción de
Factor activador de plaquetas prostaglandinas uterinas
Regulación la producción de
Ciclooxigenasa 2 prostaglandinas
la síntesis de prostaglandinas (50). La progesterona asociadas. Las proteínas B y C del surfactante son
también puede actuar alterando la actividad de los críticas para la función pulmonar; las proteínas A y D,
receptores de prostaglandinas. En los ratones con por otro lado, son lectinas tipo C (colectinas) y son
ausencia del gen HOXA-10, por ejemplo, tienen un importantes reguladores del sistema inmune innnato.
fenotipo reproductivo caracterizado por anomalías de La proteína A ha sido identificada también en tejidos
la decidualización e implantación que ha sido extra-pulmonares, incluyendo el tracto reproductivo
relacionada con modificaciones en la expresión de femenino (57). Se ha demostrado que las altas dosis de
dos subtipos de receptores de prostaglandinas proteína A (100 μg/mL) inhiben selectivamente la
reguladas por la progesterona, EP3 y EP4, en el producción de prostaglandinas por las células
estroma decidual (55). Se ha identificado la presencia estromales deciduales in vitro sin afectar la producción
en la decidua de dos inhibidores endógenos: de otros mediadores inflamatorios y factores
componente secretor y proteína A surfactante de la angiogénicos. Además, parece ejercer sus efectos por
producción de prostaglandinas que pueden ser la unión directa a la proteína citoplasmática
importantes en la implantación (50). peroxiredonina 6, la cual tienen una actividad
El paso limitante por la tasa de la síntesis de endógena sobre la PLA2 (50,58). El papel de la proteína
prostaglandinas de la serie 2 es la hidrólisis de ácido A en la implantación no ha sido completamente
araquidónico no esterificado (libre) de los fosfolípidos delineado.
de la membrana, la cual es mediada por las enzimas
de la familia de la fosfolipasa, principalmente por la Microambiente proinflamatorio en el sitio de
fosfolipasa A2 (PLA2). En 1985, se identificó un implantación
inhibidor endógeno de la PLA2 en el líquido amniótico
durante el tercer trimestre del embarazo, un Los microambientes de la unión
compuesto llamado “gravidina”, pero posteriormente úteroplacentario son cruciales para el proceso de
se ha que es un homologo fetal al componente inflamación y desarrollo fetal durante el embarazo. En
secretor del adulto de las inmunoglobulinas respuesta a la aparición de la gonadotropina coriónica
poliméricas (56). El componente secretor es una (hCG), el endometrio sufre cambios deciduales (59) y
glicoproteína de 58 kD que se une a la las células mononucleares se acumulan en el
inmunoglobulina (Ig) A y M sobre la superficie luminal endometrio decidualizado. Las uNK son células
de las células glandulares epiteliales, transportados a inmunes CD45+/CD69+/CD56/CD16- que representan
través de las glándulas y liberados en las secreciones la mayoría de los leucocitos en el sitio de implantación
exocrinas unidos en forma covalente a la (47,60,61).
inmunoglobulina. En su forma no unida (libre) dentro En el embarazo en humanos, el trofoblasto
de las células glandulares endometriales el expresa antígenos leucocitarios humanos (HLA) del
componente secretor, al igual que la gravidina, es tipo C, E y G, un repertorio único de ligandos para los
capaz de inhibir la actividad de la PLA2 (56). La receptores de las células uNK (47,61,62). Las HLA-A y
producción del componente secretor y HLA-B, moléculas clase I del complejo mayor de
prostaglandinas ha sido localizada principalmente en histocompatibilidad (MHC) con los polimorfismos que
las células epiteliales glandulares en la decidua y se ha inician el rechazo de los aloinjertos, no se expresa en
demostrado que la progesterona estimula la el trofoblasto velloso y tampoco se expresan las
expresión de componente secretor en estas células moléculas clase II del MHC (47). Es también de hacer
produciendo una rápida y marcada disminución en la notar que en el sitio feto-placentario, el
liberación de ácido araquidónico y la producción de sinciciotrofoblasto no expresa antígenos MHC en la
prostaglandinas (50). Debido a que la producción de superficie celular (61).
progesterona por el cuerpo lúteo es mantenida por la Existe más de una vía de control de la función
liberación de la gonadotropina coriónica por el de las células uNK. Tienen receptores de superficie
sinciciotrofoblasto, este puede ser el mecanismo por tanto estimuladores como inhibidores incluyendo los
el cual el blastocisto mantiene el embarazo en fases de la familia NKG2 (CD94), 2B4 (CD244) y NKp46
tempranas. (CD335) (60,63). El HLA-E del trofoblasto interactúa
Por su parte, el surfactante es un complejo con los receptores NKG2A de las células uNK (62), lo
de lipoproteína compartimentalizado producido por cual explica en parte el mecanismo de supresión de la
los neumocitos tipo II en el pulmón y que actúa citotoxicidad de las células uNK contra el trofoblasto
disminuyendo la tensión superficial evitando el invasor. Es necesaria la activación cruzada entre el
colapso alveolar y contiene varias glicoproteínas
trofoblasto invasor y las células uNK. Como se extravelloso, pero otra molécula clase I clásica, HLA-C,
mencionó anteriormente, las moléculas clase I HLA-A está presente en el primer trimestre (63).
y HLA-B del MHC no se expresan en el trofoblasto
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