Tratamiento de la Diabetes

Mellitus Tipo 2

Dr. José G. Jiménez Montero,

Endocrinólogo Hopital CIMA San José
Fellow of the America College of Endocrinologist
Fisiopatología de la Diabetes MellitusTipo 2

Genes y medio ambiente

Secresión alterada Resistencia a

de insulina la insulina

Intolerancia a Hidratos
de carbono

Diabetes Mellitus Tipo 2

Adipocitos Árbol Vascular

JCI July, 2006

 Falla de la célula Beta en Diabetes Tipo 2

Genética
Glucotoxicidad Resistencia insulina

Lipotoxicidad

FFA Edad
Falla en la
TG Célula beta

Amilina
Efecto incretinas

Hexosaminas
TNF-! Otros??
 Disminución contenido de Insulina en
Diabetes Tipo 2
Contenido de Insulina (!U/islet) 140
p<0.05
120

100

80

60

40

20

0
Islotes Islotes
Controls DM T2

Data obtained from pancreatic islets isolated from 6 T2DM organ donors and 10 nondiabetic cadaveric organ donors.
Marchetti P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5535–5541.
 Aumento de Aptosis de Células en Diabetes
Tipo 2
2.5
*

2.0
Apoptosis (Arbitrary Units)

1.5

1.0

0.5

0.0
Control DM Tipo 2

*p<0.05. Islet cell death was assessed by an ELISA method, which evaluates the cytoplasmic histone-associated DNA fragments. After incubation
absorbance of samples was read spectrophotometrically. Data obtained from pancreatic islets isolated from 6 T2DM organ donors and 10
nondiabetic cadaveric organ donors. Adapted from Marchetti P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5535–5541.
 Relación entre la Reducción de Masa de Células
Beta y su Disfunción

!! Demandas aumentadas de insulina sobre las Células

Beta llevan a cambios en su función (stress reticulo
endotelial)

!! Hiperglicemia ! masa de Células Beta " altera la

función de estas células (glucotoxicidad)
!! La función alterada de Células Beta parece que es
reversible al menos hasta cierto grado en las fases
iniciales de la enfermedad

Wajchenberg BL. Endocr Rev. 2007;28:187–218.

Deterioro progresiva de la la función de las
células Beta en DM tipo 2

•! Capacidad limitada para compensar la

resistencia a la insulina

•! Reducción en la masa de células Beta

•! Defecto secretorio de la célula Beta

 Respuesta Aguda de Insulina a la
Glucosa Intravenosa en Diabetes Tipo 2

Insulina Plasmática Normal DM Tipo 2

(!U/mL) 100 100

80 80
Glucosa
Glucosa
60 60

40 40

20 20

0 0
– 30 0 30 – 30 0 30

Minutos
Robertson RP, Porte D Jr. J Clin Invest. 1973;52:870-876
 Respuesta de insulina plasmática a la hiperglucemia inducida
durante 2 horas (glucemia ~ 200 mg/dl)

No diabética No diabética Diabética

con sobrepeso obesa obesa
40
300
60
Insulina uUI/ml

30
250
40
20
150
20 10
50
0 0 0
0 50 100 150 0 50 100 150 0 50 100 150

Tiempo (min)

JG. Jimenez . Vargas M. Mora E Rev Cost Cien Med 1990

 Glucosa, Insulina, y Glucagon
Después de Glucosa Oral en Diabetes Tipo 2
Glucosa (mg/dL)
400 Hiperglicemia posprandial

300 DM Tipo 2
Normal
200

100

–60 0 60 120 180 240 300

Minutes
360 Alta y no suprimida

Glucagon (fmol/L)
Insulina (pmol/L)

60
Retardada y reducida
240
45

120
30
0
–60 0 60 120 180 240 300 –60 0 60 120 180 240 300
Minutes Minutes
Mitrakou A et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390
 Respuesta a la ingestión vs. infusión de glucosa
Controles sanos (n=8) Diabetes tipo 2 (n=14)

Glucosa oral (50 g/400 ml) Glucosa intravenosa

Glucosa plasmática venosa

Glucosa plasmática venosa

20 isoglucémica 20

15 15

(mmol/L)
(mmol/L)

10 10

5 5

0 0
–10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180
80 Efecto incretina normal 80

Insulina IR (mU/L)
Insulina IR (mU/L)

60 60 Efecto incretina disminuido

40 40
*
* *
20 * * * * * * 20
*
0 0
–10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180
Tiempo (minutos) Tiempo (minutos)

*p!0,05 vs. valor respectivo luego de carga oral

Adaptado de Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.
 Efecto incretínico
•!Mediado por péptidos (incretinas) producidos en
el tracto GI en respuesta a la ingesta de
nutrientes.

•!Las incretinas predominantes son:

•! GIP (Polipétido Gastrico Inhibitorio)

•! GLP -1 (Péptido Similar al Glucagon)
 GLP-1

–! Efectos insulinotrópicos dependiente de glucosa

–! Efectos glucagonostáticos

–! Efectos tróficos sobre las células beta del páncreas

–! Inhibición de la motilidad gastrointestinal

La patofisiologia moderna de la diabetes tipo 2
Una perspectiva multihormonal

Incretinas
GLP-1 GIP
Celula Alfa
Glucagón Deficiencia
Resistencia
a la insulina de insulina
Celula Beta
 Diabetes Mellitus Tipo 2

•! Patofisiología

•! Metas de Control y Complicaciones

•! Categorización del paciente

•! Tratamiento de la diabetes
 Estudios que apoyan control estricto de la
glucemia

•! UKPDS

•! DCCT

•! Kumamoto

•! Steno-2
 Metas de la glucemia en el manejo
clínico de la diabetes

HbA1c < 6.5 %

Glucemia ayunas < 100 mg/dl

Glucemia post < 140 mg/dl

prandial

Guideline for MANAGEMENT OF POSTMEAL GLUCOSE IDF 2007

Hemoglobina glicosilada 7,0 %
Control estricto de glucemia y reducción de
riesgo cardiovascular 2008

•! ACCORD

•! ADVANCE

•! VADT
Control estricto de glucemia y reducción de
riesgo cardiovascular 2008

•! En ACCORD:

–! Reducir HbA1c < 7.0% en pacientes diabéticos de

alto riesgo, no tiene efecto beneficioso sobre la
enfermedad cardiovascular.

–! Los pacientes con menor riesgo CV asignados al

grupo de terapia intensiva tuvieron menos eventos
cardiovasculares fatales y no fatales.
Control estricto de glucemia y reducción de
riesgo cardiovascular 2008

•! En ADVANCE la reducción relativa de 10%

en los eventos combinados fue consecuencia
de una reducción relativa del 21% de
nefropatía.
 Steno-2: efecto del tratamiento intensivo vs. el convencional sobre las
complicaciones cardiovasculares

60
Parámetro de evaluación del
componente principal * (%)

50 Terapia convencional
40
~50% de
30 reducción
20
10 Terapia intensiva
0
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Meses de seguimiento
n
Convencional 80 72 70 63 59 50 44 4
2 13
Intensivo 80 78 74 71 66 63 61 59 19
*Parámetro del componente principal de muerte por causas cardiovasculares, infarto al miocardio no fatal,
injerto de bypass a la arteria coronaria, intervención coronaria percutanea, apoplejía no fatal, amputación o cirugía para
el padecimiento de arteria ateroesclerótica periférica
Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383–393.
Control estricto de glucemia y reducción de
riesgo cardiovascular 2008

•! Se recomienda adoptar una meta

individualizada en ciertas poblaciones de
diabéticos.

•! Facilitar que más pacientes logren la meta

recomendada en el 2008
 Diabetes Mellitus Tipo 2

•! Patofisiología

•! Metas de Control y Complicaciones

•! Categorización del Paciente

•! Tratamiento de la diabetes
 Categorización del paciente

Estado 1 Estado 2 Estado 3

Diagnóstico 3-5 años > 5 años

Reciente evolución evolución
Categorización del paciente

Estado metabólico

Catabólico No
Catabólico
 Categorización del paciente
Estado metabólico Complicaciones

Cardio
HbA1c Disfunción célula ß Vasculares

>9.0% Neuropatía

Nefropatía
>7.5%
Retinopatía

Duración de la diabetes Pie diabético

<6.0%
 Diabetes Mellitus Tipo 2

•! Patofisiología

•! Metas de Control

•! Categorización del Paciente

•! Tratamiento de la diabetes
 Objetivos del tratamiento

•! Mantener al paciente asintomático

•! Prevenir complicaciones agudas y crónicas
•! Restablecer función de células beta
–! Replicar el patrón fisiológico de la secreción de
insulina
•! Revertir la apoptosis de la célula beta
 Evaluación del paciente

•! Paciente con hiperglicemia severa

–! > 200 mg/dl ayunas

–! Catabólico

–! Hiperosmolar

–! Cetoacidosis

Insulinoterapia
 Inicio de la terapia hipoglicemiante

•! Si el paciente no está catabólico

–! < 200 mg/dl ayunas

–! Monoterapia inicial (Cualquier agente sirve)*

–! Debido a la naturaleza de la enfermedad el

paciente requerirá terapia combinada
* Road
* Maps AACE 2008
 Agentes para el tratamiento de la DM 2
TRADICIONALES NUEVOS
#!Sulfonilureas
#!Análogos de GLP-1
#!Biguanidas #!Inhibidores de DPP-4

#!Glinidas #!Análogos de insulina

#!Premezclas de insulina
#!Acarbosa #!Insulina oral

#!Tiazolidinedionas #!Análogos de amilina

#!Insulinas #!Rimonabant ??
" ! NPH
" ! Cristalina
 Algoritimo para el Manejo de la Diabetes Tipo
2 (ADA)
Cambio estilo de vida + Metformina

No Mantener tratamiento
A1C* !7%
Si

Insulina Basal Sulfoniurea Glitazona

A1C* !7% Si

Intensificar Glitazona Insulina Sulfoniurea

Insulina Basal

A1C* !7% Si Insulina Basal o Intensifica

*A1C
terapia con insulina
levels should be measured every 3 months;
Adapted from Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2006;29:1963-72.
 Eje de las incretina: sitio para intervención
terapéutica
•!Exenatide
•!Liraglutide

Intacto GLP-1
Análogo GLP-1 Comida

15

Incretinas
10
•!GLP-1 Intacto
•!GIP Intact 5
DPP-4 inhibitor

0
DPP-4
Inhibidor DPP-4 t1/2 ~ 1 min
•!Sitagliptina
•!Vildagliptina Inactivo GLP-1
•!Saxagliptina inactivo GIP
 Estrategias para mejorar el potencial terapéutico
de la GLP-1
•! Agentes que mimetizan las acciones de GLP-1

–!Derivados de GLP-1 resistentes a la DDP-IV

•!Exenatide

•! Agentes que prolongan la actividad de la GLP-1 endógena

–!Inhibidores de la DPP-4

•! Sitagliptina
•! Otras
Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.
Sitagliptina reduce en forma progresiva y significante la
Hb A1C cuando la Hb es más elevada en condiciones
basales
Ctiterios de Inclusió: 7%–10%
Estudio de 18-semanas Estudio de 24-
Basal A1c (%) <8% 8–9% >9% <8% 8–9% >9%
Mean (%) 7.37 8.40 9.48 7.39 8.36 9.58
0.0 0.0
-0.2 -0.2
Reducción en A1c (%)

Reducción en A1c (%)

N=96
-0.4 -0.4
N=70 N=130
-0.6 -0.6
-0.8 -0.44 N=62
-0.8 -0.57
-1.0 -0.61
-1.0
-1.2 N=27 -0.8
-1.2
-1.4
-1.4 N=37
-1.6 -1.2
-1.6
-1.8
-1.8 -1.52

Reductions are placebo-subtracted

Adapted from Raz I et al. PN023; Aschner P et al. PN021. Abstracts presented at: ADA2006
 Sitagliptina una vez al día reduce significantivamente HbA1C
cuando se adiciona a Metformina o Pioglitazona

Adicionado a Metformina Adicionado a Pioglitazona

! in A1C vs Pbo* = –0.65% (p<0.001)
8.2 8.2 ! in A1C vs Pbo* = –0.70% (p<0.001)

8.0 8.0

7.8 7.8

A1C (%)
A1C (%)

7.6 7.6

7.4 7.4

7.2 Placebo (n=224) 7.2 Placebo (n=174)

Sitagliptina 100 mg (n=453) Sitagliptina 100 mg (n=163)
7.0 7.0
0 6 12 18 24 0 6 12 18 24
Tiempo (semanas) Tiempo (semanas)

*Placebo Subtracted Difference in LS Means.

Rosenstock J et al. PN019. Hashomer T et al. PN020. Abstracts presented at: ADA2006
Sitagliptina tiene eficacia similar a la Glipizida cuando se
la adiciona a la Metformina (52 Weeks)
8.4 Glipizida (n=411)

8.2 Sitagliptina 100 mg qd (n=382)

8.0
Cambio promedio de HbA1c

7.8 Cambio promedio de la base (para ambos groupos)*: - 0.67%

7.6
7.4
7.2
7.0
6.8
6.6
6.4
6.2
6.0
0 12 24 38 52
Tiempo (semanas)

*per-protocol analysis; -0.51% and -0.56% for sitagliptin and glipizide in LOCF analysis
 Sitagliptina una vez al dia tiene mejor perfil de seguridad y
tolerabilidad comparado con Glipizide

Cambio en peso corporal Hipoglucemia

50
94
! Entre grupos = –2.5 kg (p<0.001)

40
92

Incidence (%)
32%
Body weight (kg)

30 p<0.001
90

20

88
10
4.9%
86
0
0 12 24 38 52
Tiempo ( 52 semanas) Semana 52

Glipizida(n=411) Glipizide (n=584)

Sitagliptina 100 mg qd (n=382) Sitagliptin 100 mg (n=588)
PN024.
 Algoritimo para el Manejo de la Diabetes Tipo
2 (ADA)
Cambio estilo de vida + Metformina

No Mantener tratamiento
A1C* !7%
Si

Insulina Basal Sulfoniurea Glitazona

A1C* !7% Si

Intensificar Glitazona Insulina Sulfoniurea

Insulina Basal

A1C* !7% Si Insulina Basal o Intensifica

*A1C
terapia con insulina
levels should be measured every 3 months;
Adapted from Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2006;29:1963-72.
 Remplazo de insulina: Basal
Desayuno Almuerzo Cena

Basal
Plasmática
Insulina

4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00

Tiempo

Rolla AR, Rakel RE. Clin Ther. 2005;27:1113-25; Polonsky KS, et al. J Clin Invest. 1988;81:442-8.
 Remplazo de insulina: basal plus
Desayuno Almuerzo Cena

Basal
Plasmática
Insulina

Prandial

4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00

Tiempo
 Remplazo de insulina: Basal bolo
Desayuno Almuerzo Cena

Basal
Plasmática
Insulina

Prandial

4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00

Tiempo
 Tratamiento con insulina
•! Dosis Insulina basal

–! 0.3 /kg peso/día

•! Ajuste: Treat to Target

–! Meta de glicemia 100 mg/dl

–! Aumentar 2 UI
–! Cada tres días
 Tratamiento con insulina
•! Dosis insulina prandial

–! 0.1 – 0.15 U/kg

•! Ajuste:
–! Si glicemia > 120 mg/dl

Dosis Incremento

•! <10 UI 1 UI
•! > 10 UI 3 UI
•! > 20 UI 3 UI
 Conclusiones
•! Fase I

–! Monoterapia oral es usualmente suficiente si no

hay hiperglicemia marcada

–! En estado catabólico: Insulinoterapia por algún

tiempo y luego pasar a terapia oral (monoterapia
o terapia combinada)

–! HbA1c en 3 meses
 Conclusiones
•! Fase II

–!Terapia combinada (dos agentes orales)

–!Considerar insulina si HbA1c > 7.0%

–!HbA1c en 3 meses
 Conclusiones
•! Fase III

–! Terapia combinada con dos agentes orales si está

controlado, pero generalmente se requiere insulina

–! Si HbA1c > 7.0% iniciar insulina basal

–! HbA1c en 3 meses
 Conclusiones
•! Manejo centrado en el paciente

•! Educación al diabético y su familia

•! Grupos de apoyo
Gracias por su atención

Dr. José G. Jiménez Montero, FACE

jjimenez@hospitalcima.com